PartⅠ: AKT1 ของไมโทคอนเดรียแบบท่อถูกกระตุ้นระหว่างการบาดเจ็บจากการขาดเลือดกลับคืนสู่เลือด และมีบทบาทสำคัญในการจูงใจให้เกิดโรคไตเรื้อรัง
Apr 03, 2023
เชิงนามธรรม
ความผิดปกติของท่อไตสามารถนำไปสู่การบาดเจ็บของไตเฉียบพลันและการเปลี่ยนแปลงเป็นโรคไตเรื้อรัง แม้ว่าไมโตคอนเดรียแบบท่อจะเกี่ยวข้องกับพยาธิสรีรวิทยาของภาวะไตวาย แต่กลไกดังกล่าวยังไม่ชัดเจน ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่าการบาดเจ็บจากการขาดเลือดกลับคืนสู่เลือดทำให้เกิดการโยกย้ายอย่างเฉียบพลันและการกระตุ้นของโปรตีนไคเนส B ของไมโตคอนเดรียล (หรือที่เรียกว่า AKT1) ในท่อไต เราตั้งสมมติฐานว่าการส่งสัญญาณ AKT1 ของไมโทคอนเดรียสามารถป้องกันการพัฒนาของการบาดเจ็บของไตเฉียบพลันและโรคไตเรื้อรังที่ตามมา เพื่อทดสอบการทำนายนี้ เราใช้กลยุทธ์ Cre-Lox เพื่อสร้างสายพันธุ์หนูดัดแปรพันธุกรรมเฉพาะท่อไตใหม่ 2 สายพันธุ์ที่กระตุ้นการแสดงออกของ AKT1 ที่เป็นลบที่มุ่งเป้าหมายไปที่ไมโตคอนเดรียหรือ AKT1 ที่ทำงานอยู่ ใน AKT เด่นที่มุ่งเป้าหมายไปที่ไมโตคอนเดรีย1-หนูที่ให้ผลเป็นลบ การยับยั้ง AKT1 ของไมโตคอนเดรียทำให้ภาวะเลือดออกในกระแสเลือดรุนแรงขึ้น การบาดเจ็บของท่อ พังผืดที่ไต ภาวะไตวาย และการรอดชีวิตหลังจากการบาดเจ็บจากการขาดเลือดและการกลับเป็นซ้ำในเชิงลบ ในทางตรงกันข้าม ในหนู AKT1 ที่มีฤทธิ์เป็นเป้าหมายของไมโทคอนเดรีย ปรับปรุงการส่งสัญญาณ AKT1 ของไมโตคอนเดรียในท่อไมโตคอนเดรียที่ปรับปรุงการบาดเจ็บของไต ป้องกันการทำงานของไต และการรอดชีวิตที่ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหลังจากการบาดเจ็บจากการขาดเลือดและกลับเลือดกลับเป็นเลือด (ร้อยละ 76.9 เทียบกับร้อยละ 20.8 ตามลำดับ) เมื่อยับยั้ง AKT1 ของไมโตคอนเดรีย การเพิ่มขึ้นของการหายใจของไมโทคอนเดรียและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้นจะพบในท่อไต ซึ่งสนับสนุนบทบาทของความผิดปกติของไมโทคอนเดรียในพยาธิสรีรวิทยาของไตวาย ดังนั้น การศึกษาของเราชี้ให้เห็นว่าเส้นทางการส่งสัญญาณ AKT1 ของไมโตคอนเดรียลแบบท่ออาจเป็นเป้าหมายใหม่สำหรับการพัฒนากลยุทธ์ใหม่เพื่อป้องกันและรักษาอาการบาดเจ็บของไตได้ดียิ่งขึ้น
คำชี้แจงการแปล
การบาดเจ็บของไตเฉียบพลัน (AKI) และการพัฒนาที่ตามมาของโรคไตเรื้อรัง (CKD) เป็นปัญหาสุขภาพที่สำคัญ เราพัฒนาแบบจำลองหนูดัดแปรพันธุกรรมและกำหนดบทบาทของการเปิดใช้งาน AKT ของไมโตคอนเดรียท่อไตส่วนต้นใน AKI และ CKD กลไกการช่วยเหลือของการปกป้องไตนี้อาจเป็นเป้าหมายใหม่สำหรับการพัฒนากลยุทธ์ใหม่เพื่อป้องกันและรักษา AKI และ CKD ได้ดียิ่งขึ้น การศึกษาในอนาคตควรยืนยันการมีส่วนร่วมของเส้นทางการส่งสัญญาณ AKT ของไมโทคอนเดรียในการบาดเจ็บที่ไตของมนุษย์ และสำรวจเป้าหมายยาของเส้นทาง AKT1 ของไมโทคอนเดรีย
คำหลัก
ไมโตคอนเดรีย Akt1; การบาดเจ็บจากการขาดเลือด; การบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน; โรคไตเรื้อรัง;สารสกัดจากซิสแตนช์
คลิกที่นี่เพื่อรับCistanche มีประโยชน์ต่อไต
การแนะนำ
การบาดเจ็บของไตเฉียบพลัน (AKI) และการพัฒนาที่ตามมาของโรคไตเรื้อรัง (CKD) เป็นปัญหาสุขภาพที่สำคัญ ปัจจุบัน การรักษาทางการแพทย์เฉพาะสำหรับโรคเหล่านี้มีจำกัด ส่วนหนึ่งเป็นเพราะขาดความเข้าใจเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลที่เป็นสาเหตุของการบาดเจ็บของไต ไตเป็นอวัยวะที่ใช้พลังงานมากที่สุดอวัยวะหนึ่งในร่างกาย และไมโตคอนเดรียซึ่งจำเป็นต่อการขนส่งที่เคลื่อนไหว รักษาการไล่ระดับสีทางไฟฟ้าเคมีที่เหมาะสม และควบคุมสภาวะสมดุลของของเหลว เป็นแหล่งหลักในการผลิต ATP ของเซลล์ผ่านออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชัน การรบกวนในการผลิต ATP และความผิดปกติของไมโตคอนเดรียสามารถนำไปสู่การผลิตชนิดออกซิเจนรีแอคทีฟ (ROS) ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งจะบั่นทอนการทำงานของเซลล์ไตและทำให้เซลล์ตาย แม้ว่าจะมีรายงานความเสียหายและความผิดปกติของไมโทคอนเดรียในผู้ป่วยโรคไตและแบบจำลองสัตว์ที่มีการบาดเจ็บของไตเฉียบพลันและเรื้อรัง แต่ความรู้เกี่ยวกับบทบาททางพยาธิสรีรวิทยาของไมโตคอนเดรียในการบาดเจ็บของไตยังคงไม่สมบูรณ์
การทำงานของไมโทคอนเดรียที่ได้รับการปรับปรุงอาจป้องกันการบาดเจ็บจากการขาดเลือดและกลับคืนสู่เลือด (IRI) ในช่วงที่ IRI ขาดเลือด ภาวะพร่องออกซิเจนจะขัดขวางการถ่ายโอนอิเล็กตรอนในห่วงโซ่ทางเดินหายใจแบบไมโตคอนเดรีย และลดการผลิตเอทีพี การไหลเข้าของโซเดียมไอออนและการไหลออกของโปรตอนตามมาช่วยฟื้นฟูค่า pH ให้เป็นปกติ และอาจส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์โดยการฟื้นฟูปริมาตรภายในเซลล์ ในระหว่างการกลับคืนสู่สภาพเดิม การฟื้นฟูการไหลเวียนของเลือดจะสัมพันธ์กับการเพิ่มสายพันธุ์ออกซิเจนที่ทำปฏิกิริยา (ROS), Ca2 บวกกับการไหลเข้าสู่ไมโทคอนเดรีย การสูญเสีย การไล่ระดับสีทางไฟฟ้าเคมีของเยื่อหุ้มเซลล์ไมโทคอนเดรีย และการเปิดใช้งานของวิถีอะพอพโทซิส การเปลี่ยนแปลงภายในเซลล์เหล่านี้อาจเป็นอันตรายต่อเซลล์ที่อยู่รอดหลังจากได้รับบาดเจ็บจากภาวะขาดเลือดครั้งแรก
AKI พบได้บ่อยในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลและสามารถเร่งการเริ่มต้นของ CKD ใหม่ ทำให้ CKD ที่มีอยู่รุนแรงขึ้น และนำไปสู่การตายของไต การศึกษาในสัตว์เมื่อเร็วๆ นี้ชี้ให้เห็นว่าความผิดปกติของท่อไตมีบทบาทสำคัญในการพัฒนา AKI ไปสู่ CKD ซึ่งสะท้อนการเปลี่ยนแปลงจาก AKI ไปเป็น CKD ในมนุษย์ การทำความเข้าใจเส้นทางการส่งสัญญาณที่ควบคุมการบาดเจ็บของไตจะช่วยให้เราสามารถระบุเป้าหมายการรักษาใหม่ ๆ เพื่อลดการบาดเจ็บของไตและป้องกันการลุกลามของ AKI ไปสู่ CKD
ความเชื่อมโยงระหว่างเส้นทางการส่งสัญญาณของไซโตพลาสซึมและการทำงานของไมโทคอนเดรียในระหว่างการบาดเจ็บของไตนั้นไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด การทำงานของไมโทคอนเดรียนั้นเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับการส่งสัญญาณของไซโตพลาสซึม ออร์แกเนลล์อื่นๆ และวิถีนิวเคลียร์ ลด ROS อย่างไรก็ตาม ไม่ทราบว่า IRI สามารถกระตุ้นการย้าย AKT1 ที่ถูกกระตุ้นจากไซโตพลาสซึมไปยังไมโทคอนเดรียในท่อไตได้หรือไม่ หากสามารถเปิดใช้งาน AKT1 ของไมโทคอนเดรียในท่อไตเพื่อตอบสนองต่อการบาดเจ็บของไต การประเมินบทบาททางพยาธิสรีรวิทยาของ AKT1 ของไมโตคอนเดรียในการพัฒนาของการบาดเจ็บของไตเฉียบพลัน (AKI) และโรคไตเรื้อรัง (CKD) เป็นสิ่งสำคัญ ที่นี่เราใช้โมเดลเมาส์ดัดแปรพันธุกรรมเฉพาะท่อไตแบบเหนี่ยวนำสองโมเดลที่ปรับการส่งสัญญาณ AKT1 ของไมโทคอนเดรีย ในร่างกาย และแสดงบทบาทการป้องกันของการกระตุ้น AKT1 ของไมโทคอนเดรียในท่อไตระหว่าง IRI กับ AKI และการพัฒนา CKD ที่ตามมา
อาหารเสริม Cistanche
ผลลัพธ์
การเปิดใช้งาน Mitochondrial AKT1 ในท่อไตเมื่อ IRI
ก่อนอื่นเราตรวจสอบว่า IRI เปิดใช้งาน AKT1 ในไมโทคอนเดรียของไตหรือไม่ เพื่อจุดประสงค์นี้ เราได้สร้างแบบจำลอง IRI ของไตโดยการผูกหลอดเลือดแดงของไตด้านซ้ายเป็นเวลา 30 นาที ตามด้วยการผ่าตัดไตด้านข้าง (Nx) การผูกหลอดเลือดแดงของไตซ้ายถูกย้อนกลับเพื่อสิ้นสุดระยะขาดเลือด ดำเนินการกลับ และไตซ้ายถูกเก็บเกี่ยวในช่วงเวลาที่กำหนด
เปลือกนอกของไตที่อุดมไปด้วยท่อไตถูกแยกออกและเตรียมไมโตคอนเดรียโดยการย่อย เมื่อกลับคืนสู่สภาพเดิม ความอุดมสมบูรณ์ของ mitochondrial pAKT1 และ AKT1 เพิ่มขึ้น ซึ่งบ่งชี้ถึงการเคลื่อนย้ายของ AKT1 ที่ถูกกระตุ้นไปยัง mitochondria (รูปที่ 1A) สิ่งนี้คล้ายกับที่เราสังเกตเห็นในกล้ามเนื้อหัวใจเมื่อเทียบกับการควบคุมที่ผ่าตัดด้วยแสมหรือการควบคุมไตที่ตัดออก โดยที่ AKT1 ของไมโทคอนเดรียเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ 30-60 นาทีหลังจากการกลับคืนสู่เลือด (รูปที่ 1A และ B) (n= 11-15) Mitochondrial pAKT1 ก็เพิ่มขึ้นเช่นกัน ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการกระตุ้นด้วย IRI และการย้าย AKT1 ไปยังไมโตคอนเดรียของไต การย้อมสี iHC ยืนยันฟอสโฟรีเลชั่นของ AKT1 ในท่อไตหลังจาก IRI (รูปที่ 1C) การย้อมสีพื้นหลังสำหรับ pAKT1 นั้นน้อยมากในท่อไตของการควบคุมแบบหลอก ในขณะที่ pAKT1 นั้นสูงขึ้นอย่างมากในท่อไตหลังจาก IRI (รูปที่ 1C และ 1D) ไม่พบ pAKT1 ในบริเวณไตใด ๆ ยกเว้นท่อ เพื่อยืนยันการแปล subcellular ของ pAKT1 ในท่อ pAKT1 ถูกย้อมร่วมกับเครื่องหมายไมโทคอนเดรีย การแปลร่วมกันอย่างมีนัยสำคัญของ pAKT1 และไมโตคอนเดรียถูกพบในเซลล์ท่อไตที่ IRI (รูปที่ 1E) ผลลัพธ์เหล่านี้แนะนำการย้าย IRI และการเปิดใช้งาน AKT1 ไปยังไมโทคอนเดรีย
รูปที่ 1 การเคลื่อนย้ายแบบเฉียบพลันที่เกิดจากการขาดเลือดและการกระตุ้น AKT1 ในไมโทคอนเดรียของไต
การสร้างหนูดัดแปลงพันธุกรรมที่มีการแสดงออกเฉพาะของท่อไตที่กระตุ้นได้ของ AKT เชิงลบที่โดดเด่นในไมโตคอนเดรีย
เพื่อทดสอบสมมติฐานว่าการเปิดใช้งาน AKT1 ไมโทคอนเดรียของท่อไตในระหว่าง IRI ปกป้องไตจาก AKI และการพัฒนา CKD ที่ตามมา เราสร้างแบบจำลองของเมาส์ดัดแปรพันธุกรรมที่เปิดใช้งานการแสดงออกของ tamoxifen (TAM) ที่เกิดจากการแสดงออกของไมโตคอนเดรียเฉพาะท่อที่กำหนดเป้าหมายของ AKT1 ที่เป็นลบที่โดดเด่น AKT1 เชิงลบที่โดดเด่น (mdnAKT) และลำดับการกำหนดเป้าหมายแบบยลถูกเพิ่มไปยังปลายทาง N การแสดงออกตามเงื่อนไขของ tamoxifen ของยีน AKT1 ถูกสื่อกลางโดยใช้ pCALNL (ดูวัสดุและวิธีการ) เพื่อแยกผลกระทบที่รบกวนซึ่งเกี่ยวข้องกับการรวมตัวแบบสุ่มของอาร์เรย์ของยีนภายในจีโนม สำเนาของทรานส์ยีนหนึ่งชุดได้รับการแนะนำโดยการรวมตัวกันอีกครั้งที่คล้ายคลึงกันในเซลล์ ES ที่มีทรานส์ยีนเป้าหมายที่ Gt(ROSA) 26 หรือตำแหน่งบนโครโมโซม หนูสองยีน (KMDAKT) ได้มาจากการผสมข้ามหนู mdnAKT กับหนู hemizygous KSP-CreERT2 โดยที่กิจกรรม Cre ที่เหนี่ยวนำโดยแทมถูกขับเคลื่อนโดยสารก่อการ Calmodulin 16 เฉพาะเซลล์ท่อไต การฉีดแทมกระตุ้นกิจกรรม Cre, ไมโทคอนเดรียที่แยกได้และโปรตีนไมโทคอนเดรียที่แยกจาก SDS-PAGE สำหรับอิมมูโนบล็อต ผลการวิจัยพบว่า TAM ประสบความสำเร็จในการเหนี่ยวนำการแสดงออกของ AKT1 ที่กลายพันธุ์ ตรวจไม่พบโปรตีนกลายพันธุ์ในหนู KMDAKT, หนู KSPCreERT2 และหนูป่า (การฉีดน้ำมันข้าวโพด)
ในการตรวจสอบการแสดงออกเฉพาะของไต โปรตีนจากไมโทคอนเดรียถูกสกัดจากเนื้อเยื่อต่างๆ หลังการฉีด TAM AKT1 กลายพันธุ์ที่ติดแท็กของเขาแสดงออกในไตเท่านั้น ส่วนของไตถูกย้อมด้วยแอนติบอดีต่อต้านแท็กของเขาและไมโตคอนเดรียลไมโทคอนเดรียสำหรับการถ่ายภาพอิมมูโนฟลูออเรสเซนซ์ ผลการวิจัยพบว่า AKT1 ที่กลายพันธุ์ทั้งหมดถูกย้อมด้วยฮิสแท็กแอนติบอดีและแปลเป็นไมโทคอนเดรีย ไม่พบการกลายพันธุ์ของ AKT1 ใน glomeruli กิจกรรมของเอนไซม์ของ mitochondrial AKT1 ได้รับการวิเคราะห์โดยใช้ recombinant GSK3 เพื่อยืนยันบทบาทเชิงลบที่สำคัญใน mitochondria ของท่อ KMDAKT ที่ผ่านการบำบัดด้วยแทม เนื่องจาก AKT1 ไมโทคอนเดรียของท่อไตถูกกระตุ้นโดย IRI เราจึงเปรียบเทียบกิจกรรมของเอนไซม์ของ AKT1 ในไมโทคอนเดรียที่แยกได้จากหนูที่ได้รับแทมและหนูที่ได้รับน้ำมันข้าวโพดหลัง IRI ผลการวิจัยพบว่ากิจกรรม AKT1 ของไมโตคอนเดรียลในไตถูกยับยั้งอย่างมีนัยสำคัญในหนู KMDAKT ที่ได้รับการรักษาด้วย TAM ดังนั้นหนูสายพันธุ์ดัดแปลงพันธุกรรมนี้จึงเป็นต้นแบบที่ดีสำหรับการศึกษาบทบาทของ AKT1 ในท่อไมโทคอนเดรีย
ประโยชน์ของ Cistanche
การยับยั้ง AKT ไมโทคอนเดรียของท่อไตทำให้ IRI ในร่างกายแย่ลง
IRI ถูกเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะไตขาดเลือดข้างเดียว ในการทดลองชุดที่แล้ว AKT1 ที่มีฟอสโฟรีเลตนั้นแทบจะไม่สามารถตรวจพบได้ในไมโทคอนเดรียของท่อไตส่วนปลาย ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในเนื้อเยื่อของไต, ยูเรียไนโตรเจนในเลือด (BUN) และซีรั่มครีเอตินิน (Cr) ในหนู KMDAKT ที่ฉีดน้ำมันข้าวโพดและแทม ซึ่งบ่งชี้ว่าการส่งสัญญาณ AKT1 ของไมโตคอนเดรียไม่มีบทบาทสำคัญในโครงสร้างไตและหน้าที่ที่พื้นฐาน ก่อนการเหนี่ยวนำ IRI ในการตรวจสอบว่า AKT1 ของไมโทคอนเดรียมีบทบาทในการป้องกันระหว่าง IRI หรือไม่ มีการใช้ IRI ฝ่ายเดียวเพื่อกระตุ้น AKI ในหนูทดลองที่กินน้ำมันข้าวโพดหรือหนู TAM-KMDAKT ไม่มีความแตกต่างในระดับ BUN หรือ Cr ที่ได้รับทันทีหลังจากการเหนี่ยวนำ IRI แต่ในหนู TAM-KMDAKT ทั้งระดับ BUN และ Cr สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหลังจาก 45 วัน ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการกระตุ้นการทำงานของ mitochondrial AKT1 ในท่อไตในระหว่าง IRI ทำให้การพัฒนาความผิดปกติของไตแย่ลง การวิเคราะห์ทางเนื้อเยื่อวิทยาของส่วนไตที่เปื้อน H&E แสดงให้เห็นว่าการบาดเจ็บของไตนั้นรุนแรงขึ้นในหนู TAM-KMDAKT คะแนนการบาดเจ็บของท่อไตของ Jablonski สูงกว่าโดยสูญเสียขอบท่อไต การสลายของท่อ และเศษอื่นๆ ในท่อไต (p=0.018) ในการแยกผลกระทบของ TAM หรือ Cre recombinase เรายังวิเคราะห์หนู KSP/CreERT2 ที่ฉีด TAM และคะแนน Jablonski มีความคล้ายคลึงกันในน้ำมันข้าวโพด KMdakt และ TAM-KSP/CreERT2 หนูในวันที่ 7 หลังจาก IRI (รูปที่ 3 มิติ) (p{{ 19}}.7613). ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการค้นพบของเราไม่ได้ถูกรบกวนจากผลกระทบของ TAM หรือ Cre recombinase ในหนู TAM-KMDAKT หลังจาก IRI การย้อมสี Trichrome ของ Masson แสดงพื้นที่ fibrotic ที่สูงขึ้น (เปอร์เซ็นต์) (p <0.001) พร้อมด้วยโครงสร้างท่อที่ไม่เป็นระเบียบพร้อมด้วยเศษซากและเศษซากภายใน การแสดงออกของ col1a เพิ่มขึ้น ซึ่งสอดคล้องกับการย้อมสี Trichrome ของ Masson การแสดงออกของ tGF ไม่เพิ่มขึ้น แสดงว่าไมโทคอนเดรีย AKT1 ไม่ได้ควบคุมการตอบสนองต่อการอักเสบ หลังจาก IRI การแสดงออกของเครื่องหมายการบาดเจ็บของท่อ - KIM -1 เพิ่มขึ้นในกลุ่ม TAM-KMDAKT เป็นการยืนยันการบาดเจ็บของไตที่เพิ่มขึ้นในกลุ่ม TAM-KMDAKT (p=0.002)
การย้อมสี TUNEL ใช้เพื่อประเมินการตายของเซลล์ไต จำนวนเซลล์ apoptotic เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในท่อ (p{{0}}.0054) และ glomeruli (p<0.001) ของหนู TAM-KMDAKT เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม มีข้อเสนอแนะว่าการยับยั้ง AKT1 ของ mitochondrial ท่อระหว่าง IRI ทำให้การตายของเซลล์ท่อรุนแรงขึ้นและการบาดเจ็บของไต สอดคล้องกับสิ่งนี้ การเปิดใช้งานทั้ง caspase 9 (โปรโมเตอร์) และ caspase 3 (ตัวดำเนินการ) เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในเซลล์เยื่อบุผิวท่อไต TAM-KMDAKT เพื่อสำรวจเพิ่มเติมเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงของไตเรื้อรัง การวิเคราะห์การย้อมสีด้วยกรด-ชิฟฟ์ (PAS) เป็นระยะได้ดำเนินการในส่วนไตเพื่อหาปริมาณของภาวะไตวาย แม้ว่า glomerulosclerosis ไม่พบความแตกต่างที่ 7 วันหลังการทำ IRI (p=0.2634) แต่พบ glomerulosclerosis มากขึ้นในหนู TAM-KMDAKT ที่ 45 วันหลังการทำ IRI (p<0.001) การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าเส้นทางการส่งสัญญาณ AKT ของไมโทคอนเดรียลในท่อไตอาจควบคุมการก่อตัวของแผลเป็นที่ไตในระหว่างการพัฒนาของ CKD การวิเคราะห์การอยู่รอดของ Kaplan-Meier แสดงผลของการยับยั้ง AKT ของท่อไมโตคอนเดรียลต่อผล IRI การรอดชีวิตลดลงหลังจาก IRI ในหนู TAM-KMDAKT เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม (p=0.0013)
อัตราการรอดชีวิตของหนู TAM-KMDAKT ต่ำกว่ากลุ่มควบคุมอย่างมีนัยสำคัญภายใน 7 วันหลังจาก IRI แต่ระดับ BUN/Cr ของหนู TAM- และน้ำมันข้าวโพด-KMDAKT ใกล้เคียงกันในช่วงเวลานี้ การเปลี่ยนแปลง BUN/Cr ที่รายงานในหนูเมาส์ที่บำบัดด้วย TAM อาจถูกประเมินต่ำเกินไปเนื่องจากข้อมูล BUN/Cr จากหนูที่ตายไม่พร้อมใช้งาน นอกจากนี้ อัตราการตายที่สูงขึ้นในหนู TAM-KMDAKT อาจเกิดจากความผิดปกติของอวัยวะส่วนปลาย (ปอด หัวใจ สมอง) มากกว่าการเปลี่ยนแปลง BUN/Cr เท่านั้น
บทบาทของ mitochondrial AKT1 แบบท่อยังได้รับการประเมินในหนู KMDAKT เพศเมีย BUN/Cr ในซีรั่มและมิญชวิทยาของไตมีค่าค่อนข้างสูงกว่าในหนูตัวเมีย TAM-KMDAKT 45 วันหลังจาก IRI ไม่พบผลกระทบทางเพศที่มีนัยสำคัญ
สมุนไพรอบเชย
อ้างอิง
1. Yang JY, Deng W, Chen Y และอื่นๆ การเคลื่อนย้ายที่บกพร่องและการกระตุ้นของไมโทคอนเดรีย Akt1 ช่วยลดกิจกรรมของไมโทคอนเดรียลออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชั่นคอมเพล็กซ์ V ในกล้ามเนื้อหัวใจที่เป็นเบาหวาน เจ โมล เซลล์ คาร์ดิโอล 2556;59:167–175.
2. Wang Z, Ying Z, Bosy-Westphal A และอื่นๆ อัตราเมแทบอลิซึมเฉพาะของอวัยวะและเนื้อเยื่อสำคัญในวัยผู้ใหญ่: การประเมินโดยแบบจำลองกลไกของการใช้พลังงานขณะพัก แอม เจ คลินิค Nutr. 2553;92(6):1369–77.
3. Li SY, Susztak K. บทบาทของ Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1alpha (PGC-1alpha) ในโรคไต เซมินเนฟรอล. 2018;38(2):121–6.
4. Portilla D, Dai G, McClure T และอื่น ๆ การเปลี่ยนแปลงของ PPARalpha และตัวกระตุ้น PGC-1 ในภาวะไตวายเฉียบพลันที่เกิดจากซิสพลาติน โรคไต 2545;62(4):1208–18.
5. ฟอร์บ เจเอ็ม Mitochondria-Power Players ในการทำงานของไต? แนวโน้ม Endocrinol Metab 2559;27(7):441–4425.
6. Szeto HH, Liu S, Soong Y และคณะ การปรับปรุงพลังงานชีวภาพของไมโตคอนเดรียภายใต้ภาวะขาดเลือดช่วยเพิ่มความทนทานต่อภาวะขาดเลือดในไตที่อบอุ่น Am J Physiol ไต Physiol 2015;308(1):F11– F21.6.
7. Kalogeris T, Baines CP, Krenz M และอื่น ๆ ชีววิทยาของเซลล์ของการบาดเจ็บจากการขาดเลือด/การกลับเป็นซ้ำ Int Rev เซลล์โมลไบโอล 2555;298:229–317.
8. Gracia-Sancho J, Casillas-Ramirez A, Peralta C. เส้นทางระดับโมเลกุลในการปกป้องตับจากการบาดเจ็บจากการขาดเลือด/การกลับเป็นซ้ำ: การปรับปรุงปี 2558 คลินิควิทย์(ลอนดอน). 2558;129(4):345–62.
9. ดู EJ, Jayasinghe K, Glassford N และคณะ ความเสี่ยงระยะยาวของผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์หลังจากการบาดเจ็บของไตเฉียบพลัน: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมานของการศึกษาตามรุ่นโดยใช้คำนิยามที่สอดคล้องกันของการได้รับสัมผัส โรคไต 2019;95(1):160–72.
10. Szeto HH, Liu S, Soong Y และคณะ การป้องกันไมโตคอนเดรียหลังภาวะขาดเลือดเฉียบพลันช่วยป้องกัน IL-1beta และ IL-18 ที่ยืดเยื้อและยับยั้ง CKD เจ แอม ซอก เนฟรอล 2017;28(5):1437–49.
11. Tran MT, Zsengeller ZK, Berg AH และอื่นๆ PGC1alpha ขับเคลื่อนการสังเคราะห์ NAD ที่เชื่อมโยงการเผาผลาญออกซิเดชั่นกับการปกป้องไต ธรรมชาติ. 2559;531(7595):528–32.
12. Tait SW, Green DR. ไมโตคอนเดรียและการส่งสัญญาณของเซลล์ เจ เซลล์ วิทย์. 2012;125(พอยต์ 4):807–815.
13. Deng W, Leu HB, Chen Y และคณะ โปรตีนไคเนส B (PKB/AKT1) สร้างคอมเพล็กซ์การส่งสัญญาณด้วยโปรตีนไมโทคอนเดรีย และป้องกันความผิดปกติของพลังงานไกลโคไลติกในคาร์ดิโอไมโอไซต์ที่เพาะเลี้ยงระหว่างการบาดเจ็บจากการขาดเลือดและการกลับเป็นซ้ำ ต่อมไร้ท่อ. 2014;155(5):1618–28.
14. Kanegae Y, Lee G, Sato Y และคณะ การเปิดใช้งานยีนที่มีประสิทธิภาพในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมโดยใช้ recombinant adenovirus ที่แสดง Cre recombinase เฉพาะไซต์ กรดนิวคลีอิก Res. 2538;23(19):3816–21.
15. มัตสึดะ ที, Cepko CL. การแสดงออกที่ควบคุมของทรานส์ยีนที่นำมาใช้โดยอิเล็กโทรโพเรชั่นในร่างกาย Proc Natl Acad Sci US A. 2007 1 16;104(3):1027–32.
16. Lee SA, Cozzi M, Bush EL และอื่นๆ ความผิดปกติของอวัยวะที่ห่างไกลในการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน: บทวิจารณ์ Am J โรคไต 2018;72(6):846–856.
ฮิวโก้ วาย.เอช. ลิน1,2,3,4, ยัมมี่ เฉิน1, ยู-ฮัน เฉิน1, อัลเบิร์ต พีทา1,2, เซียว-เฉิน ลี1,5, แกรนท์ อาร์. แมคเกรเกอร์6, นอสราโทลา ดี. วาซีรี1,2, ปิง เอช. วัง1,2,7
1. UC Irvine Diabetes Center and Department of Medicine, University of California, Irvine, California
2. ภาควิชาสรีรวิทยาและชีวฟิสิกส์ มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย เออร์ไวน์ แคลิฟอร์เนีย
3. Department of Medicine, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung, Taiwan
4. ภาควิชาอายุรศาสตร์ โรงพยาบาลเกาสง เทศบาลตาตุง ประเทศไต้หวัน
5. ภาควิชาศัลยกรรมตกแต่ง มหาวิทยาลัยการแพทย์เกาสง เมืองเกาสง ประเทศไต้หวัน
6. ภาควิชาพัฒนาการและเซลล์ชีววิทยา มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย เออร์ไวน์ แคลิฟอร์เนีย
7. แผนกเบาหวาน ต่อมไร้ท่อและเมแทบอลิซึม ศูนย์การแพทย์แห่งชาติซิตี้ออฟโฮป ดูอาร์เต แคลิฟอร์เนีย