ส่วนที่ 1: Cannabinoid Receptor Type 2 ส่งเสริมการเกิดพังผืดในไตผ่านการส่งสัญญาณ -catenin
Mar 06, 2022
ติดต่อ: emily.li@wecistanche.com
Shan Zhou และคณะ
ห้องปฏิบัติการหลักของการวิจัยภาวะอวัยวะล้มเหลว ศูนย์วิจัยทางคลินิกแห่งชาติไตโรค, Division of Nephrology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, China;' Department of Nephrology, Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities, Baise, Guangxi, China;>แผนกโรคไต, โรงพยาบาลประชาชนเขต Huadu, มหาวิทยาลัยการแพทย์ภาคใต้, กวางโจว, จีน; ภาควิชาพยาธิวิทยา University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania, USA; และห้องปฏิบัติการไบโอแลนด์ (Guangzhou Regenerative Medicine and Health, Guangdong Laboratory), กวางโจว จีน
ระบบ endocannabinoid มีผลหลายอย่าง ผ่านการโต้ตอบกับตัวรับ cannabinoid ชนิดที่ 1 และชนิดที่ 2 ระบบนี้สามารถส่งผลต่อการลุกลามของโรคได้อย่างมาก
ก่อนหน้านี้ เราแสดงให้เห็นว่าตัวรับ cannabinoid ชนิดที่ 2 (CB2) ถูกกระตุ้นโดยสื่อกลางไตพังผืด. อย่างไรก็ตาม กลไกพื้นฐานยังคงไม่ชัดเจน ที่นี่ เรารายงานว่า CB2 ถูกควบคุมโดยส่วนใหญ่ในไตท่อเซลล์เยื่อบุผิวในแบบจำลองการอุดกั้นทางเดินปัสสาวะข้างเดียวและภาวะขาดเลือดขาดเลือด-เลือดกลับในหนูทดลอง และในผู้ป่วยที่เป็นโรคต่างๆไตโรค. การแสดงออกของ CB2 มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับความก้าวหน้าของการเกิดพังผืดในไตและร่วมกับการกระตุ้นของ -catenin
นอกจากนี้ CB2 ยังกระตุ้นการก่อตัวของสารเชิงซ้อน -arrestin 1/Src/ -catenin ซึ่งกระตุ้นการเคลื่อนย้ายนิวเคลียร์ของ -catenin และทำให้เกิดการบาดเจ็บแบบไฟโบรติก การฟักตัวด้วย XL-001 ตัวเอกผกผันกับ CB2 หรือการล้มลงของ -arrestin 1 ยับยั้ง CB2-กระตุ้นการกระตุ้นของ -catenin และการบาดเจ็บแบบไฟโบรติก โดยเฉพาะอย่างยิ่ง CB2 potentiated Wnt1-กระตุ้น -arrestin 1/ -catenin กระตุ้นและเพิ่มการก่อโรคของไตพังผืดในหนูที่ได้รับบาดเจ็บจากการขาดเลือดกลับด้านเดียวหรือโรคไตที่เกิดจากกรดโฟลิก การล้มลงของ -arrestin 1 ยับยั้งการกระตุ้น CB2 agonist AM1241--catenin และไตพังผืด. โดยการวิเคราะห์ลำดับโปรโมเตอร์ ตำแหน่งการจับปัจจัยการถอดรหัสสมมุติสำหรับแฟคเตอร์ทีเซลล์/ปัจจัยเอนแฮนเซอร์ลิมฟอยด์ถูกพบในบริเวณโปรโมเตอร์ของยีน CB2 โดยไม่คำนึงถึงสปีชีส์ การแสดงออกที่มากเกินไปของ -catenin เหนี่ยวนำการจับของปัจจัย T-cell/lymphoid Enhancer factor-1 กับตำแหน่งเหล่านี้ ส่งเสริมการแสดงออกของ CB2, -arrestin 1 และโปรโต-ออนโคยีน Src และกระตุ้นการสะสมของพวกมัน ดังนั้น วิถี CB2/ -catenin ดูเหมือนจะสร้างวงจรป้อนกลับของการกระตุ้นซึ่งกันและกันซึ่งมีบทบาทสำคัญในการก่อโรคของไตพังผืด.
คำชี้แจงการแปล
ตัวรับ Cannabinoid เกี่ยวข้องกับการเกิดพังผืดของเนื้อเยื่อ แม้ว่าการกระตุ้นตัวรับ cannabinoid รีเซพเตอร์ 1 ชนิดที่ 1 ได้รับการรายงานเพื่อไกล่เกลี่ยการเกิดพังผืดของไต บทบาทของตัวรับ cannabinoid รีเซพเตอร์ชนิดที่ 2 (CB2) ยังคงต้องแสดงให้เห็นในรายละเอียด การศึกษานี้แสดงหลักฐานสำหรับบทบาทที่เป็นอันตรายของ CB2 ในการเกิดโรคของพังผืดในไต ผลการวิจัยชี้ให้เห็นถึงวิถีทาง CB2 / -catenin ใหม่ที่ส่งเสริมการเกิดพังผืดของไต การปิดล้อมของ CB2 เป็นวิธีการรักษาที่มีศักยภาพในการป้องกันการเกิดพังผืดของไตในโรคไตต่างๆ การค้นพบนี้ยังให้คำเตือนด้านสุขภาพแก่กลุ่มผู้บริโภค endocannabinoid ที่เติบโตอย่างรวดเร็ว ทั้งในด้านนันทนาการและด้านการแพทย์
ระบบ endocannabinoid มีบทบาทสำคัญในโรคหลอดเลือดหัวใจ neurodegenerative และการเผาผลาญ - ผ่านการโต้ตอบกับตัวรับ cannabinoid ประเภท 1 (CB1) และประเภท 2 (CB2) ระบบ endocannabinoid อาจส่งผลต่อการพยากรณ์โรคของไตโรค. CB1 มีบทบาทสำคัญในการเกิดพังผืดของไต อย่างไรก็ตาม บทบาทของ CB2 ในการเป็นพังผืดของไตยังคงเข้าใจยาก
ก่อนหน้านี้มีรายงานว่า CB2 เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกัน" เมื่อเร็วๆ นี้ CB2 ถูกพบว่าแสดงออกในไต-ไต51-1 ในโรคไตจากเบาหวานระยะแรกและพอดไซต์ CB2 มีบทบาทในการป้องกันความสมบูรณ์ของเซลล์ อย่างไรก็ตาม ในการบาดเจ็บจากไฟโบรติก CB2 ได้รับการควบคุมในเซลล์ท่อและเกี่ยวข้องกับการตอบสนองของไฟโบรเจนิกตามที่รายงานในงานก่อนหน้าของเรา CB2 ยังแสดงออกในไฟโบรบลาสต์คั่นระหว่างหน้าและมาโครฟาจและไกล่เกลี่ยการกระตุ้นของพวกมัน ข้อสังเกต ระดับของ 2-arachidonoylglyceril (2-AG) ซึ่งเป็นแกนด์ภายในหลักของ CB2 ก็เพิ่มขึ้นในสิ่งกีดขวางเช่นกันไต. แม้ว่าการศึกษาก่อนหน้านี้ชี้ให้เห็นว่าการกระตุ้น
รูปที่ 1| Cannabinoid receptor type 2 (CB2) เกิดขึ้นตามเวลาในไตที่ได้รับบาดเจ็บและเกี่ยวข้องกับการเกิดพังผืด (a) ไมโครกราฟที่เป็นตัวแทนซึ่งแสดงการแสดงออกของ CB2 และการสะสมของคอลลาเจนในไตหลังการบาดเจ็บจากการสะท้อนกลับของการขาดเลือด (IRl) การผ่าตัด IRI ดำเนินการในหนู และหนูถูกสังเวยที่จุดเวลาที่ระบุ ไครโอเซกชันอยู่ภายใต้การย้อมสีแบบฟลูออเรสเซนซ์ในแหล่งกำเนิดไฮบริด (FISH) สำหรับ CB2 (บนสุด) และส่วนพาราตทินถูกย่อยด้วยการย้อมสีไตรโครมของแมสสันสำหรับการสะสมคอลลาเจน (ด้านล่าง) ลูกศรแสดงถึงการย้อมสีในเชิงบวก สำหรับการย้อมสี CB2 FISH แถบ =75 um; สำหรับการย้อมแบบไตรโครมของ Masson แท่ง=50 um.(b,C) การถดถอยเชิงเส้นที่แสดง CB2 ของไตมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับขอบเขตของการเกิดพังผืดหรือการแสดงออกของไลโปคาลินที่เกี่ยวข้องกับนิวโทรฟิลเจลาติเนส (NGAL) ในแบบจำลองหนูเมาส์ IRl หนูถูกสังเวยใน 3 หรือ 7 วันหลังจาก IRI ระดับ mRNA ของไตของ CB2 และ NGAL ได้รับการประเมินโดยปฏิกิริยาลูกโซ่โพลีเมอเรสเชิงปริมาณ ระดับของไตวิเคราะห์การเกิดพังผืดโดยการหาปริมาณของการย้อมสีไตรโครมของ Masson แสดงค่าสัมประสิทธิ์สหสัมพันธ์ของ Spearman (Rs) และ P (dg) ตัวแทน Western blot และข้อมูลเชิงปริมาณที่แสดงการแสดงออกของไตของไฟโบรเนกติน, g-smooth muscle actin (SMA) และโมเลกุลของการบาดเจ็บที่ไต-1 (Kim-1) ที่จุดเวลาที่ระบุหลัง IRl ตัวเลข (1-3) ระบุสัตว์แต่ละตัวในกลุ่มไอเวน**P<0.01 versus="" the="" sham="" control="" group;=""><><0.001 versus="" the="" iri="" 3d="" group="" (n="5-6).">
