ส่วนที่ 2: Acteoside ยับยั้ง Microglia M1 โพลาไรซ์ผ่านการยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณ NF-κBและการกู้คืนฟังก์ชัน Mitochondria ที่เป็นสื่อกลาง AMPK
Mar 06, 2022
ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com
โฆษณา (โรคอัลไซเมอร์) เป็นโรคเกี่ยวกับความผิดปกติของระบบประสาทและการรับรู้ที่มีความก้าวหน้า โดยมีกลไกที่ซับซ้อนผิดปกติ[17] หลักฐานที่สะสมได้แสดงให้เห็นถึงความเชื่อมโยงที่สำคัญระหว่างการกระตุ้นด้วยไมโครเกลียในสมอง ดูเหมือนว่าจะมีบทบาทสำคัญในการพัฒนา AD(โรคอัลไซเมอร์). ไมโครเกลียเป็นมาโครฟาจในสมอง[18] มันสามารถเปิดใช้งานเป็น M1 แบบดั้งเดิมใน§ฟีโนไทป์ของการย่อย, โดดเด่นด้วยการหลั่งที่เพิ่มขึ้นของproin§ammatory cytokines[4] การเปิดใช้งาน M1 ที่มากเกินไปอาจเร่งความเสียหายของเซลล์ประสาทและการเสื่อมของระบบประสาท แม้กระทั่ง AD . ที่ทวีความรุนแรงขึ้น(โรคอัลไซเมอร์) [19]. ดังนั้นจึงจำเป็นที่จะต้องแสวงหาแนวทางการรักษาแบบใหม่ที่มุ่งควบคุมจุดโพลาไรเซชันของไมโครเกลียที่สามารถให้ประโยชน์ที่ปรับเปลี่ยนได้
ผลงานก่อนหน้านี้ของเราได้ตรวจสอบว่า ACT(acteoside จาก cistanche)มีผลอย่างมีนัยสำคัญในการปรับปรุงความสามารถในการเรียนรู้และความจำ และปกป้องเซลล์ประสาทในหนู [20] อย่างต่อเนื่อง การศึกษาในปัจจุบันยังพิสูจน์ด้วยว่า ACT สามารถบรรเทาภาวะดายสกินที่เกิดจาก AlCl3-และความผิดปกติของระบบ cholinergic ในม้าลายได้ ACT . อย่างตื่นเต้น(acteoside จาก cistanche)นำเสนอฤทธิ์ต้านการแทรกซึมที่โดดเด่นในเซลล์ BV-2 ที่เหนี่ยวนำโดย LPS transcriptomic pro¦le ยืนยันการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในเซลล์ที่เหนี่ยวนำโดย LPS เมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ควบคุม เช่นเดียวกับเซลล์ที่บำบัดด้วย ACT เมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ที่เหนี่ยวนำโดย LPS
กระทำ(acteoside จาก cistanche) ระงับโพลาไรซ์ M1 โดยการยับยั้งเส้นทาง NK-κB ยกเว้นเส้นทาง NF-κB RNA-seq ยังพบว่า ACT(acteoside จาก cistanche)การรักษาอาจส่งผลต่อการสังเคราะห์อาร์จินีน เช่นเดียวกับ pantothenate และ CoA biosynthesis ที่น่าสนใจ, วิถีทางเมแทบอลิซึมสองวิธีได้รับการยืนยันเพิ่มเติมโดยการวิเคราะห์ HPLC-Q-TOF-MS มีรายงานอย่างกว้างขวางว่า iNOS สามารถเผาผลาญ Arg เป็น NO และ citrulline ในขณะที่ Arg-1 สามารถไฮโดรไลซ์ Arg เป็น ornithine และยูเรีย ซึ่งเกี่ยวข้องกับการซ่อมแซมเซลล์ประสาท[21] การกระตุ้น LPS นำไปสู่การเพิ่มการควบคุมของ iNOS (รูปที่ 3a) และการปรับลด Arg-1 (รูปที่ 3b) ส่งผลให้ระดับ NO เพิ่มขึ้น (รูปที่ 2f) ข้อมูลเปิดเผยว่าACT(acteoside จาก cistanche)บรรเทาระดับ NO ที่เพิ่มขึ้นผ่านการสังเคราะห์อาร์จินีน
กรดแพนโทธีนิก (PA) เป็นสารตั้งต้นสำหรับไคเนสของแพนโทธีเนต[22] เป็นสารเมแทบอไลต์ที่จำกัดอัตราในการสังเคราะห์ CoA PA เป็นสารตั้งต้นของ acetyl-CoA ซึ่งมีความสำคัญเป็นพิเศษสำหรับเซลล์ประสาท cholinergic [23] และมีส่วนร่วมในวัฏจักรกรดไตรคาร์บอกซิลิก (วัฏจักร TCA)[24] การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้พบว่าความเข้มข้นของ CoA ที่เพิ่มขึ้นจะนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของยลและปริมาณ ATP ที่ลดลง[22] เซลล์ BV-2 ที่เหนี่ยวนำโดย LPS แสดงจำนวนไมโตคอนเดรียที่ลดลงและการเปลี่ยนแปลงรูปร่างของไมโตคอนเดรีย หลังจากถูกเหนี่ยวนำโดย LPS การผลิต ROS เพิ่มขึ้นในเซลล์ BV-2 จากนั้น ROS ที่ซ้อนทับกันทำให้เมมเบรนฟอสโฟลิปิดถูกโจมตีโดยอนุมูลอิสระ[25] มันนำไปสู่การสูญเสีย MMP ในทางกลับกัน ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและการสูญเสีย ATP โดดเด่นที่ACT(acteoside จาก cistanche)การรักษาช่วยลดการลดลงของเนื้อหา MMP และ ATP ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าACT(acteoside จาก cistanche)ทำให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรียโดยควบคุม pantothenate และ CoA biosynthesis
มีรายงานอย่างกว้างขวางว่าโพลาไรเซชันของ microglia มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการเผาผลาญของเซลล์[14] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ไมโตคอนเดรียมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการเผาผลาญของเซลล์ ในฐานะศูนย์กลางการเผาผลาญ เมื่อเร็ว ๆ นี้ ไมโตคอนเดรียได้รับตำแหน่งเป็นจุดดีเทอร์มิแนนต์สำคัญในการโพลาไรซ์ของไมโครเกลีย[26] เพื่อให้เข้าใจกลไกของACT .มากขึ้น(acteoside จาก cistanche)เราตัดสินแกนการทำงานของไมโตคอนเดรียโดยการวิเคราะห์ Western blot เปิดเผยว่า ACT(acteoside จาก cistanche)ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียที่เหนี่ยวนำโดยการกระตุ้นแกน AMPK /PGC- 1/UCP-2
PGC-1 และ UCP-2 ต่างก็เกี่ยวข้องกับการสร้างชีวภาพของไมโตคอนเดรีย[27, 28] และสามารถคิดได้ว่าเป็นตัวควบคุมหลักของ ROS[29] รายงานระบุว่า PGC-1 -สื่อกลางในการเกิด biogenesis ของไมโตคอนเดรียและการลดลงของ ROS ขึ้นอยู่กับการเหนี่ยวนำของ UCP-2[27–29] เนื่องจากการโอเวอร์โหลด ROS การแสดงออกของ PGC-1 และ UCP-2 ถูกควบคุมในเซลล์ BV-2 ที่เหนี่ยวนำโดย LPS ได้แนะนำว่า ACT(acteoside จาก cistanche)สามารถกำจัด ROS ที่มากเกินไปผ่าน PGC-1 และ UCP-2 ซึ่งจะช่วยฟื้นฟูการทำงานของไมโตคอนเดรีย ตามวรรณกรรม การเปลี่ยนแปลงของ PGC-1 ในเซลล์ BV-2 สามารถมีส่วนในการควบคุมโพลาไรซ์ ที่น่าสนใจ รายงานก่อนหน้านี้พบว่าการแสดงออกของ PGC-1 ที่เพิ่มขึ้นยับยั้งกิจกรรม NF-κB ในเซลล์ BV ที่เกิดจาก LPS -2 [30] มีคุณสมบัติในความสัมพันธ์ระหว่าง PGC-1 และ NF-κB ในการศึกษาของเรา
การแสดงออกของ PGC-1 ได้รับผลกระทบจากโปรตีนวิถีต้นน้ำ เช่น AMPK AMPK เป็นโปรตีนหลักสำหรับการรักษาสภาวะสมดุลของเซลล์[31] โดยมีบทบาทที่หลากหลายในการส่งเสริมโพลาไรเซชัน M2 ของไมโครเกลีย[32] มันปรับเปลี่ยนวิถีการเผาผลาญในเซลล์[33] เราพบว่าACT(acteoside จาก cistanche)ส่งเสริมการเปิดใช้งาน AMPK ในเวลาเดียวกัน การใช้สารประกอบ C (ตัวยับยั้ง AMPK) ขัดขวางผลของ ACT ต่อ NO ที่มากเกินไปที่เหนี่ยวนำโดย LPS ดังนั้น ACT ยังระงับโพลาไรซ์ M1 ที่กระตุ้นด้วย LPS ผ่านเส้นทางการส่งสัญญาณ AMPK
¦ครั้งแรกที่จะรายงานกลไกของACT(acteoside จาก cistanche)เกี่ยวกับการควบคุมโพลาไรซ์ของ microglia (รูปที่ 10) ข้อมูลสนับสนุนว่า ACT สามารถพัฒนาเป็นยารักษาโรค neurodegenerative ที่เกี่ยวข้องกับ neuroin§ammate เช่น AD(โรคอัลไซเมอร์) . โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เราเชื่อมโยงไมโครเกลียโพลาไรเซชันกับเมแทบอลิซึมของเซลล์ โดยอธิบายผลของ ACT(acteoside จาก cistanche)โดยการเปลี่ยนแปลงการทำงานของไมโตคอนเดรีย การระบุแกนเมแทบอลิซึมนี้ การกำหนดเป้าหมายนี้เป็นเอนทิตีเฉพาะ อาจทำให้วิธีการรักษาดีขึ้นมากเมื่อเทียบกับโพลาไรเซชัน microglia M1 โดยเฉพาะอย่างยิ่งใน AD(โรคอัลไซเมอร์) .
