ส่วนที่ 1: การทดลองกลยุทธ์การรักษาระบบประสาทและการสร้างเซลล์ประสาทในหลายเส้นโลหิตตีบ

ติดต่อ:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

กรุณาคลิกที่นี่เพื่อส่วน2

Niklas Huntemann1,2 · Leoni Rolfes1 · Marc Pawlitzki2 · Tobias Ruck1 · Stefen Pfeufer2 · ไฮนซ์ Wiendl2 · Sven G. Meuth1

ยอมรับ: 15 เมษายน 2021 / เผยแพร่ออนไลน์: 4 มิถุนายน 2021

© ผู้แต่ง 2021

Cistanche มีผลป้องกันระบบประสาทที่ดีมาก

เชิงนามธรรม

ในอดีตที่ผ่านมา ยาจำนวนมากได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS) การรักษาเหล่านี้ส่วนใหญ่จำกัดอยู่ที่กลยุทธ์การปรับภูมิคุ้มกันหรือยากดภูมิคุ้มกัน แต่ไม่สามารถระบุถึงการรักษาซ้ำและการป้องกันระบบประสาท. อย่างไรก็ตามหลายความเสื่อมของระบบประสาทตัวแทนได้แสดงศักยภาพในการวิจัยก่อนคลินิกและเข้าสู่การทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 ถึง 3 แม้ว่าสารประกอบเหล่านี้ยังไม่ได้รับการอนุมัติ แต่การทำความเข้าใจสาเหตุของความล้มเหลวสามารถขยายความรู้ของเราเกี่ยวกับการป้องกันระบบประสาทและการฟื้นฟูระบบประสาทใน MS นอกจากนี้ แนวทางการตรวจสอบส่วนใหญ่มีลักษณะเฉพาะด้วยกลไกการออกฤทธิ์ที่สม่ำเสมอและได้รับการพิสูจน์ประสิทธิภาพที่น่าเชื่อถือในการศึกษาในสัตว์ทดลอง ดังนั้น การเรียนรู้จากความล้มเหลวของพวกเขาจะช่วยให้เราบังคับใช้การแปลผลการศึกษาก่อนคลินิกไปสู่การประยุกต์ใช้ทางคลินิก ในที่นี้ เราสรุปการทดลองเกี่ยวกับการรักษา MS ที่เผยแพร่ตั้งแต่ปี 2015 ที่ล้มเหลวหรือถูกขัดจังหวะเนื่องจากขาดประสิทธิภาพ เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ หรือด้วยเหตุผลอื่นๆ เราสรุปเหตุผลเบื้องหลังยาเหล่านี้เพิ่มเติมและวิเคราะห์ภูมิหลังของความล้มเหลวในการรวบรวมข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับพยาธิสรีรวิทยาของ MS และปรับการออกแบบการศึกษาในอนาคตให้เหมาะสม เพื่อความกระชับ การทบทวนนี้เน้นที่ตัวแทนที่ส่งเสริมการสลายและการใช้ยาเป็นหลักสารป้องกันประสาทคุณสมบัติหรือแนวทางที่แปลกใหม่ การทดลองทางคลินิกที่ล้มเหลวซึ่งดำเนินการตามการปรับภูมิคุ้มกันถูกนำเสนอในบทความแยกต่างหาก

K

ประเด็นสำคัญ

การออกแบบการศึกษาที่เป็นนวัตกรรมใหม่พร้อมคะแนนทางคลินิกแบบบูรณาการและระยะเวลาการสังเกตนานขึ้นเป็นสิ่งจำเป็นเพื่อแสดงให้เห็นเซลล์ประสาทและสารป้องกันประสาทผลกระทบ

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การทดลองเสริมที่รวมเอาคำสัญญากำเนิดประสาทสารประกอบที่มีการบำบัดด้วยโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่มีประสิทธิภาพสูงอาจเป็นแนวทางที่ดี

ผลกระทบที่ขึ้นกับอายุ ตลอดจนอิทธิพลของระยะเวลาที่เป็นโรค จำเป็นต้องนำมาพิจารณามากขึ้นในการออกแบบการศึกษาเพื่อประเมินสารป้องกันประสาทและเซลล์ประสาทกำเนิดตัวแทน

1. บทนำ

การรักษาโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS) ประสบกับความก้าวหน้าครั้งสำคัญในช่วง 25 ปีที่ผ่านมา โดยยาใหม่ๆ จำนวนมากได้รับการอนุมัติและเพิ่มทางเลือกในการรักษาสำหรับการดูแลผู้ป่วย [1] ยาส่วนใหญ่เหล่านี้ได้รับการออกแบบเพื่อปรับการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกัน ซึ่งเป็นประโยชน์อย่างมากกับผู้ป่วยโรค MS (RRMS) ที่กลับเป็นซ้ำ อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยประมาณ 10–15 เปอร์เซ็นต์แสดงหลักสูตรโรคเรื้อรังระยะลุกลาม (PPMS) และใน RRMS ด้วย มักเกิดการเปลี่ยนแปลงในโรค MS (SPMS) ขั้นทุติยภูมิ [2] การแปลงเป็น Progressive MS จะมาพร้อมกับการเปลี่ยนจากการอักเสบของระบบประสาท- กลไกการเกิดโรคที่ส่งผลต่อการเสื่อมของระบบประสาท [3] ดังนั้น ประสิทธิภาพของการรักษาด้วยการปรับภูมิคุ้มกันจะลดลงในผู้ป่วยที่มีหลักสูตรโรคที่ก้าวหน้า [4, 5] ดังนั้นการรักษาจึงสนับสนุนการฟื้นฟูระบบประสาทมีความจำเป็นเร่งด่วน วิธีการเหล่านี้น่าจะรวมถึงกลยุทธ์ที่ส่งเสริมการละลายกลับโดยการกระตุ้นการเพิ่มจำนวนและการเริ่มต้นที่แตกต่างกันของเซลล์ตั้งต้นโอลิโกเดนโดรไซต์ (OPCs) รวมถึงการอยู่รอดของโอลิโกเดนโดรไซต์ที่เจริญเต็มที่ [6] นอกเหนือจากการสร้างเซลล์ใหม่ การสร้างเซลล์ประสาทยังสามารถทำได้โดยตัวแทนที่ให้การป้องกันระบบประสาท สารเหล่านี้มุ่งเป้าไปที่กระบวนการที่เป็นอันตรายในวงกว้าง เช่น ความเป็นพิษต่อสารภายนอก ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย หรือความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน [7] น่าเสียดายที่ปัจจุบันไม่มีสารประกอบ neurodegenerative ใด ๆ ที่ใช้ในทางคลินิก[8]

อย่างไรก็ตาม ยาที่ได้รับการทดสอบในการทดลองทางคลินิกมักมีพื้นฐานมาจากเหตุผลที่แน่ชัดและได้รับการประเมินอย่างมากเกินไปในการทดลองกับสัตว์ เหตุผลที่สนับสนุนความล้มเหลวนั้นมีความหลากหลาย

ในการศึกษาบางชิ้น ข้อมูลเชิงลึกที่ได้จากแบบจำลองสัตว์ไม่สามารถแปลเป็นการทดลองทางคลินิกได้ แม้ว่าจะไม่ได้ขาดเหตุผลทางพยาธิสรีรวิทยาที่รอบคอบก็ตาม ในกรณีอื่น ๆ เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ไม่คาดคิด (AEs) เกิดขึ้นหรือความไม่เพียงพอของระเบียบวิธีการบดบังผลที่เป็นประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้นของสารประกอบที่ทำการศึกษา ข้อจำกัดเหล่านี้ในการออกแบบการทดลองเกี่ยวข้องกับจุดสิ้นสุดของการศึกษาที่ไม่เหมาะสม ระยะเวลาติดตามผลไม่เพียงพอ และอคติของตัวอย่าง ดังนั้น การวิเคราะห์การศึกษาเหล่านี้จึงมีความสำคัญต่อความก้าวหน้าทั้งในการวิจัยก่อนคลินิกและการวิจัยทางคลินิก

รีวิวนี้ประเมินเซลล์ประสาทและกลยุทธ์การรักษาทางเลือกใน MS ตั้งแต่ปี 2015 ซึ่งเข้าสู่การทดลองทางคลินิก Phase I–III และล้มเหลวหรือถูกขัดจังหวะ ขั้นแรก เราอธิบายกลไกของการดำเนินการตามข้อมูลทางคลินิก (ก่อน-) ​​ที่อยู่ภายใต้แต่ละวิธี หลังจากสรุปผลการทดลองแล้ว เราจะระบุสาเหตุสำคัญของความล้มเหลวและสรุปผลที่ตามมาสำหรับการวิจัยเกี่ยวกับภูมิต้านทานผิดปกติในอนาคตการอักเสบของระบบประสาทและ มส.

สมุนไพรมังกร cistancheสำหรับโรคอัลไซเมอร์

2 วิธี

เพื่อระบุการทดลองที่เกี่ยวข้อง เราได้ทำการค้นหา MEDLINE สำหรับบทความที่มีสิทธิ์ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ [9] เรารวมบทความที่ตีพิมพ์ระหว่างวันที่ 01 มกราคม 2015 ถึง 31 ธันวาคม 2020 คำที่ใช้ในหัวข้อเรื่องการแพทย์ ได้แก่ 'multiple sclerosis', 'trial' และ 'therapy' หรือ 'treatment' เนื่องจากการทดลองที่มีผลลัพธ์เชิงลบได้รับการตีพิมพ์เพียงเป็นบทคัดย่อหรือไม่เลย เราจึงค้นหาการศึกษาที่เกี่ยวข้องเพิ่มเติมจากการประชุมระดับนานาชาติ (การประชุมประจำปีของ American Academy of Neurology [AAN], European/Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis [ ECTRIMS/ACTRIMS]) การปรึกษาหารือของสำนักทะเบียนระดับชาติและระดับนานาชาติสำหรับการทดลองทางคลินิก (หอสมุดแห่งชาติด้านการแพทย์แห่งสหรัฐอเมริกา Clinictrials.gov; European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials Database [EudraCT]) และการสื่อสารส่วนตัวกับผู้เขียน หลังจากลบรายการที่ซ้ำกัน เราได้ดำเนินการคัดกรองบทคัดย่อหรือข้อความแบบเต็มเพื่อแยกการทดลองเกี่ยวกับสารประกอบที่:

ผม. ถึงจุดสิ้นสุดการศึกษาขั้นต้น (PSE)

ii. มีวัตถุประสงค์เพื่อรักษาภาวะแทรกซ้อนทุติยภูมิของ MS (เช่น เกร็ง อ่อนเพลีย)

สาม. ที่ได้รับการตรวจสอบร่วมกับยาอื่น ๆ หากยาตัวอื่นไม่ได้รับการอนุมัติจาก European Medicines Agency (EMA) / สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) สำหรับการรักษา MS

ถ้าการศึกษาได้ดำเนินการในกลุ่มที่มี MS กำเริบหรือโรคประสาทอักเสบแก้วนำแสงเฉียบพลัน (AON) และผู้ป่วยโรค MS แบบก้าวหน้า สารประกอบนี้ถูกกำหนดให้กับกลุ่มใดก็ตามที่มีจำนวนมากกว่า

การค้นหาตามโครงร่างส่งคืนระเบียน 6656 รายการ โดย 21 รายการมีตัวแทนที่แตกต่างกันทั้งหมด 15 รายการ ตรงตามเกณฑ์การรวมของเรา (สำหรับรายละเอียดเกี่ยวกับกลยุทธ์การค้นหา ดูรูปที่ 1 สำหรับรายละเอียดเกี่ยวกับสารประกอบแต่ละอย่าง โปรดดูตารางที่ 1)

3 การทดลองทางคลินิกที่ล้มเหลวในโรคประสาทอักเสบเฉียบพลันแบบเฉียบพลันและการกำเริบของเส้นโลหิตตีบหลายเส้น

3.1 แนวทางการป้องกันระบบประสาท

ในระดับหนึ่ง MS สามารถเข้าใจได้ว่าเป็นการมีปฏิสัมพันธ์ของการอักเสบของระบบประสาทและการเสื่อมสภาพของระบบประสาท[10]. ดังนั้น นอกเหนือจากการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแล้ว มีความจำเป็นเร่งด่วนสำหรับสารป้องกันประสาทบำบัดเพื่อบรรเทาทุกข์ความเสื่อมของระบบประสาทกระบวนการและชะลอความก้าวหน้าของความพิการใน MSการป้องกันระบบประสาทเกี่ยวข้องกับกลไกมากมายตั้งแต่การสนับสนุนปัจจัยด้านโภชนาการและการป้องกัน excitotoxicity เช่นเดียวกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันไปจนถึงการฟื้นฟูการทำงานของไมโตคอนเดรีย [7, 8] ด้วยเป้าหมายที่หลากหลายนี้สารป้องกันประสาทตัวแทนได้รับการทดสอบในการทดลองทางคลินิก

3.1.1 อะทอร์วาสแตติน

3.1.1.1 ความเป็นมา สารยับยั้ง Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase (ในที่นี้เรียกว่า statin) มีการใช้กันอย่างแพร่หลาย

ตัวแทนที่มุ่งเป้าไปที่ภาวะไขมันในเลือดสูง นอกจากการยับยั้งเส้นทาง mevalonate แล้ว statin ยังช่วยป้องกัน excitotoxicity [11] กระตุ้นการหลั่งของ neurotrophic factor [12] และลดการปล่อยอนุมูลอิสระเนื่องจากการปราบปรามของไนตริกออกไซด์ที่เหนี่ยวนำให้เกิด [13] เกินการป้องกันระบบประสาท, สแตตินมีคุณสมบัติกระตุ้นภูมิคุ้มกัน ในกลุ่มเหล่านี้ ได้แก่ การจำกัดการนำเสนอแอนติเจน [14] การยับยั้งการย้ายถิ่นของเม็ดเลือดขาวข้ามกำแพงกั้นเลือดและสมอง (BBB) ​​[15] และการชักนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของการตอบสนองต่อการอักเสบต่อเซลล์ T helper 2 (TH2) [16] พิจารณาสิ่งเหล่านี้สารป้องกันประสาทและผลทางภูมิคุ้มกัน การรักษาด้วยสแตตินได้รับการพิสูจน์อย่างไม่น่าแปลกใจว่ามีประสิทธิภาพที่น่าเชื่อในโรคไข้สมองอักเสบจากภูมิต้านตนเองในการทดลอง (EAE) [15, 16] นอกจากนี้ การศึกษาขนาดเล็กหลายชิ้นชี้ให้เห็นประโยชน์ของสแตตินใน RRMS ไม่ว่าจะเพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับอินเตอร์เฟอรอน [17–21]

3.1.1.2 การศึกษา ในปี 2559 ได้มีการตีพิมพ์ผลการศึกษาของ ARIANNA [22]

การลงทะเบียนผู้ป่วย RRMS 154 ราย atorvastatin ได้รับการประเมินในขนาด 40 มก./วัน เป็นยาเสริมสำหรับ interferon- 1b ตลอด 24 เดือนในลักษณะ double-blind แบบสุ่ม และควบคุมด้วยยาหลอก Atorvastatin ล้มเหลวในการปรับปรุง pSE นั่นคือการเปลี่ยนแปลงของปริมาตรสมองที่เป็นเศษส่วน นอกจากนี้ จุดยุติทุติยภูมิ รวมถึงทางคลินิก (เช่น มาตราส่วนสถานะความทุพพลภาพแบบขยาย [EDSS] [23] อัตราการกำเริบต่อปี [ARR]), การรับรู้ (การทดสอบแบตเตอรี่ Rao [24]) และเกณฑ์การถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็ก (MRI) (เช่น ไม่พบรอยโรคที่เสริมแกโดลิเนียม [GELs])

3.1.1.3 ความคิดเห็น ผลลัพธ์ที่น่าผิดหวังของการศึกษา ARI- ANNA นั้นสอดคล้องกับความล้มเหลวของการทดลองอื่นๆ ที่ตรวจสอบบทบาทของสแตตินใน RRMS [25–28, 33]

ที่สำคัญที่สุด ผลลัพธ์ของการทดลองที่ใหญ่ที่สุดในบริบทนี้คือการศึกษาของ SIMCOMBIN นั้นน่าทึ่งมาก [29] ในการทดลองระยะที่ 4 นี้ การรักษาด้วยซิมวาสแตตินเป็นยาเสริมสำหรับอินเตอร์เฟอรอน- 1a ล้มเหลวในการแสดงประโยชน์ใดๆ นอกจากนี้ การวิเคราะห์เมตาสองครั้งยืนยันว่าการรักษาด้วยสแตตินไม่ได้ปรับปรุงพารามิเตอร์ทางคลินิกหรือ MRI ใน RRMS [30, 31] การทดลองบางชิ้นระบุถึงอัตราที่เพิ่มขึ้นของรอยโรค T2 หรือกิจกรรมทางคลินิกที่เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับ statin [18, 28–30, 32, 33] การสังเกตเหล่านี้อาจขึ้นอยู่กับกระบวนการที่เป็นอันตรายที่เกิดจากสแตติน กระบวนการเหล่านี้อาจทำให้การเคลื่อนไหวของเส้นประสาทและความเสื่อมแย่ลงได้ กลไกพื้นฐานเกี่ยวข้องกับการหลั่งที่เพิ่มขึ้นของโปรโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ [34] เช่นเดียวกับการลดลงของ OPCs และ oligodendrocytes ซึ่งส่งผลให้ remyelination บกพร่อง [35]

นอกจากนี้ สแตตินยังทำหน้าที่เป็นสื่อกลางซึ่งขัดขวางการรวมกันของยาเหล่านี้กับอินเตอร์เฟอรอน- ในกลุ่มเหล่านี้คือการยับยั้งฟอสโฟรีเลชั่นที่เกิดจากอินเตอร์เฟอรอนของตัวแปลงสัญญาณและตัวกระตุ้นของการถอดรหัส (STAT) 1 [36] และการตอบโต้ของการปราบปรามของเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีน (MMPs) ที่เป็นสื่อกลางโดยอาศัยอินเตอร์เฟอรอน เนื่องจากการกระทำที่เป็นปฏิปักษ์เหล่านี้ สแตตินอาจใช้ร่วมกับการรักษาแบบปรับเปลี่ยนโรค (DMT) เพื่อสร้างผลเสริมฤทธิ์กันได้ดีขึ้น เนื่องจากกลไกการออกฤทธิ์ของการรักษาอินเตอร์เฟอรอนนั้นมีหลายปัจจัยและยังไม่เข้าใจอย่างถ่องแท้

[38] การตรวจสอบสารประกอบที่มีแนวโน้มว่าเป็นยาเสริมสำหรับการแทรกแซง จำเป็นต้องได้รับการสอบสวนโดยทั่วไป แทนที่จะใช้อินเตอร์เฟอรอน การรวมกันกับสารกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพสูงซึ่งมีกลไกการออกฤทธิ์ที่ชัดเจน ดูเหมือนว่าจะเหมาะสมกว่าในการประเมินผลกระทบของการป้องกันระบบประสาทและการฟื้นฟูระบบประสาท.

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ซิมวาสแตตินแสดงให้เห็นว่าสมองฝ่อลดลง 43 เปอร์เซ็นต์ในการทดลองแบบ double-blind ที่ได้รับยาหลอก ซึ่งรวมถึงผู้ป่วย 140 รายที่มี SPMS (MS-STAT) [39] ผลลัพธ์ที่น่ายินดีนี้เริ่มต้นการทดลองใช้ Phase III อย่างต่อเนื่อง [40] ผลลัพธ์ที่น่าเชื่อของซิมวาสแตตินใน SPMS ทำให้เกิดคำถามว่าสารป้องกันประสาทคุณสมบัติของสแตตินอาจมีค่ามากกว่าความสามารถในการต้านการอักเสบ สิ่งสำคัญคือการศึกษาล่าสุดที่รวมผู้ป่วยจากการทดลอง ARIANNA และการศึกษาอื่นที่ประเมินผลกระทบของ atorvastatin ต่อ RRMS เป็นยาเสริมสำหรับ interferon- 1a [41] ผู้ป่วยสี่สิบสองคนที่ได้รับยาหลอกและผู้เข้าร่วม 27 คนที่ได้รับ atorvastatin ในการศึกษาเบื้องต้นได้รับการติดตามเป็นเวลาประมาณ 8 ปี อย่างน่าทึ่ง กลุ่ม atorvastatin แสดงความเสี่ยงที่ลดลงของความก้าวหน้าของ EDSS; อย่างไรก็ตามไม่มีการปรับปรุงอัตราการกำเริบของโรคอย่างมีนัยสำคัญ

สรุปได้ว่า statin ไม่ได้ให้ประโยชน์กับผู้ป่วย RRMS ในระยะสั้น อย่างไรก็ตาม ผลกระทบระยะยาวและการใช้งานใน SPMS จำเป็นต้องได้รับการประเมินเพิ่มเติมเพื่อยืนยันผลบวกในเบื้องต้น

3.1.2 กรดไลโปอิก

3.1.2.1 ความเป็นมา

กรดไลโปอิก (LA) เป็นสารต้านอนุมูลอิสระที่ผลิตขึ้นภายในร่างกาย ซึ่งใช้สำหรับรักษาโรคเส้นประสาทส่วนปลายที่เป็นเบาหวาน [42] หน้าที่ต่อต้านอนุมูลอิสระขึ้นอยู่กับกระบวนการต่างๆ ด้วยรูปแบบที่ลดลงของกรดไดไฮโดรไลโปอิก LA ก่อให้เกิดคู่รีดอกซ์ที่มีศักยภาพ [43] ร่วมกันสร้างสารต่อต้านอนุมูลอิสระอื่นๆ [44] ทำหน้าที่เป็นตัวขับไอออนของโลหะ [45] และปรับปรุงการทำงานของไมโตคอนเดรีย [43] ผ่านการขจัดอนุมูลอิสระ [44], LA ป้องกันความผิดปกติของสปีชีส์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยาของ BBB และการย้ายถิ่น monocytic ทรานส์เอนโดธีเลียล [46] นอกจากนี้ LA ยังช่วยลดการหลั่งไซโตไคน์ การเพิ่มจำนวน และระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ในการดึงทีเซลล์ [47, 48] ผลกระทบต่อเซลล์ T ดูเหมือนจะเป็นสื่อกลางโดยการเพิ่มขึ้นของไซคลิกอะดีโนซีนโมโนฟอสเฟต (cAMP) [49] ผลกระทบที่กล่าวถึงหลายอย่างพบแล้วในผู้ป่วยโรค MS ที่ได้รับ LA [50–52] เนื่องจากผลกระทบต่อกระบวนการอักเสบและออกซิเดชัน จึงไม่น่าแปลกใจที่การทดลองของ EAE แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพของแอลเอในการอักเสบของระบบประสาทและการเสื่อมสภาพของระบบประสาท[47, 48].

ซิสทานเช ทูบูโลซาสำหรับ AD

3.1.2.2 การศึกษา

เสร็จสิ้นในปี พ.ศ. 2559 การทดลองระยะที่ 1 แบบสุ่มควบคุมโดย double-blind ควบคุมด้วยยาหลอก วิเคราะห์ผลกระทบของ LA ในผู้ป่วย 31 รายที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค AON [53] การรักษาด้วย LA หรือยาหลอก 1200 มก./วัน เริ่มต้นภายใน 14 วันหลังจากการวินิจฉัยและกินเวลา 6 สัปดาห์ ตามด้วยระยะเวลาสังเกต 18-สัปดาห์ pSE ประเมินอิทธิพลของ LA ต่อความหนาของชั้นเส้นใยประสาทตา (RNFL) หลังจาก 24 สัปดาห์เมื่อเทียบกับการตรวจวัดพื้นฐาน LA ล้มเหลวในการปรับปรุงการสร้าง RNFL ที่น่าสนใจคือ กลุ่ม LA ได้แสดงแนวโน้มของการสูญเสีย RNFL ที่เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับยาหลอก ยิ่งไปกว่านั้น เกณฑ์ผลลัพธ์รอง (เช่น ความหนาของ RNFL หลังจาก 12 สัปดาห์ การเปลี่ยนแปลงความคมชัดต่ำและความคมชัดสูง [VA]) ไม่เป็นไปตามเกณฑ์

3.1.2.3 ความคิดเห็น ผลจากการศึกษาทบทวนต้องได้รับการตีความด้วยความระมัดระวังเนื่องจากมีผู้เข้าร่วมจำนวนน้อยและระยะเวลาติดตามผลสั้น [53] อย่างไรก็ตาม ผลลัพธ์ที่น่าผิดหวังของการทดลองนี้ตรงกันข้ามกับผลลัพธ์ก่อนการทดลองทางคลินิกที่มีแนวโน้มดี อย่างไรก็ตาม จากการศึกษา EAE จำนวนมากที่ดำเนินการ มีเพียงสองผลการศึกษาต่อ AON เท่านั้น ประการแรก Chaudhary et al ได้แสดงให้เห็นถึงการบรรเทาการบาดเจ็บของซอนทั้งหลังการรักษาด้วยยาป้องกันและรักษาโรคด้วยแอลเอ [54] การป้องกันเซลล์ปมประสาทจอประสาทตา (RGCs) ยังได้รับการสังเกตโดย Dietrich et al [55] อย่างไรก็ตาม การศึกษาในระยะหลังรายงานว่าการป้องกันนี้ช่วยปรับปรุงการทำงานของการมองเห็นเมื่อให้ยา LA ก่อนมีอาการทางคลินิกเท่านั้น แต่ไม่สามารถทำได้เมื่อใช้หลังจากเริ่มมีอาการ นอกจากนี้ การรักษายังล้มเหลวในการปกป้องชั้นม่านตาชั้นในจากการเสื่อมสภาพและบรรเทาการอักเสบที่แทรกซึมเข้าไปในเส้นประสาทตา ซึ่งแตกต่างจากการรักษาเพื่อป้องกันโรค ดังนั้นการรักษาด้วย LA ใน AON อาจเหมาะสมเมื่อให้ทันทีหลังจากเริ่มมีอาการเท่านั้น ขออภัย ข้อมูลเกี่ยวกับระยะเวลาเฉลี่ยของยา LA ครั้งแรกไม่ได้รับในการทดลองทบทวน [53]

ต่อไป ลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์ของ LA ยังขัดขวางการใช้ในการดูแลทางคลินิก ไม่เพียงแต่ครึ่งชีวิตที่สั้นเท่านั้น แต่ที่สำคัญยิ่งกว่านั้นคือ ความแปรปรวนระหว่างบุคคลที่แข็งแกร่งในความเข้มข้นสูงสุดและการจัดการการรักษาที่ซับซ้อนในการดูดซึมได้ [52, 56, 57] นอกเหนือจากความผันแปรระหว่างบุคคล การใช้สูตรผสมที่แตกต่างกันของ LA ส่งผลให้เกิดการตอบสนองตัวแปร [50, 56] น่าเสียดาย ไม่มีการให้ข้อมูลเกี่ยวกับสูตรที่ใช้ในการศึกษาที่อธิบายไว้ [53]

นอกเหนือจากเภสัชจลนศาสตร์แล้ว การพิจารณาเภสัชพลศาสตร์มีความเกี่ยวข้องในบริบทนี้ การตอบสนองต่อการบริหาร LA ดูเหมือนจะแตกต่างกันไปตามประเภทของ MS [51] การตอบสนองของแคมป์ที่เพิ่มขึ้นของเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดส่วนปลาย (PBMCs) เมื่อให้ยา LA สังเกตพบในผู้ป่วย SPMS อย่างไรก็ตาม การรักษาผู้ป่วย RRMS ทำให้ระดับแคมป์ลดลง ไม่ทราบการตอบสนองของผู้ป่วยที่มี AON ถึง LA ในแง่ของค่าย เมื่อพิจารณาจากการเพิ่มขึ้นของแคมป์ใน SPMS ที่เกิดจาก LA จึงควรกล่าวว่าแอปพลิเคชัน LA ลดการเปลี่ยนแปลงปริมาตรของสมองเป็นเปอร์เซ็นต์ต่อปี (PBVC) ลง 68 เปอร์เซ็นต์ในผู้ป่วยที่มี SPMS เมื่อเทียบกับยาหลอกในการทดลองแบบ double-blind [58] ดังนั้น การศึกษาระยะที่ 2 ในผู้ป่วยโรค MS ที่ก้าวหน้าจึงเริ่มต้นขึ้นในปี 2018 [59] ดังนั้นการวิจัยเกี่ยวกับ LA ดูเหมือนจะให้กำลังใจผู้ป่วยที่เป็นโรค MS ที่ก้าวหน้ามากกว่า AON

3.1.3 ฟลูไพร์ทีน มาเลเอท

3.1.3.1 ความเป็นมา

Flupirtine maleate (เรียกว่าเจ้าชู้) เป็นยาแก้ปวดที่ไม่ใช่ opioid [60] ผลลัพธ์ที่ได้จากแบบจำลองสัตว์ของโรคพาร์กินสัน (PD) [61] และโรคอัลไซเมอร์ (AD) [62] เช่นเดียวกับการทดลองทางคลินิกในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค Creutzfeldt-Jakob [63] บ่งชี้สารป้องกันประสาทคุณสมบัติของตัวแทนนี้ ดูเหมือนว่า Flupirtine จะรักษาเสถียรภาพของเมมเบรนและลดความตื่นเต้นง่ายโดยการกระตุ้นของ KCNQ-type- [64] และ G ที่ควบคู่ไปกับการแก้ไขช่องโพแทสเซียมภายใน [65] ผลที่เป็นปฏิปักษ์ทางอ้อมต่อกิจกรรมของตัวรับ N-Methyl-D-aspartate (NMDA) [66] และเกตติ้งของ -aminobutyric acid (GABA)A receptors [64] ดูเหมือนจะมีส่วนทำให้การป้องกันระบบประสาท. สุดท้ายเกิดจาก flupirtineการป้องกันระบบประสาทยังแสดงให้เห็นในแบบจำลองสัตว์ ตัวอย่างเช่น ในระหว่างการทดลอง AON การรักษาด้วย flupirtine บรรเทาความเสื่อมของ RGCs และปรับปรุงการทำงานของการมองเห็นเมื่อใช้เป็นยาเสริมสำหรับ interferon- 1a [67]

3.1.3.2 การศึกษา รวมผู้ป่วย RRMS 30 ราย การศึกษา FLO- RIMS ดำเนินการเป็นการทดลองระยะที่ 2 แบบ double-blind [60] ผู้เข้าร่วมได้รับ flupirtine ในปริมาณ 300 มก. หรือยาหลอกทุกวันเป็นเวลา 1 ปี ทั้งสองอย่างเป็นยาเสริมสำหรับ interferon- 1b ในขณะที่การทดลองใช้เดิมมีการวางแผนกับผู้ป่วย 80 ราย ผู้ป่วยเพียง 30 รายที่ได้รับการสุ่มเลือกเนื่องจากปัญหาการรับสมัครที่ไม่ระบุรายละเอียด ในที่สุด มีเพียง 12 คนต่อกลุ่มที่ทำการทดลองเสร็จสิ้น เนื่องจากลักษณะการสำรวจของการศึกษานี้ ไม่มีการกำหนด pSE การรักษาด้วยฟลูไพร์ทีนมีผลดีกว่ายาหลอกในด้านพารามิเตอร์ทางคลินิก เช่น จำนวนการกำเริบหรือความก้าวหน้าของ EDSS นอกจากนี้ กลุ่มการรักษาแบบแอคทีฟยังแสดงการเกิดขึ้นของ GEL ที่ลดลงอีกด้วย อย่างไรก็ตาม การสังเกตเหล่านี้ไม่มีนัยสำคัญ เกี่ยวกับข้อมูลด้านความปลอดภัย ผู้ป่วยห้ารายในกลุ่ม flupirtine แสดงเอนไซม์ตับที่เพิ่มขึ้นซึ่งนำไปสู่การหยุดยาในสองกรณี

3.1.3.3 ข้อคิดเห็น แม้ว่าแนวโน้มที่ไม่มีนัยสำคัญบางอย่างบ่งชี้ว่ามีประโยชน์เพียงเล็กน้อย แต่การทดลอง FLORIMS ไม่ได้เพิ่มข้อมูลเชิงลึกที่เชื่อถือได้ลงในสารป้องกันประสาทศักยภาพของ flupirtine เนื่องจากผู้ป่วยจำนวนน้อยที่เข้าร่วม การขาดแคลนผู้เข้าร่วมนี้เกิดจากปัญหาในการสรรหาผู้ป่วยและลดอำนาจลงเหลือเพียง 59 เปอร์เซ็นต์ในแง่ของการเปลี่ยนแปลงใน EDSS [60] น่าเสียดายที่เหตุผลที่ทำให้เกิดอุปสรรคในการสรรหาบุคลากรไม่ได้กำหนดไว้เพิ่มเติม แต่อาจเกี่ยวข้องกับรายงานกรณีที่รุนแรงของความเป็นพิษต่อตับที่เกิดจาก flupirtine [68] อาการบาดเจ็บที่ตับที่เกิดจากยาส่งผลให้ EMA ถอนยา flupirtine ที่ได้รับการรับรองในปี 2018 กลไกของความเสียหายของตับที่เกิดจาก flupirtine ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ มีการสังเกตความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมกับแฮปโลไทป์ของแอนติเจนของเม็ดเลือดขาวของมนุษย์คลาส II ซึ่งชี้ให้เห็นถึงการตอบสนองของทีเซลล์ที่ไม่เหมาะสม [69] ในทางกลับกัน ได้มีการกล่าวถึงการก่อตัวของสารที่มีปฏิกิริยาสูงและเป็นพิษต่อตับ [70]

นอกจากนี้ยังมีความไม่แน่นอนเกี่ยวกับบทบาทของ flupirtine ในการอักเสบของระบบประสาท. ตัวอย่างเช่น การบำบัดเพิ่มเติมด้วย flupirtine ระหว่าง EAE ไม่ได้แสดงความได้เปรียบใดๆ เมื่อเทียบกับ interferon เพียงอย่างเดียว- 1การบริหารให้ [67] ตามข้อสังเกตนี้ ฟลูไพร์ทีนไม่ได้ช่วยบรรเทาอาการ EAE เมื่อใช้เพียงอย่างเดียว นอกจากนี้ ผลกระทบในการป้องกันที่กล่าวถึงของการรักษาด้วย flupirtine ต่อ RGCs ระหว่างการทดลอง AON นั้นได้รับการไกล่เกลี่ยโดยอิสระจากกระบวนการอักเสบ ดังนั้น การเลือกกลุ่มประชากรตามรุ่น RRMS สำหรับการทดลองที่ตรวจสอบแล้วจึงต้องมีการพิจารณาอย่างละเอียด อย่างไรก็ตาม หลังจากการถอนตัวของ EMA ที่ได้รับการรับรอง การวิจัยเพิ่มเติมเกี่ยวกับการรักษาด้วย flupirtine ใน MS ถูกขัดขวาง

Cistanche herba มีฤทธิ์ปกป้องระบบประสาทได้ดีมาก

3.1.4 กรดยูริก—ไอโนซีน

3.1.4.1 ความเป็นมา

กรดยูริก (UA) เป็นสารพิวรีนที่มีความสามารถในการต้านออกซิเดชัน [71] เนื่องจากการเสริมช่องปากไม่ได้เพิ่มความเข้มข้นของ UA ในซีรัมอย่างเพียงพอ จึงสามารถใช้สารตั้งต้นของไอโอซีนเพื่อเพิ่มระดับ UA ได้ [72] สารต้านออกซิเดชันที่อาศัย UA เป็นสื่อกลางส่วนใหญ่มาจากการกำจัดเปอร์ออกซีไนไตรท์ [73] เพอรอกซีไนไตรต์คือ aประสาท-สารพิษที่ก่อให้เกิดความเสียหายต่อ oligodendrocytes [74] และก่อให้เกิดการหยุดชะงักของ BBB [75] นอกจากนี้ เพอรอกซีไนไตรต์ยังสัมพันธ์กับการเกิดคราบพลัคใน MS [76] น่าสังเกตว่า inosine และ UA ได้รับการพิสูจน์ประสิทธิภาพในการทดลอง EAE หลายครั้ง เนื่องจากการรักษาบรรเทาความรุนแรงของโรคได้ [77, 78]

นอกจากนี้ ข้อมูลทางคลินิกชี้ให้เห็นถึงการมีส่วนร่วมของ UA ใน MS ประการแรก แม้ว่าจะมีรายงานที่ขัดแย้งกัน การวิเคราะห์เมตาพบว่าระดับซีรั่มของ UA ลดลงใน MS [79] ที่น่าสนใจคือพบความเข้มข้นต่ำสุดในผู้ป่วย SPMS ประการที่สอง การศึกษาแฝดแสดงให้เห็นระดับ UA ที่ลดลงในฝาแฝดที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค MS [80] ล่าสุด การวิเคราะห์บันทึกผู้ป่วยมากกว่า 20 ล้านรายการ พบว่าจำนวนผู้ป่วยที่เป็นโรค MS และโรคเกาต์ซึ่งมีความเข้มข้นของ UA เพิ่มขึ้นนั้นต่ำกว่าที่คาดการณ์ไว้มาก ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทการป้องกันของ UA ในการอักเสบของระบบประสาท[77].

3.1.4.2 การศึกษา

ความปลอดภัยและประสิทธิภาพของ inosine ได้รับการประเมินในผู้ป่วย 36 รายที่มี RRMS ในการทดลอง Phase II (71) Inosine ที่ขนาดยา 3 กรัมต่อวันหรือยาหลอกถูกให้ในลักษณะ double-blind เป็นยาเสริมสำหรับ interferon- 1a ผู้ป่วยได้รับการติดตามเป็นเวลา 12 เดือน pSE ประเมิน AE และผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการที่เกี่ยวข้องกับ UA ไม่น่าแปลกใจเลยที่การรักษาด้วยไอโอซีนทำให้ระดับ UA สูงขึ้นเมื่อเทียบกับยาหลอก ผู้ป่วยสองรายที่ได้รับ inosine มีความเข้มข้นของ UA สูงกว่า 10 มก./ดล. ในขณะที่มีอาการจุกเสียดไต ผู้ป่วยอีก 10 รายไม่พบภาวะกรดยูริกเกินในเลือด วัตถุประสงค์รองวิเคราะห์ทางคลินิก (เช่น จำนวนการกำเริบของโรค) และการเกิดโรคทางรังสี (เช่น จำนวนรอยโรค MRI ใหม่) อย่างไรก็ตาม อินโนซีนไม่สามารถแสดงผลกระทบใดๆ ต่อเกณฑ์เหล่านี้ได้

3.1.4.3 ความคิดเห็น

นอกจากการศึกษาดังกล่าวแล้ว ยังต้องสงสัยประโยชน์ของการรักษาด้วยไอโอซีนในโรค MS อีก โดยพิจารณาจากผลลัพธ์จากการทดลองแบบ double-blind ที่ควบคุมด้วยยาหลอกใน

ผู้ป่วย RRMS 159 ราย [81] ที่นั่น inosine ไม่สามารถปรับปรุงอัตราการกำเริบของโรคและการลุกลามของความทุพพลภาพได้ ที่น่าแปลกใจคือ ทั้งสิ่งนี้และการศึกษาที่ผ่านการทบทวนประเมินว่าอินโนซีนเป็นยาเสริมสำหรับอินเตอร์เฟอรอน แม้ว่าจะเป็นที่ทราบกันว่าช่วยเพิ่มระดับ UA ได้ด้วยตัวมันเอง [82] ดังนั้นการใช้อินเตอร์เฟอรอนพร้อมกันจึงอาจครอบคลุมผลประโยชน์ของไอโนซีนได้

นอกจากนี้ การเลือก RRMS สำหรับการประเมินการรักษาด้วยไอโนซีนยังคงเป็นที่น่าสงสัย Inosine อาจมีประสิทธิภาพมากกว่าในกลุ่ม SPMS เนื่องจากระดับ UA ลดลงมากที่สุดในผู้ป่วยเหล่านี้ [79] นอกจากนี้ เมื่อพิจารณาถึงสารป้องกันประสาทความสามารถในการต่อต้านอนุมูลอิสระและการขาดการปรับภูมิคุ้มกันโดย UA ใน EAE [83] ผู้ป่วยโรค MS ที่ลุกลามอาจได้รับประโยชน์จากการรักษาด้วยไอโอดีนมากกว่าผู้ป่วย RRMS

เนื่องจากปริมาณที่สูงกว่าที่ใช้อาจจำเป็นต้องกระตุ้นอย่างมีนัยสำคัญการป้องกันระบบประสาท, ผลข้างเคียงรบกวนการใช้ inosine ทางคลินิก. ตัวอย่างเช่น ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นสำหรับโรคหัวใจและหลอดเลือด [84] และโรคไตอักเสบ [85] ที่เกี่ยวข้องกับความเข้มข้นของ UA ที่สูงขึ้นจะจำกัดปริมาณของไอโนซีน

นอกเหนือจากการออกแบบการศึกษาแล้ว ยังต้องตั้งคำถามถึงรูปแบบการดำเนินการที่เผยแพร่ด้วย ในแง่ของความซับซ้อนของพยาธิวิทยา MS การจัดการกับสารต่อต้านอนุมูลอิสระตัวเดียวอาจไม่ตอบสนองความต้องการที่จำเป็นสำหรับการปรับปรุงทางคลินิกอย่างชัดแจ้ง ดังนั้นจึงไม่น่าเป็นไปได้ที่การบำบัดด้วยไอโนซีนเพียงอย่างเดียวจะเป็นประโยชน์ต่อผู้ป่วย RRMS อย่างมีประสิทธิผล