กลไกของความยืดหยุ่นของระบบประสาทและความเสื่อมของสมอง: กลยุทธ์ในการป้องกันในระหว่างกระบวนการสูงวัย ตอนที่ 2

ในระหว่างกระบวนการตาย การทำงานของไมโตคอนเดรียจะเปลี่ยนไป ลดการผลิต ATP และเป็นผลให้ยับยั้ง Na+/K+-ATPase pump ทำให้เซลล์บวมเนื่องจากการเพิ่มขึ้นของโซเดียมไอออนในไซโตพลาสซึมของเซลล์ (Lalaoui et al.,2015 ).

ไมโตคอนเดรียเป็นอวัยวะสำคัญอย่างหนึ่งในเซลล์ หน้าที่หลักคือการให้พลังงาน ATP ที่เซลล์ต้องการ พวกเขายังมีส่วนร่วมในการควบคุมวงจรชีวิตของเซลล์ เมแทบอลิซึม และการตายของเซลล์ นอกจากนี้การวิจัยล่าสุดยังแสดงให้เห็นว่ามีความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดระหว่างไมโตคอนเดรียและความทรงจำ

ประการแรกไมโตคอนเดรียอาจส่งผลต่อกิจกรรมการเผาผลาญของเซลล์ประสาท เซลล์ประสาทจำนวนมากสามารถใช้พลังงาน ATP ที่ไมโตคอนเดรียได้รับเพื่อรักษาการส่งสัญญาณให้เป็นปกติ กระบวนการจำต้องใช้การสังเคราะห์โปรตีนจำนวนมาก ซึ่งต้องใช้พลังงานจำนวนมาก หากเซลล์ประสาททำงานมากเกินไป ไมโตคอนเดรียจะผลิต ATP มากขึ้นเพื่อตอบสนองความต้องการของกิจกรรม แต่หากอุปทาน ATP ไม่เพียงพอ ก็อาจส่งผลต่อการสร้างและบำรุงรักษาหน่วยความจำได้

ประการที่สอง การเปลี่ยนแปลงการทำงานของไมโตคอนเดรียอาจส่งผลต่อการสร้างความจำด้วย ตัวอย่างเช่น หากการทำงานของไมโตคอนเดรียเสียหายหรือลดลง ปริมาณพลังงานของไมโตคอนเดรียจะช้าลง ซึ่งจะส่งผลต่อกิจกรรมการเผาผลาญปกติของเซลล์ประสาท นำไปสู่การตายของเซลล์ประสาทหรือความผิดปกติอื่นๆ ที่จะส่งผลเสียต่อความจำ การศึกษาบางชิ้นแสดงให้เห็นว่ายาบางชนิดหรือการเปลี่ยนแปลงวิถีชีวิตที่ช่วยรักษาสุขภาพและการทำงานของไมโตคอนเดรียสามารถเพิ่มพลังงานให้กับไมโตคอนเดรียในสมอง เพิ่มกิจกรรมการเผาผลาญของเซลล์ประสาท และทำให้ความจำดีขึ้น

ในที่สุด ไมโตคอนเดรียก็มีส่วนร่วมในกระบวนการถ่ายโอนสัญญาณ ซึ่งเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับกระบวนการสร้างหน่วยความจำและการควบคุม ไมโตคอนเดรียสามารถควบคุมการกระตุ้นและการยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณบางอย่าง ซึ่งมีผลกระทบสำคัญต่อการสังเคราะห์โปรตีนและเมแทบอลิซึม และยังอาจส่งผลต่อกระบวนการเรียนรู้และความจำอีกด้วย ดังนั้นการรักษาการทำงานปกติของไมโตคอนเดรียจึงเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการสร้างและบำรุงรักษาหน่วยความจำ

โดยสรุปไมโตคอนเดรียเป็นอวัยวะสำคัญในการรักษากิจกรรมทางสรีรวิทยาตามปกติของร่างกายมนุษย์ การทำงานปกติของมันช่วยรักษากิจกรรมการเผาผลาญของเส้นประสาทที่มีประสิทธิภาพ ซึ่งจะช่วยส่งเสริมการสร้างและบำรุงรักษาหน่วยความจำ ใส่ใจกับการรักษานิสัยการใช้ชีวิตที่ดี การรับประทานอาหาร การออกกำลังกาย และการรักษาด้วยยา ซึ่งสามารถปรับปรุงการทำงานของไมโตคอนเดรีย และช่วยป้องกันและปรับปรุงปัญหาความจำ จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้องสุขภาพของ ระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยปรับปรุงความจำ ความสามารถในการเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังสามารถป้องกันการเกิดความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคทางระบบประสาทได้อีกด้วย

คลิกรู้เพื่อปรับปรุงหน่วยความจำระยะสั้น

นอกจากนี้ยังมีแคลเซียมเพิ่มขึ้นในไซโตโซลที่กระตุ้นการทำงานของฟอสโฟไลเปสและโปรตีเอส,เพิ่ม ROS ซึ่งทำให้เกิดการแตกของพลาสมาเมมเบรนและการกระตุ้นโปรตีเอสมากขึ้น,กระตุ้นให้เกิดการขยายตัวของเนื้อหาของเซลล์ (deAlmagro และ Vucic, 2015) . เนื้อร้ายได้รับการพิจารณาเสมอการตายของเซลล์โดยไม่ได้ตั้งใจอันเป็นผลมาจากการดูถูกทางเคมีกายภาพ

อย่างไรก็ตาม หลักฐานทางพันธุกรรมล่าสุดและการเกิดขึ้นของการยับยั้งทางเภสัชวิทยาของกระบวนการนี้ได้เผยให้เห็นการมีอยู่ของการควบคุมการตายของเซลล์ในหลายวิถีทาง ซึ่งส่งผลให้เกิดการตายของเซลล์ในรูปแบบต่างๆ (de Almagroand Vucic, 2015; Fan et al., 2017)

หนึ่งในรูปแบบเหล่านี้ คือการตายของเซลล์ เช่น รูปแบบหลักของการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ซึ่งรายงานว่าเกี่ยวข้องกับโรคทางระบบประสาท และตัวยับยั้งของมันซึ่งก็คือ necrostatin 1 แสดงให้เห็นว่ามีประโยชน์ต่อโรคความเสื่อม เช่น โรคฮันติงตัน และโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งด้านข้างของกล้ามเนื้ออะไมโอโทรฟิค ( โอเฟงไกม์ และคณะ 2015)

ล่าสุดเหลียงและคณะ (2019) รายงานว่า necrostatin1 มีบทบาทต่อความเจ็บปวดจากโรคระบบประสาท และสังเกตเพิ่มเติมว่าโมเลกุลขนาดเล็กนี้ช่วยลดการอักเสบของระบบประสาทและการตายของเซลล์เนื้อตาย

นอกจากนี้ ยังแสดงให้เห็นว่าการให้ยาเนโครสเตติน 1 ทางหลอดเลือดดำช่วยลดการรวมตัวของอะไมลอยด์ และลดการตายของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพของโรคอัลไซเมอร์ (Yang et al., 2019) ดังนั้นตัวยับยั้ง Nec-1 และเนื้อร้ายแสดงให้เห็นศักยภาพในการรักษาโรคสำหรับโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทและอาการเจ็บปวดเรื้อรัง

อะพอพโทซิส

เซลล์อะพอพโทติกมีลักษณะทางสัณฐานวิทยาจำเพาะ เช่น การควบแน่นของโครมาติน การกระจายตัวของดีเอ็นเอ การสูญเสียการยึดเกาะกับเนื้อเยื่อที่อยู่ติดกัน และโครงสร้างพิเศษ เช่น ไมโครวิลลี (Lalaoui et al., 2015) ในระหว่างกระบวนการอะพอพโทติก การก่อตัวของแวคิวโอลของไซโตพลาสซึมเกิดขึ้น ซึ่งหมายความว่าเซลล์สูญเสียของเหลวและแบ่งออกเป็นชิ้นส่วนเล็ก ๆ เรียกว่าร่างกายอะพอพโทติก (Hollville et al., 2019)

ร่างกายเหล่านี้ถูกฟาโกไซโตสโดยมาโครฟาจและเซลล์ข้างเคียง โดยไม่ทำให้เกิดการอักเสบ การกำจัดร่างกายที่ตายแล้วนั้นเป็นสื่อกลางโดยฟอสฟาติดิลซีรีนที่มีอยู่ในพลาสมาเมมเบรน (Lalaoui et al., 2015)

ในระหว่างกระบวนการอะพอพโทซิส ฟอสฟาติดิลซีรีนจะถูกแสดงออกบนเยื่อหุ้มเซลล์และรับรู้โดยตัวรับของเซลล์ฟาโกไซติก การตายของเซลล์สามารถถูกกระตุ้นโดยวิถีภายนอกผ่านการกระตุ้นการทำงานของตัวรับความตาย ซึ่งอยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์หรือโดยวิธีภายใน (หรือทางไมโตคอนเดรีย) ที่เกิดจากความเครียดภายในเซลล์ (เวอร์งเกอร์) และเทต, 2019)

การศึกษาใน C. elegans แนะนำว่า ced-4 กระตุ้นการทำงานของ ced-3 และแคสเปส-9 ซึ่งเป็นเครื่องมือทำลายเซลล์ ในขณะที่ในมนุษย์ ced-4 มี ahomolog, apoptotic protease- ปัจจัยกระตุ้น 1 (Apaf1) ที่จับกับแคสเปสและส่งเสริมการเปิดใช้งานกระบวนการอะพอพโทติกที่เกิดจากแคสเปส (Ellis และ Horvitz, 1986; Suzanne และ Steller, 2013)

Apaf-1 เป็นกลุ่มที่ซับซ้อนที่เรียกว่าอะพอพโทโซม และการก่อตัวของมันจำเป็นต้องมีไซโตโครม c ซึ่งปล่อยออกมาโดยไมโตคอนเดรียผ่านการกระตุ้นอะพอพโทติกส์ เมื่ออะพอพโตโซมก่อตัวขึ้น แคสเปส-9จะแยกตัวและกระตุ้นการแตกตัวของแคสเปสอื่นๆ เช่น แคสเพส-7 และแคสเพส-3 (Hollville et al., 2019)

ระดับของ Apaf-1 มีอยู่ในเซลล์ไมโทติคสูง แต่จะลดลงหลังจากความแตกต่างของเส้นประสาท โดยคงระดับความเข้มข้นต่ำในเซลล์ประสาทหลังไมโทติคช่วงอายุน้อย รายงานล่าสุดแสดงให้เห็นว่าระดับ Apaf1 เพิ่มขึ้นในการบาดเจ็บที่สมองหรือการมีอยู่ของ DNAdamage และภาวะขาดออกซิเจน (Gao et al., 2019; Hollville et al., 2019)

การควบคุมอัตโนมัติของแคสเปสและการหยุดการทำงานของโปรตีนเป็นกลไกสำคัญสำหรับการบำรุงรักษาโครงร่างโครงร่างของเซลล์ การซ่อมแซม DNA สัญญาณการถ่ายโอน และการควบคุมวัฏจักรของเซลล์ (Lalaoui et al., 2015) ในกระบวนการการตายของเซลล์ การกระตุ้นยีน-9 นำไปสู่การแสดงออกของโปรตีนที่คล้ายกับ Bcl-2 ซึ่งเป็นสารยับยั้งการตายของเซลล์ และมีอิทธิพลสำคัญต่อการพัฒนาและความก้าวหน้าของกระบวนการนี้ (Edlich , 2561)

สมาชิกบางคนในตระกูลนี้เป็นสารยับยั้งการตายของเซลล์ (เช่น Bcl-2, Bcl-xL และ Mcl1) ในขณะที่ตัวอื่นๆ เป็นตัวกระตุ้นหรือส่งเสริมการตายของเซลล์ (เช่น Bax และBak)

สมาชิกเหล่านี้มีความคล้ายคลึงกัน ต่างกันเพียงขอบเขตของยีนของ Bcl-2 (Edlich, 2018) ความสมดุลระหว่างคลาส thepro และ antiapoptotic เป็นตัวกำหนดในการรักษาความมีชีวิตของเซลล์ (Hollville et al., 2019)

สมาชิกของตระกูล Bcl-2 มีอยู่ในไมโตคอนเดรีย (วิถีภายใน) ซึ่งเป็นออร์แกเนลล์ที่ควบคุมการตายของเซลล์ (Cui และ Placzek, 2018) เมื่อเปิดใช้งาน proapoptoticoligomers Bax และ Bak จะถูกรวมเข้ากับเยื่อหุ้มของไมโตคอนเดรีย (Cui และ Placzek, 2018)

การก่อตัวของโอลิโกเมอร์ทำให้ไซโตโครม c ถูกปล่อยผ่านรูขุมขนในพื้นที่ภายในเมมเบรน (การซึมผ่านของเยื่อหุ้มชั้นนอกของไมโตคอนเดรีย) หรือการโต้ตอบกับโปรตีนของเมมเบรนอื่น ๆ (Vringer และ Tait, 2019) เมื่อใช้ร่วมกับ Apaf-1 และโปร-แคสเปส-9 ไซโตโครม c จะก่อให้เกิดอะพอพโทโซม ซึ่งกระตุ้นลำดับขั้นของการตายของเซลล์

ดังนั้นการเปิดใช้งาน Bax หรือ Bak ส่งผลให้เกิดการก่อตัวของอะพอพโทโซมที่กระตุ้นการตายของเซลล์โดยการกระทำของแคสเปส (Pohl et al., 2018) แคสเปสถูกปิดใช้งานโดยตระกูลของโปรตีนยับยั้งการตายของเซลล์หรือสารยับยั้งการตายของเซลล์ (Lalaoui et al., 2558) โปรตีนเหล่านี้ออกฤทธิ์โดยการยับยั้งการทำงานของแคสเปสหรือโดยการแพร่หลาย ทำให้โปรตีโอโซมเสื่อมคุณภาพ (Hollville et al., 2019)

ในระหว่างการปล่อยไซโตโครม c โดยไมโตคอนเดรีย โปรตีนอื่นๆ ที่เรียกว่า Smac/Diablo และ Omi/Htr2 ก็จะถูกปล่อยออกมาเช่นกัน ซึ่งกระตุ้นการกระตุ้นการทำงานของแคสเปสโดยการโต้ตอบภายในสารยับยั้งการตายของเซลล์และทำให้พวกมันไม่ทำงาน (Paul etal., 2018) ปัจจัยอีกประการหนึ่งที่สามารถกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์คือ ทรานสคริปชันแฟคเตอร์ p53

ไคเนสโปรตีน CHK และ ATM กระตุ้นโดย DNAdamage, ฟอสโฟรีเลทและทำให้ p53 เสถียร ( ณ จุดใดจุดหนึ่งในวัฏจักรเซลล์) (Akhter et al., 2015) การเพิ่ม p53 จะกระตุ้นปัจจัยการถอดรหัสซึ่งทำให้เกิดการตายของเซลล์เนื่องจากมันเกิดขึ้นควบคู่กับสมาชิกของตระกูลโปรตีนโปรอะพอพโทติค เช่น Bim, Puma, Noxa, Hrk/Dp5, Bad, Bid และ Bmf (ทราบกันดีว่ากระตุ้นการซึมผ่านของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียโดยทางอ้อมโดยกระตุ้นโปร -โปรตีนอะพอพโทติค Bax และ Bad) (Akhter etal., 2015; Hollville et al., 2019)

P53 สามารถควบคุมทั้งการตายของเซลล์และวัฏจักรของเซลล์ ขึ้นอยู่กับระดับที่เกิดจากความเสียหายของ DNA (Hollville et al., 2019) ในทางกลับกัน เพื่อถ่วงดุลกระบวนการเหล่านี้ เซลล์มีวิถีการอยู่รอด ซึ่งหนึ่งในนั้นถูกสื่อกลางโดยเอนไซม์ PI3K กระตุ้นโดยโปรตีนไทโรซีนไคเนสหรือโดยการกระทำบนตัวรับควบคู่กับโปรตีน G (Zhong, 2016)

PI3-ฟอสโฟรีเลเต็ดไคเนสออกฤทธิ์บนเมมเบรนฟอสโฟไลปิดPIP2 (ฟอสฟาทิดิลิโนซิทอล 4,5-บิสฟอสเฟต) เพื่อสร้าง PIP3(ฟอสฟาทิดิลิโนซิทอล 3,4,5-ไตรฟอสเฟต) ซึ่งจะกระตุ้นโปรตีนไคเนส AKT (ไร่และคณะ ., 2019).

โปรตีนนี้สามารถฟอสโฟรีเลตโปรตีนของเซลล์หลายชนิดเพื่อความอยู่รอดของเซลล์ รวมถึงกลุ่ม Bad (กลุ่มโปร-อะพอพโทติค Bcl-2) ฟอสโฟรีเลชั่นออฟแบดโดย Akt สร้างจุดจับสำหรับพี่เลี้ยงซึ่งจะทิ้งแบดไว้ในรูปแบบที่ไม่ใช้งาน ยับยั้งการตายของเซลล์และส่งเสริมการอยู่รอดของเซลล์ (Rai et al., 2019)

นอกจาก Akt แล้ว โปรตีนไคเนสอื่นๆ ยังทำหน้าที่กำจัด Bad โดยปล่อยให้มันไม่ทำงาน เช่น Ras (Zhong, 2016)

วิถีทางอีกประเภทหนึ่งที่กระตุ้นให้เซลล์ประสาทตายคือวิถีภายนอก ซึ่งทราบกันว่ามีตัวรับความตาย ตัวรับเหล่านี้มีลิแกนด์ที่กระตุ้นการตายของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับ TNF และ TNF เป็นลิแกนด์ และ TNFR-1 และมี FAS/CD95 เป็นตัวรับ

TNF, ลิแกนด์ที่กระตุ้นการตายของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับ TNF หรือตัวรับ FAS ตั้งอยู่ในส่วนของไซโตซิลิกและถูกกระตุ้นโดยสารยึดเกาะของพวกมัน เมื่อเปิดใช้งาน ตัวรับจะสร้างคลัสเตอร์ซินไทเมอร์ ซึ่งจับกับอะแด็ปเตอร์โปรตีนโดเมนมรณะที่เกี่ยวข้องกับ Fas ซึ่งพบในไซโตพลาสซึม (Yi et al., 2018)

โปรตีนนี้จับกับแคสเปสในเซลล์ เช่น โปร-แคสเปส-8ในกรณีของตัวรับ Fas ส่งผลให้เกิดการก่อตัวของอะคอมเพล็กซ์ที่เรียกว่าคอมเพล็กซ์การส่งสัญญาณที่กระตุ้นให้เกิดความตาย (Siegmundet al., 2017)

คอมเพล็กซ์นี้จะส่งผลให้เกิดการนึ่งฆ่าเชื้อและการเปิดใช้งานแคสเปสอื่น ๆ ซึ่งอาจมีผลกระทบก่อกวน เช่น การรบกวนเส้นทางไมโตคอนเดรีย หรือการเปิดใช้งานแคสเปสอื่น ๆ ต่อไปและทำให้เกิดการตายของเซลล์ประสาท (Siegmund et al., 2017)

ความเป็นพิษต่อร่างกาย

ความเป็นพิษต่อสิ่งแวดล้อมเกิดขึ้นจากการกำเริบของผลกระทบของสารสื่อประสาทที่ถูกกระตุ้น เช่น กลูตาเมต กระบวนการนี้เริ่มต้นด้วยการเปิดใช้งานตัวรับเมมเบรนไอโอโนโทรปิก AMPA โดยกลูตาเมต ซึ่งช่วยให้ไอออนของโซเดียมเข้ามาได้ ซึ่งนำไปสู่การสลับขั้วของเมมเบรน (Goncalves Ribeiro et al., 2019)

การเปลี่ยนแปลงศักยภาพนี้นำไปสู่การเปิดใช้งานปั๊ม Na+/K+-ATPase และ Na+/Ca+-ATPase ซึ่งแลกเปลี่ยนไอออนจากเซลล์กับตัวกลางนอกเซลล์ นอกจากนี้ การเปลี่ยนขั้วนี้จะแทนที่อะตอมแมกนีเซียมที่เข้ามาซึ่งบล็อกตัวรับ NMDA ทำให้แคลเซียมเข้าสู่เซลล์ได้ (Goncalves-Ribeiro et al., 2019)

ในขณะเดียวกัน การกระตุ้นการทำงานของตัวรับกลูตาเมตจะเพิ่ม IP3 ซึ่งทำหน้าที่เปิดช่องทางไปยังแคลเซียมในโครงตาข่ายเอนโดพลาสมิก โดยปล่อยแคลเซียมในสต็อกออกมา (Cyprian และ Fulton, 2019)

แคลเซียมยังเข้าสู่เซลล์หลังจากการดีโพลาไรซ์ของช่องแคลเซียมที่มีรั้วรอบขอบชิดด้วยศักย์ไฟฟ้า ดังนั้นด้วยกลไกต่างๆ กลูตาเมตจึงกระตุ้นให้แคลเซียมในเซลล์เพิ่มขึ้น (Goncalves-Ribeiro et al., 2019)

ในทางกลับกัน แคลเซียมจะกระตุ้นชุดของโปรตีน เช่น ไนตริกออกไซด์ซินเทเตส ซึ่งมีหน้าที่ในการสร้าง NO ซึ่งเป็นสารสื่อประสาทที่เป็นก๊าซซึ่งทำหน้าที่เป็นธงของเซลล์ และส่วนเกินสามารถกระตุ้นให้เซลล์ถูกทำลายโดยการผลิตอนุมูลอิสระ โดยส่วนใหญ่เมื่อเกี่ยวข้องกับ ออกซิเจน (Thorntonet al., 2017) แคลเซียมสามารถใช้เป็นสัญญาณของการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาหรือทางพยาธิวิทยาในเซลล์ได้ เนื่องจากความเข้มข้นของแคลเซียมในไซโตซอลมักจะต่ำเมื่อเทียบกับที่พบในของเหลวนอกเซลล์และรูของไซโตพลาสมิครีติคูลัม

ช่องแคลเซียมสามประเภทสามารถเป็นสื่อกลางในการส่งสัญญาณนี้ได้: ช่องแคลเซียมที่ขึ้นกับแรงดันไฟฟ้า, ช่องปล่อยแคลเซียมที่กระตุ้นการทำงานของ IP3- และตัวรับไรอาโนดีน (Lin et al., 2017)

IP3 กระตุ้นการปล่อยแคลเซียมจากเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม ซึ่งเป็นกระบวนการที่เรียกว่าการปลดปล่อยแคลเซียมที่เกิดจากแคลเซียม อย่างไรก็ตาม สิ่งกระตุ้นนี้จะถูกยับยั้งเมื่อมีความเข้มข้นของไอออนสูงเพียงพอ (Goncalves-Ribeiro et al.,2019)

ความถี่ของการสั่นของแคลเซียมสะท้อนถึงความแรงของการกระตุ้นภายนอกเซลล์ และสามารถสร้างการตอบสนองของเซลล์ที่ขึ้นกับความถี่ได้ นอกจากนี้โปรตีนที่จับกับแคลเซียม เช่น คาลโมดูลิน มีอยู่ในไซโตโซลของเซลล์สมองและกล้ามเนื้อเรียบ

เมื่อเปิดใช้งาน Calmodulin มันจะตอบสนองอย่างร่วมมือกันต่อการเพิ่มความเข้มข้นของไอออน และยังทำหน้าที่เป็นหน่วยย่อยด้านกฎระเบียบด้วย (Prentice et al., 2015)

ความเครียดออกซิเดชัน

อีกกระบวนการหนึ่งที่สามารถกระตุ้นการตายของเซลล์ได้คือความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น ซึ่งเป็นสถานะที่การผลิตสารออกซิไดซ์เกินความสามารถในการต้านอนุมูลอิสระ การป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระสามารถแยกออกเป็นเอนไซม์และไม่ใช่เอนไซม์

สารต้านอนุมูลอิสระที่ไม่ใช่เอนไซม์หลัก ได้แก่ กลูตาไธโอน วิตามินอี และแอสคอร์เบต และสารต้านอนุมูลอิสระของเอนไซม์หลัก ได้แก่ ซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเทส คาตาเลส และกลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส (Zhao et al., 2016) ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นทำให้เกิดปฏิกิริยาออกซิเดชันของส่วนประกอบของเซลล์ เช่น ไขมัน โปรตีน และ DNA ส่งผลให้เซลล์ตาย สิ่งมีชีวิตทุกชนิดอาจได้รับความเสียหายจากการเกิดออกซิเดชัน

โดยทั่วไป เนื้อเยื่อประสาทจะไวต่อความเสียหายประเภทนี้มากกว่าเนื่องจากมีแคลเซียมไหลผ่านเซลล์ประสาทสูง มีกรดอะมิโนกระตุ้น ซึ่งส่วนใหญ่เป็นกลูตาเมต นอกเหนือจากการใช้ออกซิเจนในระดับโมเลกุลที่สูงและการขาดการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระเมื่อเปรียบเทียบกับเนื้อเยื่ออื่น ๆ (Nakamura et al., 2019)

อนุมูลอิสระเป็นสายพันธุ์ที่มีอิเล็กตรอนไม่เท่ากันจึงทำปฏิกิริยากับโมเลกุลอื่นได้ง่าย สิ่งเหล่านี้ถือเป็นสาเหตุหลักของกระบวนการชราโดยทั่วไปและการลดลงของฟังก์ชันอินทรีย์ (Nakamura et al., 2019) และรับผิดชอบต่อความชราทั้งทางร่างกายและจิตใจ ในสมอง พวกมันออกฤทธิ์อย่างเข้มข้นและรวดเร็วมากขึ้น นำไปสู่ปัญหาต่างๆ ตั้งแต่การสูญเสียความจำเล็กน้อยไปจนถึงโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม (Wu et al., 2019)

ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย

การรับรู้ที่ลดลงยังสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงในการเผาผลาญพลังงานของสมองอีกด้วย หลักฐานแสดงให้เห็นว่าความผิดปกติของไมโตคอนเดรียมีอยู่ในโรคทางระบบประสาทเนื่องจากทำให้การผลิต ATP ลดลง โดยประมาณ 90% ของการผลิต ATP เกิดขึ้นในไมโตคอนเดรีย นอกจากนี้ ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียยังส่งผลให้เอนไซม์ในห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนทำงานผิดปกติ เพิ่มการสร้าง ROS และลด DNA ของไมโตคอนเดรีย (mtDNA) (Wu et al.,2019)

นอกเหนือจากการเผาผลาญพลังงานแล้ว ไมโตคอนเดรียยังมีบทบาทสำคัญในการควบคุมวิถีอะพอพโทติกตามที่ระบุไว้ข้างต้น โดยรักษาศักยภาพรีดอกซ์และแคลเซียมสภาวะสมดุลภายในเซลล์ ข้อบกพร่องในพลวัตของไมโตคอนเดรียและการควบคุมคุณภาพไมโตคอนเดรียตลอดจนการขนส่งและการกระจายของไมโตคอนเดรียในช่องซินแนปติกมีส่วนเกี่ยวข้องในการแก่ชราของสมอง (Raefsky และ Mattson, 2017)

การขนส่งไมโตคอนเดรียเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการอยู่รอดของเซลล์ประสาท เนื่องจากความต้องการการกระจายที่ถูกต้องในภูมิภาคที่มีความต้องการ ATP และแคลเซียมมากขึ้น เช่น ไซแนปส์ (Ashrafi et al., 2020)

ในไมโตคอนเดรียเมมเบรนชั้นในมีเอนไซม์เชิงซ้อนสี่ชนิดที่เรียกว่า I, II, III และ IV ซึ่งเกี่ยวข้องกับการขนส่งอิเล็กตรอนและออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชั่น (Ashrafi et al., 2020) นอกจากนี้ไมโตคอนเดรียยังถูกจัดระเบียบในเครือข่ายแบบไดนามิกผ่านวงจรฟิวชั่นและฟิชชันอย่างต่อเนื่อง ซึ่งจำเป็นสำหรับสภาวะสมดุลของไมโตคอนเดรีย และการปรับตัวให้เข้ากับความต้องการของเซลล์ (อิสลาม, 2017)

ฟิชชันช่วยให้ไมโตคอนเดรียใหม่ก่อตัวขึ้นซึ่งจะกลับคืนสู่เครือข่ายไมโตคอนเดรียหลังการหลอมรวม แต่ยังช่วยกำจัดออร์แกเนลล์ที่ผิดปกติด้วยกระบวนการไมโทฟาจี จึงทำให้สามารถควบคุมคุณภาพได้ (อิสลาม, 2017)

การเปลี่ยนแปลงในไมโตคอนเดรียไดนามิกส์ของฟิชชันและฟิวชั่นที่ผิดปกติจะรบกวนการทำงานของไมโตคอนเดรียโดยตรง โดยส่งเสริมการผลิตสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยาที่เพิ่มขึ้นและลดเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระ เช่น ซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตส 2 (Bhatti et al., 2017; Islam,2017)

การศึกษาที่ดำเนินการโดยใช้แบบจำลองสัตว์พบว่าปริมาณ mtDNA ลดลงประมาณ 25% ระหว่างอายุ 6 ถึง 26 เดือน (Picca et al., 2013) อย่างไรก็ตาม ในการศึกษานี้โดย Picca และคณะ (2013) มีการสังเกตการเพิ่มขึ้นของระดับไมโตคอนเดรียปัจจัยการถอดรหัส A (TFAM) เข้ารหัสโดยนิวเคลียส และย้ายไปยังไมโตคอนเดรีย โดยจะควบคุมการถอดรหัสและการจำลอง mtDNA

แม้ว่า TFAM จะเพิ่มขึ้นในสัตว์ที่มีอายุมากกว่า บางทีอาจเป็นการตอบสนองแบบชดเชย แต่ความสัมพันธ์ระหว่าง TFAM และ mtDNA ก็ลดลง ซึ่งสนับสนุนความสัมพันธ์ระหว่างความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและการแก่ชรา

ดังที่ได้กล่าวไปแล้ว ปริมาณของ ATP ที่ผลิตได้รบกวนโดยตรงต่อความเป็นพลาสติกของซินแนปติก เนื่องจากการสร้างและการส่งผ่านของไซแนปส์จำเป็นต้องมีความต้องการพลังงานสูงที่สร้างโดยไมโตคอนเดรียที่พบในเทอร์มินัลแอกโซนัลและเดนไดรต์ของเซลล์ประสาทของเทอร์มินัลก่อนและหลังซินแนปติก

เทอร์มินัลอินพรีไซแนปติก ATP ที่สร้างขึ้นใช้เพื่อขับเคลื่อนการขนส่ง การปลดปล่อย และเอนโดโทซิสของไซแนปติกเวซิเคิล และเพื่อควบคุมการไหลของไอออนิก ในเทอร์มินัลโพสต์ซินแนปติก พวกมันจำเป็นสำหรับการรักษาการส่งผ่านซินแนปติก (Chrysostomou et al., 2016; Ashrafi et al., 2020)

เป็นที่ทราบกันว่า Ca2+ เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นกระบวนการเมตาบอลิซึมหลายอย่าง และการควบคุมการทำงานของกล้ามเนื้อและเส้นประสาท (Ashrafi et al., 2020) นอกจากนี้ การไล่ระดับเคมีไฟฟ้าที่เกิดขึ้นระหว่างช่องภายในและนอกเซลล์ทำให้สามารถส่งสัญญาณทางชีวเคมีภายในเซลล์ได้(Ashrafi et al., 2020)

ไมโตคอนเดรียมีบทบาทในการบัฟเฟอร์ไอออน Ca2+ เพื่อรักษาขั้วของเซลล์ประสาทในเซลล์ประสาทพรีไซแนปติกหลังจากการปลดปล่อยไซแนปส์และในเซลล์ประสาทหลังไซแนปส์ 1 เซลล์ หลังจากถูกสลับขั้วโดยการทำงานของกลูตาเมต ป้องกันการตายของเซลล์ประสาทจาก Ca ที่มากเกินไปในเซลล์2+ และช่วยในการส่งเสริมการปรับโครงสร้าง ของกระดูกสันหลังเดนไดรต์ (Raefskyand Mattson, 2017)

อย่างไรก็ตาม ในบางสถานการณ์ มีการเพิ่มขึ้นเกินจริงในความเข้มข้นภายในเซลล์ของไอออนนี้ และการที่เซลล์ได้รับ Ca ที่มีความเข้มข้นสูง2+ เป็นเวลานานอาจก่อให้เกิดความเสียหายโดยการกระตุ้นเส้นทางต่างๆ ที่บ่งบอกถึงการตายของเซลล์ (Ashrafi et al., 2020) ในเซลล์ประสาท พลังงานชีวภาพของไมโตคอนเดรียและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ร่วมกับการขนส่ง Ca ของไมโตคอนเดรีย2+ ก่อให้เกิดเครือข่ายที่เชื่อมโยงอย่างใกล้ชิด (Raefsky andMattson, 2017)

การสร้าง ATP ที่ไม่เพียงพอในเซลล์อาจทำให้การทำงานของปั๊ม Ca2+ ในพลาสมาเมมเบรนและโครงตาข่ายเอนโดพลาสมิกที่มี Ca2+ โอเวอร์โหลดล้มเหลว ในทางกลับกัน ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันสามารถจำกัดความสามารถของไมโตคอนเดรียในการสร้าง ATP

นอกจากนี้ การดูดซึม Ca2+ โดยเซลล์แลนด์ที่ขนส่งไปยังไมโตคอนเดรียอาจทำให้วงจรโปรตอนของพวกมันมากเกินไป ซึ่งอาจนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงของการซึมผ่านของไมโตคอนเดรียและการตายของเซลล์ประสาทที่เกิดจากวิกฤตพลังงาน (Raefsky และ Mattson, 2017)

เป็นที่น่าสังเกตว่าการสร้างไมโตคอนเดรียแบบไมโตคอนเดรียเป็นกระบวนการที่ซับซ้อนซึ่งเกี่ยวข้องกับนิวเคลียสและไมโตคอนเดรียจีโนม ส่งผลให้มวลไมโตคอนเดรียเพิ่มขึ้นเพื่อตอบสนองต่อความต้องการพลังงานที่เพิ่มขึ้น

co-activator ของ PPAR ประเภท 1 (PGC1) มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการสร้างไบโอไมโตคอนเดรียและการตอบสนองต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น (Grimm และ Eckert, 2017) ในนิวเคลียส มันมีอันตรกิริยากับปัจจัยการถอดความทางเดินหายใจนิวเคลียร์ประเภท 1 และ 2 กระตุ้นให้เกิดการแสดงออกของไมโตคอนเดรียยีนที่เข้ารหัสโดยนิวเคลียส

ในไมโตคอนเดรีย coactive การถอดความหลังจากการโต้ตอบกับ TFAM กิจกรรม PGC1 ถูกควบคุมโดยเซ็นเซอร์เมตาบอลิซึมเช่นไคเนสที่กระตุ้นการทำงานของอะดีโนซีนโมโนฟอสเฟตและเซอร์ทูอิน (SIRTs) (Grimmand Eckert, 2017)

Sirtuins เป็นฮิสโตน ดีอะเซติเลสที่มีบทบาทสำคัญในการควบคุมวิถีของเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการมีอายุยืนยาว การควบคุมกิจกรรมของ SIRT โดยนิโคตินาไมด์และไดนิวคลีโอไทด์ออกซิไดซ์เดนีน (NAD+) เน้นย้ำถึงบทบาทของมันในเมแทบอลิซึมของสภาวะสมดุล โดยเฉพาะอย่างยิ่ง SIRT1 และ SIRT3 (Egea et al., 2015)

SIRT1 ที่มีตำแหน่งในเซลล์และนิวเคลียส แสดงออกในสมอง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในภูมิภาคที่เป็นเป้าหมายของการเปลี่ยนแปลงทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการแก่ชรา เช่น เยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า ฮิบโปแคมปัส และปมประสาทฐาน ดังนั้น การลดลงของกิจกรรม SIRT1 ซึ่งบันทึกไว้ในสมองของสัตว์ จึงเชื่อมโยงกับการเปลี่ยนแปลง ในความเป็นพลาสติกของเส้นประสาทและการลดลงของความรู้ความเข้าใจ (Egea et al., 2015)

SIRT3 ซึ่งมีตำแหน่งไมโตคอนเดรีย ควบคุมการเผาผลาญพลังงานและการทำงานของไมโตคอนเดรีย โดยเอนไซม์ดีอะซิติเลตจากวิถีเมแทบอลิซึม เช่น วัฏจักรของกรดไตรคาร์บอกซิลิก ออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชั่น และออกซิเดชัน (Ansari et al., 2017)

ด้วยการดีอะซิติเลตและกระตุ้นเอนไซม์ซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตสซึ่งเป็นสารต้านอนุมูลอิสระ ทำให้ SIRT3 มีฤทธิ์ป้องกันในสภาวะความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น (Ansari et al., 2017) ดังนั้นการแสดงออกของ SIRT3 ที่เพิ่มขึ้นช่วยปกป้องเซลล์ประสาทจากความเสียหายจากออกซิเดชั่นที่เกิดจากการกระตุ้นการทำงานของ microglia และไมโตคอนเดรียที่ขึ้นกับการตายของเซลล์ (Jiang et al., 2017)

การประเมินทางประสาทพยาธิวิทยาของสมองของผู้ป่วยอัลไซเมอร์แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกและเนื้อหา SIRT3 ในสมองสมองลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งสัมพันธ์กับการลดลงของการแสดงออกของยีนไมโตคอนเดรีย การใช้ออกซิเจนที่ลดลง และการเพิ่มขึ้นของการสร้าง ROS (Lee et al., 2018 ).

การเปลี่ยนแปลงทั้งหมดนี้เกิดจากความผิดปกติของไมโตคอนเดรียทำให้เกิดสภาพแวดล้อมของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการอักเสบของระบบประสาท การเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์ของนิวโรโทรฟิกของแอสโตรเจนต์เป็นแอสซีนาริโอ ซึ่งการรองรับเมแทบอลิซึมของแอสโตรไซต์ไปยังเซลล์ประสาทหยุดชะงัก ซึ่งจำเป็นต่อการทำงานของการรับรู้ 8 (Tsai et al., 2016) .

For more information:1950477648nn@gmail.com