ส่วนที่ 2: โรคไตเรื้อรังที่มีโปรตีนสูงสัมพันธ์กับอายุขัยของเซลล์เม็ดเลือดแดงที่เปลี่ยนแปลง ความผิดปกติ และการเผาผลาญ
Mar 05, 2022
สำหรับตอนที่ 1 โปรดคลิกที่นี่.
ติดต่อ: emily.li@wecistanche.com
การบาดเจ็บที่ไตที่เกิดจาก Doxorubicin จะเปลี่ยนอายุ RBC ของหนู สัณฐานวิทยาและคุณสมบัติทางชีวฟิสิกส์
ยี่สิบวันหลังจากการเหนี่ยวนำของ DIN ประจวบกับการพัฒนาของลดลงการทำงานของไต(รูปที่ 1b), สีย้อมเรืองแสง 5(6)-CFDA, SE,24 ซึ่งถูกนำเข้าสู่ RBC อย่างรวดเร็ว ถูกฉีด iv เพื่อตรวจสอบอัตราการกวาดล้าง RBC ที่จุดเวลาที่ระบุ ในร่างกาย ฮิสโทแกรมที่เป็นตัวแทนที่แสดงในรูปที่ 4a ระบุการถอด RBC ที่ติดฉลากออกจากการไหลเวียนและการแทนที่โดย RBC ที่ไม่ได้ติดฉลาก การสูญเสีย RBC ที่เพิ่มขึ้นนั้นชัดเจนแล้ว 3 วันหลังจากการให้สีย้อม และการกวาดล้างของ RBCs นั้นเร็วขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในหนูเมาส์ 129S1/SvImJ ที่มี DIN จนถึงวันที่ 37 ในวันที่ 41 RBCs เพิ่มขึ้น z17 เปอร์เซ็นต์ถูกกำจัดออกจากการไหลเวียนในหนูเหล่านี้เมื่อเปรียบเทียบ กับหนูที่มีสุขภาพดี (รูปที่ 4b)
Cistancheทำให้ดีขึ้นการทำงานของไตและประโยชน์ไต
ภาพที่ถ่ายจากการตรวจเลือดเผยให้เห็นการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาใน RBCs ที่ดึงมาจากหนูเมาส์ 129S1/SvImJ ที่มี DIN (รูปที่ 4c) และหนู Nphs2Dipod (รูปที่ S4A เพิ่มเติม) ในหนูที่มีสุขภาพดี RBCs จะแสดงรูปร่างของดิสก์สองเว้า ในหนูเมาส์ 129S1/SvImJ ที่มี DIN เราสังเกตเห็นจำนวนเซลล์ปากใบ (ดาวสีแดง) เซลล์หยดน้ำตา (สามเหลี่ยมสีดำ) เซลล์ Schistocytes (จุดสีดำ) และเซลล์ microcytic (ลูกศรสีดำ) ที่เพิ่มขึ้น (รูปที่ 4c) หนู Nphs2Dipod แสดงสัดส่วนที่เพิ่มขึ้นของ schistocytes (จุดสีดำ รูปเสริม S4A รูปล่าง ด้านซ้าย) และเซลล์มีหลายสี (รูปที่เสริม S4A รูปด้านล่าง ด้านขวา)
เพื่อตรวจสอบการเปลี่ยนแปลงฟังก์ชัน RBC เพิ่มเติม การวัดความสามารถในการเปลี่ยนรูปในวันที่ 30 ถูกดำเนินการโดยใช้เอคตาไซโตเมทรี32ความสามารถในการเปลี่ยนรูปของ RBC ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในหนูเมาส์ 129S1/SvImJ ที่มี DIN เช่นเดียวกับในหนูเมาส์ Nphs2Dipod ตามที่ระบุโดยดัชนีการยืดตัวสูงสุดที่ลดลง (EImax) (รูปที่ 4d และรูปที่ S4B เพิ่มเติม) ความเค้นเฉือนสำหรับ 50 เปอร์เซ็นต์ (SS1/2) ของ EImax (รูปที่ 4e) และด้วยเหตุนี้อัตราส่วน SS1/2 EImax (รูปที่ 4f) เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในหนูเมาส์ 129S1/SvImJ ที่มี DIN ซึ่งบ่งชี้ว่ามี RBC ที่แข็งขึ้น SS1/2 ของ EImax มีความคล้ายคลึงกันในหนูเมาส์ Nphs2Dipod (รูปที่ S4C เสริม) อัตราส่วน SS1 / 2 EImax มีแนวโน้มที่จะเพิ่มขึ้นในหนู Nphs2Dipod เมื่อเทียบกับหนู C57BL/6 ที่มีสุขภาพดี อย่างไรก็ตาม ความแตกต่างไม่ถึงนัยสำคัญทางสถิติ (P ¼ 0.06) (รูปที่ S4D เสริม)
เนื่องจากการสัมผัส RBCs ต่อสภาวะภายนอกเซลล์ที่มีภาวะ hypertonic ในหลอดทดลอง เลียนแบบสภาพแวดล้อมของออสโมติกที่พบในไขกระดูกของไต จักรวาลสามารถทำได้ในวันที่ 30 และกำหนดพารามิเตอร์ความไวแสงหลายตัวตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้33 Omin แสดงถึง osmolality ที่ RBC deformability ต่ำสุด ซึ่งเกินกว่าที่ RBCs จะสลายตัวด้วย osmolarity ที่ลดลงอีก ค่า Omin สูงกว่าในหนูเมาส์ 129S1/SvImJ ที่มี DIN และเลื่อนไปทางขวา (รูปที่ 5a และ d) มีแนวโน้มคล้ายคลึงกันที่มีต่อ Omin ที่สูงขึ้นในหนูเมาส์ Nphs2Dipod (รูปที่ S4E เพิ่มเติม) ค่าของ Ohyper ซึ่งสะท้อนสภาวะความชุ่มชื้นของเซลล์ มีค่าสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในหนูเมาส์ 129S1/SvImJ ที่มี DIN (รูปที่ 5b) แต่มีความคล้ายคลึงกันในหนูเมาส์ Nphs2Dipod และหนูควบคุมตามลำดับ (รูปที่ S4F เพิ่มเติม) ความสามารถในการเปลี่ยนรูปสูงสุด (EImax) ที่ไอโซโทนิซิตี้คือจุดที่เซลล์บรรลุรูปไข่สูงสุด EImax ที่ isotonicity ลดลงอย่างเห็นได้ชัดในหนูเมาส์ 129S1/SvImJ ที่มี DIN (รูปที่ 5c) แต่ไม่พบความแตกต่างในหนูเมาส์ Nphs2Dipod เมื่อเปรียบเทียบกับหนู C57BL/6 ที่มีสุขภาพดี (รูปที่ S4G เสริม) โดยรวม ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ความสมบูรณ์ของเมมเบรนและความยืดหยุ่นที่ลดลง แต่ยังรวมถึงการเปลี่ยนแปลงรูปร่างในหนูเมาส์ 129S1/ SvImJ และ Nphs2Dipod ตลอดจนความเปราะบางของออสโมติกที่สูงขึ้นของ RBCs จากหนูเมาส์ 129S1/SvImJ ที่มี DIN
RBCs ถูกตั้งโปรแกรมใหม่เมแทบอลิซึมระหว่างโรคไตที่มีโปรตีนในไตในหนู
เพื่อให้เข้าใจถึงการดัดแปลงระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงในความอุดมสมบูรณ์ของ RBC และสัณฐานวิทยาที่เป็นหน้าที่ของการบาดเจ็บที่ไตได้ดีขึ้น RBCs จากหนูเมาส์ 129S1/SvImJ ที่มีหนูเมาส์ DIN และ Nphs2Dipod ถูกวิเคราะห์โดยเมตาโบโลมิกส์ที่ใช้แมสสเปกโตรเมทรี (รูปที่ 6a และรูปที่ S5A เสริม) โดยใช้วิธีนี้ ระดับสัมพัทธ์ของเมตาโบไลต์ 256 รายการถูกกำหนดหาสำหรับหนูเมาส์ 129S1/SvImJ และหนูเมาส์ Nphs2Dipod ในการวิเคราะห์ข้อมูลเหล่านี้อย่างเป็นระบบ ได้ทำการวิเคราะห์หลายตัวแปร ซึ่งรวมถึงการวิเคราะห์แยกส่วนกำลังสองน้อยที่สุดและการวิเคราะห์การจัดกลุ่มแบบลำดับชั้น น่าสนใจ การวิเคราะห์แยกแยะความแตกต่างของกำลังสองน้อยที่สุดของ RBC จากทั้งสองรุ่นเผยให้เห็นรูปแบบการจัดกลุ่มที่คล้ายกัน
โดยเฉพาะอย่างยิ่ง แม้ว่าตัวอย่าง ณ เวลาของการเหนี่ยวนำแบบจำลองจะรวมกลุ่มกับตัวอย่างที่มีสุขภาพดีจากทุกจุดเวลา ตัวอย่างจากหนูเมาส์ที่เป็นโรคไตจัดกลุ่มอย่างอิสระจากตัวอย่างกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดีพร้อมกับส่วนประกอบที่ 1 (รูปที่ 6b และรูปที่ S5B เพิ่มเติม) สอดคล้องกับรูปแบบการจัดกลุ่มที่เห็นได้ชัดใน 2 โมเดล การวิเคราะห์การจัดกลุ่มแบบลำดับชั้นของข้อมูลเมตาโบโลมิกส์สำหรับแต่ละแบบจำลองได้เน้นย้ำถึงแนวโน้มที่คล้ายคลึงกันสำหรับเมแทบอไลต์ที่เกี่ยวข้องกับการจัดการความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน เช่นเดียวกับนิวคลีโอไทด์ กรดอะมิโน อะซิลคาร์นิทีน และกรดไขมัน (รูปที่ 6c และตัวเลขเสริม S5C, S6 และ S7) ตัวอย่างเช่น ระดับของอัลลันโทอิน พิวรีนแคแทบอไลต์ และเครื่องหมายของความเครียดออกซิเดชันใน RBCs34 และกลูตาไธโอนที่ลดลงทั้งคู่สะสมอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเวลาผ่านไปในหนูเมาส์เนฟโฟรติกทั้งสองรุ่น ซึ่งบ่งชี้ว่าการสร้างสปีชีส์ออกซิเจนที่ตอบสนองอย่างต่อเนื่องและการกระตุ้นระบบกลูตาไธโอนต่อต้านอนุมูลอิสระ (รูปที่ 6d และรูปที่ S5D เพิ่มเติม) ในทำนองเดียวกัน ระดับของสารตั้งต้นโคเอ็นไซม์ A (CoA) แพนโทธีเนตสะสมตลอดเวลา (รูปที่ 6e และรูปที่ S5E เสริม)
รูปแบบที่คล้ายคลึงกันปรากฏชัดในระดับของกรดไขมันอิสระ hexadecenoic acid (C16:1) กรด octadecenoic (C18:1) และ docosapentaenoic acid (C22:5) แม้ว่าแต่ละรุ่นจะมีรูปแบบชั่วคราวที่ไม่ซ้ำกัน (รูปที่ 6f และรูปเพิ่มเติม S5F).
นอกจากกรดไขมันแล้ว อะซิลคาร์นิทีนรวมถึงไฮดรอกซีออคทาโนอิลคาร์นิทีน (AC C8-OH), ไฮดรอกซีเดคาโนอิล-คาร์นิทีน (AC C10-OH) ก็ตอบสนองเช่นกัน เพื่อเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะโปรตีนในไตในทั้งสองรุ่น (รูปที่ 6g และรูปที่ S5G เสริม)
เมื่อนำมารวมกัน ผลการวิจัยเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าในการเหนี่ยวนำโปรตีนยูริกโรคไตในเมาส์ 2 รุ่นที่คล้ายกัน ระดับความเครียดออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้นอาจสร้างความเสียหายให้กับสายเอซิลบนไขมันเมมเบรน เนื่องจาก RBCs ไม่มีความสามารถในการสังเคราะห์ไขมันชนิดใหม่ พวกมันจึงใช้ประโยชน์จากระบบที่ขึ้นอยู่กับการกำจัดสายอะซิลที่เสียหายโดยใช้ฟอสโฟไลเปสเป็นสื่อกลางและแทนที่ด้วยกรดไขมันที่ไม่เสียหาย เรียกว่าวัฏจักร Lands35 ระบบนี้ขึ้นอยู่กับการกระตุ้น acyl-chain โดยการคอนจูเกตกับ CoA ซึ่งสร้างสมดุลกับ acylcarnitine สำหรับการเปลี่ยนเมมเบรน36 (รูปที่ 6h และรูปที่ S5H เพิ่มเติม)
ผู้ป่วยโรค CKD ที่มีโปรตีนที่เป็นโรคโลหิตจางแสดงการเสียชีวิตของ RBC ที่เพิ่มขึ้น
To confirm that PS-exposing RBCs occur also in human CKD, as described earlier,37 we analyzed blood samples from 25 patients treated by our outpatient clinic. To match the mouse models that represent nephrotic syndrome with preserved GFR during the first 10 days, and then advanced CKD with reduced GFR from day 20 onwards (Figure 1 and Supplementary Figure S2), we analyzed 10 patients with primary nephrotic syndrome representing proteinuric CKD with preserved GFR (>60 มล./นาที ต่อ 1.73 ตร.ม. และผู้ป่วยไตวายเรื้อรัง 15 รายที่มีโปรตีนในปัสสาวะและ GFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">2. ลักษณะผู้ป่วยแสดงในตารางที่ 1 โรคโลหิตจางที่เกี่ยวข้องกับโรคไตตามที่กำหนดโดยความเข้มข้นของเฮโมโกลบิน<13.5 g/dl="" in="" men="" and=""><12 g/dl="" in="" women,="" was="" observed="" in="" 4="" of="" the="" 10="" primary="" nephrotic="" patients="" (red="" triangles="" in="" figure="" 7),="" whereas="" 14="" of="" 15="" ckd="" patients="" with="" nephrotic-range="" proteinuria="" and="" reduced="" gfr="" were="" anemic="" (figure="" 7a).="" in="" the="" latter="" group,="" plasma="" epo="" concentrations="" and="" reticulocyte="" production="" index="" were="" not="" increased="" (figure="" 7b="" and="" c),="" consistent="" with="" reduced="" erythropoiesis.="" in="" fluorescence-activated="" cell="" sorting="" analysis,="" primary="" nephrotic="" patients="" and="" patients="" with="" advanced="" ckd="" had="" a="" higher="" rate="" of="" ps-exposing="" cells="" (mean,="" 1.0%="" 0.3%="" and="" 1.4%="" 0.7%,="" respectively)="" compared="" with="" healthy="" subjects="" (mean,="" 0.6%="" 0.1%;="" figure="" 7d).="" rbc="" cell="" death="" in="" patients="" with="" primary="" nephrotic="" syndrome="" and="" advanced="" ckd="" was="" triggered="" by="" higher="" levels="" of="" reactive="" oxygen="" species="" (figure="" 7e)="" and="" increased="" ceramide="" levels="" (figure="" 7f).="" augmented="" intracellular="" calcium="" concentration="" was="" found="" in="" patients="" with="" advanced="" ckd="" (figure="">
RBC ของมนุษย์จากผู้ป่วยที่มีกลุ่มอาการของโรคไตปฐมภูมิและ CKD ขั้นสูงแสดงการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาตามที่สังเกตได้ในแบบจำลองเมาส์ (รูปที่ 4c และ 7j–l และรูปที่ S4A เพิ่มเติม) แม้ว่าลักษณะทางสัณฐานวิทยาของ RBC เป็นเรื่องปกติในการควบคุม ผู้ป่วยโลหิตจางที่เป็นโรคไตปฐมภูมิและผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังขั้นสูงมีจำนวนเซลล์น้ำตา (สามเหลี่ยมสีดำ) และเอ็กไคโนไซต์ (กากบาทสีดำ) เพิ่มขึ้น (รูปที่ 7k และ l) นอกจากนี้ เซลล์เป้าหมายยังเกิดขึ้นในผู้ป่วยโรคไตปฐมภูมิที่เป็นโรคโลหิตจาง และในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังระยะรุนแรง (กากบาทสีแดง; รูปที่ 7k และ l) กลุ่มผู้ป่วยทุกกลุ่ม รวมทั้งผู้ป่วยโรคไตปฐมภูมิที่ไม่มีภาวะโลหิตจาง มีสัดส่วนของ spherocytes เพิ่มขึ้น (ลูกศรสีน้ำเงิน; รูปที่ 7j–l) ในการวิเคราะห์การเสียรูปของ RBCs ของมนุษย์ ได้ดำเนินการ ektacytometry เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี ความสามารถในการเปลี่ยนรูปสูงสุด (EImax) ลดลงในผู้ป่วยที่มี CKD ขั้นสูง (รูปที่ 7h); EImax มีแนวโน้มที่จะลดลงในผู้ป่วยที่มีกลุ่มอาการเนโฟรติคปฐมภูมิโดยไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ (รูปที่ 7h) พารามิเตอร์ SS1/2, Omin, Ohyper และ EImax ที่ isotonicity ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี ผู้ป่วยโรคไตปฐมภูมิ และผู้ป่วยที่มี CKD ขั้นสูง (รูปที่ S8A–D)
ประโยชน์ของ Cistancheไตและช่วยเรื่อง CKD
อภิปรายผล
การศึกษานี้เผยให้เห็นกลไกทางพยาธิสรีรวิทยาที่แปลกใหม่ซึ่งนำไปสู่โรคโลหิตจางที่เกี่ยวข้องกับโรคไตใน 2 แบบจำลองของโปรตีนในหนูโรคไตที่มีความบกพร่องอย่างรุนแรงการทำงานของไต. การศึกษาของเราแสดงให้เห็นว่าในแบบจำลองเหล่านี้ โรคโลหิตจางเป็นผลมาจากอายุขัยของ RBC ที่ลดลงซึ่งถูกกระตุ้นโดยการสัมผัส PS และการกำจัดฟาโกไซติกแบบเร่ง ที่น่าสนใจคือ โรคโลหิตจางในหนูเหล่านี้พัฒนาขึ้นทั้งๆ ที่มีการสร้างเม็ดเลือดแดงกระตุ้น ซึ่งบ่งชี้ว่าอายุขัยของ RBC ที่ลดลง ผ่านการตายของเซลล์ RBC ที่เพิ่มขึ้น อาจเป็นคำอธิบายทางเลือกสำหรับการค้นพบเหล่านี้ ตรงกันข้ามกับผู้ป่วย CKD ที่เป็นโรคโลหิตจาง (รูปที่ 77) โมเดลเมาส์ทั้งสองแบบมีลักษณะเฉพาะด้วยความเข้มข้น EPO ในพลาสมาที่เพิ่มขึ้น สิ่งนี้สามารถคาดเดาได้โดยการรักษาความสามารถในการหลั่ง EPO ไว้ในแบบจำลองเหล่านี้ซึ่งอาจสำรองเซลล์ที่หลั่ง EPO ที่อยู่ในคั่นระหว่างหน้าของไต อย่างไรก็ตาม การหลั่ง EPO ที่เพิ่มขึ้นในแบบจำลองเหล่านี้ไม่ได้ทำให้ข้อสรุปที่ว่าการตายของเซลล์ RBC เป็นปัจจัยหลักในการเกิดโรคของโรคโลหิตจางที่เกี่ยวข้องกับโรคไต ในทางตรงกันข้าม การกระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดแดงโดยการหลั่ง EPO ที่เพิ่มขึ้นถือได้ว่าเป็นกลไกการชดเชยการเพิ่มการเสียชีวิตของ RBC ที่เกิดจากไตล้มเหลวในโมเดลเหล่านี้ ตามแนวเหล่านี้พบว่ามีการสร้างเม็ดเลือดแดงนอกเยื่อหุ้มเซลล์ที่มีปริมาตรม้ามเพิ่มขึ้นเมื่อเร็ว ๆ นี้ในรูปแบบเมาส์โปรตีนอื่นที่มีภาวะโลหิตจาง38
ในผู้ป่วยที่เป็นโรค CKD ที่มีโปรตีนและภาวะโลหิตจางร่วมด้วย เรายังสังเกตพบว่าเปอร์เซ็นต์ RBC ที่เปิดเผย PS เพิ่มขึ้นพร้อมกับระดับออกซิเจนในปฏิกิริยาและเซราไมด์ในระดับที่สูงขึ้น นี่แสดงให้เห็นว่าการตายอย่างรวดเร็วของ RBC อาจเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของโรคไตที่เกี่ยวข้องกับโรคโลหิตจางใน CKD ของมนุษย์ ความเข้มข้นของ EPO ในพลาสมาและดัชนีการผลิตเรติคูโลไซต์ไม่เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยโรค CKD ที่เป็นโรคโลหิตจาง ซึ่งชี้ไปที่การสร้างเม็ดเลือดแดงที่ลดลง ซึ่งเมื่อร่วมกับการเสียชีวิตของ RBC นั้นคาดว่าจะทำให้ภาวะโลหิตจางที่เกี่ยวข้องกับโรคไตรุนแรงขึ้น สาเหตุของการสูญเสียการหลั่ง EPO ของไตใน CKD ของมนุษย์ยังไม่ชัดเจน อย่างน่าทึ่ง แม้ว่าผู้ป่วย GFR ปกติจะไม่ใช่ทุกรายที่มีภาวะโลหิตจาง แต่ผู้ที่มี GFR ที่ลดลงล้วนเป็นโรคโลหิตจาง ซึ่งชี้ให้เห็นถึงผลกระทบของ CKD ที่มีมายาวนานและระยะลุกลาม โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การขาด EPO สัมพัทธ์ใน CKD สามารถเอาชนะได้โดยใช้กลุ่มใหม่ของสารยับยั้งโพรลิลไฮดรอกซีเลส39แนะนำการตรวจจับออกซิเจนที่รบกวนว่าเป็นสาเหตุที่เป็นไปได้สำหรับการสร้าง EPO hyposecretion
Cistancheทำให้ดีขึ้นการทำงานของไตและช่วยเรื่อง CKD
ข้อมูลของเราแสดงให้เห็นถึงการเสียรูปของ RBC ที่ลดลงในหนูเมาส์ทั้งสองรุ่นของภาวะไตวายจากโปรตีน ซึ่งอาจเกี่ยวข้องโดยตรงกับระดับ Ca2þ ที่เพิ่มขึ้นของไซโตพลาสซึม40 กลไกเหล่านี้สามารถทำงานร่วมกันเพื่ออำนวยความสะดวกในการเหนี่ยวนำการตายของเซลล์ RBC และการกำจัด RBCs ที่ชราภาพและได้รับบาดเจ็บออกจากการไหลเวียนโลหิต15นอกจากนี้ เราสังเกตการตั้งโปรแกรมเมแทบอลิซึมในเซลล์เหล่านี้ ซึ่งบ่งชี้ถึงความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการเปลี่ยนแปลงรูปแบบไขมันของเมมเบรน แม้ว่า CoA และ acyl-CoA จะไม่ถูกวัดโดยตรงในตัวอย่างเหล่านี้ แต่พวกมันจะถูกแปลงอย่างแข็งขันใน RBCs เป็น acylcarnitines โดย carnitine palmitoyl transferase36ระดับการสะสมของคลาสสารประกอบหลังบ่งชี้ถึงการกระตุ้นกลไกเหล่านี้ในโรคไต เนื่องจากสารเหล่านี้ไม่ได้ถูกขนส่งโดยทันทีผ่านเยื่อหุ้ม RBC41 ในการสนับสนุนเพิ่มเติม เราสังเกตเห็นการสะสมในสารตั้งต้นของ CoA ทั้งสองรุ่น รวมถึง pantothenate ซึ่งถูกนำไปใช้42และเผาผลาญ43โดย RBCs ควบคู่ไปกับการเพิ่มกรดไขมันอิสระและลดคาร์นิทีนอิสระ ที่น่าสนใจคือ ก่อนหน้านี้เราพบว่าการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้เกิดขึ้นร่วมกับระดับ Ca2þ ภายในเซลล์ supraphysiologic16แม้ว่าผลลัพธ์เหล่านั้นจะถูกสร้างขึ้นภายนอกร่างกาย แต่เรารายงานการตอบสนองที่คล้ายกันในที่นี้ในที่นี้ นอกจากนี้ อะซิลคาร์นิทีนยังสามารถปรับเปลี่ยนคุณสมบัติของเมมเบรนได้โดยตรง44และสัมพันธ์กับการเสียรูปของ RBC,45รวมทั้งออสโมติกและภาวะเม็ดเลือดแดงแตกออกซิเดชัน46คาร์นิทีนอิสระที่ไม่ผ่านการคอนจูเกต ส่งเสริมการเสียรูปของเมมเบรนผ่านการไกล่เกลี่ยของปฏิกิริยาระหว่างโปรตีนเมมเบรน47 การสังเกตของเราเกี่ยวกับระดับคาร์นิทีนใน RBCs ที่ลดลงอย่างเห็นได้ชัดจากหนูที่เป็นโรคไต น่าจะเป็นเพราะการบริโภคที่เพิ่มขึ้นสำหรับการสร้างอะซิลคาร์นิทีน อาจมีส่วนทำให้ค่าพารามิเตอร์ทางรีโอโลยีบกพร่องที่เราสังเกตพบในแบบคู่ขนานกัน
ผลการวิจัยของเราชี้ให้เห็นกลไกทั่วไปที่นำไปสู่การเสียชีวิตของ RBC ในหนูที่มีทั้ง DIN และ podocin บกพร่อง ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับโปรตีนในปัสสาวะทั้งช่วงไตและที่สำคัญกว่านั้นคือการพัฒนาที่รุนแรงไตล้มเหลวในแบบจำลองเมาส์ที่สังเกตได้ตั้งแต่วันที่ 20 เป็นต้นไป ในมนุษย์ CKD ขั้นสูงที่มี GFR ลดลงเป็นตัวพยากรณ์โรคโลหิตจางที่แข็งแกร่ง48และการกระตุ้นการตายของ RBC อาจเกี่ยวข้องกับสภาพแวดล้อมทางปัสสาวะ เราต้องยอมรับว่าใน CKD ขั้นสูง มีหลายปัจจัยและความผิดปกติที่อาจเข้ามามีบทบาทและส่งเสริมโรคโลหิตจางที่เกี่ยวข้องกับโรคไต การมีส่วนร่วมของโปรตีนในปัสสาวะอย่างหนักในการกระตุ้นการตายของ RBC นั้นยังไม่ชัดเจน แต่ถึงแม้จะไม่ได้รับการพิสูจน์ แต่ก็อาจเกี่ยวข้องกับปัจจัยที่สูญเสียไปในปัสสาวะ เช่น Transferrin หรือปัจจัยอื่นๆ ที่ควบคุมการเผาผลาญของ RBC49จนถึงปัจจุบันการรักษาโรคโลหิตจางที่เกี่ยวข้องกับโรคไตมุ่งเน้นไปที่การเพิ่มการสร้างเม็ดเลือดแดงโดยการใช้ธาตุเหล็กหรือการทดแทน EPO50โดยการใช้ความคงตัวของโปรตีนปัจจัยกระตุ้นการขาดออกซิเจนในช่องปาก51หรือโดยการให้ธาตุเหล็กทางปากหรือทางหลอดเลือดดำ52อย่างไรก็ตาม การรักษาเหล่านี้ไม่ได้พิจารณาถึงการเสียชีวิตของ RBC ที่เพิ่มขึ้น ในการศึกษาแบบภาคตัดขวางก่อนหน้านี้ในผู้ป่วยไตเทียมและการฟอกไตในช่องท้อง เราพบว่าผู้ป่วยที่มีเปอร์เซ็นต์ RBCs ที่เปิดเผย PS สูงกว่าได้รับการรักษาด้วยปริมาณ EPO ที่สูงขึ้น14 ดังนั้น การปรับปรุงการตายของเซลล์ RBC จึงเป็นวิธีการรักษาที่เป็นไปได้ในการรักษาโรคโลหิตจางที่เกี่ยวข้องกับโรคไต ในบริบทนี้ ผลการยับยั้งของสารทางเภสัชวิทยาต่างๆ ต่อการตายของเซลล์ RBC53 จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมในมนุษย์และในสัตว์
โดยสรุป การเปลี่ยนแปลงเมแทบอลิซึมของเซลล์มีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติของ RBC เพิ่มการตายของ RBC และด้วยเหตุนี้ภาวะโลหิตจางในโมเดลเมาส์ของ CKD ที่มีโปรตีนสูง แม้ว่าระดับ EPO ในซีรัมจะเพิ่มขึ้นก็ตาม ผลการศึกษานี้อาจอธิบายกลไกของโรคโลหิตจางที่เกี่ยวข้องกับ CKD ในมนุษย์ได้บางส่วน
Cistanche ประโยชน์การทำงานของไตและช่วยเรื่อง CKD
การเปิดเผยข้อมูล
แม้ว่าจะไม่เกี่ยวข้องกับเนื้อหาของบทความ แต่ ADA และ TN ต่างก็เป็นผู้ก่อตั้ง Omix Technologies, Inc. ผู้เขียนคนอื่นๆ ทั้งหมดไม่ได้ประกาศว่าไม่มีผลประโยชน์ที่แข่งขันกัน
คำชี้แจงข้อมูล
ข้อมูลจะมีให้ตามคำขอที่สมเหตุสมผล
กิตติกรรมประกาศ
ผู้เขียนรับทราบความช่วยเหลือด้านเทคนิคจากผู้เชี่ยวชาญของ Andrea Janessa การศึกษาเหล่านี้ได้รับการสนับสนุนโดยทุนจาก German Research Foundation ให้กับ RB (BI 2149/2-1) และ FA (AR 1092/2-2) LS ได้รับการสนับสนุนโดยทุน Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) โดยคณะแพทย์ของมหาวิทยาลัย Tübingen SMQ ได้รับการสนับสนุนจากแหล่งข้อมูลจากบริการโลหิตของแคนาดา ตามเงื่อนไขของการระดมทุนของรัฐบาลแคนาดา รายงานนี้ต้องมีข้อความว่า "ความคิดเห็นที่แสดงในที่นี้ไม่จำเป็นต้องแสดงถึงมุมมองของรัฐบาลกลางของแคนาดา"
ผลงานของผู้เขียน
RB และ FA ออกแบบการศึกษา การเก็บรวบรวมข้อมูลดำเนินการโดย RB, TN, MG, TD, DE, MW, LS, MX, JMB, MZK, KO, LK, IG-M และ BF
การวิเคราะห์ทางสถิติดำเนินการโดย RB, TN, MG, TD, LS, JMB, LK, IG-M และ ADh; และตัวเลขถูกสร้างขึ้นโดย RB, TN, MZK, IG-M, LQ- M, BF และ ADh RB, TN, ADA, MG, BNB, LS, AS, TB, MS, ALB, FG, SMQ,
และเอฟเอตีความข้อมูล ต้นฉบับเขียน ตรวจสอบ และแก้ไขโดย RB, TN, ADA, MG, BNB, TB, ALB, FG, SMQ และ FA
วัสดุเสริม
ไฟล์เสริม (PDF)
วัสดุและวิธีการเสริม
รูปที่ S1 การออกแบบการทดลองของการศึกษาในหนูเมาส์ 129S1/SvImJ และ Nphs2Dipod
รูปที่ S2 การลบการแสดงออกของ podocin และลักษณะเด่นของโรคไตในหนู Nphs2Dipod
รูปที่ S3 อัตราการรอดชีวิตของเซลล์เม็ดเลือดแดงลดลงในกลุ่มอาการของโรคไตในการทดลองในหนู Nphs2Dipod
รูปที่ S4 ลักษณะทางสัณฐานวิทยาที่เปลี่ยนแปลงไปและความสามารถในการเปลี่ยนรูปของเซลล์เม็ดเลือดแดงในหนู Nphs2Dipod ลดลง
รูปที่ S5 เมตาโบโลมิกส์บ่งชี้ถึงการสะสมของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการกระตุ้นการเปลี่ยนแปลงของไขมันเมมเบรนภายในเซลล์เม็ดเลือดแดงในหนูเมาส์ Nphs2Dipod
รูปที่ S6 เมตาโบโลมิกส์บ่งชี้การเปลี่ยนแปลงเมตาบอลิซึมภายในเซลล์เม็ดเลือดแดงที่ได้จากหนู 129S1/SvImJ
รูปที่ S7 เมตาโบโลมิกส์บ่งชี้การเปลี่ยนแปลงเมตาบอลิซึมภายในเซลล์เม็ดเลือดแดงที่ได้รับจากหนู Nphs2Dipod
รูปที่ S8 แรงเฉือนที่ครึ่งหนึ่งของความสามารถในการเปลี่ยนรูปของเซลล์เม็ดเลือดแดงสูงสุด (RBC) และความไวออสโมติกของ RBC นั้นไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มอาการของโรคไตปฐมภูมิและผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังขั้นสูง (CKD)
ข้อมูลอ้างอิง
1. Finkelstein FO, เรื่อง K, Firanek C, et al. คุณภาพชีวิตด้านสุขภาพและระดับฮีโมโกลบินในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง คลินิก เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2009;4:33–38.
2. Efstratiadis G, Konstantinou D, Chytas I และอื่น ๆ กลุ่มอาการโลหิตจางจากหัวใจและไต ฮิปโปเครเชีย 2008;12:11–16.
3. ลวดเย็บกระดาษ AO, Wong CS, Smith JM และอื่น ๆ ภาวะโลหิตจางและความเสี่ยงของการรักษาในโรงพยาบาลในโรคไตเรื้อรังในเด็ก คลินิก เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2552;4: 48–56.
4. Kurella Tamura M, Vittinghoff E, Yang J และอื่น ๆ ภาวะโลหิตจางและความเสี่ยงในการลดความรู้ความเข้าใจในโรคไตเรื้อรัง บีเอ็มซี เนโฟรล 2016;17:13.
5. Toft G, Heide-Jørgensen U, van Haalen H, et al. ภาวะโลหิตจางและผลลัพธ์ทางคลินิกในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังขั้นรุนแรงที่ไม่ขึ้นกับการฟอกไตหรือไตวายเรื้อรัง: การศึกษาตามประชากรในเดนมาร์ก เจ เนโฟรล. 2020;33:147–156.
6. เกดเดส ซีซี พยาธิสรีรวิทยาของภาวะโลหิตจางในไต การปลูกถ่าย Nephrol Dial 2018;34:921–922.
7. Artunc F, Risler T. Serum ความเข้มข้นของ erythropoietin และการตอบสนองต่อภาวะโลหิตจางในผู้ป่วยที่มีหรือไม่มีโรคไตเรื้อรัง การปลูกถ่าย Nephrol Dial 2007;22:2900–2908.
8. Erslev AJ, Besarab A. Erythropoietin ในการเกิดโรคและการรักษาโรคโลหิตจางของภาวะไตวายเรื้อรัง ไตอินเตอร์ 1997;51:622–630.
9. Wish JB, Aronoff GR, Bacon BR และอื่น ๆ สมดุลธาตุเหล็กในเชิงบวกในโรคไตเรื้อรัง: มากเกินไปและจะบอกได้อย่างไร? แอม เจ เนโฟรล. 2018;47:72–83.
ฮาวเวิร์ด RL, บัดดิงตัน บี, อัลฟรีย์ เอซี การขับอัลบูมินในปัสสาวะ ทรานเฟอร์ริน และธาตุเหล็กในผู้ป่วยเบาหวาน ไตอินเตอร์ 1991;40:923–926.
และอื่น ๆ.
