ส่วนที่ 2 ความหลากหลายทางฟีโนไทป์และความเชี่ยวชาญเฉพาะทางเมตาบอลิซึมของเซลล์บุผนังหลอดเลือดไต

ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com

Sébastien J. Dumas^1,6, เอลด้า เมต้า^1,6, มิลา โบริ^1,6, หยงลุน ลั่ว ^2,3, Xuri Li⁴, Ton J. Rabelink⁵และปีเตอร์ คาร์เมเลียต^1,4

คลิกที่นี่เพื่อส่วนที่ 1

ประเด็นสำคัญ

• เอ็นโดทีเลียมแตกต่างกันไปตามอวัยวะต่างๆ ซึ่งอาจสนับสนุนการทำงานของอวัยวะที่แตกต่างกัน

• ฟีโนไทป์เฉพาะของเซลล์บุผนังหลอดเลือดหลายชนิดมีอยู่ร่วมกันในไต โกลเมอรูไล คอร์เทกซ์ และไขกระดูก ฟังก์ชันเหล่านี้สนับสนุนการกรองไต การดูดกลับและการหลั่งของไอออนและสารเมตาโบไลต์ และความเข้มข้นของปัสสาวะ

• สภาพแวดล้อมจุลภาคในท้องถิ่นที่แตกต่างกันในไตสร้างความแตกต่างของโมเลกุลและการเผาผลาญของ endothelium ของไต ในทางกลับกัน ปัจจัยต่อมไร้ท่อที่ได้มาจากเซลล์บุผนังหลอดเลือดจะรักษาช่องที่แตกต่างกันไตสภาพแวดล้อมขนาดเล็ก

• เมแทบอลิซึมของเซลล์บุผนังหลอดเลือดของไตสามารถเปลี่ยนแปลงได้ในบริบทของไตบาดเจ็บและโรคต่างๆ ส่วนหนึ่งเป็นผลจากการเปลี่ยนแปลงของสภาพแวดล้อมจุลภาค

• ความเข้าใจที่มากขึ้นเกี่ยวกับความหลากหลายทางฟีโนไทป์และความเชี่ยวชาญเฉพาะทางเมแทบอลิซึมของเซลล์บุผนังหลอดเลือดของไตอาจช่วยในการระบุเป้าหมายใหม่สำหรับการรักษาไตโรคและไตการฟื้นฟู

Cistanche tubulosa ป้องกันโรคไต คลิกที่นี่เพื่อรับตัวอย่าง

การตอบสนองของ REC ต่อการเปลี่ยนแปลงของแรงเฉือน EC สัมผัสกับแรงยืดที่เกิดจากการไหลเวียนของเลือดและแรงเสียดทานที่ขนานกับผนังหลอดเลือดอย่างต่อเนื่อง ความเครียดเฉือนของของเหลว¹⁹⁵. เซลล์เหล่านี้ได้รับการติดตั้งให้รับรู้แรงเหล่านี้และแปลงเป็นสัญญาณทางชีวเคมีที่อาจส่งผลต่อสภาวะสมดุลของหลอดเลือดโดยควบคุมโทนสีของหลอดเลือดและการเปลี่ยนแปลงของ EC ซึ่งปรับการไหลเวียนของเลือดเพื่อให้เป็นไปตามข้อกำหนดของเนื้อเยื่อ195 สิ่งที่น่าสนใจคือ ECs จากส่วนต่างๆ ของ vascular bed สัมผัสกับประเภทของการไหลที่เฉพาะเจาะจงและตอบสนองตามนั้น195 (รูปที่ 5a) ในหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดแดง การไหลเวียนของเลือดจะมีลักษณะเป็นจังหวะสูง ในขณะที่เส้นเลือดฝอยจะมีขนาดใกล้เคียงกันแต่มีจังหวะการเต้นของหัวใจน้อยกว่า และในหลอดเลือดดำและหลอดเลือดดำ การไหลเวียนของเลือดจะลดลงประมาณสามเท่าถึงสิบเท่า และมีความสั่นไหวน้อยที่สุด195 ในไต, the vasculature of the cortex receives >94 เปอร์เซ็นต์ของการไหลเวียนของเลือดในไต¹⁹⁶บ่งชี้ว่าหลอดเลือดไขกระดูกสัมผัสกับสภาพแวดล้อมที่มีแรงเฉือนค่อนข้างต่ำ ในทางตรงกันข้าม gREC ต้องเผชิญกับสภาวะความเครียดเฉือนที่ค่อนข้างสูง (ประมาณว่าตั้งแต่ 1dyn/cm2 ถึงสูงถึง 95dyn/cm2 ) อันเป็นผลมาจากการไหลเวียนของเลือดและความดันสูงรวมกับความหนืดของเลือดที่เพิ่มขึ้นอันเป็นผลมาจากการกรอง กระบวนการ197 (รูปที่ 5b) การเปิดรับ gREC ต่อความเครียดจากแรงเฉือนเป็นสิ่งสำคัญ เนื่องจากจะช่วยป้องกันการรวมตัวของเกล็ดเลือด ส่วนหนึ่งโดยการกระตุ้นการเผยตัวของไกลโคโปรตีนในเลือด von Willebrand factor (vWF) ซึ่งช่วยเพิ่มความไวต่อการแตกแยกโดย ADAMTS13 metalloprotease^198,199. ความสำคัญของปรากฏการณ์นี้ต่อสุขภาพของ gREC นั้นแสดงให้เห็นโดยฟีโนไทป์ pro-thrombotic ที่พบในกลุ่มอาการ hemolytic uraemic ที่เกี่ยวข้องกับสารพิษ Shiga สารพิษจาก Shiga ส่งเสริมการหลั่งของ vWF โดย gRECs และการก่อตัวของมัลติเมอร์ vWF ขนาดใหญ่พิเศษที่ทนต่อการแตกแยกโดย ADAMTS13 และกระตุ้นการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในโกลเมอรูไลและไตmicrovasculature200 ในที่สุดก็นำไปสู่ ​​AKI ในจ้ำ thrombotic thrombocytopenic purpura กิจกรรม ADAMTS13 ต่ำส่งผลให้เกิดผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกัน¹⁹⁹.

ความสำคัญของความเครียดเฉือนยังแสดงให้เห็นโดยการพัฒนารอยโรคหลอดเลือดในหลอดเลือดแดงไต ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดการตีบของหลอดเลือดแดงไต ซึ่งเป็นสาเหตุที่ใหญ่ที่สุดเพียงประการเดียวของความดันโลหิตสูงรอง 201,202 รอยโรคเหล่านี้พัฒนาในบริเวณ atheroprone ในหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดแดงที่สัมผัสกับแรงเฉือนแบบราบเรียบต่ำกว่าบริเวณอื่นๆ เช่น บริเวณที่มีการแตกแขนงของหลอดเลือดแดง ซึ่งปกติการไหลเวียนของเลือดจะถูกรบกวน 201 (รูปที่ 5c)

ผลของความเค้นเฉือนแบบเคลือบต่อ ECsความเค้นเฉือนของลามินาร์ทำให้เกิดการควบคุมปัจจัยการถอดรหัสของปัจจัยคล้ายครุกเปล 2 (KLF2) และ KLF4 ใน ECs ส่วนหนึ่งจากการปล่อย ATP และการกระตุ้นที่ตามมาของตัวรับพิวรีนเนอร์จิก P2X4 203 และบางส่วนผ่านการเปิดใช้งานการส่งสัญญาณ MEK5–ERK5–MEF2 ทางเดิน^204,205(รูปที่ 5d). ในไต, Klf2 และ Klf4 ร่วมกับยีนเป้าหมาย KLF4, Thbd (ซึ่งเข้ารหัส thrombomodulin) ได้รับรายงานว่าเป็นเครื่องหมายของ gREC ที่ได้มาจากหลอดเลือดแดงในหนูที่โตเต็มวัย^10,11(รูปที่ 3b). ตำแหน่งของเครื่องหมายที่ตอบสนองต่อการไหลเหล่านี้สอดคล้องกับข้อเท็จจริงที่ว่า RECs ที่ตำแหน่งทางออกทันทีของ glomeruli มีการสัมผัสกับความเครียดเฉือนแบบราบสูง ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับความหนืดของเลือดสูงของบริเวณนี้ การควบคุมและการกระตุ้นของ KLF2 ไกล่เกลี่ย EC quiescence โดดเด่นด้วยการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ VE-cadherin และ -catenin เพื่อช่วยในการบำรุงรักษาสิ่งกีดขวางของหลอดเลือดที่แน่น 206 การจัดตำแหน่งของ ECs ในทิศทางของการไหล 207 การยับยั้งการอักเสบและการบำรุงรักษา ของฟีโนไทป์ที่ต้านการก่อมะเร็ง การควบคุมของสารต้านอนุมูลอิสระและการลดลงของโทนสีของหลอดเลือดรองจากการผลิตบุผนังหลอดเลือดของ NO และ prostacyclins208–210 (รูปที่ 5d) การเปิดใช้งาน KLF2 ใน gREC ช่วยป้องกันการบาดเจ็บและความก้าวหน้าของโรคในแบบจำลองสัตว์ของ CKD^211,212. ดังนั้น KLF2 จึงถูกควบคุมในโกลเมอรูลาร์เอ็นโดทีเลียมเพื่อตอบสนองต่อแรงเฉือนในหลอดทดลอง ซึ่งส่งเสริมฟีโนไทป์ของสารต้านการแข็งตัวของเลือดและต้านการอักเสบ และกระตุ้นการต้านทานการต้านของโพโดไซต์ที่ขึ้นกับบุผนังหลอดเลือด ซึ่งจำเป็นสำหรับฟังก์ชันการกรองที่เหมาะสม 204 การปรับเพิ่มของ gREC KLF2 ระดับทุติยภูมิถึงไฮเปอร์ฟิลเตรชันของไตทำให้เกิดการป้องกันความผิดปกติของ EC และทำให้การลุกลามของ CKD ลดลงในแบบจำลองของการผ่าตัดไตข้างเดียว 212 ในทางกลับกัน การสูญเสีย KLF2 บุผนังหลอดเลือดทำให้ไตโตและโปรตีนในปัสสาวะรุนแรงขึ้นในแบบจำลองของสเตรปโตโซโตซินเบาหวานไตโรค²¹¹. Endothelial KLF4 ยังเป็น renoprotective ใน AKI213 การสูญเสีย KLF4 จำเพาะของ EC ทำให้อาการบาดเจ็บที่ไตรุนแรงขึ้นในรูปแบบของ AKI ขาดเลือดโดยการส่งเสริมการได้มาซึ่ง EC ของฟีโนไทป์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ²¹³. อย่างไรก็ตาม เป็นที่น่าสังเกตว่า KLF2 และ KLF4 มีบทบาทเฉพาะบริบทใน endothelium214 ตัวอย่างเช่น พวกเขาสามารถส่งเสริมการกระตุ้น EC และการก่อตัวของรอยโรคที่นำไปสู่ความผิดปกติของโพรงสมองในการพัฒนา^214,215.

การสัมผัสกับความเค้นเฉือนแบบเคลือบช่วยลดการดูดซึมกลูโคส²¹⁶และกระตุ้นการสร้างเซลล์ไมโตคอนเดรียใน ECs^217–219. การกระตุ้น KLF2 จะปรับลดการแสดงออกของ PFKFB3 ร่วมกับยีนไกลโคไลติกอื่นๆ เช่น HK2 (ซึ่งเข้ารหัสเฮกโซไคเนส 2) และ PFK1 (ซึ่งเข้ารหัสฟอสโฟฟรุกโตไคเนส 1 (PFK1)) ส่งผลให้ระดับไกลโคไลซิส216 ลดลง และการส่งตัวกลางไกลโคไลติกในระยะเริ่มต้นที่มีอยู่ สู่เส้นทางสังเคราะห์ทางชีวภาพของกรดเฮกโซซามีนและกรดกลูโคโรนิกสำหรับการสังเคราะห์ UDP-GlcUA และ UDP-GlcNAc ตามลำดับ ซึ่งเป็นสารตั้งต้นที่จำกัดของไฮยาลูโรแนนซินเทส (HAS2)^{133,220–222}. KLF2 ยังกระตุ้นการแสดงออกและการโยกย้ายเมมเบรนของ HAS2 และการสังเคราะห์สาร hyaluronan ที่เป็นส่วนประกอบของ glycocalyx ตามมา^133,222. ดังนั้น EC ที่สัมผัสกับการไหลแบบราบเรียบแสดงไกลโคคาลิกซ์ที่หนากว่า EC ที่สัมผัสกับการไหลที่ถูกรบกวน 133 มาก (รูปที่ 5d,e) การลบ Has2 เฉพาะ EC มีผลกระทบอย่างมากต่อไตรวมถึงการด้อยค่าของโครงสร้าง glycocalyx ของ capillary gRECs, การหยุดชะงักของ glomerular endothelial fenestrations40, albuminuria ที่บ่งบอกถึงความผิดปกติของอุปสรรคในการกรอง, การส่งสัญญาณ angiopoietin 1 ที่ขึ้นกับ glycocalyx และโครงสร้าง podocyte ผิดปกติอันเป็นผลมาจาก EC-podocyte crosstalk ผิดปกติ เส้นเลือดฝอยที่หายากและโรคหลอดเลือดตีบ⁴⁰.

การหายใจแบบไมโตคอนเดรียและการสร้าง ATP ยังเพิ่มขึ้นใน EC ภายใต้การไหลแบบทิศทางเดียวเมื่อเปรียบเทียบกับการไหลที่ถูกรบกวน223,224 การปิดล้อมของการสร้าง mitochondrial ATP ยับยั้งการปลดปล่อย ATP ที่เกิดจากแรงเฉือน ในขณะที่ในทางตรงกันข้าม การยับยั้ง glycolysis ไม่มีผล ซึ่งบ่งชี้ว่าจำเป็นต้องมีการหายใจของ EC mitochondrial สำหรับการกระตุ้นตัวรับ purinergic ซึ่งจะกระตุ้นให้เกิดการแสดงออกของ KLF2 ในการตอบสนองต่อแรงเฉือน^203,218,224. นอกจากนี้ การสร้างเซลล์ของไมโตคอนเดรียยังถูกควบคุมเพื่อตอบสนองต่อแรงเฉือน อันเนื่องมาจากการกระตุ้นของ SIRT1–PGC1a– TFAM ที่ส่งสัญญาณ cascade217,219 ในขณะที่การแสดงออกของยีนต้านอนุมูลอิสระ เช่น haem oxygenase 1 และ glutaredoxin 1 จะเพิ่มขึ้นเพื่อปกป้อง ECs จาก ROS225,226 (รูปที่ 5d) การยับยั้งห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนใน EC ที่สัมผัสกับการไหลแบบราบเรียบส่งผลให้เกิดการอักเสบของ EC ซึ่งบ่งชี้ว่าการหายใจของไมโตคอนเดรียป้องกันการกระตุ้น EC²²³. ในไตการกระตุ้น 5-HT1F รีเซพเตอร์เพื่อกระตุ้นการสร้างไมโตคอนเดรียใน REC อาจลดการหายากของหลอดเลือดและส่งเสริมการฟื้นตัวจากการบาดเจ็บดังที่ได้แสดงไว้ในแบบจำลองของ AKI227

KLF4 ยังกระตุ้นการเพิ่มขึ้นของคอเลสเตอรอล-25- ไฮดรอกซีเลส (CH25H) และตัวรับ X ของตับเมื่อสัมผัสกับความเครียดเฉือนแบบพัลซาไทล์ที่มีการป้องกันหลอดเลือด²²⁸. CH25H กระตุ้นการผลิต 25-ไฮดรอกซีโคเลสเตอรอล ซึ่งป้องกันการกระตุ้นของโปรตีนควบคุมองค์ประกอบสเตอรอล 2 (SREBP2) ซึ่งเป็นสื่อกลางที่สำคัญในการตอบสนองของ EC ต่อการไหลเวียนของเลือดที่ถูกรบกวน (ดูด้านล่าง)229,230 ดังนั้น การปรับการแสดงออกและการกระตุ้นของ KLF2 และ KLF4 โดยความเค้นเฉือนแบบราบและการตอบสนองเมตาบอลิซึมที่ตามมาอาจมีบทบาทสำคัญในการรักษาความสงบของ REC และการกรองไต (รูปที่ 5d)

ผลกระทบของการไหลเวียนของเลือดที่ถูกรบกวนต่อ ECsEC ที่สัมผัสกับการไหลเวียนของเลือดที่ถูกรบกวน เช่น ในการแยกสองทางของหลอดเลือดแดงหรือส่วนโค้งถูกกระตุ้นและแสดงฟีโนไทป์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบและทำให้เกิดมะเร็ง (รูปที่ 5e) ดังนั้นการกระตุ้น REC ของหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดแดงส่วนต้นที่อยู่ในบริเวณ atheroprone ดังกล่าวอาจส่งเสริมการพัฒนาของหลอดเลือดแดงไตตีบ

การแสดงออกของ KLF4 ถูกระงับโดยการไหลเวียนของเลือดที่ถูกรบกวน โดยการเพิ่ม methylation ของบริเวณโปรโมเตอร์ KLF4 ป้องกันการจับกับ MEF2 และการถอดรหัส KLF4 ที่ตามมา²³². นอกจากนี้ microRNA (miR)-92a ซึ่งถูกเหนี่ยวนำในบริเวณไขมันในเลือดสูงเพื่อตอบสนองต่อความเครียดเฉือนต่ำ ยับยั้งการแสดงออกของบุผนังหลอดเลือดของ KLF2, KLF4 และ SIRT1 และปรับลดกรดฟอสฟาติดิก ฟอสฟาเตสชนิด 2B (PPAP2B)216,233,234 ภายใต้สภาวะของแรงเฉือนแบบราบเรียบปกติ PPAP2B dephosphorylates หมุนเวียนกรดไลโซฟอสฟาติดิก (LPA) ป้องกันการจับกับตัวรับ LPAR1 ซึ่งไม่เช่นนั้นจะทำให้เกิดสัญญาณการอักเสบ 233 (รูปที่ 5e) การสูญเสีย PPAP2B ของเยื่อบุผนังหลอดเลือดทำให้เกิดการอักเสบในท้องถิ่นและระบบที่รุนแรงขึ้นซึ่งเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของการซึมผ่านของเยื่อบุผนังหลอดเลือด235 การส่งสัญญาณ LPA เกี่ยวข้องกับไตโรคที่เกิดจากการกระตุ้นของ ROS การอักเสบของไซโตไคน์ และการเกิดพังผืด 236

การสัมผัสกับเยื่อบุผนังหลอดเลือดด้วยความเครียดเฉือนต่ำและการไหลรบกวนทำให้เกิดการแสดงออกของเอนไซม์ไกลโคไลติกและของไพรูเวต ดีไฮโดรจีเนส ไคเนส 1 (PDK1) ดังนั้นจึงแยกไกลโคลิซิสออกจากเมตาบอลิซึมของไมโทคอนเดรียและการหายใจของไมโทคอนเดรียที่ลดลงใน ECs^223,237(รูปที่ 5e). ในทางกลไก การไหลที่ถูกรบกวนจะกระตุ้นการผลิต ROS ที่ได้มาจาก NAD(P)H ออกซิเดส 4 (NOX4) และกระตุ้น NF-κB ซึ่งนำไปสู่การควบคุมและความเสถียรของ HIF1 โดยป้องกันการเสื่อมสภาพ^223,237. การเปิดใช้งานเส้นทาง NF-κBเชื่อมโยงกับกิจกรรมของเฮปาริเนสและการย่อยสลายของไกลโคคาไลซ์ที่ตามมา^238.สอดคล้องกับการค้นพบนี้ การกระตุ้น NF-κB ถูกกดโดยแรงเฉือนเรื้อรังใน endothelium239 ของไต การกระตุ้น HIF1 เพื่อตอบสนองต่อการไหลที่ถูกรบกวนช่วยเพิ่มการเพิ่มจำนวน EC ของหลอดเลือดแดงและการแสดงออกของตัวบ่งชี้การอักเสบ ในขณะที่การยับยั้งไกลโคไลซิสป้องกันการตอบสนองเหล่านี้ 223,237 นอกจากนี้ การกระตุ้นของ mitochondrial oxidative phosphorylation จะป้องกันฟีโนไทป์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบที่เกิดจากการไหลรบกวนใน ECs ของหลอดเลือดแดง²²³.

การรบกวนในความเค้นเฉือนต่ำยังทำให้เกิดการกระตุ้นปัจจัยการถอดรหัสโปรอักเสบ YAP และ TAZ ในขณะที่ความเครียดเฉือนแบบเคลือบจะยับยั้งสิ่งเหล่านี้ในลักษณะที่ขึ้นกับจำนวนเต็ม^240,241. การเปิดใช้งาน YAP และ TAZ จะปรับเมแทบอลิซึมของ EC โดยการกระตุ้นไกลโคไลซิสและการทำงานของไมโตคอนเดรียในลักษณะที่ขึ้นกับ MYC²⁴²และโดยการเพิ่มการควบคุมกลูตามิโนไลซิส²⁴³. ในทางกลับกัน เอนไซม์ไกลโคไลติก PFK1 จะกระตุ้นการทำงานของ YAP และ TAZ ในลูปผลตอบรับเชิงบวก 244 YAP และ TAZ เป็นผู้ควบคุมกลไกของเส้นทางการส่งสัญญาณ TGF –SMAD ในไต. พวกเขาได้รับการพิสูจน์แล้วว่าส่งเสริมการเกิดพังผืดของไตในรูปแบบการทดลองของการอุดตันของท่อไตข้างเดียว ถึงแม้ว่าบทบาทของ RECs ในการตอบสนองของพังผืดนี้อันเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผนังหลอดเลือดถึงมีเซนไคม์นั้นได้รับการตรวจสอบอย่างไม่ดี^245,246

สิ่งที่น่าสนใจคือ ECs ที่สัมผัสกับการไหลเวียนของเลือดที่ถูกรบกวนยังแสดงการกระตุ้นของ SREBP2 ซึ่งควบคุมยีนที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์คอเลสเตอรอลรวมถึงเอนไซม์ที่จำกัดอัตราของเส้นทาง mevalonate HMG-CoA reductase (รูปที่ 5e) และลดการไหลออกของคอเลสเตอรอล^230,247เพิ่มระดับคอเลสเตอรอลภายในเซลล์ใน ECs^230,247. สิ่งที่น่าสนใจคือการยับยั้ง HMG-CoA reductase โดย statin กระตุ้นให้เกิดการเพิ่มขึ้นของ endothelial ในการแสดงออกของ KLF2 และลดการส่งสัญญาณ pro-inflammatory โดย NF-κB, HIF1 และ YAP–TAZ ซึ่งทำให้เกิดการตอบสนองเหมือน EC ต่อการไหลของ laminar^241,248,249. นอกจากนี้ การเปิดใช้งาน SREBP2 ยังส่งเสริมการถอดรหัสของ miR-92a เพิ่มการควบคุมการแสดงออกของ NOX2 ซึ่งกระตุ้นการผลิต ROS และเพิ่มการแสดงออกของ NLRP3 inflammasome ซึ่งท้ายที่สุดจะส่งเสริมการอักเสบของเยื่อบุผนังหลอดเลือดและหลอดเลือด 216,230 ดังนั้น SREBP2 อาจเป็นหนึ่งในตัวขับเคลื่อนหลักในการตอบสนองของบุผนังหลอดเลือดแดงของไตและหลอดเลือดแดงส่วนต้นต่อการไหลผิดปกติ

REC ตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงของออสโมลาริตี

ดิไตสามารถผลิตปัสสาวะของออสโมลาริตีที่แตกต่างกันอย่างมากขึ้นอยู่กับสถานะการให้น้ำ ตัวคูณกระแสทวนของลูป Henle จะสร้างการไล่ระดับออสโมลาริตีของไขกระดูกที่รองรับกลไกความเข้มข้นของปัสสาวะและกำหนดออสโมลาริตีในปัสสาวะขั้นสุดท้าย โดยสังเขป TALH ซึ่งเป็นส่วนของท่อที่ส่วนใหญ่ไม่สามารถซึมผ่านไปยังน้ำได้ จะส่ง NaCl จากตัวกรองไปยังคั่นระหว่างหน้าของไขกระดูก ทำให้เกิดความแตกต่างของออสโมลาลิตีของ H2O 20 mOsm/kg ตลอดการไหลขึ้นและลง²⁵⁰ (รูปที่ 6a). ในการตอบสนองต่อออสโมติก น้ำจะถูกดูดกลับผ่านแขนขาที่บางลงของ Henle (TDLH) ซึ่งจะเป็นการเพิ่มออสโมลาริตีของสารกรอง250 ในขณะที่การกรองนี้ดำเนินไปจาก TDLH ไปยัง TALH การดูดกลับแบบแอคทีฟของ NaCl โดย TALH จะสร้างความแตกต่างของออสโมลาลิตีของ H2O 20 mOsm/kg ใหม่ระหว่าง TALH และโฆษณาคั่นระหว่างหน้า ซึ่งทำให้ osmolarity250 คั่นระหว่างหน้าเกี่ยวกับไขกระดูกเพิ่มมากขึ้น การคูณของความแตกต่างของออสโมลาลิตีเล็กๆ เหล่านี้ระหว่างกระแสทวนกระแสทำให้เกิดการไล่ระดับออสโมลาลิตีคอร์ติโคเมดูลารีขนาดใหญ่ (ตัวคูณกระแสทวน)²⁵⁰. ที่ระดับของ vasa recta น้ำที่ไหลออกโดย aquaporins เกิดขึ้นควบคู่ไปกับการดูดซึมกลับของยูเรียและ NaCl ภายใน DVR ซึ่งขับเคลื่อนโดยความแตกต่างระหว่างเลือดและ osmolarity ของไขกระดูก ส่งผลให้ osmolarity ของเลือดเพิ่มขึ้นไปยัง papilla²⁵⁰(รูปที่ 6a). ในทางตรงกันข้าม AVR ที่มี fenestrated สูงจะดูดซับน้ำเกี่ยวกับไขกระดูกและปล่อย NaCl เข้าไปใน interstitium เนื่องจากเลือดที่มาจาก papilla มี osmolarity สูงกว่า interstitium เกี่ยวกับไขกระดูก²⁵⁰(รูปที่ 6a). การแลกเปลี่ยนกระแสสลับระหว่าง DVR และ AVR นี้จะคงไว้ซึ่งความลาดชันของออสโมลาริตีของไขกระดูกที่สร้างโดยระบบทวีคูณกระแสทวน (รูปที่ 6a) ออสโมลาริตีสูงของไขกระดูกยังถูกคงไว้โดยท่อรวบรวม ซึ่งส่งออกยูเรียอย่างแข็งขันภายในคั่นระหว่างหน้าของไขกระดูกชั้นใน ขณะที่ให้ความเข้มข้นของปัสสาวะตามการไล่ระดับออสโมลาริตีของไขกระดูกผ่านการขนส่งทางน้ำที่อควาพอรินอำนวยความสะดวก เป็นผลให้เซลล์ไขกระดูกรวมถึง mRECs สัมผัสกับระดับ hyperosmolarity ที่รุนแรง โดยเฉพาะอย่างยิ่งภายใต้สภาวะของภาวะขาดน้ำ โดยที่ osmolality สามารถเพิ่มขึ้นสูงถึง 1,400mOsm/kg ในมนุษย์²⁵⁰(รูปที่ 6a). ตามที่อธิบายไว้ด้านล่าง หลักฐานที่มีอยู่แสดงให้เห็นว่า mREC ได้ปรับให้เข้ากับสภาวะที่รุนแรงเหล่านี้โดยการกระตุ้นกลไกการป้องกันและพัฒนาโปรไฟล์การเผาผลาญที่เฉพาะเจาะจง10 น่าสังเกตว่า (R) EC อื่นๆ สามารถสัมผัสกับสภาวะ hyperosmolar อันเป็นผลมาจากภาวะน้ำตาลในเลือดสูงในบริบทของโรคเบาหวาน²⁵¹.

การตอบสนองของ EC ต่อสภาวะของภาวะ hyperosmolarity ได้รับการตรวจสอบไม่ดี โดยงานวิจัยส่วนใหญ่ในสาขานี้มุ่งเน้นไปที่เซลล์เยื่อบุผิวของไต ซึ่งภาวะ hyperosmolarity ทำให้เกิดการหยุดวงจรของเซลล์ การผลิต ROS และความเสียหายของ DNA²⁵². โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การตอบสนองของเยื่อบุผิวต่อภาวะ hyperosmolarity มีลักษณะเฉพาะโดยการจัดโครงสร้างใหม่ของแอคตินโครงร่างเซลล์ผ่านกระบวนการที่ขึ้นอยู่กับจำนวนเต็มและตระกูล Rho ของ GTPases253 ​​การเปิดใช้งานของช่อง Na plus NHE4 (อ้างอิง 254), NKCC1 และ NKCC2 (อ้างอิง 255 ) และการไหลเข้าของ Na บวกไอออน เพื่อรักษาปริมาตรของเซลล์ การตอบสนองเหล่านี้กระตุ้นการแสดงออกของโปรตีนช็อตด้วยความร้อนเพื่อรักษาการพับของโปรตีนที่ถูกต้องและการกระตุ้น TonEBP (หรือที่รู้จักในชื่อ NFAT5); ภายใต้สภาวะของ hyperosmolarity ที่ยืดเยื้อ เช่น ใน papilla การตอบสนองเหล่านี้จะส่งผลให้เกิดการสะสมของ osmolytes อินทรีย์เฉื่อยในที่สุด²⁵².

หลักฐานจากการศึกษาทรานสคริปโทมในหนูทดลองที่ขาดน้ำแสดงให้เห็นว่ากระบวนการที่คล้ายกันเกิดขึ้นใน endothelium10 ของไขกระดูกของไต (รูปที่ 6b) mREC เหล่านี้แสดงให้เห็นการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของยีนที่เกี่ยวข้องกับวิถีทางไกลโคไลติกและออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชัน 10 (รูปที่ 6b) นอกจากนี้ การวิเคราะห์ทรานสคริปโทมยังชี้ให้เห็นว่าเซลล์เหล่านี้เกี่ยวข้องกับกระบวนการของเอนไซม์และการขนส่งเพื่อช่วยในการสะสมของออสโมไลต์อินทรีย์เฉื่อย เช่น อนุพันธ์ของน้ำตาล โพลิออล (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ซอร์บิทอล ซึ่งได้มาจากวิถีพอลิออลและไมโอ-อิโนซิทอล ซึ่งสามารถ ถูกดูดซึมหรือสังเคราะห์จากตัวกลางไกลโคไลติก) กรดอะมิโน (โดยเฉพาะทอรีน) และเมทิลลามีนที่อาจเป็นไปได้ เช่น เบทาอีนและกลีเซอโรฟอสโฟโคลีน เพื่อให้สมดุลออสโมลาริตีระหว่างส่วนภายในเซลล์และส่วนนอกเซลล์10 (รูปที่ 6b) เมื่อขาดน้ำเป็นเวลานาน mRECs ยังควบคุม Na บวก /K บวก ATPase ซึ่งอาจจำกัด Na บวกกับการสะสมภายในเซลล์ (รูปที่ 6b) ในการตั้งค่านี้ oxidative phosphorylation ซึ่งให้ผล 32 ATP ต่อโมเลกุลของกลูโคส จะแสดงกลยุทธ์ที่มีประสิทธิภาพมากกว่า glycolysis แบบไม่ใช้ออกซิเจน ซึ่งจะปล่อย ATP เพียงสองโมเลกุลต่อโมเลกุลกลูโคส เพื่อรักษาระดับ Na บวก /K บวก ATPase ให้สูงขึ้น นอกจากนี้ ตัวกลางไกลโคไลซิสบางตัวที่สะสมใน EC ที่สัมผัสกับสภาวะ hyperosmolar มักจะเบี่ยงเบนไปจากชะตากรรมของไกลโคไลติกเพื่อเข้าสู่วิถีการสังเคราะห์ออสโมไลต์ โดยเฉพาะโพลิออล ซอร์บิทอล และไมโอ-อิโนซิทอล¹⁰. เมื่อรวมกันแล้ว การดัดแปลงเมแทบอลิซึมของ mREC เหล่านี้ให้เข้ากับการเปลี่ยนแปลงของออสโมลาริตีจะช่วยให้พวกมันอยู่รอดในสภาพแวดล้อมที่มีออกซิเจนมากเกินไปและทำให้พวกมันคงอยู่ได้ไตการทำงาน^10,256.

การปรับตัวของ EC ในสภาวะสมดุลของเนื้อเยื่อ

ECs ได้รับคำแนะนำจากการส่งสัญญาณปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดจากเซลล์ที่รองรับ เช่น เพอริไซต์ เซลล์เยื่อบุผิว และพอโดไซต์ ตรงกันข้าม endothelium สั่งเซลล์ข้างเคียงโดยตรงผ่านการส่งสัญญาณอัตโนมัติ

การได้รับ REC ต่อปัจจัยสร้างเส้นเลือดใหม่

แม้ว่า ECs จะถือว่าสงบในวัยผู้ใหญ่ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา หนึ่งในการค้นพบที่น่าสนใจที่สุดที่ได้จากการศึกษาลำดับ RNA-seq ของเซลล์เดียวที่มีใน REC คือการมีอยู่ของ EC ที่สร้างเส้นเลือดใหม่โดยทั่วไปในไตเยื่อหุ้มสมองและไขกระดูกในหนูผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดี6,10 RECs เหล่านี้มีลักษณะเฉพาะโดยโปรแกรมทางพันธุกรรมที่คล้ายกับ EC การย้ายถิ่นที่สร้างเส้นเลือดใหม่ (หรือที่เรียกว่าเซลล์ปลาย) (รูปที่ 7a) เซลล์เหล่านี้อาจได้รับปัจจัยกระตุ้นการสร้างเส้นเลือดใหม่ และอาจมีส่วนทำให้เกิดการงอกใหม่ของหลอดเลือดในหลอดเลือดของผู้ใหญ่ แม้ว่าจะยังไม่ทราบบทบาทของเซลล์เหล่านี้ เซลล์ภายในไตสามารถผลิตปัจจัยการเจริญเติบโตที่สร้างเส้นเลือดใหม่ได้ ไม่ว่าจะในลักษณะที่เป็นส่วนประกอบ (เช่น ในกรณีของ VEGFA ที่ได้จากพอโดไซต์) หรือเพื่อตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงในสภาวะแวดล้อมจุลภาค เช่น การขาดออกซิเจน ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ความเครียดจากแรงเฉือน หรือการอักเสบ ปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดทำให้เกิดการสร้างหลอดเลือดของโกลเมอรูไลและท่อทูบูลในระหว่างไตการพัฒนาในกระบวนการที่ส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับความร่วมมือของการงอกและการกำเนิดหลอดเลือดที่กลืนไม่เข้าคายไม่ออก257 (รูปที่ 7a,b) ตัวอย่างเช่น แอนจิโอโพอิตินและรีเซพเตอร์ที่บุผนังหลอดเลือดที่เชื่อมโยงกันของพวกมัน Tie2 สนับสนุนการสร้างต่อมน้ำเหลืองและมีความสำคัญต่อการพัฒนา AVR ในตัวอ่อนของหนูเมาส์ และจำเป็นสำหรับความสามารถในการให้ความเข้มข้นของปัสสาวะ30 การส่งสัญญาณ VEGF ยังจำเป็นสำหรับการพัฒนาที่เหมาะสมของสถาปัตยกรรมไต ตัวอย่างเช่น การทำให้เป็นกลางของ VEGF ที่อาศัยแอนติบอดีเป็นสื่อกลางในหนูแรกเกิดบั่นทอนการสร้างหลอดเลือดในเปลือกนอกของไตและโกลเมอรูไลที่ผิวเผิน และท้ายที่สุดบั่นทอนการพัฒนาของเนฟรอน258 ในขณะที่การลบ VEGFR2 หลังคลอดจะทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก48 นอกจากนี้ การสูญเสีย VEGFA ที่ได้มาจากโพโดไซต์จะขัดขวางการสร้างหลอดเลือดในไตและนำไปสู่ความตายปริกำเนิด ในขณะที่การสูญเสีย Vegfa แบบเฮเทอโรไซโกติกจะส่งผลให้เกิด glomerular endothelins และโปรตีนในปัสสาวะ49 ดังนั้น VEGF ที่ได้มาจาก Podocyte จึงเป็นสัญญาณที่สำคัญสำหรับการสร้าง endothelium ของโกลเมอรูลาร์และคงสภาพไว้ในวัยผู้ใหญ่257 ในทำนองเดียวกัน VEGFA ที่ได้จากเซลล์เยื่อบุผิวแบบท่อมีความจำเป็นสำหรับการพัฒนาและบำรุงรักษาเส้นเลือดฝอยในช่องท้อง⁵⁰.

เช่นเดียวกับการกระตุ้นเยื่อบุผนังหลอดเลือดในการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน การตอบสนองทางสรีรวิทยาของ REC ต่อการส่งสัญญาณสร้างหลอดเลือดอาจผิดปกติในสภาวะของโรค²⁵⁹. ตัวอย่างเช่น สังเกตการกำเนิดหลอดเลือดที่ผิดปกติในหลอดเลือดที่ถูกปฏิเสธไตallografts²⁶⁰. นอกจากนี้ การสูญเสียปัจจัยสร้างเส้นเลือดใหม่ ซึ่งส่วนใหญ่เป็น VEGF มีส่วนเกี่ยวข้องกับการสูญเสียเส้นเลือดฝอยหลังจาก AKI261; ในทางกลับกัน การควบคุม VEGF ดีขึ้นไตการทำงาน และการบริหาร VEGF ช่วยลดการเกิดเส้นเลือดฝอยในบริบทของการบาดเจ็บที่ขาดเลือด-การกลับเป็นซ้ำ^262,263. หลักฐานจากการทดลองและทางคลินิกชี้ให้เห็นว่าใน CKD ความสมดุลระหว่างปัจจัยที่สร้างเส้นเลือดใหม่กับปัจจัยต้านการกำเนิดหลอดเลือดถูกรบกวน^259,264. แม้ว่า CKD จะมีลักษณะเฉพาะโดยการเกิด rarefaction ของเส้นเลือดฝอยในช่องท้อง ซึ่งส่งเสริมไตการขาดออกซิเจน ป้องกันไม่ให้เกิด rediferentiation ของ regenerating tubules และมีแนวโน้มที่จะเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของ endothelial-to-mesenchymal ซึ่งก่อให้เกิดการเกิดพังผืดในไต การส่งสัญญาณ proangiogenic ใน gRECs ของเส้นเลือดฝอยทำให้เกิดการหยุดชะงักของอุปสรรคการกรอง259 ตัวอย่างเช่น หลักฐานจากแบบจำลองสัตว์แสดงให้เห็นว่าในระยะแรกของโรคไตจากเบาหวาน glomerular endothelium และ ECs ที่พบในบริเวณใกล้เคียงของ glomerulus ได้รับการสร้างเส้นเลือดใหม่ที่ผิดปกติโดยอาศัย VEGF การปิดล้อมของการสร้างเส้นเลือดใหม่ในแบบจำลองเหล่านี้ช่วยปรับปรุงการทำงานของไต²⁶⁵.

แม้จะไม่ค่อยมีใครรู้จักเกี่ยวกับการเติบโตของเส้นเลือดขอด แต่การสร้างเส้นเลือดใหม่นั้นมีลักษณะเฉพาะอย่างเข้มข้น1 กระบวนการแตกหน่อได้รับการประสานผ่านการกระตุ้นของตัวรับ EC ที่พื้นผิวและเส้นทางการส่งสัญญาณที่ปลายน้ำโดยปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือด และการเกิดขึ้นของฟีโนไทป์ EC ที่ทำให้เกิดเส้นเลือดใหม่สองแบบ - EC ที่ขยายพันธุ์ (หรือที่เรียกว่าเซลล์ก้าน) และ EC อพยพ (หรือที่เรียกว่าเซลล์ปลาย; อธิบายรายละเอียดไว้ที่อื่น^1,266,267). ที่ระดับเมตาบอลิซึม EC ที่สร้างเส้นเลือดใหม่แต่ละชนิดมีความต้องการเฉพาะ (ความต้องการพลังงานและชีวมวล) ตามฟีโนไทป์การงอกขยายหรือการย้ายถิ่นของพวกมัน และปรับเมตาบอลิซึมตามลำดับ144 (กล่องที่ 1) ไม่ว่า REC ที่สร้างเส้นเลือดใหม่ซึ่งระบุโดยการศึกษาลำดับอาร์เอ็นเอเซลล์เดียวในหนูที่โตเต็มวัยที่มีสุขภาพดีจะมีกิจกรรมฟีโนไทป์และเมตาบอลิซึมที่คล้ายกับเซลล์ปลายหรือไม่ นอกจากนี้ ความสามารถที่เป็นไปได้ของกลยุทธ์การเผาผลาญ เช่น การเสริมเมตาบอลิซึมเพื่อส่งเสริมการสร้างเส้นเลือดใหม่ หรือการสร้างเส้นเลือดขอดสำหรับไตการซ่อมแซมและการสร้างใหม่ยังต้องมีการสอบสวนเพิ่มเติม

ส่งสัญญาณหลอดเลือดในไต

นอกจากนี้ EC ยังสั่งสอนเซลล์ข้างเคียงโดยตรงผ่านการปลดปล่อยปัจจัยการเจริญเติบโตและไซโตไคน์ และการแสดงออกของโมเลกุลการยึดเกาะ268 ในไต, หลอดเลือดกำหนดช่องที่ค้ำจุนการพัฒนาและการบำรุงรักษาของไตโครงสร้างและหน้าที่4,11. การพิสูจน์โดยตรงสำหรับแนวคิดนี้จัดทำโดยการศึกษาของอวัยวะไตที่ได้รับจากเซลล์ต้นกำเนิด pluripotent ซึ่งสามารถกระตุ้นการเจริญเติบโตของโครงสร้างของไตและท่อโดยส่งเสริมการสร้างหลอดเลือดและการไหลเวียนของเลือดผ่านการปลูกถ่ายอวัยวะภายใต้แคปซูลไตของหนูเมาส์269 นอกจากนี้ การหยุดชะงักของ endothelium ไตในไตของหนูเมาส์ตัวอ่อนช่วยป้องกันการเจริญเติบโตของ podocyte โดยเฉพาะอย่างยิ่งการได้มาซึ่งกระบวนการของเท้าและไดอะแฟรมกรีด⁴⁹. ที่น่าสนใจคือทั้งหลอดเลือดในไตที่กำลังพัฒนาและในวัยผู้ใหญ่แสดงให้เห็นถึงความแตกต่างเชิงพื้นที่ในการแสดงออกของปัจจัยต่อมไร้ท่อ ในระหว่างการพัฒนาของโกลเมอรูลัส เมทริกซ์เมทัลโลโปรตีน 2 ที่ได้มาจาก EC ดูเหมือนว่าจะควบคุมการทำงานร่วมกันของ EC กับพอดไซต์สำหรับการประกอบของไต²⁷⁰ในขณะที่การแสดงออกของ PDGFB กระตุ้นการจัดหาเซลล์ mesangial^271,272. ต่อมหมวกไตที่กำลังพัฒนายังแสดงออกถึงยีนของปัจจัยการเจริญเติบโตเช่น Fgf1 และ Vegfa, Notch ligand Dll4, สัญญาณแนะนำเส้นประสาท Sema5a และ Wnt antagonist Dkk2 (refs4,11); Dkk2 ยังอุดมไปด้วย gREC ของหลอดเลือดแดงอวัยวะที่สัมพันธ์กับ JGA ในวัยผู้ใหญ่10 หลอดเลือดแดงของไตและหลอดเลือดแดงที่กำลังพัฒนายังแสดงปัจจัยการเจริญเติบโต เช่น Pdgfb, Tgfb2 และ Ltbp4 (อ้างอิง 11); การแสดงออกของ Tgfb2 และ Ltbp4 ยังคงสมบูรณ์ในชุดย่อย REC เดียวกันในวัยผู้ใหญ่10 ระบบส่งสัญญาณที่คล้ายกับอินซูลินแสดงให้เห็นการแบ่งเขตที่ชัดเจนภายในผู้ใหญ่ไตหลอดเลือด: Igf1 ส่วนใหญ่แสดงในไตไขกระดูกโดย RECs ของ AVR ในตุ่ม Igfbp7 ถือเป็นเครื่องหมายกว้างๆ ของ mRECs โดยพบ Igfbp4 ใน gREC ของหลอดเลือดแดงส่วนปลาย Igfbp3 ส่วนใหญ่แสดงโดย cREC เส้นเลือดฝอยในช่องท้อง และ Igfbp5 นั้นถูกเสริมสมรรถนะในเยื่อหุ้มสมองทั้งสองข้างและเยื่อบุช่องท้อง ปัจจัยต่อมไร้ท่ออื่นๆ อีกหลายอย่างยังแสดงการแสดงออกที่ต่างกันระหว่างฟีโนไทป์ของ EC ที่ต่างกันในไตของหนูเมาส์ผู้ใหญ่10 บทบาทของพวกเขาในการบำรุงรักษาไตเนื้อเยื่อและหน้าที่ยังคงได้รับการตรวจสอบ

การส่งสัญญาณ Angiocrine เป็นสิ่งสำคัญสำหรับกระบวนการซ่อมแซมหลังจากได้รับบาดเจ็บที่ไต ตัวอย่างเช่น RECs อาจมีส่วนช่วยในการฟื้นตัวของไตหลังจาก AKI โดยควบคุมการตอบสนองต่อการอักเสบหรือให้สัญญาณ pro-tubulogenic²⁷³. ในการเพาะเลี้ยงสัตว์ร่วม เซลล์ท่อไตใกล้เคียงกระตุ้น REC เพื่อแสดงปัจจัยสร้างหลอดเลือดหัวใจตีบจำนวนหนึ่ง ซึ่งรวมถึง VEGF, TGF ซึ่งเป็นศัตรู 2-มาโครโกลบูลินและปัจจัยการเจริญของตับ ซึ่งจะส่งเสริมการอยู่รอด การเพิ่มจำนวน และการแยกตัวของท่อส่วนต้น เซลล์274 มีแนวโน้มว่าการเกิดเส้นเลือดฝอยทำให้เกิดกระบวนการ 'การบาดเจ็บเรื้อรัง - การซ่อมแซมที่ไม่เป็นระเบียบ' ซึ่งส่งผลให้การสร้างใหม่ของเยื่อบุผิวบกพร่อง การสูญเสีย nephron และสัญญาณโปรอักเสบและไฟโบรติก อาจเป็นเพราะสัญญาณ angiocrine ไม่เพียงพอ273 เพื่อสนับสนุนสมมติฐานนี้เป็นหลักฐานที่แสดงให้เห็นว่าสารสกัดจากเซลล์ต้นกำเนิดบุผนังหลอดเลือดมีฤทธิ์ในการป้องกันในแบบจำลองสัตว์ของ AKI โดยป้องกันการสูญเสียของเส้นเลือดฝอยและลดการเกิดพังผืด โดยมีปัจจัยต่อมไร้ท่อเช่นปัจจัยยับยั้งมะเร็งเม็ดเลือดขาวป้องกันและย้อนกลับการเปลี่ยนแปลงไฟโบรบลาสต์ไปยังไมโอไฟโบรบลาสต์²⁷⁵.

ควรมีการตรวจสอบเพิ่มเติมเกี่ยวกับสภาพแวดล้อมจุลภาคทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยาที่สร้างโปรไฟล์ต่อมไร้ท่อของ RECs นอกจากนี้ กลไกที่กระบวนการเมตาบอลิซึมของ REC เชื่อมโยงกับลายเซ็นของต่อมไร้ท่อที่ชัดเจนเหล่านี้ยังคงต้องพิจารณา ที่น่าสนใจคือการศึกษาในปี 2020 อธิบายการสื่อสารเมตาบอไลต์ของต่อมไร้ท่อในการฟื้นฟูกล้ามเนื้อหลังการขาดเลือด การศึกษานั้นแสดงให้เห็นว่าแลคเตทที่ได้มาจาก EC กระตุ้นให้มาโครฟาจใช้ฟีโนไทป์ที่คล้ายกับโปรปฏิรูป M2- ทำให้เกิดคำถามว่ากลไกที่คล้ายคลึงกันอาจเกิดขึ้นในไตเพื่อส่งเสริมการฟื้นฟูหลังการดูหมิ่นขาดเลือด²⁷⁶.

บทสรุป

ระบบหลอดเลือดของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมได้รับการพิจารณามาช้านานว่าเป็นท่อส่งออกซิเจนและสารอาหารไปยังอวัยวะต่าง ๆ ตลอดจนการกำจัดของเสีย โดยบุผนังหลอดเลือดทำหน้าที่เป็นเกราะกั้นเลือดและเนื้อเยื่อ กระบวนทัศน์นี้ใช้ไม่ได้อีกต่อไปเนื่องจากการวิจัยอย่างเข้มข้นในด้านหลอดเลือดได้เผยให้เห็นถึงบทบาทเชิงรุกสำหรับ endothelium ไม่เพียงแต่ในการควบคุมของ vasotone และการอักเสบเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการเจริญเติบโตของอวัยวะด้วยการผลิตสารสื่อกลางต่อมไร้ท่อ ภูมิคุ้มกัน และการทำงานของอวัยวะ ความสำคัญของ EC ต่อกระบวนการเหล่านี้เห็นได้จากข้อเท็จจริงที่ว่าอวัยวะแต่ละส่วนได้รับประโยชน์จาก endothelium ที่มีลักษณะเฉพาะ ซึ่งปรับให้เข้ากับความต้องการเฉพาะของมัน และกำหนดรูปแบบโดยสภาพแวดล้อมระดับจุลภาคของเซลล์และที่ไม่ใช่เซลล์

Endothelium ในไตมีลักษณะเฉพาะของอวัยวะนั้นและแสดงออกถึงความแตกต่างอย่างมากในการรักษากิจกรรมหลายอย่างของไตในสภาวะสมดุลของของเหลวและความดันโลหิต ที่สำคัญ ความผิดปกติของ REC ไม่เพียงแต่เกี่ยวข้องกับโรคไตเท่านั้น แต่ยังสามารถขับเคลื่อนการลุกลามของโรคได้ โดยระบุถึง endothelium ของไตเป็นเป้าหมายในการรักษาที่เกี่ยวข้อง ในทศวรรษที่ผ่านมา การวิเคราะห์อย่างครอบคลุมได้เปิดเผยว่าเมแทบอลิซึมของ EC ได้รับการควบคุมอย่างเข้มงวดในระดับเซลล์และระดับย่อย และฟีโนไทป์ของ EC ที่แตกต่างกันแสดงโปรไฟล์การเผาผลาญที่ไม่ซ้ำกัน ความเป็นพลาสติกของเมแทบอลิซึมของ EC ทำให้เกิดกลไกในการปรับพฤติกรรมฟีโนไทป์ของ EC ทำให้ EC สามารถตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงในสภาพแวดล้อมจุลภาคได้อย่างเต็มที่ แต่ยังให้โอกาสที่เป็นไปได้สำหรับการกำหนดเป้าหมายการรักษา ตัวอย่างเช่น การยับยั้ง PFKFB3 ของบุผนังหลอดเลือดในเนื้องอก ECs ฟลักซ์ไกลโคไลติกที่ทำให้เป็นมาตรฐานและการเจริญเติบโตของหลอดเลือดที่ดีขึ้นนั้นสัมพันธ์กับการกระตุ้นบุผนังหลอดเลือดที่ลดลงและการกระชับของสิ่งกีดขวางบุผนังหลอดเลือด²⁷⁷. นอกจากนี้ การเสริม EC ด้วยสารตั้งต้น acetyl-CoA, acetate, ส่งเสริม (lymph)การสร้างเส้นเลือดใหม่, ในหลอดทดลอง และในร่างกาย^278–280. อาหารที่เฉพาะเจาะจงอาจเสนอแนวทางการรักษาใหม่: การศึกษาในปี 2019 แสดงให้เห็นว่าอาหารที่เป็นคีโตจีนิกส่งเสริมการสร้างต่อมน้ำเหลืองโดยการเพิ่มกลุ่มของ acetyl-CoA ใน LEC และลดต่อมน้ำเหลืองในแบบจำลองสัตว์²⁸¹

ในทำนองเดียวกัน ในไตความแตกต่างทางฟีโนไทป์ของ RECs ถูกคิดว่าถูกขับเคลื่อนโดยการปรับเมตาบอลิซึมให้เข้ากับความต้องการของเซลล์และสัญญาณจากสภาพแวดล้อมจุลภาคทั้งด้านสุขภาพและโรค การกำหนดเป้าหมายทางเมตาบอลิซึมของความผิดปกติของบุผนังหลอดเลือด เช่นเดียวกับการสร้างเส้นเลือดใหม่ และการสร้างลิมวานจิโอเจเนซิส เป็นกลยุทธ์ที่มีศักยภาพในการปรับปรุงการทำงานของไตในบริบทของโรคไต สารอินทรีย์ในไตได้รับการเสนอเป็นวิธีการสร้างใหม่เพื่อทดแทนไตทำงานแต่ขาดการพัฒนาของหลอดเลือดเป็นข้อจำกัดที่สำคัญ^282–284. กลยุทธ์ (รวมถึงกลยุทธ์การเผาผลาญ) เพื่อกระตุ้นไตหลอดเลือดออร์แกนอยด์และส่งเสริมการเจริญเติบโตของ EC อาจส่งเสริมการเจริญเติบโตของอวัยวะเหล่านี้และในที่สุดอำนวยความสะดวกในการใช้การรักษาของพวกเขา²⁶⁹. แม้จะมีความจำเป็นในการตรวจสอบเพิ่มเติมเกี่ยวกับความจำเพาะของ endothelium ของไต แต่หลักฐานที่มีอยู่สนับสนุนบทบาทสำคัญของเซลล์เหล่านี้ในไตกระบวนการทางสรีรวิทยาและแนะนำว่าการกำหนดเป้าหมาย (เมแทบอลิซึม) ของ REC อาจเป็นกลยุทธ์ที่มีประโยชน์อย่างมากในการส่งเสริมการฟื้นตัวของไตและการฟื้นฟู

1. Carmeliet, P. & Jain, RK กลไกระดับโมเลกุลและการประยุกต์ใช้ทางคลินิกของการสร้างเส้นเลือดใหม่ ธรรมชาติ 473, 298–307 (2011).

2. Wong, BW, Zecchin, A., Garcia-Caballero, M. & Carmeliet, P. แนวความคิดที่เกิดขึ้นใหม่ในหลอดเลือดน้ำเหลืองเฉพาะอวัยวะและการควบคุมการเผาผลาญของการพัฒนาน้ำเหลือง กำลังพัฒนา เซลล์ 45, 289–301 (2018)

3. Marcu, R. et al. ความแตกต่างของเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่จำเพาะต่ออวัยวะของมนุษย์ iScience 4, 20–35 (2018).

4. โนแลน ดีเจ และคณะ ลายเซ็นระดับโมเลกุลของความแตกต่างของเซลล์บุผนังหลอดเลือดขนาดเล็กที่เจาะจงเนื้อเยื่อในการบำรุงรักษาและการสร้างอวัยวะใหม่ กำลังพัฒนา เซลล์ 26, 204–219 (2013)

5. Augustin, HG & Koh, GY Organotypic vasculature: จากความแตกต่างเชิงพรรณนาไปจนถึงพยาธิสรีรวิทยาเชิงหน้าที่ วิทยาศาสตร์ 357, eaal2379 (2017)

6. Kalucka, J. et al. แผนที่การถอดรหัสเซลล์เดียวของเซลล์บุผนังหลอดเลือดของหนู เซลล์ 180, 764–779.e20 (2020)

7. Herzlinger, D. & Hurtado, R. การจัดรูปแบบเตียงหลอดเลือดไต เซมิน. ผู้พัฒนาเซลล์ ไบโอล. 36, 50–56(2014).

8. Jourde-Chiche, N. et al. โครงสร้างและหน้าที่ของ Endothelium ต่อสุขภาพและโรคของไต แนท. รายได้ Nephrol. 15, 87–108 (2019).

9. Molema, G. & Aird, WC ความแตกต่างของหลอดเลือดในไต เซมิน. เนฟรอล 32, 145–155 (2012).

10. Dumas, SJ และคณะ การจัดลำดับ RNA แบบเซลล์เดียวเผยให้เห็นความแตกต่างของ endothelium ของไตและการปรับตัวของเมตาบอลิซึมต่อการกีดกันน้ำ แยม. ซ. เนฟรอล 31, 118–138 (2020).

11. แบร์รี่ DM และคณะ ปัจจัยกำหนดระดับโมเลกุลของความเชี่ยวชาญเฉพาะทางหลอดเลือดของไตในไต แนท. คอมมูนิตี้ 10, 5705 (2019).

12. จาง C. et al. การแลกเปลี่ยนเมตาโบไลต์ระหว่างอวัยวะของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่วัดปริมาณในสุกร Metab ของเซลล์ 30, 594–606.e3 (2019).

13. Wong, BW, Marsch, E. , Treps, L. , Baes, M. & Carmeliet, P. เมแทบอลิซึมของเซลล์บุผนังหลอดเลือดในสุขภาพและโรค: ผลกระทบของการขาดออกซิเจน EMBO J. 36, 2187–2203(2017).

14. Makris, K. & Spanou, L. อาการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน: คำจำกัดความพยาธิสรีรวิทยาและฟีโนไทป์ทางคลินิก คลินิก ไบโอเคมี. รายได้ 37, 85–98 (2016).

15. เลวีย์ AS และคณะ ความหมายและการจำแนกโรคไตเรื้อรัง: คำแถลงจุดยืนจากโรคไต: การปรับปรุงผลลัพธ์ระดับโลก (KDIGO) ไตอินเตอร์ 67, 2089–2100 (2005).

16. Verma, SK & Molitoris, BA การบาดเจ็บที่บุผนังหลอดเลือดของไตและความผิดปกติของ microvascular ในการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน เซมิน. เนฟรอล 35, 96–107 (2015).

17. Goligorsky, MS Pathogenesis ของความผิดปกติของเซลล์บุผนังหลอดเลือดในโรคไตเรื้อรัง: ย้อนหลังและสิ่งที่จะเกิดขึ้นในอนาคต ไต Res. คลินิก ปฏิบัติ 34, 76–82 (2015).

18. Rosivall, L. & Peti-Peterdi, J. Heterogeneity ของความสัมพันธ์ระหว่างหลอดเลือดแดงส่วนต่อประสานระหว่างสัณฐานวิทยาและการทำงาน เนฟรอล โทร. ทรานส์พี. 21, 2703–2707(2549).

19. Guerci, P. , Ergin, B. & Ince, C. มาโครและจุลภาคของไต การปฏิบัติที่ดีที่สุด ความละเอียด คลินิก ยาสลบ 31, 315–329 (2017).

20. Wang, K. & Kestenbaum, B. การหลั่งสารคัดหลั่งในท่อใกล้เคียง: คู่หูที่ถูกละเลยของการทำงานของไต คลินิก แยม. ซ. เนฟรอล 13, 1291–1296 (2018).