การออกแบบยานาโนตามคุณสมบัติทางสรีรวิทยาของกลูตาไธโอน

เชิงนามธรรม:กลูตาไธโอน (GSH) เกี่ยวข้องและควบคุมการทำงานทางสรีรวิทยาที่สำคัญของร่างกายในฐานะสารต้านอนุมูลอิสระที่จำเป็น GSH มีบทบาทสำคัญในต่อต้านอนุมูลอิสระ, ล้างพิษ, ต่อต้านริ้วรอย, เสริมสร้างภูมิคุ้มกัน, และกิจกรรมต่อต้านเนื้องอก. ในที่นี้ขึ้นอยู่กับคุณสมบัติทางสรีรวิทยาของ GSH ในโรคต่าง ๆ ส่วนใหญ่รวมถึงความสามารถในการลดลงอย่างมากของ GSH, ปริมาณ GSH สูงในเซลล์เนื้องอก, และการลดลงของ NADPH เมื่อ GSSH ถูกลดขนาดเป็น GSHเรารายงานหลักการออกแบบ ผลกระทบ และปัญหาที่อาจเกิดขึ้นอย่างกว้างขวางยานาโนในเบาหวาน, มะเร็ง, โรคระบบประสาทโพรบเรืองแสง การถ่ายภาพ และอาหาร การศึกษาเหล่านี้ใช้ประโยชน์จากคุณค่าทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยาของ GSH อย่างเต็มที่ และพัฒนาวิธีการออกแบบที่ยอดเยี่ยมของยานาโนที่เกี่ยวข้องกับ GSH ซึ่งแสดงให้เห็นความสำคัญทางวิทยาศาสตร์ที่สำคัญและมูลค่าการประยุกต์ใช้ที่โดดเด่นสำหรับการวิจัยโรคที่เกี่ยวข้องที่ GSH มีส่วนร่วมหรือตอบสนอง

คำสำคัญ:กลูตาไธโอน; คุณสมบัติทางสรีรวิทยา ยานาโน; ทบทวน

คลิกที่นี่เพื่อรับ Cistanche สำหรับการต่อต้านริ้วรอย

1. โครงสร้างกลูตาไธโอน

กลูตาไธโอน (GSH) ถูกค้นพบโดยฮอปกินส์ในปี พ.ศ. 2464 [1] และเป็นสารประกอบไตรเปปไทด์ที่สร้างจากกรดกลูตามิก ซีสเตอีน และไกลซีนผ่านการควบแน่นด้วยพันธะเปปไทด์ ชื่อทางเคมีของมันคือ -L-glutamyl-L-cysteyl-glycine และสูตรโมเลกุลคือ C10H17O6SN3 [2] กลูตาไธโอนมีอยู่ 2 ชนิด ได้แก่ กลูตาไธโอนแบบรีดิวซ์ (GSH) และกลูตาไธโอนแบบออกซิไดซ์ (GSSG) โครงสร้างของ GSH ประกอบด้วยหมู่รีดิวซ์ที่ใช้งานอยู่ ซัลไฟริล (-SH) ซึ่งถูกออกซิไดซ์และดีไฮโดรจิเนตได้ง่าย กลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส (GSH-Px) สามารถกระตุ้น GSH เป็น GSSG ในขณะที่กลูตาไธโอนรีดักเตส (GSH-R) สามารถใช้นิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ฟอสเฟต (NADPH) เพื่อกระตุ้น GSSG เป็น GSH กลุ่มที่ใช้งานหลักของ GSSG คือพันธะไดซัลไฟด์ (-SS-) การสังเคราะห์ทางชีวภาพ GSH ถูกควบคุมโดยตรงโดยระบบซินเทส แทนที่จะเหมือนกับการสังเคราะห์โปรตีนบนไรโบโซม [3–5] โครงสร้างเฉพาะและขั้นตอนการสังเคราะห์แสดงในรูปที่ 1

2. หน้าที่ทางสรีรวิทยาของ GSH

GSH พบได้ในเกือบทุกเซลล์ของร่างกาย [6] และพบได้ทั่วไปในอวัยวะและเนื้อเยื่อที่จำเป็นต่างๆ เช่น เลือด ตับ และไต ซึ่งตับและไตเป็นอวัยวะหลักในการสังเคราะห์ เมตาบอลิซึม และการขับถ่าย อวัยวะของ GSH [7] โดยทั่วไป GSH มีบทบาททางสรีรวิทยาที่สำคัญในสิ่งมีชีวิต ในขณะที่ GSSG จำเป็นต้องลดลงเหลือ GSH เพื่อให้บรรลุกิจกรรมทางสรีรวิทยา GSH รักษาการทำงานปกติของระบบภูมิคุ้มกันและมีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระและการล้างพิษที่เห็นได้ชัด ยิ่งไปกว่านั้น โครงสร้างที่เป็นเอกลักษณ์ของ GSH ทำให้เป็นตัวกำจัดอนุมูลอิสระที่โดดเด่นในร่างกาย [8–10] ดังนั้น GSH จึงมีข้อได้เปรียบของบทบาทที่ยอดเยี่ยมในการต่อต้านวัย เพิ่มภูมิคุ้มกัน และกิจกรรมต่อต้านเนื้องอก [11–13] เมื่อ H2O2 จำนวนเล็กน้อยถูกสร้างขึ้นในเซลล์ GSH จะลด H2O2 เป็น H2O ด้วย GSH-Px ในขณะที่ออกซิไดซ์เป็น GSSG GSSG ยอมรับ H บวกและลดเป็น GSH ด้วย GSH-R เพื่อให้ปฏิกิริยาการขับอนุมูลอิสระในร่างกายดำเนินต่อไปได้ ซึ่งช่วยปกป้องโครงสร้างและการทำงานของเยื่อหุ้มเซลล์จากการรบกวนและความเสียหายของออกไซด์ [14] นอกจากนี้ GSH ยังมีฤทธิ์บรรเทาอาการมึนเมาจากการกระตุ้นเซลล์ประสาท [15] ซึ่งสามารถใช้เพื่อบรรเทาพิษและปฏิกิริยาข้างเคียงที่เกิดจากเคมีบำบัดในผู้ป่วยเนื้องอกมะเร็ง [16]

แม้ว่า GSH จะมีบทบาทสำคัญในการทำงานทางสรีรวิทยา แต่ข้อจำกัดที่สำคัญยังคงอยู่ รวมถึงไม่สามารถซึมผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ เกิดออกซิเดชันได้ง่าย ความคงตัวต่ำ และการดูดซึมทางชีวภาพต่ำ ซึ่งส่งผลต่อประสิทธิภาพของการรักษาโรคอย่างมาก นาโนเทคโนโลยีเป็นเทคโนโลยีการนำส่งยาแบบใหม่ที่ทำให้สารออกฤทธิ์ทางชีวภาพฝังหรือดัดแปลงบนวัสดุนาโนโดยส่วนใหญ่ผ่านวิธีการทางกายภาพ เคมี และการผันคำกริยาอื่นๆ อนุภาคนาโนที่เกิดขึ้นจากการห่อหุ้มหรือการประกอบตัวเองสามารถปกป้องกิจกรรมทางชีวภาพของ GSH ได้ แต่ยังช่วยปรับปรุงความเสถียรและการดูดซึม นอกจากนี้ ลักษณะการลดลงอย่างมากของ GSH ในสภาพแวดล้อมจุลภาคยังสามารถใช้เพื่อแยกอนุภาคนาโนที่ตอบสนองต่อรีดอกซ์อย่างเฉพาะเจาะจง เพื่อให้บรรลุผลของการปลดปล่อยแบบควบคุมและเป้าหมายของยา ดังนั้น ในการทบทวนนี้ เราจึงเน้นแยกกันที่หลักการออกแบบ ผลกระทบ และปัญหาที่อาจเกิดขึ้นของยานาโนต่างๆ ตามคุณสมบัติทางสรีรวิทยาของ GSH ในโรคต่างๆ นอกจากนี้ ความท้าทายในปัจจุบันและกลยุทธ์ในอนาคตสำหรับการพัฒนายานาโนยังถูกกล่าวถึงจากมุมมองของการประยุกต์ใช้จริง

3. ระบบนำส่งยานาโน

ด้วยการลงทุนสูงและการพัฒนาอย่างรวดเร็วในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา นาโนเทคโนโลยีได้ถูกนำไปใช้ในสาขาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีชีวการแพทย์ทุกแขนง [17] ในทำนองเดียวกัน นาโนเทคโนโลยีได้นำเสนอแนวทางใหม่สำหรับการนำส่งยา โดยเฉพาะอย่างยิ่งการนำส่งยาที่ตรงเป้าหมาย ระบบนำส่งยาตามเป้าหมายจะส่งยาที่ต้องการไปยังส่วนที่เป็นโรค และลดการกระจายไปยังเนื้อเยื่อหรือเซลล์ปกติ [18] ข้อดีของอนุภาคนาโนในการเป็นระบบนำส่งยามีดังนี้ (1) ละลายยาที่ไม่ละลายน้ำและป้องกันการสลายตัวของยาออกจากร่างกาย; (2) ยืดเวลาการไหลเวียนของยา; (3) แสดงความเข้ากันได้ทางชีวภาพและการย่อยสลายทางชีวภาพที่ดี; (4) มีความสามารถในการบรรจุยาสูงและมีความเป็นพิษต่ำ (4) คัดเลือกส่งยาไปยังเป้าหมายการรักษา เช่น เนื้อเยื่อเนื้องอก เซลล์เนื้องอก เซลล์สโตรมัลที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก และอวัยวะย่อย [19] จนถึงขณะนี้ วัสดุจำนวนมาก เช่น โพลิเมอร์ ลิพิด และวัสดุอนินทรีย์ได้รับการพัฒนาและใช้เป็นตัวพายาเพื่อควบคุมพฤติกรรมการปลดปล่อยยา [20,21] นอกจากนี้ การกระตุ้นการตอบสนองของ REDOX ยังมีคุณค่าอย่างสูงในการรักษาโรคและใช้กันอย่างแพร่หลายในการนำส่งยานาโนการแพทย์ [22,23] ศักยภาพของ REDOX ในสภาพแวดล้อมระดับจุลภาคมีหลายตัวแปรในเนื้อเยื่อต่างๆ และสามารถใช้ในการออกแบบระบบนำส่งที่ไวต่อ REDOX ดังนั้นการออกแบบและผลิตอนุภาคนาโนที่ตอบสนองต่อกลูตาไธโอนจึงอาจเป็นแนวทางที่มีแนวโน้มดีสำหรับการนำส่งยาตามเป้าหมาย [24]

4. การออกแบบยานาโนสำหรับผู้ป่วยเบาหวานตามคุณสมบัติทางสรีรวิทยาของ GSH

4.1. การออกแบบยานาโนตามบทบาทของ GSH ในความเครียดออกซิเดทีฟ

ความเครียดออกซิเดชันได้รับการยืนยันว่าเป็นตัวการสำคัญที่ทำให้เกิดโรคสำหรับโรคเบาหวาน และภาวะน้ำตาลในเลือดสูงเป็นปัจจัยเสี่ยงหลักในการส่งเสริมการผลิตรีแอคทีฟออกซิเจนสปีชีส์ (ROS) ROS มีหลายชนิด เช่น ซุปเปอร์ออกไซด์แอนไอออน (O2−), ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ (H2O2), อนุมูลอิสระไฮดรอกซิล (OH−), ไนโตรเจนไดออกไซด์ (NO2) และอนุมูลอิสระไนตริกออกไซด์ (NO) เป็นต้น [25] ชุดสารต้านอนุมูลอิสระในร่างกายปกติ ได้แก่ วิตามินเอ วิตามินซี วิตามินอี GSH ซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตส (SOD) GSH-Px และ GSH-R เป็นต้น [26] ในหมู่พวกเขา GSH เป็นสมาชิกสำคัญของสารต้านอนุมูลอิสระภายในร่างกาย มีข้อดีในการขจัดอนุมูลอิสระ บรรเทาความเสียหาย และรักษาสมดุลรีดอกซ์ในเซลล์ [27] เมื่อร่างกายถูกโจมตีโดยอนุมูลอิสระ GSH สามารถใช้เป็นตัวกำจัดอนุมูลอิสระโดยตรง เป็นสารตั้งต้นร่วมของ GSH-Px ปัจจัยร่วมของปฏิกิริยาของเอนไซม์ และอนุพันธ์ของปฏิกิริยาภายนอกหลายชนิดเพื่อปรับปรุงความเครียดออกซิเดชันและความล่าช้า การพัฒนาของโรคเบาหวาน [28]

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง นักวิจัยหลายคนได้ออกแบบยานาโนสำหรับรักษาโรคเบาหวานและภาวะแทรกซ้อนตามบทบาททางสรีรวิทยาของ GSH ในภาวะเครียดออกซิเดชัน Wei Wang และคณะ [29] ออกแบบสารต้านอนุมูลอิสระกลูตาไธโอนไลโปโซม (GSH-LIP) ใหม่เพื่อใช้ในการบำบัดโรคไตจากเบาหวาน GSH-LIP ไม่เพียงแต่ปรับปรุงการดูดซึมของ GSH เท่านั้น แต่ยังกำจัด ROS ส่วนเกินที่เกิดจากความเครียดออกซิเดชันและปรับปรุงความสามารถในการต้านอนุมูลอิสระ เสี่ยวและคณะ [30] พัฒนาระบบการนำส่งที่ประกอบด้วย Eudragit L100- cysteine ​​ในลำไส้/อนุภาคนาโนกลูตาไธโอนที่ลดลง (Eul-cys/GSH NPs) สำหรับการนำส่งอินซูลินทางปาก พวกเขาพบว่า Eul-cys/GSH NPs สามารถส่งเสริมการดูดซึมอินซูลินในลำไส้ และยืดเวลาการลดน้ำตาลในเลือด ซึ่งแนะนำว่า Eul-cys/GSH NPs อาจเป็นระบบนำส่งที่มีแนวโน้มสำหรับการรักษาโรคเบาหวาน การออกแบบยานาโนของ GSH ข้างต้นคือยาถูกห่อหุ้มด้วยฟอสโฟลิพิดหรือวัสดุแอมฟิฟิลิก เช่น ไลโปโซมและไมเซลล์ ดังแสดงในรูปที่ 2A ควนและคณะ [31] ได้ออกแบบอนุภาคนาโนแม่เหล็กที่จับกับ GSH ซึ่งเตรียมผ่านการเชื่อมโยงพันธะโควาเลนต์ของ GSH และอนุภาคนาโน ข้อมูลดังกล่าวบ่งชี้ว่าอนุภาคนาโนแม่เหล็กที่จับกับ GSH นี้สามารถคงกิจกรรมของเอนไซม์ไว้ได้ประมาณ 87 เปอร์เซ็นต์ และได้รับเปปไทด์ที่มีลักษณะคล้ายกลูคากอน-1 ซึ่งเป็นฮอร์โมนเปปไทด์สำหรับการรักษาโรคเบาหวานประเภท 2 การออกแบบยานาโนนี้เป็นการรวม SH ใน GSH กับซิลลา-NH2 ด้วยพันธะโควาเลนต์ ดังแสดงในรูปที่ 2B มุตตะฆีปิเชห์ et al. [32] ค้นพบว่าสารสกัด S. marianum, B. vulgaris และ D. sophia ที่รวมอนุภาคนาโน CuO แสดงผลบางอย่างต่อหนูที่เป็นเบาหวาน และพวกมันสามารถลดปริมาณ GSH-Px ได้อย่างมีนัยสำคัญเพื่อป้องกันการเกิดออกซิเดชันของ GSH กลุ่มวิจัย Gurunathan [33] ใช้อนุภาคนาโน Au (AuNPs) เพื่อรักษาโรคเบาหวานและชดเชยช่องโหว่ในระบบป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระของร่างกาย ผลการทดลองบ่งชี้ว่าระดับของ GSH, superoxide dismutase (SOD), catalase และ GSH-Px เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในหนูที่เป็นเบาหวานที่รักษาด้วย AuNPs โดยการยับยั้ง lipid peroxidation และการสร้าง ROS ในช่วงน้ำตาลในเลือดสูง ยานาโนเหล่านี้ส่วนใหญ่เป็นเอนไซม์นาโนที่ออกฤทธิ์ซึ่งทำหน้าที่โดยตรงกับ GSH หรือ GSH-Px เพื่อควบคุมการสังเคราะห์ GSH ดังแสดงในรูปที่ 2C

รูปที่ 2 ยานาโนสำหรับโรคเบาหวานได้รับการออกแบบตาม GSH (A) GSH ถูกห่อหุ้มไว้ใน Enteric eudragit L100-cysteine ​​เพื่อเตรียมอนุภาคนาโนของกลูตาไธโอนที่ลดลง (Eul-cys/GSH NPs) [30]; (B) อนุภาคนาโนแม่เหล็กจับกับ GSH (SPION@silica-NH2 ) GSH ทำปฏิกิริยากับมาเลอิกแอนไฮไดรด์เพื่อสร้างอนุภาคนาโน SPION@silica-GSH [31]; (C) ภาพกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบส่องผ่านของอนุภาคนาโน CuO และอนุภาคนาโน Au [32,33]

4.2. การออกแบบยานาโนตามบทบาทของ GSH ใน Polyol Pathway

เมื่อความเข้มข้นของกลูโคสในเลือดในผู้ป่วยเบาหวานเพิ่มขึ้นและเกินความสามารถในการเผาผลาญปกติ กลูโคสจำนวนมากจะถูกเผาผลาญผ่านวิถีโพลิออล Aldose reductase (AR) ในทางเดินโพลิออลช่วยลดกลูโคสที่มากเกินไปไปยังซอร์บิทอลโดย NADPH เป็นปัจจัยร่วม การสะสมซอร์บิทอลจำนวนมากส่งผลให้ซอร์บิทอลมากเกินไปในเซลล์ และทำให้ความสามารถในการซึมผ่านของเซลล์เสียหายเนื่องจากไลโปฟิลิซิตีต่ำ ในเวลาต่อมา ซอร์บิทอลไม่ซึมผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ และทำให้เซลล์บวมและแตก กระตุ้นให้เกิดโรคเบาหวานและภาวะแทรกซ้อนเรื้อรังตามมา [34–37] GSSH สามารถทำให้ NADPH หมดไปและถูกลดขนาดเป็น GSH โดย GSH-R หากการสังเคราะห์ GSH เป็นปกติ หรือ GSH ลดลงอย่างมาก ปริมาณการใช้ NADPH จะเพิ่มขึ้น [21] ดังนั้น วิถีโพลิออลจึงย้อนกลับเพื่อยับยั้งการผลิตซอร์บิทอล ซึ่งเป็นเป้าหมายใหม่สำหรับการป้องกันและบรรเทาโรคเบาหวาน (รูปที่ 3A)

โดยการแข่งขันสำหรับ NADPH กับ GSH-R และเป็นผลให้ปริมาณ GSH ลดลง เส้นทางโพลิออลจะเพิ่มความไวต่อความเครียดออกซิเดชันภายในเซลล์ วังและคณะ [29] เตรียมไลโปโซม GSH สารต้านอนุมูลอิสระใหม่ (GSH-LIP) ซึ่งใช้ในการบำบัดโรคไตโรคเบาหวาน โดยบ่งชี้ว่า GSH-LIP ทำให้ NADPH หมดไปอย่างมีประสิทธิภาพเพื่อปิดกั้นทางเดินของโพลิออล และบรรเทาอาการโรคไตจากเบาหวานได้อย่างมาก ซึ่งเป็นพื้นฐานทางทฤษฎีใหม่สำหรับการวิจัยยานาโนในการบำบัดโรคไตจากเบาหวาน

5. การออกแบบยานาโนสำหรับเนื้องอกตามคุณสมบัติทางสรีรวิทยาของ GSH

5.1. อนุภาคนาโนใช้กลไกการกำหนดเป้าหมายการส่งเนื้องอก

5.1.1. การกำหนดเป้าหมายแบบพาสซีฟ

การกำหนดเป้าหมายแบบพาสซีฟส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับขนาดนาโนเมตรและโครงสร้างหลอดเลือดขนาดเล็กที่บริเวณเนื้องอก เมื่อเปรียบเทียบกับเนื้อเยื่อปกติ เนื้อเยื่อของเนื้องอกส่วนใหญ่มีการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดที่ไม่สมบูรณ์เนื่องจากการเจริญเติบโตและเมแทบอลิซึมที่แข็งแรง โดยมีช่องว่างระหว่าง 10–1,000 นาโนเมตรระหว่างเอนโดทีเลียมของหลอดเลือด ดังนั้น อนุภาคนาโนที่มีขนาดที่สอดคล้องกันสามารถเข้าถึงเนื้อเยื่อของเนื้องอกผ่านการไหลเวียนของเลือด และถูกเสริมคุณค่าในเนื้อเยื่อของเนื้องอกผ่านเอฟเฟกต์การซึมผ่านและการกักเก็บ (EPR) ที่ปรับปรุงแล้ว [38] เชื่อกันว่าอนุภาคนาโนขนาด 10–100 นาโนเมตรมีผล EPR ที่ดีกว่า [39] ในทางกลับกัน สภาวะการเจริญเติบโตและความหนาแน่นของหลอดเลือดบุผนังหลอดเลือดในบริเวณเนื้องอกก็สามารถส่งผลต่อ EPR effect ได้เช่นกัน [40]

5.1.2. การกำหนดเป้าหมายที่ใช้งานอยู่

เพื่อเพิ่มการดูดซึมของระบบนำส่งยานาโนโดยเซลล์เนื้องอก พื้นผิวของอนุภาคนาโนสามารถปรับเปลี่ยนได้ด้วยลิแกนด์ที่กำหนดเป้าหมายอย่างแข็งขัน เพื่อให้พวกมันสามารถเข้าสู่เซลล์ผ่านเอนโดไซโทซิสที่อาศัยรีเซพเตอร์-ลิแกนด์โดยการจดจำรีเซพเตอร์ที่จำเพาะบน พื้นผิวของเซลล์เนื้องอก [41] เมื่อเปรียบเทียบกับการกำหนดเป้าหมายแบบพาสซีฟ อนุภาคนาโนที่กำหนดเป้าหมายแบบแอคทีฟจะมีความจำเพาะมากกว่า และสามารถเพิ่มความเข้มข้นของยาภายในเซลล์ในเซลล์เนื้องอกได้อย่างมีนัยสำคัญ [42]

5.1.3. ระบบนำส่งยานาโนที่ตอบสนองต่อสิ่งแวดล้อมขนาดเล็กของเนื้องอก

เมื่อเปรียบเทียบกับเนื้อเยื่อปกติ เนื้อเยื่อเนื้องอก และเซลล์มีลักษณะพิเศษเฉพาะของสภาพแวดล้อมจุลภาค โดยส่วนใหญ่สะท้อนถึงประเด็นต่อไปนี้ [43]: (1) ค่า pH: สภาพแวดล้อมของเนื้องอกเป็นกรดอ่อนๆ pH 6.5–70 การรวมตัวของเซลล์เนื้องอกหรือไลโซโซมมีค่า pH ต่ำกว่า 4.0–6.0 [44]; (2) เซลล์เนื้องอกนำเสนอสภาพแวดล้อมที่ลดลงซึ่งความเข้มข้นของกลูตาไธโอนสามารถเข้าถึง 1–10 มิลลิโมลาร์ ซึ่งมากกว่าสภาพแวดล้อมในเลือด 100–1,000 เท่า [45]; (3) ไมโตคอนเดรียของเซลล์เนื้องอกนำเสนอสภาพแวดล้อมออกซิเดชัน ซึ่งความเข้มข้นของชนิดออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา (ROS) สามารถเข้าถึงระดับ mM [46] ระบบนำส่งยานาโนที่ตอบสนองต่อค่า pH: การเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติของร่างกายภายใต้การกระตุ้นค่า pH ทำให้อนุภาคนาโนลดโพลิเมอร์เพื่อให้บรรลุวัตถุประสงค์ของการนำส่งยาที่กำหนดเป้าหมายในเซลล์เนื้องอก [47] ระบบนำส่งยานาโนแบบลดขนาด: ตามความแตกต่างของความเข้มข้นระหว่าง GSH ในเซลล์มะเร็งและเนื้อเยื่อปกติ มีการออกแบบวัสดุนาโนพาหะที่ไวต่อการลดขนาด พันธะไดซัลไฟด์หรือไดซีลีเนียมที่มีอยู่ในวัสดุพาหะสามารถลดลงได้โดย GSH ภายในเซลล์และแตกออก ซึ่งทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงอย่างมากในคุณสมบัติของพาหะและปล่อยยาที่ถูกห่อหุ้ม [48]

5.2. การออกแบบยานาโนตามการลดลงของ NADPH ระหว่างการลด GSSG ใน Ferroptosis

Ferroptosis เป็นเส้นทางการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ซึ่งมีคุณลักษณะของเหล็กดัดแปลงและรีดอกซ์สภาวะสมดุล ความเฉพาะเจาะจงของ ferroptosis โดยทั่วไปเชื่อว่าเป็นการสะสมของ ROS โดยอาศัยธาตุเหล็ก ส่งผลให้เกิด lipid peroxidation และการตายของเซลล์ [49] นอกจากนี้ ferroptosis ยังแสดงให้เห็นถึงการลดลงของการควบคุมของเอนไซม์หลัก GPX4 ในระบบต้านอนุมูลอิสระ (ระบบกลูตาไธโอน) ลิพิดเปอร์ออกไซด์จะถูกกำจัดโดย GPX4 ถ้ากิจกรรมของ GPX4 ถูกยับยั้ง จะมีการผลิต lipid peroxides มากขึ้น ส่งผลให้เกิดความไม่สมดุลของออกซิเดชันและการเกิด ferroptosis [50] ดังนั้นการยับยั้ง GPX4 หรือการปรับการสังเคราะห์ทางชีวภาพ GSH เพื่อลดกิจกรรม GPX4 จึงเป็นสองแนวทางทั่วไปสำหรับการเหนี่ยวนำเฟอร์โรพอต GSSG ลดลงเป็น GSH ด้วย GSH-R และใช้ NADPH NADPH เป็นสารรีดิวซ์ภายในเซลล์ที่จำเป็นสำหรับการกำจัด lipid hydroperoxides และเมื่อกระบวนการเหล่านี้บกพร่อง ก็จะกระตุ้น ferroptosis [51] นอกจากนี้ กลไกอื่นของการเกิดภาวะเฟอรอปโตซิสคือกรดอะราคิโดนิก/กรดอะดรีนิก (AA/AdA) ซึ่งการสะสมของ PE-AA-OOH เป็นอีกหนึ่งตัวบ่งชี้ที่ชัดเจนของภาวะเฟอร์โรโทซิส เป็นที่น่าสังเกตว่าการสะสมของ PE-AA-OOH ในเซลล์ขึ้นอยู่กับกิจกรรมของ GPX4 และ PE-AA-OOH สามารถถูกออกซิไดซ์เป็น PE-AA-OH เมื่อมี GPX4 [52–54] ดังนั้นโดยทั่วไปการพร่องของ NADPH, PE-AA-OOH ที่มากเกินไป และการขาด GPX4 จึงเป็นลักษณะสำคัญของการเกิด ferroptosis [55–57] ดังแสดงในรูปที่ 3B

รูปที่ 3 การเกิดโรคของ GSH ที่เกี่ยวข้องกับ: (A) กลไกของทางเดินโพลิออล [21]; (B) กลไกการเกิดเฟอร์โรโทซิส [58].

วังและคณะ [58] ได้ออกแบบ azobenzene linker ด้วย nitroimidazole-conjugated polypeptide (DHM@RSL3) ซึ่งแยกออกภายใต้สภาพแวดล้อมแบบไม่ใช้ออกซิเจน ไมเซลล์นาโน DHM@RSL3 เข้าไปในเซลล์และแยกออกเพื่อปล่อย RSL3 ซึ่งเป็นสารยับยั้ง GPX4 ชนิดหนึ่ง ในขณะเดียวกัน azobenzene จะไปทำลาย NADPH ซึ่งเป็นโคเอนไซม์ที่สำคัญในการสังเคราะห์ GSH และ Trx(SH)2 ส่งผลให้ปริมาณ GSH และ Trx(SH)2 ลดลง และกระตุ้นให้เกิด ferroptosis สองเท่าเพื่อส่งเสริมการตายของเซลล์เนื้องอก Zhao และคณะ [59] เตรียมตัวเหนี่ยวนำฟลูออเรสเซนซ์เหล็ก FL RSL3 ซึ่งถูกห่อหุ้มด้วยไมเซลล์เพื่อกำหนดเป้าหมาย GPX4 พวกเขาพบว่าในแบบจำลองเซลล์มะเร็งรังไข่ของมนุษย์ที่ดื้อต่อยา พบว่าไมเซลล์ RSL3 มีความเป็นพิษมากกว่าไมเซลล์ควบคุมที่กระตุ้นได้ 30 เท่า สาเหตุหลักมาจากการลดลงของ GSH ซึ่งช่วยเพิ่มความสามารถของ RSL3 ในการกระตุ้นให้เกิด ferroptosis

5.3. การออกแบบยานาโนตามความสามารถในการลดลงของ GSH ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก

5.3.1. ทฤษฎีความไวรีดอกซ์ในระบบนำส่งยานาโน

GSH ถือเป็นบัฟเฟอร์รีดอกซ์เมอร์แคปแทน-ไดซัลไฟด์ปฐมภูมิในฐานะสารรีดิวซ์ในเซลล์ [60,61] ความเข้มข้นของ GSH ในเลือดมีเพียง 0.1 เปอร์เซ็นต์ถึง 1 เปอร์เซ็นต์ของความเข้มข้นในเซลล์ [62] ดังนั้น เลือดจึงเป็นสภาพแวดล้อมที่ปฏิกิริยารีดอกซ์อาศัย GSH น้อยกว่า อย่างไรก็ตาม เซลล์เนื้องอกมีลักษณะเมแทบอลิซึมของเนื้องอกผิดปกติและระดับ GSH สูงขึ้นเมื่อมีความเครียดออกซิเดชัน และความเข้มข้นของ cytosolic GSH ในเซลล์เนื้องอก (2–20 mmol·L −1 ) สูงกว่าเซลล์ปกติ 1,000 เท่า ส่งผลให้ นำเสนอสภาพแวดล้อมการลดลงที่แข็งแกร่ง [63,64] ความเข้มข้นที่แตกต่างกันอย่างมากนี้ทำให้ GSH เป็นตัวกระตุ้นรีดอกซ์ในระบบนำส่งยา ดังนั้น ระบบการนำส่งยานาโนที่กำหนดเป้าหมายไวต่อรีดอกซ์จึงถือกำเนิดขึ้น ซึ่งคุณลักษณะการออกแบบหลักคือการแนะนำพันธะเคมีที่ตอบสนองในแกนหลักของพาหะ โซ่ข้าง หรือสารเชื่อมขวาง ยิ่งกว่านั้น พันธะเคมีเหล่านี้ค่อนข้างเสถียรในสภาพแวดล้อมปกติของร่างกายมนุษย์ ซึ่งรวมถึงเลือดและเนื้อเยื่อ แต่จะเกิดปฏิกิริยารีดอกซ์ได้ง่ายด้วย GSH ที่มีความเข้มข้นสูง นำไปสู่การแยกพันธะเคมีเพื่อปลดปล่อยยา และบรรลุการนำส่งที่แม่นยำ ของยาในเซลล์เนื้องอก [65,66].

5.3.2. พันธะเคมีที่ทำปฏิกิริยากับ GSH

พันธะเคมีที่ไวต่อรีดอกซ์มีบทบาทสำคัญในระบบนำส่งยานาโนที่กำหนดเป้าหมายไวต่อรีดอกซ์ ซึ่งเทียบเท่ากับสวิตช์ของระบบนำส่งและส่งผลโดยตรงต่อการปลดปล่อยยา มีพันธะเคมีที่ไวต่อปฏิกิริยารีดอกซ์ทั่วไป เช่น พันธะไดซัลไฟด์ (-SS-), พันธะโมโนไทโออีเทอร์ (-S-), พันธะคอนจูเกตของ -Pt-O-, พันธะไดเซเลไนด์-คอนจูเกต (-Se-Se-) , พันธะคอนจูเกตของ -Se-N-, พันธะโมโนซีลีเนียม (-Se-) ในหมู่พวกเขา พันธะไดซัลไฟด์ถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายในการพัฒนาระบบนำส่งยาที่ตอบสนองต่อการลดสำหรับการรักษาโรคมะเร็ง ชนิดและลักษณะของพันธะเคมีที่ไวต่อสารรีดอกซ์แสดงอยู่ในตารางที่ 1

5.3.3. การออกแบบยานาโนตามพันธะเคมีที่แตกต่างกัน ยานาโนกับ SS

พันธะไดซัลไฟด์ (SS) เป็นหนึ่งในพันธะความไวในการลด GSH ที่พบมากที่สุด และวิธีการหลักในการแนะนำ -SS- คือการออกแบบผลิตภัณฑ์ที่มีพันธะที่ไวต่อรีดอกซ์ Shao และคณะ [67] ประสบความสำเร็จในการรวมแคมโทเทซินและคลอรัมบูซิลโดยพันธะไดซัลไฟด์เพื่อออกแบบผลิตภัณฑ์ที่ผันตัวด้วยยาชนิดใหม่ ภายใต้ความเข้มข้นสูงของ GSH ในเซลล์เนื้องอก พันธะไดซัลไฟด์จะถูกทำลายและปล่อยยาต้านมะเร็งทั้งสองชนิดนี้อย่างมีประสิทธิภาพ เมื่อเทียบกับยาต้านมะเร็งตัวเดียว ยาต้านมะเร็งสองชนิดไม่เพียงแต่สามารถฆ่าเซลล์เนื้องอกได้อย่างมีประสิทธิภาพเท่านั้น แต่ยังช่วยลดผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ต่อเซลล์ปกติได้อีกด้วย (รูปที่ 4A) คอร์ดานด์และคณะ [68] ออกแบบไมเซลล์ที่ย่อยสลายได้ซึ่งตอบสนองต่อไทออลซึ่งประกอบด้วยบล็อกเมทาคริเลตโพลิเมอร์ที่มีฉลากไดซัลไฟด์ (PHMssEt) และบล็อกโพลีไฮโดรฟิลิก (เอทิลีนออกไซด์) (PEO) พันธะไดซัลไฟด์ใน PEO-b-PHMssEt ถูกตัดออกภายใต้การกระทำของ GSH ซึ่งนำไปสู่ความไม่เสถียรของไมเซลล์ที่ประกอบขึ้นเอง ความไม่เสถียรของไมเซลล์ที่กระตุ้นโดย GSH นี้เปลี่ยนแปลงการกระจายขนาดและก่อตัวเป็นกลุ่มก้อนขนาดใหญ่ ดังนั้น จึงช่วยเพิ่มการปลดปล่อยของยาต้านมะเร็งที่ห่อหุ้มและจัดให้มีการนำส่งยาแบบมัลติฟังก์ชั่น (รูปที่ 4B) อาทิตย์และคณะ [69] เตรียมอนุภาคนาโน PTX-SS CIT ที่มีความไวรีดอกซ์คู่สูงกว่า ปล่อยยาเฉพาะเนื้องอกเร็วขึ้น และกิจกรรมต้านเนื้องอกแรงกว่า (รูปที่ 4C) Luo และคณะ [70] ออกแบบคอนจูเกตที่ตอบสนองต่อรีดอกซ์โดยเชื่อม PTX และ OA ด้วยพันธะไดซัลไฟด์ (PTX-SS-OA) อนุภาคนาโน PTX SS-OA แสดงให้เห็นความเหนือกว่าอย่างชัดเจนเหนือทั้งแท็กซอลและ PTX-OA และเนื้องอกหายไปเกือบหมดในหนูหลังจากการบำบัดด้วยอนุภาคนาโน (รูปที่ 4D) นอกจากนี้ ยังมีการออกแบบยานาโนจำนวนมากสำหรับการรักษาด้วยการต่อต้านเนื้องอกโดยยึดตามพันธะไดซัลไฟด์ [71,72] ซึ่งให้มุมมองที่สดใสสำหรับการออกแบบระบบนำส่งยานาโน

รูปที่ 4 การออกแบบแผนผังของยาต้านมะเร็งที่ตอบสนองต่อ GSH ที่แตกต่างกันด้วยพันธะไดซัลไฟด์ (A) Camptothecin และ chlorambucil ร่วมกับยาต้านมะเร็ง supramolecular bond (SS) อนุภาคนาโนตัดกับ CPT ด้วย GSH [67]; (B) ไมเซลล์ PEO-b PHMssEt ที่ย่อยสลายได้ซึ่งตอบสนองต่อ GSH PEO-b-PHMSH แยกความแตกแยกกับ PEO-b-PHMSH ด้วย GSH [68]; (C) โพรดรักที่เชื่อมพันธะไดซัลไฟด์ทำให้ PTX-SS-CIT แตกแยกกับสารประกอบที่แตกต่างกันด้วย GSH [60]; (D) คอนจูเกตที่ตอบสนองต่อรีดอกซ์โดยการเชื่อม PTX และ OA ด้วยพันธะไดซัลไฟด์ (PTX-SS-OA) การแยก PTX-SS-OA เป็น PTX ด้วย GSH [70]''

สอบถามเพิ่มเติม:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: บวก 86 15292862950