PART Ⅱ:สารก่อมะเร็งในไตและเนื้องอกในท่อไต

ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com

กอร์ดอน ซี ฮาร์ด

คลิกที่นี่เพื่อเป็นส่วนหนึ่ง Ⅰ

รวมเนื้องอกที่เกิดขึ้นเองในการนับเนื้องอกสุดท้าย:

จุดมุ่งหมายของการดำเนินการวิเคราะห์ทางชีวภาพ 2-ปีคือการกำหนดความปลอดภัยในระยะยาวของบทความทดสอบ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เพื่อขจัดความเป็นไปได้ที่มนุษย์จะสัมผัสสารที่มีฤทธิ์ก่อมะเร็ง ในการทำเช่นนี้ สิ่งสำคัญคือต้องหลีกเลี่ยงการรวมเนื้องอกที่มีต้นกำเนิดเองในการนับเนื้องอกขั้นสุดท้าย ซึ่งจะส่งผลให้จำนวนไม่แม่นยำ เนื่องจากจะมีการรวมเนื้องอกที่ไม่เกี่ยวข้องกับการรักษาทางเคมีด้วย ดังนั้น ความสนใจจึงถูกดึงดูดไปยังเนื้องอกที่มีลักษณะเฉพาะทางฟีโนไทป์ในหนูแรท และมีแนวโน้มว่าจะเกิดซีสต์ทูบูลที่ผู้เขียนพบในหนูทดลองซีดี-1 เนื้องอก Amphophilic-vacuolar ของหนู: ในหนูมีเกิดขึ้นเองไต ท่อเนื้องอกที่ได้รับการยอมรับอย่างเต็มที่ในช่วง 20 ปีที่ผ่านมาเท่านั้น เนื้องอกนี้มีสัณฐานวิทยาของเยื่อบุผิวที่โดดเด่นทำให้สามารถแยกออกจากไตเนื้องอกที่เกิดจากสารก่อมะเร็งในไต สิ่งนี้เองไต ท่อเนื้องอกเนื้องอกที่มีชื่อว่า amphophilic-vacuolar (AV) ถูกพบในการศึกษาระยะยาวที่ดำเนินการในสหรัฐอเมริกา ยุโรป บริเตนใหญ่ และญี่ปุ่น มันเกิดขึ้นในหนูหลายสายพันธุ์รวมถึง Fischer 344, Sprague-Dawley และ Wistar สายพันธุ์ 9,10 และส่งผลกระทบต่อทั้งสองเพศ ผู้เขียนเริ่มตระหนักถึงเนื้องอกที่มีลักษณะเฉพาะนี้เป็นครั้งแรกในปี 1994 ในการศึกษาความเป็นพิษ 90-วัน11 แม้ว่าจะมีการรายงานโดยกลุ่มอื่นๆ12 รายงานของ Thurman et al12 มีความสำคัญมากที่สุดเนื่องจากระบุว่าเนื้องอกเหล่านี้อาจเกิดขึ้นในเพื่อนร่วมครอก ซึ่งบ่งชี้ว่าการแพร่กระจายนี้อาจมีพื้นฐานทางพันธุกรรม

Cistanche ดีสำหรับเนื้องอกในท่อไต

ลักษณะทางสัณฐานวิทยาที่โดดเด่นรวมถึงเซลล์เยื่อบุผิวที่พัฒนาอย่างดี มักมีขนาดใหญ่ ซึ่งมีลักษณะการย้อมสีอีโอซิโนฟิลหรือแอมโฟฟิลิก และแวคิวโอลของไซโตพลาสซึม แวคิวโอลสามารถเป็นแวคิวโอลภายในเซลล์หรือเป็นตัวแทนของการก่อตัวมินิลูเมนโดยที่ขอบเขตของแวคิวโอลมีส่วนสนับสนุนโดยเซลล์ข้างเคียงหลายเซลล์ นิวเคลียสมักจะมีขนาดค่อนข้างใหญ่และสามารถมีนิวเคลียสที่มีภาวะ hypertrophic เนื้องอกอาจเป็นเนื้องอกหรือมะเร็งได้ ดูเหมือนว่าจะเกิดขึ้นในเยื่อหุ้มสมองจากจุดโฟกัสของ hyperplasia ผิดปรกติ ด้วยการเจริญเติบโต มะเร็งจะพัฒนาเป็น lobules ที่กำหนดไว้อย่างดีของเซลล์เนื้องอก ซึ่งมักมีบริเวณศูนย์กลางของการเสื่อมสภาพของเซลล์ มะเร็งที่ยื่นออกมาจากไตพื้นผิวและส่วนที่กว้างที่สุดอยู่ในเปลือกนอก โดยปกติ เนื้องอกจะขยายออกไปในลักษณะเรียวที่มีรูปร่างเป็นลิ่มลงไปที่แถบด้านนอกและด้านในของไขกระดูกด้านนอก บางครั้ง basophilic lobules จะพัฒนาขึ้น แต่การตรวจสอบพื้นที่เนื้องอกทั้งหมดมักจะเปิดเผยลักษณะเฉพาะ การย้อมสี และ vacuolar ในส่วนต่างๆ ไม่มีบันทึกว่าฟีโนไทป์ของเนื้องอกนี้สามารถแพร่กระจายได้

ประโยชน์ของ cistanche: ปรับปรุงการทำงานของไต

การเกิดเนื้องอกชนิดนี้ได้รับการศึกษาอย่างละเอียดในการเก็บถาวรไตเนื้อเยื่อจัดอยู่ในหอจดหมายเหตุ NTP9. เอกสารเก่านี้มีการศึกษาระยะยาว 150 รายการซึ่งมีการบันทึกเนื้องอกในท่อไต ซึ่งเป็นตัวแทนของกลุ่มหนูประมาณ 90 000 ตัว ส่วนใหญ่เป็นสายพันธุ์ Fischer 344 ในหนูเหล่านี้ 1,012 ตัวได้รับการวินิจฉัยว่ามีไตท่อเนื้องอก. การตรวจชิ้นเนื้อซ้ำของเนื้องอกแต่ละชิ้นเหล่านี้พบว่าครึ่งหนึ่งของการศึกษาที่มีการวินิจฉัยโรคนี้ (74) มีเนื้องอกอย่างน้อยหนึ่งก้อนที่มีฟีโนไทป์ของ AV ดังนั้น เนื้องอกจึงเป็นเรื่องปกติที่อุบัติการณ์ประมาณ 0.1 เปอร์เซ็นต์ในการศึกษา 2-ปี แต่พบค่อนข้างบ่อยในการศึกษาระยะยาวประมาณ 50 เปอร์เซ็นต์ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าไต ท่อเนื้องอก. ไม่มีรอยโรคใดในการสำรวจครั้งนี้จากการศึกษา 74 ชิ้นที่มีการแพร่กระจาย การศึกษาส่วนใหญ่ที่มีเนื้องอก AV มีเนื้องอกชนิดนี้เพียงตัวเดียว แต่จำนวนเนื้องอก AV ในการศึกษาแตกต่างกันไปตั้งแต่ 1 ถึง 5 การกระจายนี้อีกครั้งแนะนำว่าครอกเดียวในการศึกษาอาจมีข้อบกพร่องทางพันธุกรรม การวิเคราะห์ทางสถิติของข้อมูลจากการตรวจสอบทางจุลพยาธิวิทยานี้ พบว่าเนื้องอกชนิดที่มีลักษณะเฉพาะเกิดขึ้นเองตามธรรมชาติ และไม่สัมพันธ์กับการสัมผัสสารเคมี 9 ดังนั้น ไม่ควรรวมเนื้องอกของฟีโนไทป์ที่โดดเด่นนี้ไว้ในไตเนื้องอกนับในการตรวจวิเคราะห์มะเร็ง แต่ควรบันทึกแยกไว้ต่างหาก

มะเร็งชนิดเดียวในผู้ชายที่ได้รับยาในปริมาณสูงของการศึกษา NTP quercetin นั้นไม่มีข้อกังขาถึงฟีโนไทป์ของ AV (รูปที่ 5) และดังนั้นจึงเกิดขึ้นเองตามธรรมชาติ ในการสรุปจำนวนรอยโรคเนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับ quercetin ไม่รวมจุดโฟกัสการงอกของ CPN และรอยโรค AV มีการเพิ่มขึ้นเล็กน้อยในจุดโฟกัสของ preneoplasia และ adenomas แต่ไม่มีมะเร็งในหนูเพศผู้ขนาดสูง การเพิ่มขึ้นเล็กน้อยของจุดโฟกัสของการเกิด hyperplasia ของ tubule และ adenomas ที่ผิดปรกตินั้นสัมพันธ์กับอาการกำเริบของ CPN

มะเดื่อ 5. ภาพตัดขวางทั่วไปของมะเร็งในผู้ชายขนาดสูงของการศึกษาเควอซิติน เนื้องอกมีลักษณะเป็นก้อนที่ชัดเจนของเซลล์แอมโฟฟิลิกและเซลล์แวคิวโอเลตที่มีการเสื่อมสภาพจากส่วนกลาง ไม่ต้องสงสัยเลยว่าเป็นเนื้องอก AV ที่ควรแยกออกจากการนับเนื้องอกที่เกิดจากบทความทดสอบ (ได้รับความอนุเคราะห์จาก, Hard et al, 2007, Food Chem Toxicol 45, 600-608)

Cystic tubules ในหนูเมาส์ CD-1:หลายครั้ง ผู้เขียนคนนี้พบความโน้มเอียงในเมาส์ซีดี-1ในการพัฒนาซีสต์เดี่ยวหรือเป็นระยะๆไตหลอดในเยื่อหุ้มสมอง (Hard GC, การสังเกตที่ไม่ได้เผยแพร่) สถานการณ์นี้ดูเหมือนจะนำไปสู่การพัฒนาของ adenomas ของท่อไตและมะเร็งซ้ำซาก เนื้องอกมีลักษณะเป็น basophilic จาง ๆ และเริ่มตั้งอยู่ในเยื่อหุ้มสมองซึ่งเป็นที่ตั้งของท่อ cystic ประปราย ในการศึกษาหนึ่ง มีระยะกลางของการเกิด hyperplasia และการเกิด adenoma ในระยะแรกใน cystic tubules ซึ่งทำให้เกิดความเชื่อมโยงที่ชัดเจนระหว่าง cystic tubule และ renal tubule neoplasia อย่างไรก็ตาม อุบัติการณ์ของถุงน้ำดีไม่ได้สัมพันธ์กับการสัมผัสกับบทความทดสอบ แต่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติในทุกกลุ่ม รวมทั้งหนูควบคุม เนื้องอกเป็นที่แพร่หลายมากที่สุดในหนูเพศผู้ปริมาณมาก แต่นี่เป็นขนาดที่สูงมากซึ่งเกินหลักเกณฑ์ของหน่วยงานกำกับดูแลสำหรับการเลือกขนาดยาสูง การได้รับสารในปริมาณมากเช่นนี้อาจส่งผลให้เกิดความอิ่มตัวของวิถีทางเมแทบอลิซึม ส่งผลให้เกิดรูปแบบการเผาผลาญที่แตกต่างจากที่เกิดขึ้นภายใต้สภาวะที่เป็นจริงของการรับสัมผัส ดังนั้นจึงมีแนวโน้มที่จะเกิดความเครียดทางชีววิทยา13,14,15 นอกจากนี้ บทความทดสอบไม่ได้กระตุ้นให้เกิดการบ่งชี้ทางพยาธิวิทยาของการบาดเจ็บของเซลล์ท่อไต ณ เวลาใด ๆ รวมถึงการได้รับสัมผัสที่ 4 สัปดาห์ 52 สัปดาห์และ 104 สัปดาห์ นอกจากนี้ยังไม่มีการตอบสนอง mitotic เพิ่มขึ้นในไตหลอดซึ่งจะเกิดขึ้นได้หากมีกิจกรรมการชดเชยที่เกิดจากสารเคมีใดๆ เพื่อทดแทนเยื่อบุผิวท่อที่เสียหายทางเคมี สรุปได้ว่าเนื้องอกของท่อไตในการศึกษาด้วยเมาส์นี้เกิดจากการพัฒนาที่เกิดขึ้นเองของท่อซีสติกที่มีเยื่อบุเซลล์ผิดปกติ ซึ่งอาจเป็นผลมาจากความคลาดเคลื่อนทางพันธุกรรม กรณีนี้เป็นอีกตัวอย่างหนึ่งของการพัฒนาเนื้องอกในท่อไตที่เกิดขึ้นเองตามธรรมชาติซึ่งไม่ควรนำมาประกอบกับการตอบสนองต่อบทความทดสอบ

สารสกัดจาก cistanche ปรับปรุงการทำงานของไต

คาริโอเมกาลี:นิวเคลียสที่ขยายใหญ่ขึ้นอย่างเห็นได้ชัดใน aไตท่อเซลล์ (รูปที่ 6) เรียกว่า karyomegaly ถูกมองว่าเป็นการค้นพบที่ไม่พึงประสงค์ที่อาจทำนายการพัฒนาของไตท่อเนื้องอกและระบุสารเคมีที่กระตุ้นว่าเป็นสารก่อมะเร็งในไต 16, 17, 18, 19, 20 การทบทวนวรรณกรรมของคาร์ริโอเมกาลีในสัตว์ทดลองและมนุษย์ได้ดำเนินการในปี 2561 โดยผู้เขียน 21 มีรายงานสารเคมี/สารอย่างน้อย 50 ชนิดที่กระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางนิวเคลียร์ในหนู แต่พบได้น้อยมากในหนูและสัตว์ทดลองอื่นๆ21 สารเคมีจำนวนหนึ่งที่ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงนี้ในหนูจะไม่ให้ผลเช่นเดียวกันในสายพันธุ์อื่น ไลซิโนอะลานีนที่เป็นส่วนประกอบอาหาร และสารพิษจากเชื้อรา ออคราทอกซิน เอ สารประกอบทั้งสองนี้ได้รับการทดสอบในสัตว์ทดลองอื่นๆ โดยมีผลลบ การให้อาหารไลซิโนอะลานีนในขนาดสูงเกินไป 10,000 ppm ให้กับหนูทดลองของสวิส จำเป็นต้องกระตุ้นการตอบสนองของ karyomegaly ในสายพันธุ์นี้น้อยที่สุดเมื่อเทียบกับ 50 ppm ในหนูที่ 22 การทบทวนวรรณกรรมระบุว่าหนู มีความโน้มเอียงในการพัฒนา karyomegaly เพื่อตอบสนองต่อความเป็นพิษทางเคมี21 การทบทวนวรรณกรรมนี้ยังแสดงให้เห็นว่า karyomegaly ในไตของหนูไม่ได้เป็นตัวทำนายที่เชื่อถือได้ของไตเนื้องอกการพัฒนา.

มะเดื่อ 6. karyomegaly เซลล์ท่อไตเป็นนิวเคลียสของเซลล์ tubule ที่ขยายอย่างผิดปกติ ขอแนะนำให้สงวนการวินิจฉัยนี้สำหรับนิวเคลียสของ octoploid หรือสูงกว่า (ได้รับความอนุเคราะห์จาก, Hard et al, 2000, Toxicol Sci 53: 237-244)

การเพิ่มขึ้นของขนาดนิวเคลียสของท่อไตที่เพิ่มขึ้นเล็กน้อยไม่ได้จำกัดอยู่แค่การสัมผัสสารเคมี แต่ยังเกิดขึ้นในสภาวะทางสรีรวิทยาบางอย่างด้วย เป็นที่ทราบกันมานานหลายทศวรรษแล้วว่า โดยทั่วไปแล้ว ปริมาตรของนิวเคลียสจะเพิ่มเป็นสองเท่าโดยแต่ละครั้งจะมีระดับพลอยด์ 23 เพิ่มขึ้น ในระหว่างวัฏจักรเซลล์ จะมีการเปลี่ยนแปลงของพลอยสีจาก 2n เป็น 4n ในระยะการสังเคราะห์ดีเอ็นเอ (S) อย่างต่อเนื่อง เฟส G2 นอกจากนี้ยังมีการเพิ่มขึ้นของขนาดนิวเคลียร์ (เพิ่มขึ้นเป็นสองเท่า) ในสภาวะทางพยาธิวิทยา เช่น ภาวะไตขาดเลือดชั่วคราว 24 และหลังการตัดไตข้างเดียว 25 ดังนั้นเกณฑ์ในการวินิจฉัย karyomegaly ของท่อไตจำเป็นต้องกำหนดไว้ที่ระดับของ ploidy ที่แยกแยะสิ่งผิดปกติจากปกติ แนะนำว่าเกณฑ์นี้ควรมีอย่างน้อย 4x ขนาดนิวเคลียสของท่อไต (octoploid) สำหรับการวินิจฉัย karyomegaly ท่อไต

Karyomegaly พบได้ไม่บ่อยในไตของมนุษย์ และในบางกรณีที่ตรวจพบในการตรวจชิ้นเนื้อไตหรือเนื้อเยื่อจากการชันสูตรพลิกศพมาจากผู้ป่วยที่มีภาวะทางพันธุกรรมที่เรียกว่า karyomegalic interstitial nephritis (KIN) เงื่อนไขนี้แสดงโดย Zhou และผู้เขียนร่วม 43 คนซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์แบบถอยกลับของ autosomal ของยีน FAN1 ซึ่งเป็นโปรตีนที่ทำหน้าที่ในการซ่อมแซม DNA interstitial crosslinks ภายในเส้นทางการตอบสนองความเสียหายของ DNA โลหิตจาง Fanconi นอกจากนี้ยังมีการสังเกต Karyomegaly ในไตของมนุษย์เป็นครั้งคราวในผู้ป่วยเอชไอวีที่ได้รับยาต้านไวรัส tenofovir แต่ความสัมพันธ์นี้ดูเหมือนจะไม่สอดคล้องกัน27 แม้ว่าหนูจะชอบที่จะตอบสนองต่อการบาดเจ็บที่เป็นพิษที่เกิดจากสารเคมีกับคาริโอเมกาลีของท่อไต แต่คาริโอเมกาลีของท่อไตในหนูไม่สัมพันธ์กับการพัฒนาของเนื้องอกในท่อไตหรือสารตั้งต้นอย่างสม่ำเสมอ ดังนั้น karyomegaly ในไตของหนูจึงถือเป็นตัวทำนายที่ไม่ถูกต้องเกี่ยวกับศักยภาพในการก่อมะเร็งในไตของสารเคมี

cistanche flavonoids ต่อต้านเนื้องอกและต้านมะเร็ง

อ้างอิง

10. Thurman JD, Hailey JR, Turturro A และ Gaylor DW มะเร็งท่อไตที่เกิดขึ้นเองใน Fischer 344 หนูครอก สัตวแพทย์ ปทุม. 32: 419-422. 1995.

11. นับ JL และ Goodman JI หลักการเลือกขนาดยาพื้นฐานและการคาดการณ์จากการวิเคราะห์ทางชีวภาพของสารก่อมะเร็ง: ปริมาณยาที่มีอิทธิพลต่อกลไก Regul Toxicol Pharmacol. 21: 418-421. 1995.

12. Barton HA, Pastoor TP, Baetke K, Chambers JE, Diliberto J, Doerrer NG, Driver JH, Hastings CE, Iyengar S, Krieger R, Stahl B และ Timchalk C. การได้มาและการประยุกต์ใช้การดูดซึม การกระจาย การเผาผลาญ และข้อมูลการขับถ่าย (ADME) ในการประเมินความปลอดภัยทางเคมีทางการเกษตร ค่า Crit rev Toxicol 36: 9-35. 2549.

13. รถเมล์ จส. "ปริมาณทำให้เกิดพิษ": นัยสำคัญสำหรับโหมดของการวิจัย (กลไก) ในกระบวนทัศน์ทางพิษวิทยาที่ 21 ความเห็นปัจจุบัน Toxicol 3: 87-91. 2017.

14. ชูเออร์ พีเจ การเปลี่ยนแปลงทางฮิสโตเคมีในตับของหนูในพิษของ Senecio และ thioacetamide เจพาทอลแบคทีเรีย. 85: 507-516. พ.ศ. 2506

15. Payne BJ และ Saunders LZ โรคไตโลหะหนักของหนู สัตวแพทย์ ปทุม. ข้อ 15: 51-87 พ.ศ. 2521

16. Dees JH และ Kramer RA การวิเคราะห์ทางสัณฐานวิทยาตามลำดับของพิษต่อไตที่เกิดขึ้นในหนูโดยใช้คลอโรโซโตซินเพียงครั้งเดียว ท็อกซิคอล พาทอล. 14: 213-230. พ.ศ. 2529

17. Luitjen M, Speksnijder EN, van Alphen N และคนอื่นๆ อีก 6 คน Phenacetin ทำหน้าที่เป็นสารประกอบทางพันธุกรรมที่อ่อนแอโดยเฉพาะอย่างยิ่งในไตของหนู Xpa ที่ขาดการซ่อมแซม DNA Mutat Res. 596: 143-150. 2549.

18. กทพ. โครงการพิษวิทยาแห่งชาติ Nonneoplastic Lesion Atlas. รีเสิร์ช ไทรแองเกิล พาร์ค, NC. โครงการพิษวิทยาแห่งชาติ, NIEHS, NIH. 2015.

19. ฮาร์ด GC การทบทวนที่สำคัญของ karyomegaly ของท่อไตในการศึกษาประเมินความปลอดภัยที่ไม่ใช่ทางคลินิกและความสำคัญสำหรับการประเมินความเสี่ยงของมนุษย์ Crit Rev Toxicol. 48: 575-595. 2018.

20. Feron VJ, van Beek l Slump P และ Beems RB ลักษณะทางพิษวิทยาของการรักษาโปรตีนจากอาหารที่เป็นด่าง ใน: แง่มุมทางชีวเคมีของอาหารโปรตีนใหม่ การประชุมวิชาการ 3. 1978.

21. ค่อนข้าง LJ ความสำคัญของขนาดนิวเคลียร์ในกระบวนการทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยา Ergeb Allg Pathol ปทุมอานาท. 38: 127-198.1958.

22. Cain H, Fazekas S และ Ross W. Studien über ตาย Folgen einer vorübergerhenden Experimentellen Nierenischämie III Karyometri und Häufigkeitsanalyse des "bunten Kemmusters" während der Regeneration ทางโค้ง Virchows Anat. 337: 53-64. พ.ศ. 2506

23. Schmeidt E. Zellkerngrösse und sogenannte kompensartorische Hypertrophie der Mäuseniere. Zeits Micr Anat Forsch 57: 249-275. พ.ศ. 2494

24. Zhou W, Otto EA, Cluckey A และอีก 41 คน การกลายพันธุ์ของ Fan1 ทำให้เกิด karyomegalic interstitial nephritis ซึ่งเชื่อมโยงภาวะไตวายเรื้อรังเข้ากับการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA ที่บกพร่อง ยีนธรรมชาติ 44: 910-915. 2555.

25. Karras A, Lafaurie M, Furco A, Bourgarit A, Droz D, Sereni D, Legendre C, Martinez F และ Molina JM ความเป็นพิษต่อไตที่เกี่ยวข้องกับ Tenofovir ในผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องของมนุษย์: สามกรณีของภาวะไตวาย, กลุ่มอาการ Fanconi และเบาหวานเบาจืด คลินิกติดเชื้อ Dis. 36: 1070-1073. 2546.

cistanche สมุนไพร