ส่วนที่ Ⅰ การระบุและการตรวจสอบลายเซ็นคู่ยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันสำหรับมะเร็งระบบทางเดินปัสสาวะสามตัว

เชิงนามธรรม

จำเป็นต้องมีตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เชื่อถือได้เพื่อจำแนกผู้ป่วยมะเร็งระบบทางเดินปัสสาวะที่มีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดซ้ำ ในการศึกษานี้ เราได้สร้างลายเซ็นคู่ยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันขึ้นใหม่เพื่อทำนายการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งระบบทางเดินปัสสาวะสามชนิดพร้อมกัน เรารวบรวมโปรไฟล์การแสดงออกของยีนที่เปิดเผยต่อสาธารณะ 14 รายการ รวมถึงมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ มะเร็งต่อมลูกหมาก และไต ตัวอย่างทั้งหมด 2,700 ตัวอย่างถูกจำแนกออกเป็นชุดการฝึก (n=1,622) และชุดการตรวจสอบ (n=1,078) ลายเซ็นคู่ยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน 25 คู่ประกอบด้วยยีนที่ไม่ซ้ำกัน 41 ยีนได้รับการพัฒนาโดยการวิเคราะห์การถดถอยของผู้ดำเนินการแบบสัมบูรณ์แบบสัมบูรณ์น้อยที่สุดและการคัดเลือกและแบบจำลองการถดถอย Cox ลายเซ็นแบ่งกลุ่มผู้ป่วยออกเป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงและต่ำโดยมีอัตราการรอดชีวิตที่ไม่กำเริบของโรคที่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญในชุดการฝึกเมตาและประชากรย่อย และเป็นปัจจัยพยากรณ์โรคอิสระของมะเร็งระบบทางเดินปัสสาวะ ลายเซ็นนี้แสดงความสามารถที่แข็งแกร่งในการตรวจสอบเมตาและกลุ่มตรวจสอบอิสระหลายกลุ่ม การตอบสนองของภูมิคุ้มกันและการอักเสบ เคมีบำบัด และกิจกรรมของไซโตไคน์นั้นอุดมไปด้วยยีนที่เกี่ยวข้องกับลายเซ็น พบระดับการแทรกซึมของมาโครฟาจ M1 ที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงเมื่อเทียบกับกลุ่มที่มีความเสี่ยงต่ำ โดยสรุป ลายเซ็นของเราเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีแนวโน้มในการพยากรณ์โรคสำหรับการทำนายการรอดชีวิตโดยไม่กำเริบในผู้ป่วยมะเร็งระบบทางเดินปัสสาวะ

คำหลัก

มะเร็งระบบทางเดินปัสสาวะ; ไบโอมาร์คเกอร์; คู่ยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน การอยู่รอดโดยปราศจากการเกิดซ้ำ ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเชิงพยากรณ์;ประโยชน์ของ Cistanche.

คลิกที่นี่เพื่อรับข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับผลกระทบของ Cistanche คืออะไร

การแนะนำ

มะเร็งกระเพาะปัสสาวะ มะเร็งต่อมลูกหมาก และมะเร็งไตเป็นเนื้องอกหลักในระบบทางเดินปัสสาวะ และมีผู้ป่วยรายใหม่เกือบ 2.4 ล้านรายที่ได้รับการวินิจฉัยในแต่ละปี [1] ความก้าวหน้าของการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายและการบำบัดด้วย neoadjuvant ได้ช่วยยืดอายุการรอดชีวิตของผู้ป่วย [2–4] อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยจำนวนมากมีอาการกำเริบแม้หลังจากการผ่าตัดเสร็จสิ้นแล้ว [5–7] และการพยากรณ์โรคของพวกเขาก็ยังไม่เป็นไปในเชิงบวก ตัวชี้วัดทางชีวภาพเชิงพยากรณ์ที่เชื่อถือได้ซึ่งสามารถระบุผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการกำเริบของโรค และเลือกผู้ป่วยที่มีการตอบสนองต่อการรักษาจะมีประโยชน์สำหรับการจัดการมะเร็งระบบทางเดินปัสสาวะ

มีการระบุลายเซ็นการแสดงออกของยีนสำหรับการแบ่งชั้นการอยู่รอดของมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ [8, 9] มะเร็งต่อมลูกหมาก [10, 11] และมะเร็งไต [12, 13] อย่างไรก็ตาม biomarkers ส่วนใหญ่ยังไม่ได้รับการแปลไปสู่การปฏิบัติทางคลินิกเนื่องจากชุดข้อมูลการฝึกอบรมมีความเหมาะสมมากเกินไปหรือขาดการตรวจสอบความถูกต้องที่เพียงพอ [14] โอกาสในการพัฒนาตัวบ่งชี้ทางชีวภาพเชิงพยากรณ์ที่เชื่อถือได้มากขึ้นนั้นมาจากชุดข้อมูลการแสดงออกของยีนสาธารณะขนาดใหญ่ที่เพียงพอ [15, 16] อย่างไรก็ตาม การรวมข้อมูลที่ได้มาจากแพลตฟอร์มที่แตกต่างกันถือเป็นความท้าทาย วิธีการแบบเดิมทำให้ยากต่อการทำให้ชุดข้อมูลต่างๆ เป็นมาตรฐาน เนื่องจากความเอนเอียงทางเทคนิคและความหลากหลายทางชีววิทยาของหลายแพลตฟอร์ม [17, 18] มีการใช้วิธีการใหม่ตามการจัดอันดับสัมพัทธ์ของระดับการแสดงออกของยีนเพื่อขจัดความต้องการในการประมวลผลข้อมูลล่วงหน้า และบรรลุผลลัพธ์ที่มีประสิทธิภาพในการใช้งานจำนวนมาก [19–21]

หลักฐานที่เพิ่มขึ้นบ่งชี้ว่าสภาพแวดล้อมจุลภาคของภูมิคุ้มกันของเนื้องอกมีความสัมพันธ์กับการสร้างและการลุกลามของเนื้องอกระบบทางเดินปัสสาวะหลักสามชนิด [22–24] โมเลกุลจุดตรวจสอบภูมิคุ้มกัน เช่น โปรแกรมเซลล์ตาย 1 (PD-1), PD-1 ลิแกนด์ 1 (PD-L1) และ T-lymphocyte ที่เกี่ยวข้องกับแอนติเจน 4 ที่เป็นพิษต่อเซลล์ (CTLA-4) ได้แสดงให้เห็นถึงการตอบสนองที่โดดเด่นและคงทนในมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ [25, 26] มะเร็งต่อมลูกหมาก [27, 28] และมะเร็งไต [29, 30] ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่เกี่ยวข้องกับสภาพแวดล้อมจุลภาคของภูมิคุ้มกันของเนื้องอกจึงอาจมีศักยภาพในการเป็นตัวบ่งชี้การพยากรณ์โรคของมะเร็งระบบทางเดินปัสสาวะ

ดังที่ทราบกันดี มะเร็งกระเพาะปัสสาวะ มะเร็งต่อมลูกหมาก และมะเร็งไตมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดทางกายวิภาคและเป็นผลมาจากการดูหมิ่นที่คล้ายคลึงกันซึ่งส่งเสริมการก่อตัวของเนื้องอก [31–33] ดังนั้นเราจึงได้พัฒนาลายเซ็นในการศึกษานี้โดยอ้างอิงจากคู่ของยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน (IRGPs) เพื่อทำนายการเกิดซ้ำของมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ มะเร็งต่อมลูกหมาก และมะเร็งไตไปพร้อมๆ กัน

ซิสแทนเช ทูบูโลซา

วัสดุและวิธีการ

1. ศึกษาการออกแบบและชุดข้อมูล

เราวิเคราะห์โปรไฟล์การแสดงออกของยีน 14 แบบอย่างครอบคลุมในเนื้องอกระบบทางเดินปัสสาวะสามก้อนของมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ มะเร็งต่อมลูกหมาก และมะเร็งไต รวมถึงชุดข้อมูล microarray เจ็ดชุดและชุดข้อมูล RNA-Seq เจ็ดชุด (รูปที่ 1 เพิ่มเติม) หมายเลขภาคยานุวัติ แพลตฟอร์ม และขนาดตัวอย่างของโปรไฟล์การแสดงออกของยีนเหล่านี้แสดงในตารางเสริม 1 ข้อมูล RNA-Seq ถูกดาวน์โหลดจาก UCSC Xena และ International Cancer Genome Consortium (ICGC) ดาวน์โหลดข้อมูล Microarray จาก Gene Expression Omnibus (GEO) กลุ่มงานจาก Cancer Genome Atlas (TCGA) ใช้เป็นชุดฝึกอบรม และชุดข้อมูลอื่นๆ ใช้เป็นชุดตรวจสอบความถูกต้อง รวมเฉพาะผู้ป่วยที่มีข้อมูลการรอดชีวิตครบถ้วนเท่านั้น นอกจากนี้ เรายังไม่รวมผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยการฉายรังสี การบำบัดด้วย neoadjuvant และการบำบัดด้วยโมเลกุลแบบกำหนดเป้าหมายในกลุ่มการฝึกอบรมอิสระทั้งหมด โดยรวมแล้ว 2,700 รายรวมอยู่ในการศึกษาของเรา โครงการของเราได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการพิจารณาจริยธรรมของมหาวิทยาลัยการแพทย์ฉงชิ่ง

2. การประมวลผลข้อมูลการแสดงออกของยีน

ชุดข้อมูลที่เผยแพร่ต่อสาธารณะจาก GEO นั้นถูกทำให้เป็นมาตรฐานก่อนโดยใช้ฟังก์ชัน ไม่ได้ใช้วิธีการทำให้เป็นมาตรฐานในกลุ่ม TCGA และ ICGC

3. การระบุ IRGP เฉพาะสำหรับการพยากรณ์โรค

เราดาวน์โหลดยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน (IRGs) จากฐานข้อมูล ImmPort ที่เข้าถึงเมื่อวันที่ 3/3/2021 IRGs ที่ไม่ซ้ำกัน 2,483 รายการ ประกอบด้วย 17 หมวดหมู่ รวมถึงไซโตไคน์, ตัวรับไซโตไคน์, การประมวลผลแอนติเจน, วิถีการนำเสนอ, อินเตอร์ลิวคิน, ความเป็นพิษต่อเซลล์เพชฌฆาตตามธรรมชาติ, TGFb และสมาชิกตระกูล TNF เลือกเฉพาะ IRG ที่วัดโดยทุกแพลตฟอร์มโดยมีค่ามัธยฐานสัมบูรณ์สัมบูรณ์ > 0.5 ในชุดการฝึกอบรมอิสระทั้งหมด คะแนนสำหรับ IRGP แต่ละตัวถูกสร้างขึ้นโดยการเปรียบเทียบแบบคู่ของระดับการแสดงออกของยีนในตัวอย่างเฉพาะของโปรไฟล์ คะแนน IRGPs ถูกกำหนดเป็น 1 ถ้าระดับการแสดงออกของ IRG 1 มากกว่า IRG 2; มิฉะนั้น คะแนน IRGPs ถูกกำหนดเป็น 0 [34] หลังจากลบ IRGP ที่มีค่าคงที่ในชุดข้อมูลแต่ละชุดแล้ว IRGP ที่เหลือจะถูกวิเคราะห์เพิ่มเติม

4. การสร้างดัชนีคู่ยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกัน (IRGPI) สำหรับการพยากรณ์โรค

IRGP ที่พยากรณ์ได้ถูกเลือกตามขั้นตอนต่อไปนี้ ประการแรก ความสามารถในการทำนายของ IRGP แต่ละตัวในการทำนายการรอดชีวิตโดยปราศจากการกลับเป็นซ้ำของผู้ป่วย (RFS) ได้รับการประเมินโดยใช้แบบจำลอง Cox regression ในชุดข้อมูล meta-training และ IRGP ที่มีค่า p < 0.05 ได้รับเลือกเป็นเครื่องหมายผู้สมัครเริ่มต้น ประการที่สอง การวิเคราะห์ตัวดำเนินการการหดตัวและการเลือกแบบสัมบูรณ์น้อยที่สุด (LASSO) ถูกนำมาใช้เพื่อกรอง IRGP ที่ให้ข้อมูลน้อยกว่าออกไป พารามิเตอร์การปรับแต่งถูกกำหนดโดยข้อผิดพลาดของการปรับทั่วไปที่คาดไว้ซึ่งประเมินจาก 10-การตรวจสอบความถูกต้องแบบไขว้ เพื่อปรับปรุงความทนทาน เราสุ่มแบ่งชุดข้อมูลการฝึกอบรมเมตาทั้งหมดออกเป็นชุดข้อมูลการฝึกอบรมและการทดสอบใหม่ด้วยอัตราส่วน 2:1 และทำซ้ำแผนการแยกแบบสุ่ม 30 ครั้งเพื่อทำให้ขั้นตอนการคัดเลือก IRGP มีความเสถียร จากนั้นนำแบบจำลอง LASSO ไปใช้กับชุดการฝึก 30 ชุด และเลือก IRGP ที่มีความถี่ > 15 ชุด ในที่สุด แบบจำลองการถดถอย Cox หลายตัวแปรถูกใช้เพื่อสร้างแบบจำลองการทำนายตาม IRGPs และสร้าง IRGPI สำหรับตัวอย่างทั้งหมด ผู้ป่วยถูกจำแนกออกเป็นกลุ่มเสี่ยงที่มีภูมิคุ้มกันต่ำและสูงโดยใช้ค่ามัธยฐาน IRGPI

สารสกัดจากซิสแตนช์

5. การประเมินและการตรวจสอบความถูกต้องของ IRGPI

The prognostic value of the IRGPI was evaluated in the meta-training and independent training sets and was further verified in the meta-validation and multiple independent validation sets. The log-rank test and time-dependent receiver operating characteristic (ROC) curves were adopted to assess the prognostic accuracy of the IRGPI. We combined IRGPI with clinical factors of age, gender, and tumor stage in multivariate Cox analyses. Age (>60) เปลี่ยนเป็น 1 และอายุ (<60) was transformed into 0. Stages III and IV were transformed into 1, and stage I and II were transformed into 0.

6. การสร้างโปรไฟล์ของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่แทรกซึม

CIBERSORT แสดงลักษณะองค์ประกอบของเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยใช้โปรไฟล์การแสดงออกของยีนเนื้องอกจำนวนมาก [35] โดยสรุปสัดส่วนสัมพัทธ์ของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่แทรกซึม 22 ชนิดตามค่าการแสดงออกของยีนอ้างอิง (LM22) [35] ในการศึกษานี้ สัดส่วนของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่แทรกซึม 22 เซลล์ถูกกำหนดโดยใช้แพคเกจ R 'CIBERSORT' ค่าดัดถูกตั้งค่าไว้ที่ 1,000 และเคสที่มีค่า p-value เอาต์พุต CIBERSORT < 0.05 ถูกเลือกสำหรับการวิเคราะห์เพิ่มเติม การทดสอบผลรวมอันดับ Wilcoxon ใช้เพื่อเปรียบเทียบความแตกต่างของชนิดย่อยของเซลล์ภูมิคุ้มกันระหว่างกลุ่ม IRGPI สูงและต่ำ

7. การวิเคราะห์ยีน ontology (GO)

แพ็คเกจ R 'clusterProfiler' ถูกนำมาใช้เพื่อทำการวิเคราะห์การเพิ่มคุณค่า GO ของยีนที่เกี่ยวข้องกับ IRGPI ในกลุ่มการฝึกอบรมเมตา ค่า p ที่ปรับแล้วของ BenjaminiHochberg < 0.05 (อัตราการค้นพบที่ผิดพลาด, FDR) ถูกใช้เป็นเกณฑ์เพื่อกำหนดนัยสำคัญ

8. การสร้างและการประเมินโนโมแกรม

โนโมแกรมถูกสร้างขึ้นเพื่อสร้างแนวทางเชิงปริมาณสำหรับการทำนาย RFS ในกลุ่มการฝึกอบรมเมตาตาม IRGPI และปัจจัยทางคลินิก ซึ่งได้รับการตรวจสอบเพิ่มเติมในกลุ่มการตรวจสอบความถูกต้องเมตา มีการคำนวณคะแนนสำหรับแต่ละปัจจัย จากนั้นจึงได้รับคะแนนรวมของปัจจัยทั้งหมดสำหรับการประมาณอัตรา RFS ที่ 1, 3, 5 และ 10 ปี จากนั้นจึงวาดผังการสอบเทียบเพื่อประเมินความน่าเชื่อถือของโนโมแกรม

Cistanche มาตรฐาน

9. การวิเคราะห์ทางสถิติ

แพ็คเกจ R 'survival', 'glmnet', 'sure miner', 'timeROC', 'rms', 'CIBERSORT' และ 'clusterProfiler' ถูกใช้เพื่อสร้างแบบจำลองการถดถอย Cox, แบบจำลอง LASSO, เส้นโค้ง Kaplan-Meier, เวลา - ขึ้นอยู่กับเส้นโค้ง ROC, โนโมแกรม, การคำนวณองค์ประกอบเซลล์ภูมิคุ้มกันและการวิเคราะห์ GO การวิเคราะห์ความสัมพันธ์ของคะแนน IRGPI กับ RFS โดยการทดสอบล็อกอันดับ แบบจำลองการถดถอยของ Cox ถูกนำมาใช้เพื่อทำการวิเคราะห์หลายตัวแปรของความสัมพันธ์ของ IRGPI กับ RFS ค่า p สองด้าน < 0.05 ถือว่ามีนัยสำคัญทางสถิติสำหรับการทดสอบทั้งหมด การวิเคราะห์ทางสถิติทั้งหมดดำเนินการโดยใช้ R (เวอร์ชัน 4.0.2)

อ้างอิง

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. สถิติมะเร็งทั่วโลกปี 2020: GLOBOCAN ประมาณการอุบัติการณ์และการเสียชีวิตทั่วโลกสำหรับมะเร็ง 36 ชนิดใน 185 ประเทศ ซี.เอ.มะเร็ง เจ คลินิค. 2564; 71:209–49.

2. Seiler R, Oo HZ, Tortora D, Clausen TM, Wang CK, Kumar G, Pereira MA, Ørum-Madsen MS, Agerbæk MØ, Gustavsson T, Nordmaj MA, Rich JR, Lallous N และอื่นๆ การดัดแปลง Glycosaminoglycan ของ Oncofetal ให้การเข้าถึงการรักษามะเร็งกระเพาะปัสสาวะที่ดื้อยา Cisplatin เออร์ อูรอล. 2560; 72:142–50.

3. Maroto P, Solsona E, Gallardo E, Mellado B, Morote J, Arranz JÁ, Gómez-Veiga F, Unda M, Clement MÁ, Alcaraz A. ความเห็นของผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับการรักษาขั้นแรกในการรักษามะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อการตัดอัณฑะ . Crit Rev Oncol Hematol. 2559; 100:127–36.

4. Fu Q, Xu L, Wang Y, Jiang Q, Liu Z, Zhang J, Zhou Q, Zeng H, Tong S, Wang T, Qi Y, Hu B, Fu H และอื่นๆ เนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับ Macrophage-derived Interleukin-23 Interlinks มะเร็งไต การเสพติดกลูตามีนด้วยการหลีกเลี่ยงภูมิคุ้มกัน เออร์ อูรอล. 2562; 75:752–63.

5. Zhao Z, Wang Y, Zhang JJ, Huang XY สารยับยั้ง Fascin ช่วยลดการย้ายถิ่นและการยึดเกาะของเซลล์ ในขณะที่เพิ่มอัตราการรอดชีวิตโดยรวมของหนูที่เป็นมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ มะเร็ง (บาเซิล). 2564; 13:2698.

6. Peltomaa AI, Raittinen P, Talala K, Taari K, Tammela TL, Auvinen A, Murtola TJ การพยากรณ์โรคมะเร็งต่อมลูกหมากหลังจากเริ่มการรักษาด้วยการกีดกันแอนโดรเจนในกลุ่มผู้ใช้สแตติน การศึกษาแบบกลุ่มตามประชากร มะเร็งต่อมลูกหมาก โรคต่อมลูกหมากโต 2564; 24:917–24.

7. Tian M, Wang T, Wang P. การพัฒนาและการตรวจสอบทางคลินิกของลายเซ็นการพยากรณ์โรคเจ็ดยีนตามอัลกอริทึมการเรียนรู้ของเครื่องหลายตัวในมะเร็งไต การปลูกถ่ายเซลล์ 2564; 30:963689720969176.

8. Zhang C, Gou X, He W, Yang H, Yin H. ลายเซ็น mRNA ที่ใช้ไกลโคไลซิส 4- มีความสัมพันธ์กับกระบวนการพยากรณ์โรคและวัฏจักรของเซลล์ในผู้ป่วยมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ เซลล์มะเร็ง Int. 2563; 20:177.

9. Chen S, Zhang N, Shao J, Wang T, Wang X. การผสมผสานลายเซ็นของยีนใหม่ช่วยเพิ่มการทำนายการรอดชีวิตโดยรวมของมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ เจ กรกฎ. 2562; 10:5744–53.

10. Xu Z, Xu L, Liu L, Li H, Jin J, Peng M, Huang Y, Xiao H, Li Y, Guan H. ลายเซ็นห้ายีนที่เกี่ยวข้องกับไกลโคไลซิสทำนายการอยู่รอดปลอดการเกิดซ้ำทางชีวเคมีในผู้ป่วยต่อมลูกหมาก มะเร็งของต่อม ฟรอนต์ออนคอล. 2564; 11:625452.

11. Nguyen HT, Xue H, Firlej V, Ponty Y, Gallopin M, Gauthier D. ลายเซ็นทรานสคริปโตมที่อ้างอิงได้ฟรีสำหรับการพยากรณ์โรคมะเร็งต่อมลูกหมาก บีเอ็มซี มะเร็ง. 2564; 21:394.

12. Lu J, Qian C, Ji Y, Bao Q, Lu B. ลายเซ็นของยีนที่เกี่ยวข้องกับยีน Bromodomain ทำนายการพยากรณ์โรคของมะเร็งเซลล์ล้างไตในไต ฟรอนท์เจเนท. 2564; 12:643935.

13. Wu Y, Wei X, Feng H, Hu B, Liu B, Luan Y, Ruan Y, Liu X, Liu Z, Liu J, Wang T. การวิเคราะห์แบบบูรณาการเพื่อระบุลายเซ็นการพยากรณ์ที่เกี่ยวข้องกับรีดอกซ์สำหรับเซลล์ล้างเซลล์ไต มะเร็ง ออกซิเมดเซลล์ลองเยฟ 2564; 2021:6648093.

14. Shi R, Bao X, Unger K, Sun J, Lu S, Manapov F, Wang X, Belka C, Li M. การระบุและการตรวจสอบความถูกต้องของลายเซ็นยีนที่ได้มาจากภาวะขาดออกซิเจนเพื่อทำนายผลลัพธ์ทางคลินิกและการตอบสนองการรักษาในผู้ป่วยมะเร็งปอดระยะที่ 1 . เทววิทยา 2564; 11:5061–76.

15. Brendel M, Barthel H, van Eimeren T, Marek K, Beyer L, Song M, Palleis C, Gehmeyr M, Fietzek U, Respondek G, Sauerbeck J, Nitschmann A, Zach C และอื่นๆ การประเมิน 18F-PI-2620 เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในโรคอัมพาตสมองเสื่อมแบบก้าวหน้า JAMA นิวรอล 2563; 77:1408–19.

16. Lee ES, Jung SY, Kim JY, Kim JJ, Yoo TK, Kim YG, Lee KS, Lee ES, Kim EK, Min JW, Han W, Noh DY, Moon HG การระบุผู้รอดชีวิตระยะยาวที่อาจเกิดขึ้นในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่มีการแพร่กระจายไปไกล แอน ออนคอล. 2559; 27:828–33.

17. แฟรงค์ เจเอ็ม, ไค จี, วิทฟิลด์ ม.ล. การทำให้เป็นมาตรฐานเชิงปริมาณเฉพาะคุณลักษณะทำให้สามารถจำแนกข้ามแพลตฟอร์มของชนิดย่อยของโมเลกุลโดยใช้ข้อมูลการแสดงออกของยีน ชีวสารสนเทศ. 2561; 34:1868–74.

18. Shen Y, Rahman M, Piccolo SR, Gusenleitner D, ElChaar NN, Cheng L, Monti S, Bild AH, Johnson WE กำหนดการทำโปรไฟล์จีโนมตามบริบทเฉพาะของเส้นทางชีวภาพที่แตกต่างกันหลายเส้นทาง ชีวสารสนเทศ. 2558; 31:1745–53.

19. Wu J, Zhao Y, Zhang J, Wu Q, Wang W. การพัฒนาและการตรวจสอบความถูกต้องของคู่ยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันในมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก เนื้องอกวิทยา. 2562; 8:1596715.

20 Xu F, Zhan X, Zheng X, Xu H, Li Y, Huang X, Lin L, Chen Y. ลายเซ็นของคู่ยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันจะทำนายผลลัพธ์ทางเนื้องอกวิทยาและการตอบสนองต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันในมะเร็งของต่อมในปอด ฟังก์ชั่น 2563; 112:4675–83.

21. Wang S, Xu X. ลายเซ็นคู่ยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันเพื่อทำนายการรอดชีวิตใน Glioblastoma ฟรอนต์ออนคอล. 2564; 11:564960.

22. Pfannstiel C, Strissel PL, Chiappinelli KB, Sikic D, Wach S, Wirtz RM, Wullweber A, Taubert H, Breyer J, Otto W, Worst T, Burger M, Wullich B, et al และ BRIDGE Consortium ประเทศเยอรมนี สภาพแวดล้อมภูมิคุ้มกันขนาดเล็กของเนื้องอกทำให้เกิดความเกี่ยวข้องในการพยากรณ์โรคที่สัมพันธ์กับชนิดย่อยของมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ มะเร็งอิมมูนอลเรส 2562; 7:923–38.

23. Long X, Hou H, Wang X, Liu S, Diao T, Lai S, Hu M, Zhang S, Liu M, Zhang H. ลายเซ็นภูมิคุ้มกันที่ขับเคลื่อนโดยการเปลี่ยนแปลงสภาพแวดล้อมไมโครภูมิคุ้มกันที่เกิดจาก ADT ในมะเร็งต่อมลูกหมากมีความสัมพันธ์กับการเกิดซ้ำ - การอยู่รอดอย่างอิสระและการแทรกซึมของภูมิคุ้มกัน โรคการตายของเซลล์ 2563; 11:779.

24. Vuong L, Kotecha RR, Voss MH, Hakimi AA การเปลี่ยนแปลงของสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกในเซลล์มะเร็งไตเซลล์ใส การค้นพบมะเร็ง 2562; 9:1349–57.

25. Maio M, Blank C, Necchi A, Di Giacomo AM, Ibrahim R, Lahn M, Fox BA, Bell RB, Tortora G, Eggermont AM Neoadjuvant immunotherapy กำลังปรับเปลี่ยนรูปแบบการจัดการมะเร็งในเนื้องอกหลายชนิด: อนาคตคือตอนนี้! เออ เจ มะเร็ง. 2564; 152:155–64.

26. Kates M, Nirschl TR, Baras AS, Sopko NA, Hahn NM, Su X, Zhang J, Kochel CM, Choi W, McConkey DJ, Drake CG, Bivalacqua TJ. รวมการหาลำดับยุคถัดไปและการวิเคราะห์ Flow Cytometry สำหรับ AntiPD-L1 Partial Responder เมื่อเวลาผ่านไป: การสำรวจกลไกของกิจกรรม PD-L1 และการดื้อยาในมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ ยูโร อูรอล ออนกอล. 2564; 4:117–20.

27. Sharma P, Pachynski RK, Narayan V, Fléchon A, Gravis G, Galsky MD, Mohammed H, Patnaik A, Subudhi SK, Ciprotti M, Simsek B, Saci A, Hu Y และอื่นๆ Nivolumab Plus Ipilimumab สำหรับมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อการตัดตอนระยะแพร่กระจาย: การวิเคราะห์เบื้องต้นของผู้ป่วยในการทดลอง CheckMate 650 เซลล์มะเร็ง. 2563; 38:489–99.e3.

28. Ruiz de Porras V, Pardo JC, Notario L, Etxaniz O, Font A. Immune Checkpoint Inhibitors: ทางเลือกการรักษาที่มีแนวโน้มสำหรับมะเร็งต่อมลูกหมากที่ดื้อต่อการตัดอัณฑะระยะลุกลาม? Int J Mol วิทย์ 2564; 22:4712.

29. Kamai T, Kijima T, Tsuzuki T, Nukui A, Abe H, Arai K, Yoshida KI การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของตัวรับ adenosine 2A ในมะเร็งเซลล์ไตระยะแพร่กระจายนั้นสัมพันธ์กับการตอบสนองที่แย่ลงต่อสารต้านการเจริญเติบโตของหลอดเลือดบุผนังหลอดเลือดและแอนติบอดี anti-PD-1/AntiCTLA4 และการรอดชีวิตที่สั้นลง มะเร็ง อิมมูนอล ภูมิคุ้มกัน 2564; 70:2009–21.

30 Chu G, Xu T, Zhu G, Liu S, Niu H, Zhang M. การระบุลายเซ็นโปรตีนที่แปลกใหม่เพื่อปรับปรุงการพยากรณ์โรคในมะเร็งเซลล์ล้างไต Front Mol Biosci. 2564; 8:623120.

31. Gorin MA, Verdone JE, van der Toom E, Bivalacqua TJ, Allaf ME, Pienta KJ หมุนเวียนเซลล์มะเร็งเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของมะเร็งต่อมลูกหมาก กระเพาะปัสสาวะ และมะเร็งไต ณัฐ เรฟ อูรอล. 2560; 14:90–7.

32. Tölle A, Suhail S, Jung M, Jung K, Stephan C. โปรตีนที่จับกับกรดไขมัน (FABPs) ในเซลล์มะเร็งต่อมลูกหมาก กระเพาะปัสสาวะ และไต และการใช้ IL-FABP เป็นตัวทำนายการรอดชีวิตในผู้ป่วยมะเร็งเซลล์ไต . บีเอ็มซี มะเร็ง. 2554; 11:302.

33. Jungwirth N, Haeberle L, Schrott KM, Wullich B, Krause FS เซโรโทนินถูกใช้เป็นตัวบ่งชี้การพยากรณ์โรคของเนื้องอกในระบบทางเดินปัสสาวะ โลก J Urol 2551; 26:499–504.

34 Li B, Cui Y, Diehn M, Li R. การพัฒนาและการตรวจสอบความถูกต้องของลายเซ็นการพยากรณ์โรคทางภูมิคุ้มกันเฉพาะบุคคลในมะเร็งปอดชนิดเซลล์ขนาดเล็กระยะเริ่มต้น จามา ออนคอล. 2560; 3:1529–37.

35. Newman AM, Liu CL, Green MR, Gentles AJ, Feng W, Xu Y, Hoang CD, Diehn M, Alizadeh AA การแจงนับส่วนย่อยของเซลล์อย่างมีประสิทธิภาพจากโปรไฟล์การแสดงออกของเนื้อเยื่อ วิธีการแนท. 2558; 12:453–7.

Biao Xie 1, Kangjie Li 1, Hong Zhang 1, Guichuan Lai 1, Dapeng Li 2, Xiaoni Zhong 1

1. ภาควิชา ของ ชีวสถิติ, โรงเรียน ของ สาธารณะ สุขภาพ และ การจัดการ, ฉงชิ่ง การแพทย์ มหาวิทยาลัย, ฉงชิ่ง, จีน

2. สถาบันโรคตับ, ศูนย์วิจัยทางคลินิกแห่งชาติสำหรับโรคติดเชื้อ, โรงพยาบาลประชาชนเสินเจิ้นเธิร์ด, เสิ่นเจิ้น ประเทศจีน