ส่วนที่ 1 ความหลากหลายทางฟีโนไทป์และความเชี่ยวชาญเฉพาะทางเมตาบอลิซึมของเซลล์บุผนังหลอดเลือดไต

ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com

Sébastien J. Dumas^1,6, เอลด้า เมต้า^1,6, มิลา โบริ^1,6, หยงลุน ลั่ว ^2,3, Xuri Li⁴, Ton J. Rabelink⁵และปีเตอร์ คาร์เมเลียต^1,4

Cistanche tubulosa ป้องกันโรคไต คลิกที่นี่เพื่อรับตัวอย่าง

บทคัดย่อ |

ชีวิตหลายเซลล์ที่ซับซ้อนในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอาศัยการทำงานร่วมกันของอวัยวะต่าง ๆ เพื่อความอยู่รอดของสิ่งมีชีวิตทั้งหมด ดิไตมีบทบาทสำคัญในกระบวนการนี้ผ่านการรักษาปริมาณของเหลวและสภาวะสมดุลขององค์ประกอบ ซึ่งช่วยให้อวัยวะอื่นๆ สามารถทำงานของตนได้สำเร็จ endothelium ของไตแสดงลักษณะฟีโนไทป์และโมเลกุลที่แยกความแตกต่างจากเอนโดธีเลียของอวัยวะอื่น นอกจากนี้ ระบบหลอดเลือดในไตของผู้ใหญ่ยังประกอบด้วยประชากรที่หลากหลายซึ่งส่วนใหญ่เป็นเซลล์บุผนังหลอดเลือด (Endothelial Cell - EC) ที่ไม่ได้ใช้งานทางเมตาบอลิซึม ซึ่งอาศัยอยู่ภายในไตโกลเมอรูลี คอร์เทกซ์ และเมดัลลา ประชากรเหล่านี้แต่ละกลุ่มสนับสนุนการทำงานเฉพาะ เช่น ในการกรองพลาสมาเลือด การดูดซึมกลับและการหลั่งของน้ำและตัวถูกละลาย และความเข้มข้นของปัสสาวะ การทำโปรไฟล์แบบถอดเสียงของประชากร EC ที่หลากหลายเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าพวกเขาได้ปรับให้เข้ากับสภาวะแวดล้อมจุลภาคในท้องถิ่น (ภาวะขาดออกซิเจน, ความเครียดจากแรงเฉือน, ภาวะออสโมลาริตีมากเกินไป) ทำให้พวกมันสามารถสนับสนุนการทำงานของไตได้ การได้รับ ECs ต่อปัจจัยสร้างเส้นเลือดใหม่ที่ได้รับมาจากสภาพแวดล้อมระดับจุลภาคจะส่งผลต่อเมตาบอลิซึมของพวกมันและคงอยู่ไตการพัฒนาและสภาวะสมดุล ในขณะที่ปัจจัยต่อมไร้ท่อที่ได้มาจาก EC จะรักษาสภาวะแวดล้อมจุลภาคที่แตกต่างกัน ในบริบทของโรคไต ECs ของไตแสดงการเปลี่ยนแปลงในการเผาผลาญและฟีโนไทป์เพื่อตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาในสภาพแวดล้อมจุลภาคในท้องถิ่น ซึ่งส่งเสริมการทำงานของไตบกพร่อง การทำความเข้าใจความหลากหลายและความเชี่ยวชาญเฉพาะของ ECs ของไตสามารถให้แนวทางใหม่ในการรักษาโรคไตและไตการฟื้นฟู

ระบบหลอดเลือดของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมประกอบด้วยเครือข่ายที่เชื่อมต่อกันและแตกแขนงสูงสองเครือข่ายที่แผ่ซ่านไปทั่วร่างกาย ซึ่งแต่ละเครือข่ายมีบทบาทเฉพาะ ระบบหลอดเลือดจะส่งออกซิเจนและสารอาหารไปยังเนื้อเยื่อเนื้อเยื่อ และอำนวยความสะดวกในการกำจัดของเสีย การเฝ้าระวังภูมิคุ้มกัน และการค้าเซลล์ภูมิคุ้มกัน การแข็งตัวของเลือด และการผลิตสัญญาณต่อมไร้ท่อสำหรับการบำรุงรักษาและการสร้างเนื้อเยื่อใหม่1 ในทางตรงกันข้าม ระบบหลอดเลือดน้ำเหลืองจะระบายของเหลวคั่นระหว่างหน้าจากเส้นเลือดฝอยที่ซึมเข้าไปได้กลับไปยังเส้นเลือด และอำนวยความสะดวกในการขนส่งเซลล์ภูมิคุ้มกันและการขนส่งไขมัน². หลอดเลือดทุกเส้นเรียงรายไปด้วยเซลล์บุผนังหลอดเลือด (BECs ต่อไปจะเรียกว่า EC) ในขณะที่เซลล์บุผนังหลอดเลือดน้ำเหลือง (LECs) จะสร้างชั้นในสุดของหลอดเลือดน้ำเหลือง โดยแต่ละประชากรจะสนับสนุนงานเฉพาะของหลอดเลือด อย่างไรก็ตาม ความแตกต่างของเยื่อบุผนังหลอดเลือดขยายออกไปไกลกว่าความแตกต่างในวงกว้างระหว่างเลือดและต่อมน้ำเหลืองที่บุผนังหลอดเลือด โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ECs จากอวัยวะต่าง ๆ แสดงโปรไฟล์โมเลกุลเฉพาะที่สนับสนุนการทำงานเฉพาะของอวัยวะ^3–6. ดิไตประโยชน์จากหลอดเลือดที่มีความเชี่ยวชาญสูงซึ่งเชื่อมโยงกับระบบเยื่อบุผิวของไตอย่างแน่นหนา⁷. โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ประชากรที่แตกต่างกันทางฟีโนไทป์ของเซลล์บุผนังหลอดเลือดของไต (RECs) อยู่ร่วมกันภายในสามส่วนทางกายวิภาคและหน้าที่ของไต, โกลเมอรูลี, คอร์เทกซ์ และเมดัลลา ซึ่งทำหน้าที่สนับสนุนการทำงานของไตโดยเฉพาะ 8.9 ที่สำคัญ ความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีทำให้สามารถศึกษาความแตกต่างของ REC ในระดับเซลล์เดียว ให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับบทบาทเฉพาะทางด้านสุขภาพไตและโรค^6,10,11.

ดิไตเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการรักษาสภาวะสมดุลของสิ่งมีชีวิต ควบคุมปริมาตรและองค์ประกอบของของเหลวในร่างกาย⁷. ไตได้รับ 20-25 เปอร์เซ็นต์ของการส่งออกของหัวใจและแสดงสถาปัตยกรรมหลอดเลือดโปรเฟสเซอร์ สถาปัตยกรรมนี้ไม่เพียงแต่ช่วยให้ส่งออกซิเจนและสารอาหารไปยังไตแต่ยังช่วยให้มีส่วนร่วมในการกรองพลาสมาในเลือด การดูดซึมไอออนและเมแทบอไลต์จากตัวกรอง การหลั่งของไอออน และเมแทบอไลต์ในปัสสาวะปฐมภูมิ และความเข้มข้นของปัสสาวะ^7,8. กระบวนการที่ประสานกันอย่างดีเหล่านี้ช่วยให้สามารถปรับปริมาตรของเหลวนอกเซลล์ ความดันโลหิต ออสโมลาลิตี และความเข้มข้นของไอออนได้อย่างละเอียด^7,8. ไตยังควบคุมระดับเมตาโบไลต์ที่ไหลเวียน ไม่เพียงแต่การขับของเสียจากการเผาผลาญเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการปล่อยกลูโคส (ผ่านทางกลูโคเนเจเนซิส) และกรดอะมิโน เป็นต้น¹². อวัยวะของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมแลกเปลี่ยนเมตาโบไลต์อย่างต่อเนื่องผ่านระบบไหลเวียน โดยเลือกใช้เฉพาะเพื่อรองรับกิจกรรมการเผาผลาญของตัวเอง¹².

ดังนั้น หน้าที่เมแทบอลิซึมของ EC ภายในอวัยวะต่างๆ อาจแสดงให้เห็นความแตกต่างเฉพาะอวัยวะ โดยได้รับการสนับสนุนจากการค้นพบจากการวิเคราะห์เมตาบอลิซึมของ EC ในอวัยวะต่างๆ⁶. นอกจากนี้ เมแทบอลิซึมของเมแทบอลิซึมของ EC ยังช่วยให้ปรับตัวและตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงของสิ่งแวดล้อมโดยคำนึงถึงความต้องการและหน้าที่ของเมตาบอลิซึม3,13 หลักฐานที่เกิดขึ้นใหม่แสดงให้เห็นว่า RECs เฉพาะของไตปรับแต่งการถอดรหัสการเผาผลาญเพื่อรองรับการทำงานของไต¹⁰.

ความผิดปกติของ REC มาพร้อมกับการสูญเสีย .เฉียบพลันหรือต่อเนื่องไตการทำงาน^14,15. ความผิดปกตินี้สัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของหลอดเลือดแดงตีบและการไหลเวียนของเลือดในไตลดลง การได้มาซึ่งฟีโนไทป์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบและการเกิดลิ่มเลือดอุดตัน ซึ่งสนับสนุนการยึดเกาะและการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน และการก่อตัวของไมโครโทรมบี การแยกตัวของเยื่อบุผนังหลอดเลือดจากเยื่อบุผนังหลอดเลือด ชั้น การแตกตัวของเยื่อบุผนังหลอดเลือดทำให้เกิดอาการบวมน้ำคั่นระหว่างหน้า การหายากของเส้นเลือดฝอยในช่องท้อง (ซึ่งจะช่วยส่งเสริมการขาดออกซิเจนในไต) และการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผนังหลอดเลือดไปยังมีเซนไคม์ซึ่งก่อให้เกิดการเกิดพังผืดในไต ซึ่งบ่งชี้ว่าบุผนังหลอดเลือดสามารถกำหนดเป้าหมายเพื่อป้องกันไต บาดเจ็บและ/หรือฟื้นฟูการทำงานของไต

การทบทวนนี้สรุปความเข้าใจในปัจจุบันของเราเกี่ยวกับไตหลอดเลือด โดยเน้นที่ความก้าวหน้าล่าสุดในความเข้าใจของเราเกี่ยวกับความหลากหลายทางฟีโนไทป์ โมเลกุล และเมแทบอลิซึมของ RECs ที่สัมพันธ์กับสภาพแวดล้อมจุลภาค เรายังหารือถึงการประยุกต์ใช้ศักยภาพของการกำหนดเป้าหมายเมแทบอลิซึมของ REC เป็นกลยุทธ์การรักษาในไตโรคหรือเพื่อการฟื้นฟูไต

ประเด็นสำคัญ

• เอ็นโดทีเลียมแตกต่างกันไปตามอวัยวะต่างๆ ซึ่งอาจสนับสนุนการทำงานของอวัยวะที่แตกต่างกัน

• ฟีโนไทป์เฉพาะของเซลล์บุผนังหลอดเลือดหลายชนิดมีอยู่ร่วมกันในไต โกลเมอรูไล คอร์เทกซ์ และไขกระดูก ฟังก์ชันเหล่านี้สนับสนุนการกรองไต การดูดกลับและการหลั่งของไอออนและสารเมตาโบไลต์ และความเข้มข้นของปัสสาวะ

• สภาพแวดล้อมจุลภาคในท้องถิ่นที่แตกต่างกันในไตสร้างความแตกต่างของโมเลกุลและเมแทบอลิซึมของ endothelium ของไต ในทางกลับกัน ปัจจัยต่อมไร้ท่อที่ได้มาจากเซลล์บุผนังหลอดเลือดจะรักษาช่องที่แตกต่างกันไตสภาพแวดล้อมขนาดเล็ก

• เมแทบอลิซึมของเซลล์บุผนังหลอดเลือดของไตสามารถเปลี่ยนแปลงได้ในบริบทของไตการบาดเจ็บและโรคต่างๆ ส่วนหนึ่งเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงของสภาพแวดล้อมจุลภาค

• ความเข้าใจที่มากขึ้นเกี่ยวกับความหลากหลายทางฟีโนไทป์และความเชี่ยวชาญเฉพาะทางเมแทบอลิซึมของเซลล์บุผนังหลอดเลือดของไตอาจช่วยในการระบุเป้าหมายใหม่สำหรับการรักษาไตโรคและไตการฟื้นฟู

ความแตกต่างของ endothelium ของไต

กายวิภาคของหลอดเลือดไต

ดิไตได้รับเลือดผ่านทางหลอดเลือดแดงไตซึ่งหลังจากเข้าสู่ไตผ่านทาง hilum ของไต แตกแขนงออกเป็นปล้อง, interlobar, arcuate และ interlobular arteries (รูปที่ 1a) และสุดท้ายคือ afferent arterioles ซึ่งเป็นหลอดเลือดที่มีความต้านทานสูงซึ่งรับผิดชอบในการควบคุมการไหลเวียนของเลือดในไตและอัตราการกรองของไต (GFR) 18. จากหลอดเลือดแดงอวัยวะ เลือดจะเข้าสู่กระจุกไต ซึ่งเป็นเครือข่ายของเส้นเลือดฝอยที่มี Fenestrated สูง ซึ่งการกรองพลาสมาของเลือดเกิดขึ้นที่อัตรา ~ 120–140 มล./นาที ในมนุษย์ผู้ใหญ่ ทำให้ตัวละลายที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำสามารถผ่านจากไต เส้นเลือดฝอยสู่อวกาศของโบว์แมน¹⁹. หลังจากกรองพลาสมาเพียงเสี้ยวเดียว เลือดจะปล่อยกระจุกของโกลเมอรูลาร์ผ่านหลอดเลือดแดงที่ปล่อยออกเพื่อสร้างหลอดเลือดที่ท่อส่วนปลายและส่วนปลายที่โค้งเข้าหากัน ก่อตัวเป็นโครงข่ายเส้นเลือดฝอยเยื่อหุ้มสมอง เลือดภายในเส้นเลือดฝอยในช่องท้องนั้นอุดมไปด้วยตัวละลายที่มีน้ำหนักโมเลกุลสูงและมีปริมาณของเหลวต่ำเนื่องจากการสูญเสียของเหลวในระหว่างการกรองของไต ดังนั้นเส้นเลือดฝอยในช่องท้องจึงทุ่มเทให้กับการดูดซึมน้ำ ไอออน และสารอาหารที่จำเป็นจากส่วนปลาย^7,20และท่อส่วนปลาย²¹. ไอออนหลายชนิด เช่น H plus (อ้างอิง 22) และ K plus (อ้างอิง 23) รวมทั้งโมเลกุล เช่น creatinine²⁴และสารเมแทบอลิซึมของยา²⁵ซึ่งไม่ได้กรองโดยเส้นเลือดฝอยในไตอย่างสมบูรณ์ แต่ยังต้องกำจัดออกจากร่างกาย ย้ายจากเส้นเลือดฝอยในช่องท้องไปยังเซลล์เยื่อบุผิวของส่วนปลายหรือท่อส่วนปลายเพื่อคัดหลั่งและกำจัดในปัสสาวะ21 หลอดเลือดแดงที่ไหลออกจากต่อมไร้ท่อทำให้เกิด vasa recta (DVR) จากมากไปน้อย ซึ่งเชื่อมต่อกับ vasa recta (AVR) จากน้อยไปมากผ่านช่องท้องของเส้นเลือดฝอย AVR และ DVR ทำงานสวนทางกับลูปของ Henle และมีส่วนร่วมในการแลกเปลี่ยนกระแสตรงของ medullary countercurrent ซึ่งตามที่อธิบายไว้ในภายหลัง จำเป็นต่อการรักษาระดับความเข้มข้นของ osmolarity สำหรับความเข้มข้นของปัสสาวะ26 ในที่สุด ระบบเส้นเลือดฝอยเยื่อหุ้มสมองและไขกระดูกร่วมกับ AVR จะรวมกันเป็นระบบหลอดเลือดดำที่จุดเชื่อมต่อคอร์ติโคเมดัลลารี โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เส้นเลือดดำที่ไตจะระบายเลือดจากเส้นเลือดฝอยในช่องท้องและ AVR เข้าไปในเส้นเลือดที่เกี่ยวพันกับส่วนโค้งและส่วนโค้ง จากนั้นจึงสร้างเส้นเลือดที่ไตที่โผล่ออกมาจากไตhilum และในที่สุดก็แตกแขนงออกเป็น vena cava ที่ด้อยกว่า⁷.

ดิไตยังจัดหาโดยหลอดเลือดน้ำเหลืองซึ่งเป็นไปตามภูมิประเทศโดยรวมของไตหลอดเลือด²⁷(รูปที่ 1a). ส่วนใหญ่มีอยู่ในเยื่อหุ้มสมองของไตซึ่งมีหน้าที่หลักในการขจัดของเหลวและโมเลกุลขนาดใหญ่ (เช่น อัลบูมิน) ออกจากช่องว่างระหว่างท่อและเส้นเลือดฝอย²⁸. พวกเขายังมีบทบาทในการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันและการอักเสบตามมา²⁹. ใน glomeruli พวกเขาล้อมรอบแคปซูลของ Bowman โดยไม่เจาะเข้าไปในกระจุกของไต²⁸. ในทางตรงกันข้าม เรือน้ำเหลืองแบบดั้งเดิมมักไม่ค่อยปรากฏอยู่ในไขกระดูกของไต ในภูมิภาคนี้ AVR จะขจัดของเหลวคั่นระหว่างหน้าและโมเลกุลขนาดใหญ่ ซึ่งแสดงถึงประเภทของหลอดเลือดลูกผสมที่มีลักษณะเหมือนน้ำเหลือง^28,30.

ฟีโนไทป์ของเซลล์บุผนังหลอดเลือดของไต

ECs จากอวัยวะต่าง ๆ มีลักษณะที่แตกต่างกันทางพันธุกรรม^3–6,31. คุณสมบัติที่เป็นเอกลักษณ์ของ REC และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง ECs ไตได้รับการชื่นชมมานานแล้ว การทำโปรไฟล์การถอดรหัสทั่วโลกของ EC จากหนูเมาส์ได้ยืนยันการมีอยู่ของลายเซ็นการถอดรหัสเฉพาะอวัยวะ^3,4,6. ข้อสังเกต การศึกษาเหล่านี้ได้แสดงให้เห็นว่า RECs มีความคล้ายคลึงกับ EC จากอวัยวะอื่นๆ มากที่สุด รวมทั้งสมอง หัวใจ ปอด กล้ามเนื้อ และอัณฑะ⁴(รูปที่ 1b) ผ่านการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับสัญญาณอินเตอร์เฟอรอน เช่นเดียวกับยีนที่เข้ารหัสปัจจัยต่อมไร้ท่อ FGF1 และ IL-33 (อ้างอิง^4,6). ความแตกต่างเฉพาะอวัยวะของ EC อาจรองรับการปรับตัวระดับโมเลกุลเพื่อให้เป็นไปตามบทบาทหน้าที่จำเพาะ^3–6,31.

อย่างไรก็ตาม ความแตกต่างของ RECs ขยายเกินระดับออร์แกโนไทป์ โดยมีความหลากหลายที่โดดเด่นของไตหลอดเลือด ดังที่แสดงในขั้นต้นโดยการศึกษาด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนและไมโครเรย์ และต่อมาโดยการวิเคราะห์เซลล์เดียว^6,32,33. ดิไตcortex, glomeruli และ medulla มีประชากร EC ที่ไม่ซ้ำกัน (cRECs, gRECs และ mRECs ตามลำดับ) ความหลากหลายในประชากร EC อาจเกิดขึ้นจากการสัมผัสกับสภาพแวดล้อมจุลภาคต่างๆ ของภูมิภาคเหล่านี้ ตัวอย่างเช่น โกลเมอรูลาร์ endothelium สัมผัสกับความดันหลอดเลือดสูงและโต้ตอบกับ podocytes อย่างแน่นหนาเพื่อควบคุมการกรองแบบอัลตราฟิลเตรชัน ในขณะที่ mREC สัมผัสกับออสโมลาริตีและการขาดออกซิเจนสูง ซึ่งเกี่ยวข้องกับการรักษาระดับออสโมลาริตีและความเข้มข้นของปัสสาวะ^6,9,10,32(รูปที่ 1c). นอกเหนือจากความแตกต่างระหว่างช่องสัญญาณแล้ว REC ยังแสดงให้เห็นถึงความแตกต่างภายในช่องซึ่งอาจถูกกำหนดโดยปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อมจำนวนหนึ่ง รวมทั้งชนิดของเตียงหลอดเลือด (หลอดเลือดแดง เส้นเลือดฝอย หลอดเลือดดำ) ปฏิสัมพันธ์กับเซลล์ประเภทอื่นๆ (เช่น , เซลล์กล้ามเนื้อเรียบ, เพอริไซต์, เซลล์เม็ดเล็ก, โพโดไซต์ และเซลล์บุผิวทูบูล) และการสัมผัสกับสภาพแวดล้อมจุลภาคต่างๆ ภายในช่องเดียวกัน เช่น การสัมผัสกับการไหลประเภทต่างๆ หรือระดับออสโมลาริตีที่ต่างกัน 34 (รูปที่ 1c) การพัฒนาเทคโนโลยีทรานสคริปโทมิกส์แบบเซลล์เดียวช่วยให้สามารถแมป REC ที่ต่างกันของเมาส์ได้ที่ความละเอียดสูงมาก^6,10,11, เปิดเผยกลุ่ม REC ที่แตกต่างกันมากถึง 24 การถอดความ^6,10,11. ข้อควรทราบ ข้อค้นพบจากการศึกษาลำดับอาร์เอ็นเอแบบเซลล์เดียวที่สรุปไว้ด้านล่างยังคงได้รับการยืนยันที่ระดับโปรตีน ทั้งเพื่อตรวจสอบการโลคัลไลซ์เซชันเชิงพื้นที่ของโปรตีนที่คาดการณ์ไว้อย่างครอบคลุม และเพื่อบูรณาการความรู้เกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงหลังการแปลและ/หรือ กลไกการส่งสัญญาณที่อาจส่งผลต่อการทำงานของโปรตีน ข้อสังเกตอีกประการหนึ่งก็คือข้อเท็จจริงที่ว่าการเพิ่มสมรรถนะสัมพัทธ์ของยีนภายในประชากร REC เฉพาะตามที่ถูกกำหนดโดยการจัดลำดับเซลล์เดียวไม่จำเป็นต้องบอกเป็นนัยว่าการแสดงออกของยีนนั้นถูกจำกัดต่อประชากรเซลล์จำเพาะนั้น

ความแตกต่างของเซลล์บุผนังหลอดเลือดของไตดิไตโกลเมอรูลัสเป็นโครงสร้างที่มีความเชี่ยวชาญสูงซึ่งมีหน้าที่ในการกรองพลาสมาในเลือดเพื่อสร้างการกรองปัสสาวะเบื้องต้น ในขณะเดียวกันก็ดูแลให้โปรตีนในพลาสมาที่จำเป็นยังคงอยู่ในเลือด ประกอบด้วยเส้นเลือดฝอยที่อยู่ระหว่างหลอดเลือดแดงส่วนต้นและหลอดเลือดแดงออกซึ่งเป็นหลอดเลือดต้านทานที่ควบคุมทั้งการไหลเวียนของเลือดฝอยและความดัน หลอดเลือดแดงของ nephron สัมผัสกับบางส่วนกับ juxtaglomerular apparatus (JGA) ซึ่งเป็นโครงสร้างเฉพาะที่ประกอบด้วย macula densa ของ distal convoluted tubule ซึ่งเป็นเซลล์ที่ผลิตเรนินที่เป็นเม็ดเล็กๆ ซึ่งสัมพันธ์กับ afferent arteriole และ extraglomerular mesangial cells (รูปที่ 2ก) JGA ควบคุม GFR ของไตเดี่ยวและความดันโลหิตผ่านการตอบสนองของ tubuloglomerular การตอบสนองของ myogenic และการปล่อย renin^19,35–37.

เอ็นโดทีเลียมของเส้นเลือดฝอยประกอบด้วย ECs ที่มีลักษณะเฉพาะพร้อมเฟเนสเตรชั่นที่ไม่ใช่ไดอะแฟรมซึ่งช่วยให้กรองของไหลในปริมาณมาก38 (รูปที่ 2b)

fenestrations มีขนาด 50-100 นาโนเมตรและกินพื้นที่ประมาณ 20 เปอร์เซ็นต์ของพื้นที่ผิวเซลล์ ซึ่งปรากฏบนการถ่ายภาพด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนเป็นรูทรานส์เซลล์³⁸. เส้นผ่านศูนย์กลางของ fenestrations เหล่านี้มีขนาดใหญ่พอที่จะทำให้ของเหลวและโปรตีนขนาดใหญ่ไหลผ่านเข้าไปในท่อได้ อย่างไรก็ตาม gRECs ของเส้นเลือดฝอยยังสร้างชั้นหนาของไกลโคคาไลซ์ซึ่งประกอบด้วยไกลโคโปรตีนที่มีประจุลบและโพลีแซ็กคาไรด์ซึ่งทำหน้าที่เป็นอุปสรรคต่อทางเดินของโปรตีน^39,40. นอกจากนี้ ส่วนประกอบของพลาสมายังถูกดูดซับในไกลโคคาลิกซ์และก่อตัวเป็นชั้นเคลือบที่กว้างขึ้นที่เรียกว่าชั้นผิวบุผนังหลอดเลือด 41 ซึ่งโครงสร้างเส้นใยของมันช่วยเพิ่มการซึมผ่านของผนังกั้นเยื่อบุหลอดเลือด⁴². อันที่จริงพบว่าอัลบูมินูเรียและโปรตีนในปัสสาวะพบได้จากการด้อยค่าของไกลโคคาลิกซ์^39,43,44. เมื่อรวมกับพอโดไซต์แล้ว gREC ของเส้นเลือดฝอยยังสังเคราะห์และแบ่งปันเมทริกซ์นอกเซลล์ทั่วไปที่เรียกว่าเมมเบรนชั้นใต้ดินของไต (GBM) ซึ่งประกอบด้วยคอลลาเจนประเภท IV ลามินิน และโปรตีโอไกลแคนที่มีซัลเฟต42 เป็นหลัก การกลายพันธุ์ที่ส่งผลต่อการสังเคราะห์ส่วนประกอบใดๆ ของ GBM ทำให้เกิดโปรตีนในปัสสาวะ 45,46 ดังนั้น gREC ของ capillary, podocytes และ GBM จะสร้างเกราะป้องกันไตที่มีประสิทธิภาพ ข้อสังเกต หลอดเลือดฝอย endothelium ของเส้นเลือดฝอยไม่มีไดอะแฟรม ดังนั้นจึงไม่แสดงโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับเยื่อหุ้มเซลล์ไกลโคโปรตีนชนิด II พลาสมาเลมมา 1 (PV1) ซึ่งเข้ารหัสโดย Plvap10 และเป็นเครื่องหมายทั่วไปของ ECs fenestrated ที่เกี่ยวข้องกับไดอะแฟรมบริดจ์ของ fenesstrae และ caveolae⁴⁷

การพัฒนาและการคงสภาพของ fenestrations ของ gREC ของเส้นเลือดฝอยต้องการปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดที่บุผนังหลอดเลือด (VEGF) ที่ได้รับจากพอดไซต์ ซึ่งทำหน้าที่ในลักษณะที่เป็นพาราไครน์ผ่านตัวรับ VEGF ที่บุผนังหลอดเลือด 2 (VEGFR2 หรือที่เรียกว่า KDR)⁴⁸. การแสดงออกของ VEGF มากเกินไปทำให้เกิดการยุบตัวของไต การสูญเสีย gREC ของเส้นเลือดฝอยอย่างรวดเร็ว และปริมาณโปรตีนในปัสสาวะจำนวนมาก⁴⁹. ดังนั้น จำเป็นต้องมีการควบคุม podocyte VEGF ที่เข้มงวดเพื่อสร้างเส้นเลือดฝอยในระหว่างการพัฒนาของตัวอ่อน และสำหรับการรักษา fenestrations ในเส้นเลือดฝอยที่โตเต็มที่^38,42. ในทำนองเดียวกัน VEGF ที่ได้มาจากเซลล์เยื่อบุผิวแบบท่อช่วยให้สามารถบำรุงรักษาโครงข่ายของเส้นเลือดฝอยในช่องท้องได้⁵⁰

gREC ต่างจาก ECs ของเส้นเลือดฝอยอื่น ๆ ตรงที่ gREC ต้องเผชิญกับความดันโลหิตสูงและการไหลเวียนของเลือดสูง ซึ่งผลักดันกระบวนการกรองไตและทำให้ gREC เกิดความเครียดจากแรงเฉือนอย่างมาก⁵¹. ดังนั้น gRECs จึงแสดงระดับสูงของการถอดเสียงที่ควบคุมความเค้นเฉือน Pi16 (refs^6,10,11,52) (รูปที่ 2c; ตารางเสริม 1) gREC ของเส้นเลือดฝอยยังแสดงเครื่องหมายอื่นๆ อีกจำนวนหนึ่ง^10,11,32,53รวมถึง Ehd3 ซึ่งเข้ารหัสสมาชิกของตระกูลโปรตีน EHD^{10,11,38,54,55}ที่ควบคุมการรีไซเคิล endocytic และคิดว่าจะควบคุมการรีไซเคิล VEGFR2 ใน gREC ของเส้นเลือดฝอย (รูปที่ 2c) ร่วมกับ EHD4 (อ้างอิงที่ 54) ดังนั้น EHD3 อาจมีส่วนช่วยในการบำรุงรักษาเส้นเลือดฝอยของไต gREC ของเส้นเลือดฝอยยังแสดงการแสดงออกที่สมบูรณ์ของยีนที่เกี่ยวข้องกับเส้นทางการส่งสัญญาณ TGF –BMP (Eng, Smad6, Smad7, Xiao และ Hipk2 (refs10,56–58)) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการสร้างเส้นเลือดฝอยในไต การแสดงออกของ TGF มากเกินไปทำให้เกิดโปรตีนในปัสสาวะและโรคไต⁵⁹และด้วยเหตุนี้การมี SMAD ที่ยับยั้ง เช่น ที่เข้ารหัสโดย Smad6 และ Smad7 ใน gREC อาจป้องกันการส่งสัญญาณ TGF มากเกินไปและความผิดปกติของไต ในทางตรงกันข้าม BMP ที่ได้จากพอโดไซต์มีความสำคัญต่อการสร้างเส้นเลือดฝอยตามปกติ60 gREC ของเส้นเลือดฝอยยังแสดงถึง Nostrin . โดยเฉพาะ³²ผลิตภัณฑ์โปรตีนที่ผูกกับเอ็นโอทีเลียลไนตริกออกไซด์ synthase (eNOS) เพื่อกระตุ้นการเคลื่อนย้ายจากพลาสมาเมมเบรนไปยังโครงสร้างย่อยคล้ายถุงน้ำ และลดการผลิตไนตริกออกไซด์ (NO) ซึ่งเป็นตัวควบคุมสำคัญของ GFR32 นอกจากนี้ การแสดงออกที่จำกัดของไลโปโปรตีนไลเปส (Lpl) ต่อ gRECs ของเส้นเลือดฝอย บ่งชี้ว่าโกลเมอรูลาร์เอ็นโดทีเลียมอาจมีความจำเป็นสำหรับการปล่อยกรดไขมันเข้าไปในอัลตราฟิลเตรต ซึ่งต่อมาอาจใช้เป็นแหล่งพลังงานโดยเซลล์เยื่อบุผิวแบบท่อหรือเพื่อควบคุม ปริมาณไขมันในเลือดหรืออาจมีส่วนทำให้เกิดการสะสมของไขมันในไตตามที่สังเกตได้ในบริบททางพยาธิวิทยา^6,10,61,62. ที่น่าสนใจคือการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญไขมันในไตสัมพันธ์กับ GFR และการอักเสบในผู้ป่วยเบาหวานไตโรคในขณะที่การออกซิเดชันของกรดไขมันที่มีข้อบกพร่อง (FAO) ในเซลล์ท่อมีส่วนช่วยในการพัฒนาไตพังผืด^61,62.

ปัจจัยการถอดเสียง เช่น SOX17 และ COUP-TFII (เข้ารหัสโดย Nr2f2) ใน REC ของหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดำ ตามลำดับ ขับเคลื่อนลายเซ็นการถอดรหัสและเอกลักษณ์ของเตียงหลอดเลือดเฉพาะ 63,64 เอกลักษณ์ของ gREC นั้นขึ้นอยู่กับกิจกรรมของปัจจัยการถอดรหัสอย่างน้อยสองปัจจัย: GATA5 และ TBX3 (refs10,11,32) (รูปที่ 2c) ซึ่งเป็นสื่อกลางในการได้มาซึ่งโปรไฟล์การแสดงออกของยีนที่เหมือน gREC เมื่อแสดงออกมากเกินไปในเส้นเลือดที่สะดือของมนุษย์ ECs (HUVECs) ซึ่งเป็น EC model11 ที่ใช้กันทั่วไป เรกูลอน GATA5 ได้รับการควบคุมใน gREC แต่ไม่ได้อยู่ในกลุ่ม REC อื่น^10,11และการเลือกการลบ Gata5 ใน ECs ทำให้เกิดรอยโรคไต65 นอกจากนี้ การลบ Tbx3 ที่จำเพาะต่อ EC ทำให้เกิดข้อบกพร่อง morphogenic เช่น microaneurysms ในกลุ่มย่อยของ glomeruli ลดจำนวน fenestrations ของ capillary gREC และกระบวนการ podocyte foot ที่ผิดรูป ซึ่งชี้ให้เห็นถึงบทบาทของปัจจัยการถอดรหัสนี้ในการรักษาโครงสร้างโครงสร้างของเส้นเลือดฝอยในไต¹¹. นอกจากนี้ ทั้ง GATA5 และ TBX3 มีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมความดันโลหิต GATA5 ส่งผลต่อการทำงานของหลอดเลือดโดยทั่วไป โปรตีนไคเนส A และเส้นทางการส่งสัญญาณ NO⁶⁵ในขณะที่ TBX3 ถูกคิดว่าจะปรับความดันโลหิตผ่านการควบคุมการหลั่งเรนินในไต¹¹.

การควบคุมโทนสีของหลอดเลือดของหลอดเลือดแดงส่วนต้นและหลอดเลือดแดงจำเป็นเพื่อรักษาความดันเส้นเลือดฝอยในไตให้สูงอย่างต่อเนื่องซึ่งจำเป็นสำหรับการกรองไต¹⁸. กระบวนการควบคุมนี้ช่วยให้สามารถรักษา GFR ได้อย่างต่อเนื่องแม้จะมีการเปลี่ยนแปลงของความดันในระบบและการเต้นของหัวใจ66 หลอดเลือดแดงอวัยวะภายในมีเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือด (VSMC) หนึ่งถึงสามชั้น ซึ่งใกล้กับ JGA บางส่วนจะถูกแทนที่ด้วยเซลล์เม็ดเล็กๆ ที่ผลิตเรนิน67 (รูปที่ 2d) EC heterogeneity ยังมีอยู่ภายในหลอดเลือดแดงอวัยวะด้วย โดย fenestrations ที่ไม่ใช่ไดอะแฟรมของ endothelium ที่ใกล้กับ JGA68,69 ที่สุด ซึ่งคล้ายกับของ glomerular capillary endothelium — อาจช่วยอำนวยความสะดวกในการขนส่ง renin เข้าสู่กระแสเลือดอย่างรวดเร็ว 18 (รูปที่ 2d) นิพจน์ของ Gja5 (การเข้ารหัส connexin 40) ถูกทำให้สมบูรณ์ในชุดย่อยของ gREC นี้^10,70และมีบทบาทสำคัญในการสื่อสารระหว่าง endothelium และ granular cells ใน JGA เพื่อควบคุมการหลั่งของ renin^35,70,71. ECs เหล่านี้ยังอุดมไปด้วยยีนอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์กับเซลล์ เช่น ยีนที่เกี่ยวข้องกับเส้นทางการส่งสัญญาณ Wnt และ Notch, Ephrin และ cytokines และ chemokines (รูปที่ 2c) ซึ่งอาจไกล่เกลี่ย crosstalk ระหว่างเซลล์ mesangial และ/ หรือเซลล์เม็ดเล็กๆ และ gREC ใน JGA และอาจมีส่วนในการปรับการควบคุมอัตโนมัติและความดันโลหิต¹⁰.

ในทางตรงกันข้าม gRECs ในส่วนต้นน้ำ (ส่วนปลายสุด) ของหลอดเลือดแดงส่วนต้นแสดงยีนที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมน้ำมัน เช่น Edn1 (ซึ่งเข้ารหัสเอ็นโดเทลิน 1), Alox12 (arachidonate 12-ไลพอกซีเจเนส) และ S1pr1 (สฟิงโกซีน{{6) }}รีเซพเตอร์ฟอสเฟต 1)^10,72,73(รูปที่ 2c). เส้นทางการส่งสัญญาณ S1P–S1PR1 ควบคุมน้ำมันจากหลอดเลือดแดงส่วนปลายอย่างมีประสิทธิภาพโดยการเปิดใช้งานระบบ eNOS^74–76. เพื่อให้สอดคล้องกับบทบาทนี้ ตัวรับ S1P จะถูกเสริมด้วย gRECs ในหลอดเลือดแดงอวัยวะและไม่ถูกตรวจพบในหลอดเลือดแดงที่ไหลออก¹⁰.

ตรงกันข้ามกับ gREC ในหลอดเลือดแดงอวัยวะ gREC ในหลอดเลือดแดงที่ไหลออกจะแสดงการแสดงออกของ connexin77 ที่ต่ำกว่า โดยเฉพาะอย่างยิ่ง connexin 37 และ connexin 40 (เข้ารหัสโดย Gja4 และ Gja5 ตามลำดับ)10 คล้ายกับ EC จากหลอดเลือดแดงส่วนปลาย อย่างไรก็ตาม การวิเคราะห์การถอดรหัสของ EC จากหลอดเลือดแดงที่ปล่อยออกบ่งชี้ว่ามีประชากร gREC สองกลุ่ม: กลุ่มหนึ่งน่าจะเกี่ยวข้องกับ JGA (การแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการยึดเกาะของเซลล์ภูมิคุ้มกันและการลุกลามของหลอดเลือด และการซึมผ่านของ EC) และครั้งที่สอง ที่สอดคล้องกับส่วนปลายของหลอดเลือดแดงที่ปล่อยออกมา (อุดมไปด้วยยีนที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองของ hyperosmolarity)10 (รูปที่ 2c)

ข้อมูลเชิงลึกเหล่านี้แนะนำว่าความหลากหลายทางฟีโนไทป์และการทำงานของ gREC รองรับความสามารถของเอนโดธีเลียเหล่านี้ในการรักษา GFR ผ่านการปรับกระแสเลือดของไตและโดยการรับรองประสิทธิภาพการกรองไต tubuloglomerular Feedback และสัญญาณ myogenic โดยเฉพาะอย่างยิ่ง gREC ที่เกี่ยวข้องกับ JGA อาจเป็นตัวควบคุมที่สำคัญของ GFR

ความแตกต่างของเซลล์บุผนังหลอดเลือดของไตคอร์เทกซ์นอกจากเอ็นโดทีเลียมของเส้นเลือดฝอยและหลอดเลือดก่อนไตและหลังไตและหลอดเลือดแดงที่ปล่อยออกไตคอร์เทกซ์ประกอบด้วยหลอดเลือดน้ำเหลือง หลอดเลือดแดงและเส้นเลือดขนาดใหญ่ร่วมกับ vasa vasora หลอดเลือดโป่งพอง และเส้นเลือดฝอยในช่องท้อง เพื่อให้สอดคล้องกับบทบาทในการดูดกลับและการหลั่งของตัวถูกละลาย ไอออน และน้ำ เส้นเลือดฝอยในช่องท้องจากเยื่อหุ้มสมองเป็นเส้นเลือดฝอยที่มีผนังบางซึ่งประกอบรวมด้วย EC ที่ประกอบเข้ากับเยื่อบุผิวท่อ 9 (รูปที่ 3a) เมื่อเปรียบเทียบกับ gREC และ mREC แล้ว cRECs โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ECs ของเส้นเลือดฝอยในช่องท้องจะแสดง Igfbp3 ในระดับสูง (เข้ารหัสโปรตีนที่จับกับปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลิน 3) และ Npr3 (การเข้ารหัสตัวรับเปปไทด์ natriuretic 3)10,11 (รูปที่ 3b) .

หลอดเลือดฝอยเยื่อหุ้มสมองเยื่อหุ้มสมองเกิดจากหลอดเลือดแดงที่ไหลออกและล้อมรอบท่อที่ซับซ้อนส่วนต้นและส่วนปลาย (รูปที่ 3a) ให้ออกซิเจนและสารอาหารและมีส่วนทำให้เกิดการดูดซึมของตัวละลายและการดูดซึมน้ำจากลูเมนของท่อ⁹. ซึ่งแตกต่างจากเส้นเลือดฝอยในไต ECs ของเส้นเลือดฝอยในช่องท้องแสดง Plvap ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์โปรตีน (PV1) ที่ครอบคลุมช่อง EC ของเส้นเลือดฝอยในช่องท้อง เฟเนสเทรย์ไดอะแฟรมเหล่านี้มีเส้นผ่านศูนย์กลาง 62–68 นาโนเมตร และอาจช่วยให้การแลกเปลี่ยนน้ำ ไอออน และตัวถูกละลายขนาดเล็กกับท่อส่วนปลายและส่วนปลาย9,10

Glomeruli กรองกลูโคสประมาณ 180 กรัมต่อวัน78 และภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา เกือบทั้งหมดจะถูกดูดซึมกลับเข้าไปในท่อใกล้เคียง กลูโคสที่กรองแล้วจะถูกดูดกลับครั้งแรกจากรูของท่อใกล้เคียงภายในเซลล์เยื่อบุผิวผ่านโซเดียม-กลูโคสโคทรานสพอร์ตเตอร์ (SGLTs) เมื่อความเข้มข้นของกลูโคสภายในเซลล์สูงกว่าของคั่นระหว่างหน้า มันจะแพร่กระจายไปยังช่องว่างคั่นระหว่างหน้าผ่านตัวขนส่งกลูโคสที่อำนวยความสะดวกเฉพาะ (GLUTs) ซึ่งจะถูกดูดซึมกลับเข้าสู่กระแสเลือด79 เพื่อให้สอดคล้องกับบทบาทของพวกเขาในกระบวนการนี้ ECs ของเส้นเลือดฝอยในช่องท้องแสดงระดับ Slc2a1 (การเข้ารหัส GLUT1) ที่สูงกว่า EC ของเตียงหลอดเลือดไตอื่น ๆ 11 (รูปที่ 3b) ซึ่งบ่งชี้ว่า GLUT1 อาจช่วยให้การดูดซึมกลูโคสกลับคืนสู่สภาพเดิมใน ECs ของเส้นเลือดฝอยในช่องท้อง

Cortical peritubular capillaries ประกอบด้วยประชากร EC สองกลุ่ม — กลุ่มหนึ่งแสดง Apoe ในระดับสูง (เข้ารหัส apolipoprotein E) และอีกกลุ่มหนึ่งแสดง Apoe10 เพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลย (รูปที่ 3b) ประชากร Apoe-high แสดงการแสดงออกที่สมบูรณ์ของยีนอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญไขมันเช่น Plpp3 และ Thrsp10,80,81 ในทางตรงกันข้าม ประชากร Apoe-low แสดงยีนที่เข้ารหัสตัวรับ VEGF (Kdr, Flt1 และ Nrp1, การเข้ารหัส VEGFR2, VEGFR1 และ neuropilin 1 ตามลำดับ), โปรตีนที่จับกับปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลินและตัวรับ (Igfbp5, Igfbp3 และ Insr) และ Npr3 ซึ่งเข้ารหัสตัวรับสำหรับเปปไทด์ natriuretic ซึ่งควบคุมปริมาณเลือดและการขับโซเดียม10,82–85 ไม่ว่าประชากร EC ทั้งสองนี้มีอยู่ในเส้นเลือดฝอยที่แยกจากกันซึ่งมีปฏิสัมพันธ์กับท่อย่อยที่ซับซ้อนใกล้เคียงหรือท่อส่วนปลายหรือไม่ หรือไม่ว่าพวกมันมีอยู่ในเส้นเลือดฝอยเดียวกันหรือไม่

น่าแปลกที่ประชากร EC ของเส้นเลือดฝอยเพิ่มเติมอีกสองกลุ่มได้รับการอธิบายไว้ในเยื่อหุ้มสมองไตของหนูเมาส์ - ประชากร EC ที่เหมือนสร้างเส้นเลือดและประชากรที่มีลักษณะเฉพาะโดยการแสดงออกของยีนและยีนที่กระตุ้นด้วยอินเตอร์เฟอรอนที่เกี่ยวข้องกับการประมวลผลและการนำเสนอแอนติเจน10 (รูปที่ 3b) . ECs ที่มีลักษณะคล้ายหลอดเลือดอาจมีบทบาทในการสร้าง REC ที่เสียหายขึ้นใหม่ ในขณะที่ EC ที่กระตุ้นด้วยอินเตอร์เฟอรอนอาจมีส่วนร่วมในการเฝ้าระวังภูมิคุ้มกัน แม้ว่าจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบความเป็นไปได้นี้10

cREC ในหลอดเลือดแดงขนาดใหญ่มีลักษณะเฉพาะโดยการแสดงออกของยีนปัจจัยการถอดรหัสหลอดเลือดแดง Sox17 และยีนจุดเชื่อมต่อแน่น Cldn5 (claudin 5) ในขณะที่ cREC ในเส้นเลือดขนาดใหญ่มีลักษณะเฉพาะโดยการแสดงออกของปัจจัยการถอดรหัส Nr2f2 (COUP-TFII) และ เครื่องหมาย fenestration Plvap^{6,10,11,47,63,64,86}(รูปที่ 3b).

Arterial cREC แสดงยีนที่เข้ารหัสเซมาโฟริน Sema3g ซึ่งมีผล autocrine และ paracrine ต่อ ECs และ VSMCs ตามลำดับ ยีนที่เข้ารหัสคอนเน็กซิน Gja4 และ Gja5 ซึ่งเป็นส่วนประกอบของจุดเชื่อมต่อ myoendothelial และสมาชิกในตระกูล Notch Jag1 (refs6,10, 11,87–90) (รูปที่ 3b) หลอดเลือดแดงขนาดใหญ่ต้องเผชิญกับความดันโลหิตสูงและโทนสีของหลอดเลือดจะถูกปรับตามการเปลี่ยนแปลงของความดันโลหิต ความสามารถในการตอบสนองต่อสัญญาณทางกลทำให้เกิดชั้นยืดหยุ่นในตัวกลางทูนิกาที่อุดมไปด้วยเส้นใยยืดหยุ่น^9,91และโดยการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการรวมตัวของเส้นใยยืดหยุ่น เช่น Eln (อีลาสติน), Ltbp4 (ปัจจัยการเจริญเติบโตที่เปลี่ยนรูปแฝง- -โปรตีนจับ 4), Fbln5 (ไฟบูลิน 5) และ Bmp4 (refs6,10,11,92) –95). พวกเขายังแสดง Mgp (โปรตีนเมทริกซ์กลา) 6,10 ในระดับสูง ซึ่งยับยั้งการกลายเป็นปูนในหลอดเลือดอาจผ่านการยับยั้งการส่งสัญญาณ BMP2 และ BMP496 สอดคล้องกับบทบาทในการควบคุมการไหลเวียนของเลือดในไต cRECs ของหลอดเลือดแดงขนาดใหญ่ยังแสดงยีนที่มีหน้าที่ในการควบคุมน้ำมัน เช่น Ace, Edn1 และ S1pr1 (refs6,10,97–99) (รูปที่ 3b)

การนำส่งออกซิเจนและสารอาหารและการกำจัดของเสียที่ปล่อยออกมาภายในผนังหลอดเลือดของหลอดเลือดแดงขนาดใหญ่และหลอดเลือดดำนั้น vasa vasora100 อำนวยความสะดวกให้ ไม่ได้ระบุ Vasa vasora RECs ในการศึกษาที่ตีพิมพ์ของ REC เซลล์เดียวของเมาส์ น่าจะเป็นเพราะหลอดเลือดที่มีเส้นผ่านศูนย์กลางลูเมน<0.5mm (the="" diameter="" of="" normal="" vessels="" in="" mice)="" do="" not="" normally="" have="" vasa="">^6,10,11,100. การดำเนินการศึกษาดังกล่าวในสัตว์ขนาดใหญ่หรือในมนุษย์ซึ่งมีหลอดเลือดในไตที่ใหญ่กว่า อาจเพิ่มโอกาสในการจับ vasa vasora RECs ขณะนี้ยังไม่มีเครื่องหมายอธิบายไว้สำหรับ REC ที่ได้มาจาก vasa vasora

นอกเหนือจากระบบหลอดเลือดแล้ว เยื่อหุ้มสมองของไตยังมีหลอดเลือดน้ำเหลืองในไตอีกสองชุด ทั้งสองนี้มีต้นกำเนิดเป็นเส้นเลือดฝอยที่ปลายตาบอดในหลอดไตจากที่ที่หนึ่งไปตามหลอดเลือดแดงไปทางฮิลัมเพื่อเชื่อมต่อระบบ hilar และระบบ capsular และอีกชุดหนึ่งแทรกซึมแคปซูลเพื่อเข้าร่วม capsular lymphatics28,101 (รูปที่ 1a) เส้นเลือดฝอยในไตสามารถแยกแยะออกจากเส้นเลือดฝอยได้เนื่องจากส่วนใหญ่มีอยู่ในคั่นระหว่างหน้า ปลายตาบอด และไม่มีเยื่อหุ้มเซลล์^28,29. เส้นเลือดฝอยน้ำเหลืองไตประกอบด้วย LECs28,29 ชั้นเดียว รูปทรงใบโอ๊ก ทับซ้อนกันบางส่วน LECs28,29 ซึ่งสามารถแยกแยะความแตกต่างจาก BEC โดยการแสดงออกของเครื่องหมายหลายตัว⁶ซึ่งที่รู้จักกันดีที่สุดคือ Pdpn (podoplanin)102, ยีนเข้ารหัสตัวรับไฮยาลูโรแนน Lyve1 (อ้างอิง 103), Flt4 (ซึ่งเข้ารหัส VEGFR3)104 และยีนปัจจัยการถอดรหัส Prox1 (อ้างอิงที่ 105) (รูปที่ 3b) . แม้ว่าเครื่องหมายเหล่านี้จะแสดงในเซลล์ประเภทอื่นๆ ด้วย แต่ก็สามารถใช้เพื่อแยกแยะระหว่าง EC หลักสองประเภท 29 ได้ ในความเป็นมนุษย์ไต, podoplanin ได้รับการอธิบายว่าเป็นเครื่องหมายที่น่าเชื่อถือที่สุดของ LECs^28,29. ทว่าทั้งสองไม่รู้จักไตมีการระบุประชากร LEC ในการศึกษา RNA-seq เซลล์เดียวที่ตีพิมพ์^6,10,11อาจเนื่องมาจากการสูญเสียในระหว่างขั้นตอนการประมวลผลทางเทคนิค (เช่น ในระหว่างการย่อยด้วยเอนไซม์หรือการทำให้ EC บริสุทธิ์) และ/หรือเนื่องจากเป็นส่วนย่อยของ EC ที่เล็กเกินไปเมื่อเปรียบเทียบกับประชากรของ BEC ของไต ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อระบุลักษณะที่แตกต่างกันของ endothelium น้ำเหลืองในไต

ความแตกต่างของเซลล์บุผนังหลอดเลือดของไตเกี่ยวกับไขกระดูกหน้าที่หลักของไขกระดูกคือความเข้มข้นของปัสสาวะ⁹. การจัดเรียงทางกายวิภาคของ vasa recta และการไหลเวียนของเลือดต่ำของไขกระดูกของไต (10 เปอร์เซ็นต์ของการไหลเวียนของเลือดในไตทั้งหมด 9) ป้องกันการชะล้างของตัวละลาย เช่น ยูเรียและ NaCl ทำให้เกิดการไล่ระดับ osmolarity จากไขกระดูกชั้นนอกไปยังตุ่มของไต ซึ่งจำเป็นต่อความเข้มข้นของปัสสาวะ26,106 การไล่ระดับสีนี้แตกต่างกันไปตามสถานะความชุ่มชื้น106

endothelium เกี่ยวกับไขกระดูกของไตมีลักษณะการแสดงออกของ Igfbp7 (refs10,11) ซึ่งเป็นเครื่องหมายของปัสสาวะของไตการบาดเจ็บที่ทำนายการฟื้นตัวของไตหลังจากได้รับบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน (AKI)107 และ Cd36 (refs10,32) ซึ่งเข้ารหัสตัวรับขยะที่รับผิดชอบการดูดซึมกรดไขมันสายยาวจากการไหลเวียน108 (รูปที่ 3c) ดังนั้น ลิพิดอาจเคลื่อนที่ในลักษณะที่ขึ้นกับซีดี36-โดยผ่านเอ็นโดทีเลียมเกี่ยวกับไขกระดูกไปยังเซลล์คั่นระหว่างหน้าเกี่ยวกับไขกระดูก ประชากรเซลล์คล้ายไฟโบรบลาสต์ที่มีลักษณะเฉพาะโดยหยดไขมัน ความอุดมสมบูรณ์ซึ่งมีความสัมพันธ์กับสถานะของไดยูเรซิส109 การลบ Cd36 ในหนูมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่ไตขึ้นอยู่กับความดันโลหิตสูงที่เกิดขึ้นเอง^10,110แต่ลดทอนการพัฒนาของไตการเกิดพังผืดในการตอบสนองต่ออาหารที่มีไขมันสูง111 (รูปที่ 3c) ดังนั้นจึงแนะนำทั้งบทบาทการป้องกันและพยาธิสภาพสำหรับการขนส่งไขมันในกระบวนการเหล่านี้

เช่นเดียวกับเยื่อหุ้มสมองและต่อมไร้ท่อ เอ็นโดทีเลียมเกี่ยวกับไขกระดูกของไตแสดงความแตกต่างอย่างกว้างขวางภายในช่อง^10,11. DVR เป็นหลอดเลือดที่มีลักษณะคล้ายหลอดเลือดแดงซึ่งประกอบด้วย endothelium ต่อเนื่องล้อมรอบด้วย pericytes คล้ายกล้ามเนื้อเรียบหรือ VSMCs ที่ตอบสนองต่อสิ่งเร้า vasoactive เพื่อควบคุมการไหลเวียนของเลือดในไขกระดูกของไต สอดคล้องกับฟีโนไทป์คล้ายหลอดเลือดแดง DVR ECs แสดง Sox17 (refs10,55), Cldn5 (refs10,55,86,112), Fbln5, Gja4 และ Cxcl12 (CXCL12 หรือที่เรียกว่า SDF1 — โปรตีนคีโมไคน์ ที่ทำหน้าที่เป็นลิแกนด์สำหรับ CXCR4 และ CXCR7 ที่แสดงโดย VSMCs และ pericytes)^10,63,113. DVR EC ยังแสดง Slc14a1 และ Aqp1 ซึ่งเข้ารหัส urea transporter B (UTB)^10,11,112และช่องน้ำ aquaporin 1 (refs^10,11,55) ซึ่งทั้งสองอย่างนี้จำเป็นสำหรับความเข้มข้นของปัสสาวะ114,115 (รูปที่ 3c,d) ECs เหล่านี้ยังแสดง Scin ซึ่งเข้ารหัสขี้เถ้าใน — โปรตีนที่ผูก aquaporin 2 ในคอมเพล็กซ์ multiprotein ในการรวบรวมเซลล์เยื่อบุผิวในท่อ สันนิษฐานว่าอำนวยความสะดวกในการลักลอบค้า aquaporin 2116 การแสดงออกร่วมของ Aqp1 และ Scin ใน DVR ECs แสดงให้เห็นถึงการทำงานร่วมกันที่คล้ายกันใน endothelium เกี่ยวกับไขกระดูก¹⁰.

การไล่ระดับออสโมลาริตีสร้างสภาพแวดล้อมที่ไม่เป็นมิตรสำหรับเซลล์ของไขกระดูกของไต โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับผู้ที่อยู่ในตุ่มของไต โดยที่ออสโมลาริตีสูงสุด (ซึ่งสัมพันธ์กับสภาวะของภาวะออสโมลาริตีเกินทางสรีรวิทยาซึ่งออสโมลาริตีสูงกว่าในพลาสมาทั่วร่างกาย)117 EC DVR ของเมาส์สามารถแยกออกเป็นสองฟีโนไทป์หลักตามตำแหน่งของมันในตุ่มของไตหรือในเมดัลลาด้านนอกหรือด้านใน 10 และแยกแยะโดยการแสดงออกของยีนที่ควบคุมโดย hyperosmolarity และของยีนควบคุมวาโซโทน 10 (รูปที่ 3c) Renal papilla DVR ECs แสดงยีนที่ตอบสนองต่อภาวะ hyperosmolarity รวมถึงยีนเป้าหมายของปัจจัยการถอดรหัสที่เหนี่ยวนำให้เกิดภาวะ hyperosmolarity NFAT5 เช่น S100a4 และ S100a6 (refs10,118) ในขณะที่ DVR EC จากไขกระดูกด้านในและด้านนอกแสดงการแสดงออกที่สมบูรณ์ของ Hpgd ซึ่งเข้ารหัส เอนไซม์สำคัญที่เกี่ยวข้องกับ catabolism ของ vasoactive prostaglandins, Edn1 ซึ่งเข้ารหัส vasoconstrictor endothelin 1 และ Adipor2 ซึ่งเข้ารหัสตัวรับสำหรับ adiponectin ที่กระตุ้นผลกระทบของ vasodilator119,120 (รูปที่ 3c) รูปแบบการแสดงออกนี้สอดคล้องกับการปรากฏตัวของ pericytes คล้ายกล้ามเนื้อเรียบที่โดดเด่นกว่าในส่วนไขกระดูกด้านนอกของ DVR และด้วยเหตุนี้การตอบสนองของภูมิภาคนี้ต่อปัจจัย vasoactive ที่ดีขึ้นเมื่อเทียบกับส่วน DVR ที่ต่ำกว่า 9,121

ไม่เหมือนกับ DVR AVR เป็นเส้นเลือดที่มีลักษณะคล้ายเส้นเลือดดำ (รูปที่ 3d) เรือเหล่านี้ดูดน้ำกลับจากเนื้อเยื่อเกี่ยวพันของไตที่สะสมระหว่างความเข้มข้นของปัสสาวะโดยท่อรวบรวม ห่วงของ Henle และเครื่อง DVR รวบรวมกลับเข้าสู่การไหลเวียนทั่วไปในลักษณะที่คล้ายกับการทำงานของหลอดเลือดน้ำเหลือง30 เพื่อให้สอดคล้องกับบทบาทนี้ AVR EC แสดงปัจจัยการถอดรหัสของหลอดเลือดดำ Nr2f2 (refs10,11,64) และ Plvap ซึ่งน่าจะรักษาบทบาทในการดูดกลับของน้ำ^10,11,47,122(รูปที่ 3c). AVR EC ยังแสดงออกถึง Tek ซึ่งเข้ารหัสตัวรับ angiopoietin Tie2 ซึ่งจำเป็นสำหรับการสร้าง AVR ในระหว่างการพัฒนา การลบ Tek ในหนูทำให้เกิดการสะสมอย่างรวดเร็วของของเหลวและซีสต์ในคั่นระหว่างไขกระดูกและการสูญเสียการรวมกลุ่มของหลอดเลือดไขกระดูกและส่งผลให้ความสามารถในการจดจ่อของปัสสาวะลดลง³⁰.

คล้ายกับ DVR AVR สามารถแยกออกเป็นสองกลุ่มประชากร EC ที่แตกต่างกันในการถอดรหัสซึ่งอยู่ใน papilla และในไขกระดูกด้านนอกและด้านใน เนื้องอกในตุ่มมีลักษณะเฉพาะโดยการแสดงออกของยีนที่ตอบสนองต่อภาวะ hyperosmolarity (Cryab, Fxyd2 และ Cd9 (refs10,123,124)), ยีนไกลโคไลติก (Ldha, Aldoa และ Gapdh10,125,126) และ Car2 ซึ่งเข้ารหัสเอนไซม์ carbonic anhydrase 2 , การขาดซึ่งบั่นทอนความเข้มข้นของปัสสาวะและกระตุ้น polyuria ในหนูเมาส์127 (รูปที่ 3c) Papillary AVR ECs แสดงยีนเข้ารหัสหน่วยย่อย Na plus /K plus ATPase Fxyd2 โดยเฉพาะ ในขณะที่ยีนเข้ารหัสหน่วยย่อยอื่น Fxyd6 นั้นได้รับการควบคุมใน AVR ECs ในไขกระดูกด้านนอกและด้านใน¹⁰ (รูปที่ 3c).

ส่วน papillary ของ AVR และ DVR แสดงโปรไฟล์การแสดงออกของยีนที่แตกต่างกัน แต่มีการแสดงออกของยีนที่ตอบสนองต่อ hyperosmolarity หลายตัวรวมถึง Akr1b3 ซึ่งเข้ารหัส aldose reductase ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่จำกัดอัตราของวิถีทางโพลิออลที่รับผิดชอบในการเปลี่ยนกลูโคสเป็น ซอร์บิทอลซึ่งเป็นออสโมไลต์อินทรีย์เฉื่อยที่มีความสำคัญต่อการบำรุงรักษาปริมาตรของเซลล์ภายใต้สภาวะของภาวะ hyperosmolarity117 พวกมันยังแสดง S100a6 เช่นเดียวกับยีนอื่นๆ เช่น Fxyd5 (ซึ่งเข้ารหัสหน่วยย่อย Na plus /K บวก ATPase อีกตัวหนึ่ง), Nrgn (ซึ่งเข้ารหัส neurogranin โปรตีนที่จับกับสงบนิ่ง) และ Crip1 (ซึ่งเข้ารหัสโปรตีนที่อุดมด้วยซิสเทอีน 1) 10,118 — ที่อาจเชื่อมโยงกับสภาพแวดล้อมที่มีออกซิเจนมากเกินไป (รูปที่ 3c)

เยื่อหุ้มสมองฝอยไขกระดูกของไตซึ่งเชื่อมต่อ DVR และ AVR (รูปที่ 3a) มีลักษณะเฉพาะโดยบุผนังหลอดเลือดที่หุ้มด้วยฟีเนสเทรต Plvap-positive และการแสดงออกของยีนบุผนังหลอดเลือดที่เสริมสมรรถนะของยีนที่เข้ารหัสตัวรับ VEGF เช่น Kdr, Flt1 และ Nrp1 เช่นกัน เป็นยีนที่เกี่ยวข้องกับการขนส่งกรดไขมันและเมแทบอลิซึม (Cd36 และ Plpp3)10 (รูปที่ 3c) mREC ยังรวมถึง EC จาก venules หลังเส้นเลือด เช่นเดียวกับประชากร EC ที่กระตุ้นการสร้างหลอดเลือดและ interferon คล้ายกับเส้นเลือดฝอยของเยื่อหุ้มสมองไต 10

REC heterogeneity และโรคไต

ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา endothelium จะนิ่ง - เป็นสถานะที่คงอยู่ส่วนใหญ่ผ่าน S-nitrosylation ของโปรตีนและปัจจัยการถอดรหัสโดย NO128,129 ที่ได้มาจาก eNOS กิจกรรมของ eNOS นั้นควบคุมโดยความเค้นเฉือน¹³⁰และเมแทบอไลต์ภายในเซลล์ เช่น ซับสเตรต eNOS, แอล-อาร์จินีน และโคแฟกเตอร์ของมัน tetrahydrobiopterin¹³¹. ภายใต้สภาวะเฉพาะ — ตัวอย่างเช่น ในการตอบสนองต่อการติดเชื้อ — สถานะที่สงบนิ่งนี้สามารถปิดได้ ทำให้เกิดการกระตุ้นของ EC และการจัดหาเซลล์ภูมิคุ้มกัน การส่งสัญญาณรีดอกซ์และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง การแยกตัวของเอนไซม์ eNOS ทำให้เกิดการผลิตซูเปอร์ออกไซด์แทน NO มีความสำคัญต่อกระบวนการกระตุ้นนี้ การคลายตัวของ eNOS ทำให้เกิดกระแสน้ำที่นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงของชั้นผิวบุผนังหลอดเลือดและกระตุ้นการแสดงออกของตัวรับที่สามารถโต้ตอบกับเกล็ดเลือดและเซลล์ภูมิคุ้มกัน¹³². แม้ว่าการกระตุ้นเยื่อบุผนังหลอดเลือดจะเป็นส่วนหนึ่งของระบบป้องกันโฮสต์ แต่กลไกระดับโมเลกุลนี้สามารถกระตุ้นอย่างไม่เหมาะสมในสภาวะของโรค เช่น โรคภูมิต้านตนเอง หรือในการตั้งค่าของปัจจัยเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดหรือการติดเชื้อ ข้อสังเกต ความหลากหลายมีอยู่ในการตอบสนองของ REC ต่อสัญญาณที่เป็นอันตราย¹³³. ตัวอย่างเช่น ในกลุ่มอาการ hemolytic uraemic ผิดปกติ การกลายพันธุ์ในปัจจัยการยับยั้งการเติมเต็ม H สัมพันธ์กับปัจจัยที่ลดลง H ซึ่งจับกับ heparan sulfate134 ที่บุผนังหลอดเลือดในไต ดังนั้นจึงทำให้เกิดโรคหลอดเลือดหัวใจตีบขนาดเล็ก อีกตัวอย่างหนึ่งคือการปฏิเสธ allograft ของอารมณ์ขันเรื้อรังซึ่งเส้นเลือดฝอยในช่องท้องดูเหมือนจะเป็นเป้าหมายหลักของการบาดเจ็บ¹³⁵; การสูญเสียที่เกี่ยวข้องของเครือข่ายเส้นเลือดฝอยในช่องท้องทำนายการเกิดขึ้นของไตความล้มเหลว136. ในบริบทของการระบาดใหญ่ของ COVID-19 โปรดทราบว่า AKI มักพบในผู้ป่วยโรคร้ายแรง (ส่งผลกระทบต่อผู้ป่วยในหอผู้ป่วยหนักมากถึง 50 เปอร์เซ็นต์)¹³⁷ซึ่งความผิดปกติของ EC ที่แพร่หลายอาจส่งเสริมการเพิ่มโรคอันเป็นผลมาจากการรั่วไหลของหลอดเลือด การแข็งตัวของเลือด และการอักเสบที่รุนแรงขึ้น^138,139.

นอกเหนือจากความแตกต่างในการตอบสนองต่อการกระตุ้นเยื่อบุผนังหลอดเลือดแล้ว การตอบสนองของ REC ต่อสัญญาณแวดล้อมจากการไหลเวียนอาจเป็นแบบเฉพาะเจาะจง ตัวอย่างเช่น gRECs จากผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 Mellitus แสดงให้เห็นถึงการตอบสนองของหลอดเลือดที่ผิดปกติซึ่งส่งผลให้มีการเจริญเติบโตของไตและ podocytopathy ทุติยภูมิ^140,141. ในการบาดเจ็บจากการขาดเลือด โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเส้นเลือดฝอยในช่องท้อง การกระตุ้นเยื่อบุผนังหลอดเลือดและการหลุดลอกของ ECs ส่งผลให้เกิดปรากฏการณ์ที่เรียกว่า 'ไม่ไหลย้อน' โดยที่การปะทุจะไม่ได้รับการฟื้นฟูแม้ในขณะที่มีการฟื้นฟู patency ส่งผลให้เกิดการบาดเจ็บของเซลล์เยื่อบุผิวในท่อและ AKI¹⁴². พยาธิวิทยาทางคลินิกที่เกิดจากการกระตุ้น REC มีการกล่าวถึงในรายละเอียดที่อื่น.

การเกิดขึ้นของเทคนิคที่มีความละเอียดสูง เช่น RNA-seq เซลล์เดียว ได้ให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่ๆ เกี่ยวกับการควบคุมระดับโมเลกุลของความแตกต่างของฟีโนไทป์ของบุผนังหลอดเลือดและกระบวนการที่เกี่ยวข้องไตบาดเจ็บ. การศึกษาจำนวนหนึ่งในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาจากกลุ่มของเราและอื่น ๆ ได้พัฒนาแนวคิดที่ว่า endothelial heterogeneity เชื่อมโยงกับการเผาผลาญภายในเซลล์^{3,6,10,143–145}. ตามที่อธิบายไว้ด้านล่าง สภาพแวดล้อมจุลภาคต่างๆ ที่ REC เปิดเผยช่วยสร้างทั้งความหลากหลายทางฟีโนไทป์และความเชี่ยวชาญเฉพาะทางเมตาบอลิซึม

ความเชี่ยวชาญด้านเมตาบอลิซึมของ RECs

ECs แสดงเมแทบอลิซึมที่ทำงานอยู่แม้ในขณะที่หยุดนิ่งเพื่อรักษากระบวนการต่างๆ เช่น การผลิตพลังงาน การสังเคราะห์สารชีวมวล และสภาวะสมดุลรีดอกซ์ ซึ่งจำเป็นสำหรับการรักษาความสมบูรณ์ของผนังกั้นหลอดเลือด การทำงานของการควบคุมหลอดเลือด การขนส่งตัวทำละลาย และการยับยั้งการเกิดลิ่มเลือดอุดตันและการอักเสบของหลอดเลือด ตัวอย่างเช่น EC ที่นิ่งสงบจะรักษาระดับ FAO ไว้ในระดับสูง ซึ่งช่วยรักษาความสมบูรณ์ของสิ่งกีดขวางของหลอดเลือดในบางส่วนผ่านการสร้าง NADPH ซึ่งให้การป้องกันจากชนิดออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา (ROS)146 เพื่อให้สอดคล้องกับบทบาทนี้ การยับยั้ง FAO ใน ECs จะเพิ่มความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การซึมผ่านของสิ่งกีดขวางที่บุผนังหลอดเลือด การแทรกซึมของเม็ดโลหิตขาว146 และการเปลี่ยนแปลงของบุผนังหลอดเลือดถึงมีเซนไคม์¹⁴⁷โดยแนะนำว่า FAO จำเป็นสำหรับการบำรุงรักษาการทำงานของบุผนังหลอดเลือดและฟีโนไทป์ RECs แสดงโปรไฟล์การเผาผลาญและทรานสคริปต์ที่แตกต่างกันไปยัง EC ที่แยกได้จากอวัยวะอื่นในหนู^3,6. โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ยีนเหล่านี้มีลักษณะเฉพาะโดยการควบคุมยีนที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์กรดอะมิโนและการสังเคราะห์ไพริมิดีน ตลอดจนการเผาผลาญกลูโคส⁶. นอกจากนี้ ยีนเมแทบอลิซึมบางชนิดยังได้รับการคัดเลือกใน ECs ของหลอดเลือดแดง เส้นเลือดฝอย หรือหลอดเลือดดำ ซึ่งบ่งชี้ถึงความแตกต่างของการเผาผลาญภายในอวัยวะ⁶. ตามที่อภิปรายไว้ด้านล่าง สภาวะแวดล้อมจุลภาคที่แตกต่างกันซึ่งประชากร REC ที่แตกต่างกันถูกเปิดเผยอาจส่งผลต่อรูปแบบการเผาผลาญของพวกมัน และสนับสนุนความแตกต่างของฟีโนไทป์ของ REC รวมถึงการตอบสนองต่อสิ่งเร้าของโรค

REC ตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงของความตึงเครียดของออกซิเจน

แม้ว่าไตเป็นอวัยวะที่เพอร์เฟ็คที่สุดในร่างกาย น้อยกว่าร้อยละ 10 ของออกซิเจนหมุนเวียนถูกใช้ไปในระหว่างที่เลือดไหลผ่านไต¹⁴⁸. ดิไตไขกระดูกสัมผัสกับความตึงเครียดของออกซิเจนต่ำ โดยมีค่า pO2 ที่ 10–20 mmHg (ขาดออกซิเจน) เทียบกับ 50 mmHg ในเยื่อหุ้มสมองไต 117 (รูปที่ 4a) การไล่ระดับออกซิเจนที่ตามแกนคอร์ติโคพาพิลลารีเป็นผลมาจากหลายปัจจัย รวมถึงการแยกออกซิเจนในหลอดเลือดแดงที่เกิดจากการจัดเรียงคู่ขนานของ AVR และ DVR ในไขกระดูก การไหลเวียนของเลือดที่จำกัดไปยังและภายในไขกระดูกเพื่อลดการชะล้างของตัวถูกละลาย และการใช้ออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชันเพื่อผลิตพลังงานระดับสูงที่จำเป็นสำหรับ Na plus /K plus ATPase ในการดูดซับ Na plus อีกครั้ง และเพื่อให้การทำงานที่เหมาะสมของตัวขนส่งตัวละลายของเยื่อหุ้มเซลล์อื่นๆ117 ดังนั้นการขาดออกซิเจนจึงมีอยู่ในกลไกความเข้มข้นของปัสสาวะของไขกระดูก^10,117.

นอกจากนี้ยังจำเป็นสำหรับความเหมาะสมไตพัฒนาการ149. อย่างไรก็ตาม ภาวะขาดออกซิเจนอาจเป็นอันตรายและถือเป็นสาเหตุสำคัญของ AKI150 และเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อโรคไตเรื้อรัง (CKD)151 (รูปที่ 4a) ภาวะขาดออกซิเจนในไตอาจเป็นผลมาจากเหตุการณ์ขาดเลือด เช่น สามารถเกิดขึ้นได้ในระหว่างการปลูกถ่ายไตหรือเป็นผลมาจากการที่ไตมีการไหลเวียนของเลือดผิดปกติอันเนื่องมาจากการแตกของเส้นเลือดฝอยในช่องท้อง การบาดเจ็บของไต หลอดเลือด ความผิดปกติของหลอดเลือดแดง ภาวะโลหิตจาง และการแพร่กระจายของออกซิเจนที่บกพร่องเนื่องจากการเกิดพังผืด152 ( มะเดื่อ 4a) ภายในระบบหลอดเลือด การได้รับภาวะขาดออกซิเจนในระยะสั้นทำให้เกิดการปรับเสียงของหลอดเลือดและการไหลเวียนของเลือดแบบย้อนกลับได้ ในขณะที่การได้รับสารในระยะยาวส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดและเนื้อเยื่อรอบข้างที่ไม่สามารถกลับคืนสภาพเดิมได้ด้วยการเพิ่มจำนวนและการเกิดพังผืดของ VSMC¹⁵³. การตอบสนองของเซลล์ต่อการขาดออกซิเจนขึ้นอยู่กับการหยุดทำงานของออกซิเจนที่ขึ้นกับ Fe2 บวกและออกซิเจนที่ขึ้นกับ 2-ออกโซกลูตาเรต (2-OG) และการกระตุ้นที่ตามมาของปัจจัยการถอดรหัสที่เหนี่ยวนำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน (HIF) และ เส้นทางที่ไม่ขึ้นกับ HIF การสัมผัสกับภาวะขาดออกซิเจนทำให้เกิดการเปิดใช้งานทั้ง HIF1 และ HIF2 ใน ECs154 (รูปที่ 4b) ในไต, RECs แสดง HIF2 อย่างกว้างขวางเมื่อมีภาวะขาดออกซิเจน ในขณะที่การแสดงออกของโปรตีนของ HIF1 นั้นจำกัดอยู่ที่ mRECs ใน papilla155–157 ซึ่งมันอาจกระตุ้นไกลโคไลซิส (รูปที่ 4b) การกระตุ้น HIF2 ใน RECs โดยทั่วไป จะเป็นสื่อกลางในการป้องกันและฟื้นฟูจากอาการบาดเจ็บที่ไตขาดเลือดโดยการส่งเสริมการสร้างเม็ดเลือดแดง และโดยการปราบปรามการอักเสบของไต การฉีกขาดของเส้นเลือดฝอย และการเกิดพังผืด156 (รูปที่ 4b) การเปิดรับ RECs ต่อภาวะขาดออกซิเจนในบริบทของไตโรคจึงอาจทำให้เกิดการตอบสนองที่แตกต่างกันใน gREC และ cREC มากกว่าใน mREC ตัวอย่างเช่น ภาวะขาดออกซิเจนส่งเสริม HIF1 -การงอกขยายและการย้ายถิ่นของ ECs ที่เพาะเลี้ยง 158,159; อย่างไรก็ตาม ในสภาวะที่ไม่ไหลมาบรรจบกัน gRECs ที่เพาะเลี้ยงจะได้รับ apoptosis ที่ขึ้นกับไมโตคอนเดรียเมื่อสัมผัสกับภาวะขาดออกซิเจน155,160,161 ซึ่งบ่งชี้ว่า gREC ไม่เหมาะสมต่อการขาดออกซิเจน แม้ว่า gREC ดูเหมือนจะค่อนข้างต้านทานต่อภาวะขาดออกซิเจนในร่างกาย แต่อาจเนื่องมาจากผลของพาราไครน์ของ VEGF161 ที่ได้รับจากพอดไซต์ การขาดออกซิเจนสามารถทำให้เกิดการสูญเสียโปรเกรสซีฟของโปรตีน occludin และ ZO-1 ใน gREC ใน HIF{{ 11}}ขึ้นอยู่กับลักษณะการซึมผ่านของเยื่อบุผนังหลอดเลือดในที่สุด 162 ไม่ค่อยมีใครรู้เกี่ยวกับการตอบสนองของ mREC ต่อภาวะขาดออกซิเจน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง mREC ใน AVR และ DVR มีความตึงเครียดของออกซิเจนต่ำใน papilla ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา และ Epas1 regulon (การเข้ารหัส HIF2 ) ถูกควบคุมใน mRECs เมื่อขาดน้ำ อาจเป็นเพราะการเพิ่มขึ้นของภาวะขาดออกซิเจนที่ขับเคลื่อนโดย กระบวนการสร้างความเข้มข้นของปัสสาวะ¹⁰.

การปรับเมตาบอลิซึมของ EC เพื่อการเปลี่ยนแปลงของความตึงเครียดของออกซิเจนภายใต้สภาวะปกติ ECs อาศัยไกลโคไลซิสเป็นหลักสำหรับการผลิต ATP มากกว่าการใช้ออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชั่น 163 ของไมโตคอนเดรีย ในการตอบสนองต่อภาวะขาดออกซิเจน การตอบสนองทางเมตาบอลิซึมเหล่านี้รุนแรงขึ้น โดยมีการเพิ่มประสิทธิภาพไกลโคไลซิสและการปราบปรามการหายใจของไมโตคอนเดรีย (รูปที่ 4b) เพิ่มเติม ซึ่งอธิบายได้ว่าทำไม ECs ถึงต่อต้านภาวะขาดออกซิเจนตราบเท่าที่ยังมีกลูโคสอยู่164 เมื่อสัมผัสกับภาวะขาดออกซิเจนเฉียบพลัน เช่น เหตุการณ์ขาดเลือด ECs แสดงการเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วของ ROS ที่ได้มาจากไมโตคอนเดรียและ/หรือ NAD(P)H ออกซิเดส ซึ่งทำให้ HIF1 เสถียรและช่วยให้ไกลโคไลติกฟลักซ์ 164 สูงขึ้น ซึ่งสอดคล้องกับ HIF{{6 }}กระตุ้นการควบคุมการเผาผลาญกลูโคสและการปรับลดการทำงานของไมโตคอนเดรีย^164,165 (รูปที่ 4b). นอกจากนี้ การวิเคราะห์เส้นทางการเผาผลาญของ EC ที่สัมผัสกับภาวะขาดออกซิเจนเรื้อรัง เช่น อาจเกิดขึ้นในไขกระดูกหรือในบริบทของ CKD เผยให้เห็นว่า HIF2 -มีการควบคุมยีนไกลโคไลติกที่เพิ่มขึ้น¹⁶⁶. ที่น่าสนใจคือยีน glycolytic บางตัว เช่น Eno1 และ Aldoa ซึ่งเข้ารหัสเอ็นไซม์ enolase 1 และ aldolase A ที่จำเป็นในการผลิต ATP และ pyruvate จากกลูโคส ได้รับการควบคุมในระดับ mREC มากกว่าใน cRECs และ gRECs10 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง mREC จากส่วน papillary ของ AVR ซึ่งเป็นส่วนของเตียงหลอดเลือดของไตที่สัมผัสกับภาวะขาดออกซิเจนมากที่สุด แสดงการแสดงออกสูงสุดของยีนไกลโคไลติก Aldoa, Ldha และ Gapdh ในบรรดา mREC ทั้งหมดในหนูเมาส์10 ดังนั้น papillary mRECs อาจแสดงฟลักซ์ไกลโคไลติกแบบไม่ใช้ออกซิเจนที่สูงกว่า REC อื่นๆ อันเป็นผลมาจากสภาวะแวดล้อมจุลภาคของพวกมัน ในทำนองเดียวกัน เซลล์เยื่อบุผิวเกี่ยวกับไขกระดูกมีความสามารถในการผลิตเอทีพีไกลโคไลติกแบบไม่ใช้ออกซิเจนได้สูงกว่าเซลล์ท่อใกล้เคียง¹¹⁷. mRECs ยังเพิ่มการควบคุมยีนไกลโคไลติกหลายตัวเมื่อมีการกีดกันน้ำ ควบคู่ไปกับกิจกรรม HIF2 ที่เพิ่มขึ้นที่กล่าวถึงข้างต้น¹⁰.

ใน ECs HIF2 จะได้รับการควบคุมในส่วนหลังจากการกระตุ้น NAD ของไมโตคอนเดรียบวกกับ deacetylase sirtuin 3 (SIRT3) ที่ขึ้นกับไมโตคอนเดรีย (อ้างอิงที่ 167) (รูปที่ 4b) การสูญเสีย SIRT3 บั่นทอนการส่งสัญญาณขาดออกซิเจนใน ECs และส่งผลให้เกิดการกำเนิดหลอดเลือดที่บกพร่องและความผิดปกติของหลอดเลือดขนาดเล็ก รองจากการเปลี่ยนเมตาบอลิซึมจากไกลโคไลซิสที่ไม่ขึ้นกับออกซิเจนไปจนถึงการหายใจของไมโตคอนเดรีย สวิตช์การเผาผลาญนี้สัมพันธ์กับการลดลงของการแสดงออกของ 6-phosphofructo-2-kinase (PFKFB3) ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมเชิงบวกของไกลโคไลซิสและการก่อตัวของ ROS¹⁶⁷(รูปที่ 4b). เมื่อขาดออกซิเจน SIRT3 จะควบคุมเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระของยลในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ FOXO3 (อ้างอิง¹⁶⁸) — ปัจจัยการถอดความที่ควบคุมโดยHIF1 .ด้วย¹⁶⁹ (รูปที่ 4b). สิ่งที่น่าสนใจคือ เส้นทางสารต้านอนุมูลอิสระ SIRT3–FOXO3 ทำงานใน gRECs เพื่อป้องกันการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผนังหลอดเลือดไปสู่เยื่อหุ้มเซลล์ และไตพังผืดในสัตว์จำลองของความดันโลหิตสูงที่เกิดจาก angiotensin-II¹⁷⁰(รูปที่ 4b). วิธีการทางเภสัชวิทยาที่เพิ่ม SIRT3 ยังจำกัด AKI ที่เกิดจากซิสพลาตินด้วยการป้องกันการบาดเจ็บของท่อและโดยการปรับปรุงไตการทำงาน¹⁷¹. ในทางตรงกันข้าม Sirt3-น็อคเอาท์หนูแสดง AKI ที่รุนแรงกว่า แม้ว่าจะไม่ได้ระบุถึงการมีส่วนร่วมของ RECs ต่อผลกระทบเหล่านี้¹⁷¹. ไม่ว่าเส้นทางของสารต้านอนุมูลอิสระ SIRT3–FOXO3 จะเกี่ยวข้องกับการตอบสนองทางสรีรวิทยาของ mREC ต่อภาวะขาดออกซิเจนในไขกระดูกหรือไม่

เมแทบอลิซึมของกรดไขมันยังได้รับผลกระทบจากความพร้อมของออกซิเจน เนื่องจากการขาดออกซิเจนจะกระตุ้นการแสดงออกและกิจกรรมของกรดไขมันสังเคราะห์ (FAS) ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นเอนไซม์ควบคุมอัตราที่สำคัญของเส้นทางการสังเคราะห์กรดไขมัน ส่งผลให้มาโลนิลลดลง -CoA pool และการเพิ่มระดับ Palmitate ใน ECs172 (รูปที่ 4b) ใน ECs ของหลอดเลือดแดงปอดของมนุษย์ การยับยั้ง FAS ทำให้เกิดการด้อยค่าของความเสถียรของ HIF1 และ HIF1 -ที่ตามมาจะเป็นสื่อกลางในการเปลี่ยนแปลงในการขนส่งกลูโคสและเมแทบอลิซึม และการฟื้นฟูการทำงานของ eNOS ซึ่งบ่งชี้ว่าการยับยั้งการสังเคราะห์กรดไขมันอาจเป็นประโยชน์ สำหรับฟังก์ชัน EC ในภาวะขาดออกซิเจน¹⁷²(รูปที่ 4b). ในไต, พัดลม - ซึ่งเข้ารหัส FAS - ได้รับการควบคุมในรูปแบบการทดลองของภาวะไตวายเรื้อรังและมีส่วนทำให้เกิดภาวะไขมันในเลือดสูง¹⁷³. การควบคุมพัดลมและยีนที่ตอบสนองต่อการขาดออกซิเจนอื่น ๆ ยังพบได้ในไตคอร์เทกซ์ของแบบจำลองหนูเมาส์ของโรคโลหิตจางชนิดเคียวที่แสดงความเสียหายของไตและท่อแบบโปรเกรสซีฟ¹⁷⁴. เมแทบอลิซึมของไขมันที่เปลี่ยนแปลงไปเป็นลักษณะของโปรตีนในไต CKD และทั้งหลักฐานทางคลินิกและจากการทดลองสนับสนุนแนวคิดที่ว่าเมแทบอลิซึมของไขมันที่เปลี่ยนแปลงไปอาจส่งผลต่อการเกิดโรคและการลุกลามของโรคไต¹⁷⁵. อย่างไรก็ตาม บทบาทของ RECs ในการเผาผลาญกรดไขมันที่ผิดปกติในบริบทของไตโรคยังคงต้องชี้แจงเพิ่มเติม

ภาวะขาดออกซิเจนยังทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของ arginase II ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับการกระตุ้นของ HIF2¹⁷⁶หรือ HIF1¹⁷⁷และลดการสังเคราะห์และขนส่งสารตั้งต้น อาร์จินีน ใน ECs^178,179(รูปที่ 4b). Arginase II เป็นเมทัลโลเอนไซม์ที่แสดงออกเป็นพิเศษในไตและเร่งปฏิกิริยาไฮโดรไลซิสของแอล-อาร์จินีนให้เป็นยูเรียและแอล-ออร์นิทีน การเพิ่มขึ้นของกิจกรรม arginase II ช่วยลดการดูดซึมอาร์จินีน ซึ่งลดการทำงานของ eNOS ลดการผลิต NO ของ endothelial NO และกระตุ้นการคลายตัวของ eNOS ซึ่งท้ายที่สุดจะนำไปสู่การผลิต ROS และความเครียดจากไนโตร¹⁷⁶. ขั้นตอนเหล่านี้มีความสำคัญในการส่งเสริมความผิดปกติของบุผนังหลอดเลือด โรคไตจากเบาหวาน และไตการอักเสบในบริบทของโรคอ้วนที่เกิดจากอาหาร^180,181. ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา arginase II ส่วนใหญ่แสดงออกในไขกระดูกชั้นนอก ซึ่งบ่งชี้ว่าการปรับตัวของเมแทบอลิซึมนี้อาจไม่เกิดขึ้นใน mREC ที่สัมผัสกับภาวะขาดออกซิเจนมากที่สุด¹⁸¹.

ในที่สุด การได้รับ papillary mRECs ต่อภาวะขาดออกซิเจนเฉียบพลันจะกระตุ้นการปลดปล่อย purines และ ATP ร่วมกับ UTP และ UDP ในพื้นที่นอกเซลล์^182–184. ATP กระตุ้นตัวรับ P2Y ที่บุผนังหลอดเลือด ส่งผลให้ไม่มีการผลิต การขยายตัวของหลอดเลือด และการแพร่กระจายของเนื้อเยื่อเพิ่มขึ้น¹⁸⁵. ATP ยังสร้างอะดีโนซีนตามการเผาผลาญของ ATP โดย ectoenzymes^185,186. ที่สำคัญ การขาดออกซิเจนจะกระตุ้น HIF2 -การปรับขึ้นของตัวรับ adenosine A2a (เข้ารหัสโดย ADORA2A) ใน EC^187,188การกระตุ้นซึ่งเพิ่มการสังเคราะห์โปรตีน HIF1 ส่งเสริมการแสดงออกของยีนไกลโคไลติกและฟลักซ์ไกลโคไลติก¹⁸⁷(รูปที่ 4b). ในกรณีส่วนใหญ่ การกระตุ้นตัวรับ A2a และ A2b ที่แสดงโดย ECs และ VSMCs จะเป็นสื่อกลางต่อผลของยาขยายหลอดเลือดของอะดีโนซีนที่ปล่อยออกมาระหว่างภาวะขาดออกซิเจน185 ในไต, ตัวรับอะดีโนซีนที่แตกต่างกันมีอยู่ในส่วนต่าง ๆ ของหลอดเลือด¹⁸⁹และเอทีพีนอกเซลล์และอะดีโนซีนมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการไหลเวียนโลหิตของไตและจุลภาค^185,190. ในไขกระดูก อะดีโนซีนถูกผลิตขึ้นในไขกระดูกที่หนาขึ้นของลูป Henle (TALH) หลังจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน¹⁹¹และทำหน้าที่เป็น vasodilator กระตุ้นการไหลเวียนของเลือดไขกระดูกเพิ่มขึ้นผ่านกลไกที่อาจเกี่ยวข้องกับ DVR mRECs¹⁹². อย่างไรก็ตาม ตรงกันข้ามกับผลกระทบในหลอดเลือดอื่น ๆ ส่วนใหญ่ การกระตุ้นอะดีโนซีนเป็นสื่อกลางของตัวรับ A2a ซึ่งแสดงออกโดยเฉพาะอย่างยิ่งในหลอดเลือดแดงส่วนปลาย กระตุ้นการหดตัวของหลอดเลือดของหลอดเลือดในไต ซึ่งอาจส่งผลต่อการไหลเวียนของเลือดในไตและการกรองของไต^185,193. มีการระบุถึงบทบาทของตัวรับ purinergic ในการลุกลามของ CKD¹⁹⁴.