Neuromelanin ในโรคพาร์กินสัน: Tyrosine Hydroxylase และ Tyrosinase ตอนที่ 2

เมลานินบริเวณผิวหนังและเส้นผมของมนุษย์แบ่งออกเป็นเม็ดสีหลักสองชนิด กล่าวคือ เม็ดสีสีดำถึงน้ำตาลเรียกว่ายูเมลานิน (EM) และเม็ดสีสีเหลืองถึงสีน้ำตาลแดงเรียกว่าฟีโอเมลานิน (PM) EM ถูกสังเคราะห์ในกรณีที่ไม่มีซิสเทอีน และ PM ถูกสังเคราะห์เมื่อมีซิสเทอีน

เมลานินเป็นเม็ดสีธรรมชาติที่มีผลกระทบมากมายต่อร่างกายมนุษย์ เช่น สารต้านอนุมูลอิสระ ทำให้ผิวขาว เป็นต้น ปัจจุบันการศึกษาพบว่าเมลานินยังสามารถช่วยเพิ่มความจำได้อีกด้วย ทำให้เราบรรลุผลในการเรียนรู้และความจำได้ดีขึ้น

ประการแรกเมลานินช่วยส่งเสริมการไหลเวียนของเลือดทำให้การไหลเวียนโลหิตในส่วนต่างๆของร่างกายราบรื่นขึ้นเพื่อให้สมองได้รับสารอาหารและออกซิเจนเพียงพอ สิ่งนี้มีบทบาทสำคัญในการปรับปรุงความจำ เพราะสมองต้องการออกซิเจนและสารอาหารจำนวนมากเพื่อรองรับการทำงานตามปกติ โดยเฉพาะในด้านการเรียนรู้และความจำ

ประการที่สอง เมลานินยังเป็นสารต้านอนุมูลอิสระที่ดี ซึ่งสามารถต้านทานอนุมูลอิสระในร่างกายมนุษย์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ การวิจัยแสดงให้เห็นว่าอนุมูลอิสระสามารถทำลายเซลล์สมองของเราได้ และส่งผลต่อความจำของเราด้วย ดังนั้นเมลานินสามารถช่วยให้เราปกป้องเซลล์สมองของเราและทำให้พวกเขามีสุขภาพดีขึ้น ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความจำของเรา

นอกจากนี้ เมลานินยังส่งเสริมการหลั่งของปัจจัยการเจริญเติบโต ซึ่งช่วยให้เซลล์ประสาทของเราเชื่อมต่อได้ดีขึ้น จึงทำให้การเชื่อมต่อเครือข่ายประสาทแข็งแกร่งขึ้น สิ่งนี้สำคัญมากในแง่ของการเรียนรู้และความทรงจำเพราะความทรงจำของเรามีพื้นฐานมาจากโครงข่ายประสาทเทียม เมื่อเซลล์ประสาทเหล่านี้เชื่อมต่อกันเท่านั้นจึงจะสามารถสร้างความทรงจำได้

โดยสรุป เมลานินมีบทบาทสำคัญในการปรับปรุงความจำ สามารถส่งเสริมการไหลเวียนโลหิตและช่วยให้สมองของเราได้รับสารอาหารและออกซิเจนที่เพียงพอ นอกจากนี้ยังสามารถต้านทานความเสียหายจากอนุมูลอิสระและปกป้องสุขภาพของเซลล์สมอง ในที่สุด เมลานินยังสามารถส่งเสริมการเชื่อมต่อของเซลล์ประสาทและเสริมสร้างการเชื่อมต่อของโครงข่ายประสาทเทียม ดังนั้นเราจึงควรบริโภคเมลานินอย่างเหมาะสมในชีวิตประจำวันเพื่อให้เกิดผลในการเรียนรู้และความจำที่ดีขึ้น จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche Deserticola มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้อง สุขภาพของระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche Deserticola ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยพัฒนาความจำ การเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังอาจป้องกันการพัฒนาของความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอีกด้วย จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche Deserticola มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้อง สุขภาพของระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche Deserticola ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยปรับปรุงความจำ ความเร็วในการเรียนรู้และการคิด และยังอาจป้องกันการพัฒนาของความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคทางระบบประสาทอีกด้วย

คลิกรู้อาหารเสริมเพื่อเพิ่มความจำ

การสังเคราะห์ NM ในเซลล์ประสาท DA ทำได้ผ่านโดปามีนควิโนน (DAQ) ในขณะที่การสังเคราะห์เมลานินส่วนปลายในผิวหนังและเส้นผมทำได้ผ่าน DQ [29–31] (รูปที่ 4)

ความแตกต่างอีกประการหนึ่งระหว่างการสังเคราะห์ NM และเมลานินส่วนปลายคือการมีอยู่ของการสังเคราะห์เมลานินของไทโรซิเนส ซึ่งเป็นการสังเคราะห์เอนไซม์อินเมลานินที่จำกัดอัตราในผิวหนังและเส้นผมส่วนปลาย [32–35] และการมีอยู่ในการสังเคราะห์ NM ของไทโรซีน ไฮดรอกซีเลส (ไทโรซีน{{ 3}}monooxygenase (TH)) ซึ่งเป็นเอนไซม์จำกัดอัตราของการสังเคราะห์คาเทโคลามีน (DA, NE และอะพิเนฟรีน (EN)) ในเซลล์ประสาท DA และ NE

TH คือ tetrahydrobiopterin (BH4) ที่ประกอบด้วย aniron ซึ่งขึ้นกับ monooxygenase [36–39] (รูปที่ 2) เมลานินในผิวหนังและเส้นผมของมนุษย์ถูกสังเคราะห์โดยการออกซิเดชันของ L-tyrosine ไปจนถึง DQ โดยเอนไซม์ tyrosinase ที่ประกอบด้วยคอปเปอร์ ซึ่ง DOPA เป็นกลไกอัตโนมัติ -แอคติเวเตอร์ [32–35]

เนื่องจากมีการแนะนำความอ่อนแอทางพันธุกรรมร่วมกันระหว่างมะเร็งผิวหนังผิวหนังและ PD [40–43] การวิเคราะห์ตัวแปรที่หายากได้ดำเนินการกับยีนเนื้องอกมะเร็งผิวหนังใน PD ตัวแปรของยีนไทโรซิเนสที่หายากมากคือตัวแปร TYR p.V275F เป็นอัลลีลที่ไม่ทำให้เกิดโรคสำหรับผิวเผือกแบบถอย และพบได้บ่อยในกรณี PD มากกว่ากลุ่มควบคุมในกลุ่มร่วมรุ่นอิสระสามกลุ่ม

จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมในกลุ่ม PD ที่มีขนาดใหญ่กว่าเพื่อกำหนดบทบาทของยีน/ตัวแปรเหล่านี้ในการเกิดโรคอย่างแม่นยำ [40,42] มีรายงานการมีอยู่ของ NM ในสมองของอาสาสมัคร 25 คนที่เป็นโรคเผือก ซึ่งโดยทั่วไปถือว่าขาดการทำงานของไทโรซิเนส [44]

รูปที่ 4 เส้นทางการสังเคราะห์ทางชีวภาพที่นำไปสู่การผลิตยูเมลานิน ฟีโอเมลานิน และนิวโรเมลานิน (DAQ) DAquinone; (NEQ) เนควิโนน; (DAC) DAโครม; (DHI) 5,6-ไดไฮดรอกซีอินโดล; (5SCDA) 5-ไซสเตนิลโดปามีน; (5SCNE) 5-เอส-ซิสเทนิลโนเรพิเนฟริน; (DQ) โดปาควิโนน; (DC) DOPAchrome;(DHICA) 5,6-ไดไฮดรอกซีอินโดล-2-กรดคาร์บอกซิลิก; (5SCD) 5-เอส-ซิสเตอิลโดปา; (ไทร์) ไทโรซิเนส; (Tyrp2)โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไทโรซิเนส 2; (Tyrp1) โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไทโรซิเนส 1. ชื่อเอนไซม์จะแสดงเป็นตัวเอียงเพื่อความชัดเจน (O) แสดงถึงสารออกซิแดนท์

ในการสังเคราะห์ทางชีวภาพของเมลานินผิวหนังของมนุษย์ภายใต้การไม่มีซิสเทอีน DQ ที่เกิดขึ้นจากไทโรซีนที่ถูกเร่งด้วยไทโรซิเนสจะถูกแปลงเพิ่มเติมเป็นโดปาโครม (DC) จากนั้น via5,6-dihydroxyindole (DHI) หรือ 5,6-dihydroxyindole -2-กรดคาร์บอกซิลิก (DHICA) ซึ่งเป็นกรดชนิดหลังถูกเร่งโดยโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไทโรซิเนส 2 (Tyrp2, โดปาโครม เทาโทเมอเรส) [45,46]

ไทโรซิเนสมีค่า pH ที่เหมาะสมอยู่ที่ 7.4 และกิจกรรมของมันจะถูกระงับอย่างมากที่ค่า pH ต่ำกว่า [47] มีการตรวจสอบผลกระทบของ pH (5.3–7.3) ต่อการแปลง DC เป็น DHI และ DHICA และการเกิดออกซิเดชันที่ตามมาของ DHI และ DHICA ให้กลายเป็น EM Cu2+ยังสามารถกระตุ้นกระบวนการนี้ได้ [48]
การเกิดพอลิเมอไรเซชันแบบออกซิเดชันของอัตราส่วนที่ไม่ต่างกันของ DHI และ DHICA ทำให้เกิด EM สีน้ำตาลดำถึงเข้ม การเกิดออกซิเดชันพอลิเมอไรเซชันของ DHI จะถูกเร่งโดยตรงโดยไทโรซิเนสหรือโดยอ้อมโดย DQ ในขณะที่การเกิดออกซิเดชันของ DHICA ดูเหมือนจะถูกเร่งโดยโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไทโรซิเนส 1 (Tyrp1; DHICA oxidase) อย่างน้อยในหนู [49,50]

อย่างไรก็ตาม TYRP1 ที่คล้ายคลึงกันของมนุษย์อาจไม่ทำหน้าที่ในลักษณะเดียวกับในหนู [51] และการทำงานของเอนไซม์ที่แม่นยำในมนุษย์ยังไม่ชัดเจน

ในการมีอยู่ของซิสเทอีน DQ จะถูกแปลงเป็น 5-S-cysteinyldopa (5SCD) และ 2-S-cysteinyldopa (2SCD) ตราบใดที่ซิสเทอีนมีอยู่ [52,53] ออกซิเดชันของซีดีเกิดขึ้นโดยการแลกเปลี่ยนรีดอกซ์กับ DQ เพื่อสร้างรูปแบบเดอะควิโนน

การหมุนเวียนและการจัดเรียงใหม่ทำให้เกิดสารตัวกลางเบนโซไทอาซีนที่ถูกออกซิไดซ์ให้กลายเป็น PM [54,55] (รูปที่ 4)

ตรงกันข้ามกับเซลล์เมลาโนไซต์ในผิวหนังและเส้นผม ในเซลล์ประสาท DA nigrostriatal การมีอยู่ของไทโรซิเนสสำหรับการเกิดออกซิเดชันของ DA ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ [56–61] ในการศึกษาบางชิ้น ตรวจไม่พบปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันของไทโรซิเนสในเซลล์ประสาท SN ของมนุษย์ [58,61] ในขณะที่การศึกษาอื่นๆ แสดงให้เห็นว่าไทโรซิเนสแสดงออกในระดับต่ำในสมองมนุษย์ [57,59,60]

การศึกษาชิ้นหนึ่งพบว่ากิจกรรมของ mRNA โปรตีน และเอนไซม์ของไทโรซิเนสมีอยู่ทั้งหมดแต่อยู่ในระดับที่ตรวจพบได้ยาก [60] ตามที่อธิบายไว้ข้างต้น DA ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของ NM ในเซลล์ประสาท DA ถูกสังเคราะห์จากไทโรซีนด้วยเอนไซม์ 2 ตัว ได้แก่ ไทโรซีน ถูกออกซิไดซ์เป็น L-DOPA โดย TH [36,38,39] จากนั้น L-DOPA จะถูกดีคาร์บอกซิเลตอย่างรวดเร็วเป็น DA โดยอะโรมาติก L-amino acid decarboxylase (AADC หรือที่เรียกว่า DOPA decarboxylase (DDC))

เนื่องจากทั้ง TH และ AADC เป็นไซโตโซลิไซไซม์ DA จึงก่อตัวขึ้นในไซโตพลาสซึมซึ่งมีปฏิกิริยาสูงและออกซิไดซ์อัตโนมัติได้ง่าย จึงถูกเคลื่อนย้ายอย่างรวดเร็วและจัดเก็บอย่างเสถียรในถุงซินแนปติกโดย vesicular monoaminetransporter-2 (VMAT-2) .

มีสองสมมติฐานสำหรับการสังเคราะห์ NM จาก DA ในเซลล์ประสาท DA สมมติฐานทั่วไปคือ DA สังเคราะห์จากไทโรซีนโดย TH และ AADC ผ่าน DOPA จะถูกแปลงแบบไม่เอนไซม์โดยออโตซิเดชันซึ่งอาจมีการเร่งปฏิกิริยาด้วยเหล็กหรือทองแดง toeumelanic NM (euNM) และฟีโอเมลานิก NM (pheoNM) ในวิถีที่คล้ายกันกับการสังเคราะห์ EM และ PM ที่เร่งปฏิกิริยาโดยไทโรซิเนส [23, 61,62].

มีรายงานว่าเมื่อมีซิสเทอีน DA จะถูกออกซิไดซ์โดย Fe2+/Fe3+ หรือ Mn2+ เพื่อสร้างซิสเทอีนโดปามีน (CDA) ไอโซเมอร์และสารที่เกี่ยวข้องกัน [63] Cu2+ ยังสามารถออกซิไดซ์ DA [62,64] ได้ นอกเหนือจากโลหะทรานซิชันเหล่านี้ การเร่งปฏิกิริยาออกซิเดชัน สายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) เช่น ซูเปอร์ออกไซด์แอนไอออน [65] ไฮดรอกซิลเรดิคัล [66] และไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์เมื่อมีเปอร์ออกซิเดส [67] เป็นที่รู้กันว่าส่งเสริมการเกิดออกซิเดชันของ DOPA เพื่อผลิต { {10}}เอส-ซิสเทนิลโดปา (5SCD) และ2-เอส-ซิสเทนิลโดปา (2SCD)

สมมติฐานอื่นสันนิษฐานว่ามีการสังเคราะห์ไทโรซิเนส forpheoNM (ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น) ด้วยเหตุนี้ 5SCDA ซึ่งเป็นไอโซเมอร์หลักของ CDA จึงถูกตรวจพบครั้งแรกในสมองของมนุษย์ในปี พ.ศ. 2528 [68] จากนั้นตรวจพบในปอดของหนูที่เตรียมเป็นเนื้อเดียวกันโดยมี DA [69] ระดับที่สูงขึ้นของ 5SCDA ตรวจพบใน striatum หนูตะเภา และระดับจะเพิ่มขึ้นตามอายุ [70]

นี่เป็นการบ่งชี้การเกิดออกซิเดชันของ DA ที่เกิดขึ้นใน SN ซึ่งในที่สุดก็นำไปสู่การก่อตัวของ NM (pheoNM) L-DOPA ได้รับการรายงานว่าเป็นสารตั้งต้นของ TH ต่อหน้าสารประกอบ SH ใน การทดสอบฤทธิ์ ในหลอดทดลอง

ตามทฤษฎี ออกซิเดชันของ L-DOPA โดย TH อาจมีส่วนทำให้เกิดการก่อตัวของ NM (pheoNM) [71] ในกรณีที่ไม่มีซีสเตอีน คิดว่า DAQ จะถูกแปลงเป็นโดปามีนโครม (DAC) จากนั้นจึงผ่าน 5,{{3} }ไดไฮดรอกซีอินโดล (DHI) (รูปที่ 4) เป็น euNM

สิ่งที่น่าสนใจคือในดรอสโซฟิล่า เอ็นไซม์ที่กระตุ้นการเปลี่ยน DAC เป็น DHI ได้รับการทำให้บริสุทธิ์และระบุได้เมื่อเร็วๆ นี้ [72] ดังนั้นจึงน่าสนใจว่ากิจกรรมการทำให้เป็นเทาโตเมอไรเซชันนี้มีอยู่ใน SN หรือไม่เนื่องจาก DAC ปรากฏว่าเป็นพิษต่อระบบประสาทผ่านการจับกับโปรตีน [62,64]

เมื่อมีซิสเทอีน คาดว่า DAQ จะถูกแปลงเป็น 5SCDA และ 2SCDA แล้วจึงแปลงเป็น pheoNM [25,27,73] ในเซลล์ประสาท NE ใน LC, NE และ cysteinyl-NE คาดว่าจะรวมเข้ากับ euNM และ pheoNM ตามลำดับ [31]

ศักยภาพในการออกซิเดชันที่พื้นผิวของ NM ของมนุษย์เผยให้เห็นสถาปัตยกรรมทรงกลมที่มีแกน PM และพื้นผิว EM [74] การจัดเรียงแบบพิเศษของ NM นี้อาจป้องกันพิษต่อระบบประสาทของ pheoNM โดยการป้องกัน euNM โดยรอบ ตราบใดที่ euNM มีอยู่เพียงพอ เชื่อว่า euNM จะทำหน้าที่เป็นสารต้านอนุมูลอิสระในการป้องกันแสง (photoprotective antioxidant) และ pheoNM เป็นสารต้านอนุมูลอิสระจากแสง (phototoxicprooxidant) [74]

NM ประกอบด้วยการรวมตัวที่ซับซ้อนของผลิตภัณฑ์ DA โปรตีน และไขมันที่ถูกออกซิไดซ์ ซึ่งมีมากที่สุดใน SNpc [27,75,76] เม็ดสี NM นั้นบรรจุอยู่ในออร์แกเนลล์เมมเบรนสองชั้นพร้อมกับหยดไขมันและเมทริกซ์โปรตีน [77]

ส่วนประกอบของไขมันที่โดดเด่น ได้แก่ โดลิโคลและกรดโดลิโชอิก นอกจากนี้ยังพบไกลโคไลปิด, กลีเซอรอฟอสโฟไลปิด, กลีเซอรอลิปิด และสฟิงโกลิพิดจำนวนมากใน NM [78,79]

ออร์แกเนลล์ที่ประกอบด้วย NM เหล่านี้เป็นไลโซโซมชนิดหนึ่งที่ได้มาจากการหลอมรวมกับแวคิวโอลแบบออโตฟาจิก [80] ออร์แกเนลล์ที่ประกอบด้วยนิวโรเมลานินมีการหมุนเวียนที่ช้ามากในช่วงชีวิตของเซลล์ประสาท และเป็นตัวแทนของช่องภายในเซลล์ของปลายทางสุดท้ายของโมเลกุลจำนวนมากที่ไม่ถูกทำลายโดยระบบอื่น [81]

3. Neuromelanin (NM): สาเหตุของโรคพาร์กินสัน?

พยาธิสรีรวิทยาของ PD ยังไม่ทราบแน่ชัด มีสองสมมติฐานเกี่ยวกับการตายของเซลล์ของเซลล์ประสาท DA โดยอิงจากคุณสมบัติทางจุลพยาธิวิทยาสองประการใน PD คือ -synucleinhypothesis (-synucleinopathy) และสมมติฐาน NM (รูปที่ 1)

-synucleinhypothesis เกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลที่เป็นไปได้ของการตายของเซลล์ประสาทของเซลล์ประสาท DA insPD อาจสรุปได้ดังนี้: ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิแดนท์ของไมโตคอนเดรียโดยปัจจัยภายนอกหรือปัจจัยภายนอกต่างๆ อาจทำให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย โดยเฉพาะอย่างยิ่งความบกพร่องที่ซับซ้อน [82–87] การเกิดออกซิเดชันของ DA ในไซโตพลาสซึม 64,88,89] และการก่อตัวของการสะสม DA ที่ถูกออกซิไดซ์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งความเป็นพิษ 3,4-ไดไฮดรอกซีฟีนิลอะซีตัลดีไฮด์ (DOPAL) การก่อตัวของ ROS ที่เป็นพิษ การสะสมของการรวมตัวของไฟบริลลาที่เป็นพิษต่อเซลล์ของ -ซินนิวคลิน โอลิโกเมอร์ ความผิดปกติของไมโทฟาจี/การกินอัตโนมัติ และการอักเสบของระบบประสาท [90 –97].

คิดว่า DOPAL จะสะสมใน PD เนื่องจากกิจกรรมของอัลดีไฮด์ดีไฮโดรจีเนสต่ำที่ออกซิไดซ์ DOPALto DOPAC ใน SN ใน PD [98] และ DOPAL จะสร้างสารตัวกลางที่มีปฏิกิริยาตอบสนองที่มีศักยภาพสำหรับพิษต่อระบบประสาทของมัน [99,100] ตั้งแต่ปี 1990 พบว่าร่างกายของ Lewy ส่วนใหญ่ประกอบด้วยโปรตีน -synuclein และโอลิโกเมอร์ของไฟบริลลาร์ที่เกิดจากการพับโปรตีนผิดที่เป็นพิษต่อระบบประสาทและอาจเกี่ยวข้องกับสาเหตุของการตายของเซลล์ DA [95,101,102]

ในปี 1997 พบว่าการกลายพันธุ์ของยีน -synuclein (SNCA) ทำให้เกิด PD ในครอบครัว (PARK1) [9,10] เสนอคุณสมบัติคล้ายพรีออนของ -synuclein โดย Braak (สมมติฐาน Braak); -ซินนิวคลินที่ผลิตในลำไส้หรือหัวรับกลิ่นอาจแพร่กระจายผ่านเส้นประสาทเวกัสหรือทางเดินรับกลิ่นไปยังสมองส่วนกลางและปมประสาทฐานโดยการถ่ายโอนจากเซลล์สู่เซลล์ -มวลรวมของซินนิวคลินอาจแพร่กระจายจากเซลล์ประสาทหนึ่งไปยังอีกเซลล์ประสาท ซึ่งดูเหมือนจะส่งผ่านกระบวนการของโรคผ่านทางสมอง อย่างไรก็ตาม ยังไม่ทราบแน่ชัดว่ามวลรวม -synuclein ก่อตัวและแพร่กระจายในลักษณะนี้ได้อย่างไร

คำถามอีกประการหนึ่งคือ -synuclein ไม่เฉพาะเจาะจงกับ PD และยังพบได้ในโรค Lewy body (LBD) และ multiple system atrophy (MSA) [106] มวลรวมของ -synuclein ใน synucleinopathies ที่แตกต่างกัน, PD และ MSA ได้รับการเสนอเพื่อเป็นตัวแทนของสายพันธุ์ที่มีโครงสร้างต่างกันของ -synuclein [107]

แม้จะมีคำถามเหล่านี้เกี่ยวกับสมมติฐาน -synuclein แต่ -synuclein ก็ได้รับการตรวจสอบอย่างกว้างขวางเกี่ยวกับการเสียชีวิตของ DAneuron ใน PD โดยปกติโปรตีน p62 จะช่วยในการดูดกลืนอัตโนมัติ ซึ่งเป็นระบบการจัดการของเสียที่ช่วยให้เซลล์กำจัดการรวมตัวของโปรตีนที่อาจเป็นอันตราย ในแบบจำลองเซลล์และสัตว์ของ PD นั้น p62 มี S-ไนโตรซิเลตที่ระดับสูงผิดปกติในเซลล์ประสาทที่ได้รับผลกระทบ

การเปลี่ยนแปลงของ p62 นี้ยับยั้งการกินอัตโนมัติ ทำให้เกิดการสะสมของมวลรวม -synuclein ซึ่งนำไปสู่การหลั่งของการแบ่งแยกโดยเซลล์ประสาทที่ได้รับผลกระทบ และบางส่วนของมวลรวมเหล่านี้ถูกควบคุมโดยเซลล์ประสาทใกล้เคียง [108]

มีการอ้างอิงมากมายเพื่อสนับสนุนผลกระทบทางพิษต่อเซลล์ของ -synuclein ในหลอดทดลอง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในระบบการเพาะเลี้ยงเซลล์ [10,20,95] เปปไทด์ที่ได้มาจากห้องสมุดในเซลล์ที่ลดขนาดลงและปรับให้เหมาะสมจะช่วยป้องกันการเกิดนิวเคลียสและความเป็นพิษของนิวเคลียส -synucleinprimary โดยไม่ส่งผลกระทบต่อการจับกับไขมัน [109]

มีรายงานแบบจำลองสัตว์ของ PD ที่มีอาการ prodromal เช่นเดียวกับใน PD ของมนุษย์ [110]

ยีน -synuclein หรือ SNCA เป็นยีนที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด spPD โครโมโซมเทียมจากแบคทีเรียที่เก็บ SNCA และการแสดงออกของยีนที่ควบคุมภูมิภาคเพื่อรักษารูปแบบการแสดงออกดั้งเดิมของ -synuclein แสดงอาการ prodromal ใน PD ของมนุษย์ เช่น RBD และ anosmia โดยไม่มีอาการของการเคลื่อนไหว [110,111] เมาส์รุ่นนี้มีความคล้ายคลึงกับ sPD ของมนุษย์ และแสดงให้เห็นว่า -synuclein เพียงอย่างเดียวสามารถทำให้เกิด PD ได้ [110]

For more information:1950477648nn@gmail.com