ตัวรับอะดีโนซีนแบบไมโครเกลีย: จากการปรับสภาพเบื้องต้นไปจนถึงการปรับสมดุล M1/M2 ในเซลล์ที่ถูกกระตุ้น ตอนที่ 2

3. ศักยภาพของตัวรับอะดีโนซีน (AR) เป็นเป้าหมายในการรักษา

หลังจากความไม่สะดวกหลายประการในการแข่งขันเพื่อให้ได้ยาใหม่ที่ออกฤทธิ์กับ ARs ก็มีแนวโน้มที่ดีเยี่ยมสำหรับการอนุมัติการใช้ลิแกนด์ของตัวรับเหล่านี้ในมนุษย์ เป็นเวลาหลายปีแล้วที่อะดีโนซีนเป็นยาตัวเดียวที่กำหนดเป้าหมาย ARs ที่ได้รับการอนุมัติสำหรับการใช้ของมนุษย์ .

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ด้วยความก้าวหน้าอย่างต่อเนื่องและการประยุกต์ใช้เทคโนโลยี การศึกษาจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ ได้แสดงให้เห็นถึงความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดระหว่างเทคโนโลยี AR และหน่วยความจำ ด้วยการโต้ตอบระหว่างโลกเสมือนจริงและโลกแห่งความจริง เทคโนโลยี AR สามารถกระตุ้นประสาทสัมผัสของผู้คน ให้ข้อมูลที่ใช้งานง่ายและชัดเจน และเพิ่มพูนความรู้และความเข้าใจของผู้คน ในขณะเดียวกัน เทคโนโลยี AR ก็สามารถมอบประสบการณ์การเรียนรู้และการฝึกอบรมเฉพาะบุคคล โดยนำโอกาสใหม่ๆ มาสู่การพัฒนาทางปัญญาและการศึกษาของผู้คน

การศึกษาและการปฏิบัติจำนวนมากได้ยืนยันความเชื่อมโยงระหว่างเทคโนโลยี AR และหน่วยความจำ ตัวอย่างเช่น ในด้านการแพทย์และจิตวิทยา นักวิจัยได้ใช้เทคโนโลยี AR เพื่อพัฒนาโปรแกรมการแทรกแซงหลายอย่างสำหรับความบกพร่องด้านความจำและความบกพร่องทางสติปัญญา โซลูชันเหล่านี้อิงตามทฤษฎีประสาทวิทยาศาสตร์สมัยใหม่และจิตวิทยาการรู้คิด รวมกับข้อดีของเทคโนโลยี AR เพื่อปรับปรุงความจำและความสามารถในการเรียนรู้ของผู้คนผ่านวิธีการและวิธีการที่หลากหลาย เช่น การฝึกอบรมเสมือนจริง สภาพแวดล้อมจริงจำลอง การนำเสนอที่ได้รับการปรับปรุง ฯลฯ .

นอกจากนี้ เทคโนโลยี AR ยังสามารถนำมาใช้ในด้านการศึกษาและการฝึกอบรมเพื่อให้นักเรียนและผู้เชี่ยวชาญได้รับประสบการณ์การเรียนรู้ที่ครอบคลุมและเป็นส่วนตัว เมื่อใช้เทคโนโลยี AR นักเรียนสามารถโต้ตอบกับวัตถุหรือฉากในสภาพแวดล้อมเสมือนจริง เชื่อมโยงความรู้ที่ได้เรียนรู้ไปเป็นฉากเฉพาะ และรับความเข้าใจและความทรงจำที่ลึกซึ้งยิ่งขึ้น ในแง่ของการฝึกอบรมสายอาชีพ เทคโนโลยี AR สามารถมอบประสบการณ์การฝึกอบรมที่ใช้งานง่ายและใช้งานได้จริงแก่มืออาชีพ ช่วยให้พวกเขาเชี่ยวชาญและใช้ทักษะและความรู้ที่จำเป็นได้เร็วขึ้น

โดยสรุป ความสัมพันธ์ระหว่างเทคโนโลยี AR และหน่วยความจำมีแนวโน้มและศักยภาพในการใช้งานในวงกว้าง เทคโนโลยี AR ช่วยให้ผู้คนได้รับประสบการณ์การเรียนรู้และการฝึกอบรมที่ดีขึ้น อีกทั้งยังนำความสนุกสนานและความคิดสร้างสรรค์มาสู่ผู้คนอีกด้วย ฉันเชื่อว่าในการพัฒนาในอนาคต เทคโนโลยี AR จะยังคงขยายและปรับปรุงต่อไป โดยนำประโยชน์และผลลัพธ์มาสู่การศึกษา สุขภาพ และชีวิตของผู้คนมากขึ้น จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche Deserticola มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้อง สุขภาพของระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche Deserticola ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยพัฒนาความจำ การเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังอาจป้องกันการพัฒนาของความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทอีกด้วย

คลิกรู้เพื่อปรับปรุงหน่วยความจำระยะสั้น

แม้จะมีการค้นพบการออกฤทธิ์ของอะดีโนซีนในระบบหัวใจและหลอดเลือดตั้งแต่เนิ่นๆ [78] ตามความรู้ของเรา ไม่มียาที่เกี่ยวข้องกับ AR ใดในการต่อสู้กับโรคหัวใจและหลอดเลือด

อย่างไรก็ตาม อะดีโนซีนได้ช่วยชีวิตคนในห้องฉุกเฉินโดยเปลี่ยนจังหวะหัวใจเต้นผิดจังหวะให้เป็นจังหวะไซนัส พื้นฐานหลักในการเสนอการแทรกแซงนี้ ซึ่งดำเนินการในโรงพยาบาลเท่านั้น คืองานที่ดำเนินการในช่วงครึ่งหลังของทศวรรษที่ 50 โดยห้องปฏิบัติการต่างๆ ข้อมูลจากห้องปฏิบัติการของเบิร์นอนุญาตให้จดสิทธิบัตรการใช้นิวคลีโอไซด์เพื่อต่อสู้กับภาวะหัวใจเต้นเร็ว [79–81]

เป็นเรื่องที่น่าสนใจว่าทำไมจึงไม่มียาชนิดใหม่ที่มีเป้าหมายไปที่ตัวรับ adenosine ที่สามารถต่อสู้กับโรคหัวใจได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งหลังจากที่พบว่าตัวรับ adenosine A2A receptor (A2AR) ซึ่งมีความปลอดภัย มีประสิทธิภาพในการกลับคืนการจัดการแคลเซียมที่ผิดปกติในเซลล์จากผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจห้องบน [82–84 ] โรคขาดยาที่มีประสิทธิภาพ โดยทั่วไป AR antagonists มีความปลอดภัย

สารประกอบออกฤทธิ์ต่อจิตประสาทที่บริโภคมากที่สุด (ทั่วโลก) คือสารคู่อริ AR เราหมายถึงเมทิลแซนทีนตามธรรมชาติ เช่น คาเฟอีนในกาแฟ ธีโอฟิลลีนในชา และธีโอโบรมีนในโกโก้ เมทิลแซนทีนเหล่านั้นถือว่าปลอดภัยโดยทั่วไป [76,85–87] ได้รับการอนุมัติให้ใช้กับมนุษย์แล้ว มีอยู่ในยา OTC (ที่ไม่ต้องสั่งโดยแพทย์) หลายประเภทและการรักษาโรคระบบทางเดินหายใจบางอย่าง

นอกจากนี้ การบริโภคเมทิลแซนทีนยังช่วยลดความเสี่ยงของการทรมานจากโรคเกี่ยวกับระบบประสาทซึ่งมีปัจจัยเสี่ยงหลักคืออายุ [67,71,72,76,86,88,89]ตัวต้าน A2AR ได้รับการพัฒนาควบคู่กันไปในเภสัชภัณฑ์ต่างๆ บริษัท.

ได้รับการออกแบบมาเพื่อเข้าสู่สมองและมีประสิทธิภาพสำหรับโรคพาร์กินสัน (PD) ซึ่งเป็นโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับความเสื่อมของเซลล์ประสาทที่ผลิตโดปามีนในซับสแตนเทียไนกรา เนื่องจากการทำงานของโดปามีน - อะดีโนซีนที่ตรงกันข้ามใน striatum จึงมีสมมติฐานว่าการกระทำของโดปามีนในผู้ป่วย PD อาจได้รับการปรับปรุงหาก A2AR ถูกบล็อก [90–96]

นอกจากนี้ การทดลองในแบบจำลองสัตว์แนะนำว่าการปิดล้อม A2AR ช่วยป้องกันระบบประสาท จึงเพิ่มความเป็นไปได้ที่คู่อริ AR จะชะลอการลุกลามของโรคทางระบบประสาทนี้ [74,75,97–107]

ตัวต้าน A2AR ที่คัดเลือกมาอย่างดีได้รับการพัฒนา และไม่กี่ปีที่ผ่านมายาตัวแรกในกลุ่มนี้ได้รับการอนุมัติสำหรับการบำบัดร่วมใน PD KW-6002 หรือที่รู้จักในชื่อ istradefylline(PD) [108,109] ได้รับการอนุมัติครั้งแรกในญี่ปุ่น (NouriastTM) และหลายปีต่อมาในสหรัฐอเมริกา (NourianzTM)

การตัดสินใจดังกล่าวโดยหน่วยงานกำกับดูแลในสองประเทศที่มีประชากรต่างกันปูทางไปสู่การอนุมัติลิแกนด์ AR สำหรับโรคต่างๆ แม้แต่ในมะเร็ง ก็มีความหวังอย่างมากเพราะคู่อริ AR ช่วยปรับปรุงประสิทธิภาพของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน [110–114]

4. Neuron กับ Glia ในการเสื่อมของระบบประสาท

คำถามพื้นฐานที่ต้องระบุในสาขาการป้องกันระบบประสาทคือกำหนดเป้าหมายไปที่เซลล์ประสาทหรือ glia ในความเห็นของเรา เซลล์ประสาทเป็นศูนย์กลางของเวทีในการสำรวจและทดสอบการแทรกแซงการป้องกันระบบประสาทเพื่อชะลอการลุกลามของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท อย่างไรก็ตาม การดำเนินการโดยตรงต่อเซลล์ประสาทถูกท้าทายโดยโอกาสในการรอดชีวิตที่ไม่ดีของเซลล์ประสาทที่กำลังมีปัญหาและจะเกิดไม่ช้าก็เร็ว , ตาย.

การปิดกั้นกลไกการเสียชีวิตที่สันนิษฐานไว้ในเซลล์ประสาทอาจไม่ได้ผลกับเซลล์ประสาทที่แก่หรือผิดปกติ [115] การบำบัดด้วยเซลล์อาจเอาชนะปัญหาต่างๆ เช่น การป้องกันระบบประสาทซึ่งประกอบด้วยการเพิ่มจำนวนเซลล์โดยไม่จำเป็นต้องส่งผลกระทบต่อชะตากรรมของเซลล์ประสาทที่มีอยู่

ในทางตรงกันข้าม เป็นที่น่าสงสัยว่าการบำบัดด้วยยีนที่มีไวรัสพาหะซึ่งมุ่งเป้าไปที่การติดเชื้อเซลล์ประสาทที่ได้รับผลกระทบ สามารถป้องกันการเสื่อมของระบบประสาทได้ อาจช่วยลดอาการได้ แต่ไม่มีเหตุผลที่เชื่อได้ว่าการบำบัดด้วยยีนสามารถเพิ่มอายุขัยของเซลล์ประสาทที่ติดเชื้อได้ เซลล์ประสาทต้องการ glia เพื่อความอยู่รอดและรักษาฟังก์ชันการทำงานที่เหมาะสม เซลล์มะเร็ง Glial ช่วยเร่งการตายของเซลล์ได้จริง แต่มีประสิทธิภาพในการป้องกันหรือชะลอการตายของเซลล์ประสาท [115]

เป็นที่ทราบกันดีว่าแอสโทรเกลียแลกเปลี่ยนโมเลกุลควบคุมกับเซลล์ประสาท ซึ่งให้โมเลกุลที่จำเป็นสำหรับการผลิตพลังงานด้วย ปฏิสัมพันธ์ของเซลล์ประสาท-ไมโครเกลียจะเห็นได้ชัดน้อยกว่าภายใต้สภาวะสมดุล อย่างไรก็ตาม ปฏิสัมพันธ์เหล่านี้มีบทบาทสำคัญในภาวะขาดออกซิเจน/ขาดเลือดในสมอง และโรคทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ

นอกจากนี้การทำงานของ microglia ยังมีความสำคัญต่อการตายของเซลล์ทางสรีรวิทยาซึ่งเกิดขึ้นทั้งในการพัฒนาระบบประสาทและในชีวิตมนุษย์ในภายหลัง ปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์ประสาทและไมโครเกลียมีสองด้าน ด้านหนึ่งเกี่ยวข้องกับการถอดส่วนประกอบของเซลล์ประสาทหลังความตาย และอีกด้านมุ่งเป้าไปที่ทั้งการเริ่มต้นและการหยุดการอักเสบ
โดยสรุป Glia ดูเหมือนเป็นเป้าหมายที่ดีกว่าเซลล์ประสาทในการปกป้องระบบประสาท เพื่อให้สอดคล้องกับชื่อของฉบับพิเศษที่รวมบทความนี้ไว้ เราจะกล่าวถึงศักยภาพของ microglia ในการปกป้องเซลล์ประสาทและ/หรือให้การปกป้องระบบประสาทผ่านการยักย้ายที่เหมาะสมของสมดุลฟีโนไทป์ M1/M2 (ดูด้านล่าง)

5. ไมโครเกลีย

Microglia ถือเป็นส่วนหนึ่งของระบบภูมิคุ้มกันที่อยู่ในระบบประสาทส่วนกลาง บทบาทของพวกมันคล้ายกับแมคโครฟาจในเลือดซึ่งมีฟังก์ชั่นสองอย่างคือเซลล์ทำลายและการอักเสบ เซลล์จุลินทรีย์ถูกระบุโดย Pio del Rio Hortega ซึ่งเป็นรุ่นเดียวกับ Santiago Ramón y Cajal [116–118] การเปิดใช้งาน microglia เป็นเวลาหลายปีถือว่าเป็นอันตราย เซลล์ที่ถูกกระตุ้นถูกอธิบายว่าเป็น microglia ที่เกิดปฏิกิริยา (ดู [119] เพื่อตรวจสอบ)

เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่าเซลล์เหล่านี้มีความสำคัญต่อการป้องกันระบบประสาท และด้วยเหตุนี้จึงมีฟีโนไทป์ที่แตกต่างกันซึ่งเป็นผลมาจากการกระตุ้นของจุลินทรีย์ [11] Macrophages เป็นกุญแจสำคัญในการต่อสู้กับการติดเชื้อต่างๆ ที่มีต้นกำเนิดจากปรสิต เชื้อรา แบคทีเรีย และไวรัส

จากสภาวะพัก พวกมันจะถูกกระตุ้นเพื่อแสดง M1 หรือฟีโนไทป์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ หรือปฏิบัติตามเส้นทางการกระตุ้นทางเลือกที่นำไปสู่ฟีโนไทป์ M2 ที่เรียกว่า ซึ่งมีส่วนร่วมในการแก้ไขปัญหาการอักเสบและการทำความสะอาด

คุณสมบัติของประชากรทั้งสองในบริบทของการติดเชื้อแบคทีเรียได้รับการอธิบายไว้อย่างกระชับใน [120]: "มาโครฟาจที่กระตุ้นการทำงานสามารถจัดประเภทได้เป็นมาโครฟาจที่กระตุ้นการทำงานของจุลินทรีย์หรือมาโครฟาจที่กระตุ้นการทำงานของจุลินทรีย์หรือมาโครฟาจที่กระตุ้นการทำงาน (M2) ตามจำนวนที่จำกัด ไม่มีความสามารถในการกำจัดเชื้อโรคได้"

การกำเนิดและการศึกษาทางกายวิภาคทำให้ i) ตระหนักว่า microglia เป็นเซลล์ที่อาศัยอยู่ในระบบประสาทส่วนกลาง ii) ตระหนักว่าเซลล์ที่อาศัยอยู่เหล่านี้อาจกระตุ้นการทำงาน และ iii) รอยโรคที่สำคัญอาจนำไปสู่การเข้าและการทำงานของมาโครฟาจจากเลือด [121,122] ภายใต้สภาวะสมดุลของร่างกาย microglia อยู่นิ่ง (M0) สภาวะที่สร้างความเสียหายใดๆ ส่งผลให้เกิดการกระตุ้นเซลล์ซึ่งคล้ายคลึงกับมาโครฟาจ อาจนำไปสู่ไมโครเกลียฟีโนไทป์ที่แตกต่างกัน ตามที่ตรวจสอบที่อื่น ฟีโนไทป์การเปิดใช้งานหลักคือ M1 และ M2 แม้ว่า M2 ขึ้นอยู่กับฟังก์ชันเฉพาะและเครื่องหมายที่แสดง อาจแบ่งย่อยออกเป็น 2a, 2b, 2c และ 2d [18] GPCR มีส่วนร่วมใน การควบคุมโพลาไรเซชันของจุลินทรีย์

เบาะแสสำคัญที่เกี่ยวข้องกับโพลาไรเซชันของไมโครเกลียมาจากการศึกษาโดยละเอียดเกี่ยวกับวิธีการที่นิวโรเปปไทด์ยับยั้งการกระตุ้นการทำงานของไมโครเกลียแบบคลาสสิก ซึ่งบ่งชี้ว่าพวกมันอาจกระตุ้นให้เกิดโพลาไรเซชันของ M2 การออกฤทธิ์ของเปปไทด์ในลำไส้ที่มีฤทธิ์ขยายหลอดเลือด (VIP) ต่อการลดการผลิตไมโครเกลียของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบนั้นเนื่องมาจากการกระตุ้นของเปปไทด์ในลำไส้ที่ทำหน้าที่ขยายหลอดเลือด ตัวรับ 1 และ 2 (VPAC1 และ VPAC2) [123,124] การป้องกันระบบประสาทโดย VIP ที่ออกฤทธิ์ต่อตัวรับ microglial อาจเนื่องมาจากการผลิต IL -4 และการป้องกันของต้นกำเนิดประสาท/เซลล์ต้นกำเนิดของ hippocampal [125]

เส้นทางที่เปิดใช้งานเมื่อเปิดใช้งาน GPCR สามารถควบคุมการเปิดใช้งาน microglial และโพลาไรเซชัน การมีเพศสัมพันธ์ของ Gs และการเปิดใช้งานเส้นทาง PKA ส่งผลกระทบต่อกิจกรรมการถอดรหัสของ NFKB จึงยับยั้งการแสดงออกของยีนเคโมไคน์ การแสดงออกของคอมเพล็กซ์ที่เกิดจากโปรตีนที่มีผลผูกพัน CREB (CBP) และ NFKB อาจถูกควบคุมผ่าน GPCR (Delgado, 2002) ดังนั้น GPCR ผ่าน Gs / Gi เช่นผ่านการดัดแปลงระดับแคมป์ ปรับ microglialactivation โดยปรับสมดุลการกระทำของปัจจัยการถอดรหัสเหล่านี้ ( รูปที่ 1) [126,127]

นิวโรเปปไทด์ที่ออกฤทธิ์ผ่าน Gs/cAMP/PKA ยับยั้ง MAPK4 ส่งผลต่อวิถีทาง JNK และองค์ประกอบของคอมเพล็กซ์ cJun/cFos และ cJunB ซึ่งช่วยลดการแสดงออกของ IFN-gamma, CD40, CXCL10 และ iNOS [126,128] อย่างไรก็ตาม ไม่ใช่ว่าตัวรับ Gs-ควบคู่กับ microglia ทั้งหมดจะเป็นสื่อกลางในการป้องกันระบบประสาท การกระตุ้นตัวรับ adenosine A2A จะเพิ่มการแสดงออกของไนตริกออกไซด์ใน microglia [129] ในขณะที่ตัวรับ cannabinoid เป็นสื่อกลางในการป้องกันระบบประสาทแม้ว่าจะอยู่คู่กับ Gi ก็ตาม

ซึ่งหมายความว่าวิถีทางที่แตกต่างกันส่งผลกระทบต่อผลลัพธ์สุดท้ายในแง่ของการผลิตตัวกลางที่ทำให้เกิดการอักเสบหรือต้านการอักเสบ (รูปที่ 2A) คงจะน่าสนใจมากหากศึกษาความแปรผันของหลักสูตรเวลาในโปรแกรมการเปิดใช้งานเส้นทางต่างๆ สอดคล้องกับความแตกต่างในการแสดงออกโปรตีน / การทำงานของ microglia ตลอดการอักเสบ มี GPCR ที่แสดงออกมาในระดับต่ำใน microglia ที่เหลือ แต่แสดงออกมากเกินไปเมื่อเปิดใช้งาน

A2Areceptors เป็นตัวอย่างหนึ่ง พวกมันแทบจะไม่แสดงออกใน microglia ที่กำลังพัก แต่ถูกควบคุมอย่างเด่นชัดในแผ่นจุลินทรีย์ที่อยู่รอบ ๆ ที่พบในผู้ป่วย AD [130] สิ่งที่น่าสนใจคือตัวรับ adenosine A1 ยังได้รับการควบคุมในโครงสร้างการเสื่อมของระบบประสาทใน AD และการกระตุ้นของมันจะปรับเปลี่ยนทั้งฟอสโฟรีเลชั่นและการโยกย้ายเทาว์และการประมวลผลของโปรตีนสารตั้งต้นของอะไมลอยด์ [130]

มีการถกเถียงกันเกี่ยวกับคำว่า "การอักเสบของระบบประสาท" เนื่องจากสงสัยว่าระบบประสาทส่วนกลางจะเกิดการอักเสบ นอกจากนี้การทำงานของ microglia ที่กระตุ้นในการพัฒนาระบบประสาทส่วนกลางไม่ถือว่าส่งผลให้เกิดการอักเสบของระบบประสาท

ดังนั้นจึงแนะนำว่าควรทดแทนการอักเสบของระบบประสาทด้วยการกระตุ้นการทำงานของจุลินทรีย์หรือ CNSpseudoinflammation 6] Microglia ถูกกระตุ้นในการพัฒนาระบบประสาทส่วนกลางทางสรีรวิทยา/เพื่อสุขภาพ หากการตายของเส้นประสาทเกิดขึ้น (i) เป็นครั้งคราวตลอดชีวิตมนุษย์และ (ii) เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องในผู้สูงอายุที่มีสุขภาพดี ไมโครเกลียก็มีแนวโน้มที่จะถูกกระตุ้น

สภาวะทางพยาธิวิทยาที่ไม่แน่นอน รวมถึงโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท ไมโครเกลียจะถูกกระตุ้น เมื่อใดที่การเปิดใช้งาน microglial ควรถือเป็นการอักเสบ? จะเกิดอะไรขึ้นหากการกระตุ้นการทำงานของไมโครเกลียบางอย่างเป็นสิ่งจำเป็นเพื่อความอยู่รอดของเซลล์ประสาททั้งในด้านสุขภาพและโรค? ยิ่งไปกว่านั้น การตายของเซลล์ประสาทจำเป็นต้องกำจัดเศษนั้นออกโดยกิจกรรมฟาโกไซติกของไมโครเกลียที่ถูกกระตุ้น

ไม่ต้องสงสัยเลยว่าการผลิตไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบมากเกินไปเมื่อมีความไม่สมดุลในอัตราส่วน M1/M2 สามารถนำไปสู่การตายของเซลล์ประสาทได้อีก โดยสรุป การกระตุ้นการทำงานของจุลชีพเป็นกลไกทางสรีรวิทยาที่อาจเป็นอันตรายและกระตุ้นพยาธิวิทยาทางระบบประสาทบางอย่างได้ หากการเอียงไปทางฟีโนไทป์ M2 ไม่เกิดขึ้นในช่วงเวลาที่เหมาะสม

แม้ว่าการแสดงออกของ ARs ขึ้นอยู่กับสถานะของ microglia (พักหรือเปิดใช้งาน) และฟีโนไทป์เฉพาะ แต่ ARs ทั้งหมดยกเว้น A2B ได้รับการรายงานว่าแสดงในเซลล์พัก [131,132]. การแสดงออกอาจแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับตำแหน่งของจุลินทรีย์ในสมอง รีเซพเตอร์ A2B น่าจะแสดงออกในเซลล์ M1 และ/หรือ M2 ที่บิดเบี้ยว

A2BR มีอยู่ใน microglia หลักจากสมองส่วนหน้าของหนู และการกระตุ้นของมัน (เซลล์ที่ฝังอยู่) มีส่วนร่วมกับวิถีทาง p38 MAPK เพื่อกระตุ้นให้เกิดการปลดปล่อย interleukin(IL)-6 [133] หลังจากการดูถูก excitotoxic ในเยื่อหุ้มสมองหรือ striatum คู่อริ A2AR ปรับ astrogliosis และการกระตุ้น microglia ที่แตกต่างกัน ใน microglia ที่กระตุ้นการทำงานตามความเป็นพิษที่เกิดจากควิสควาลิคาซิด สารคู่อริ A2AR ยับยั้งการแสดงออกของไซโคลออกซีเจเนส-2(COX-2) ​​[134]

ในทางกลับกัน ความเป็นพิษต่อกลูตาเมตจะกระตุ้นตัวรับกลูตาเมต NMethyl-D-Aspartate (NMDA) ที่แสดงออกใน microglia และนำไปสู่การปล่อยไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ [135] วงจรอุบาทว์ที่รักษา M1 microglia และการตายของเซลล์ประสาทอาจเกิดขึ้นได้ เว้นแต่การกระทำทางสรีรวิทยาใด ๆ จะได้รับการฟื้นฟูสู่สภาวะสมดุลหรือการแทรกแซงทางเภสัชวิทยาใด ๆ

ตัวอย่างเช่น การกำหนดเป้าหมายไปที่ตัวรับอะดีโนซีนทำให้เกิดการบิดเบือน M2 การทำงานของตัวรับ NMDA ใน microglia เพิ่มขึ้นโดยการมีปฏิสัมพันธ์โดยตรงกับ A2ARs ซึ่งเพิ่มความเป็นไปได้ที่คู่อริของ A2AR อาจมีการป้องกันระบบประสาทโดยการลดภาระ excitotoxic ที่เกี่ยวข้องกับโรคทางระบบประสาทเสื่อม [136]

For more information:1950477648nn@Gmail.com