กลไกของโปรตีนในปัสสาวะในการบาดเจ็บของไตและการแทรกแซงที่ไม่ใช่ภูมิคุ้มกัน

เมื่อวันที่ 9 มิถุนายน ศาสตราจารย์ Lin Hongli รองประธานสาขาโรคไตของสมาคมแพทย์จีน ผู้อำนวยการสถาบันโรคไตแห่ง Dalian Medical University และผู้อำนวยการแผนกโรคไตของโรงพยาบาลแห่งแรกในเครือ Dalian Medical University เข้าร่วมการประชุมวิชาการโรคไต สาขาของสมาคมแพทย์เหอเป่ย มณฑลเหอเป่ย ในการประชุมวิชาการปี 2023 สาขาอายุรแพทย์โรคไตของสมาคมอายุรแพทย์ ได้มีการแนะนำ "กลไกการบาดเจ็บของไตของโปรตีนในปัสสาวะและการแทรกแซงที่ไม่ใช่ภูมิคุ้มกัน"

คลิกเพื่อ cistanche อินทรีย์สำหรับโรคไต

ในตอนต้นของรายงาน ศาสตราจารย์ Lin Hongli ชี้ให้เห็นว่าภาวะโปรตีนในปัสสาวะอย่างต่อเนื่องเป็นปัจจัยสำคัญที่นำไปสู่การลุกลามของโรคไตเรื้อรัง (CKD) ไปสู่โรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย การศึกษาแบ่งผู้ป่วยที่มีอัตราการกรองของไตโดยประมาณพื้นฐานเดียวกันออกเป็น 3 กลุ่ม ได้แก่ กลุ่มที่มีโปรตีนในปัสสาวะมาก ไม่มีโปรตีนในปัสสาวะ และมีโปรตีนในปัสสาวะจำนวนเล็กน้อย ยิ่งค่าต่ำเท่าใด ผลการทำงานของไตของผู้ป่วยก็จะดีขึ้นเท่านั้น ดังนั้นการลดโปรตีนในปัสสาวะอาจชะลอการลุกลามของโรคไตวายเรื้อรังไปสู่โรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้าย

ความสัมพันธ์ระหว่าง glomeruli และโปรตีนในปัสสาวะ: "Three highs" ใน glomeruli ทำให้เกิดโปรตีนในปัสสาวะ

ปัจจัยภูมิคุ้มกันสามารถไกล่เกลี่ยการผลิตโปรตีนในปัสสาวะ สิ่งกีดขวางการกรองของไตเป็นโครงสร้างสำคัญที่ปิดกั้นส่วนประกอบโปรตีนในพลาสมา เมื่อพบโปรตีนในปัสสาวะ หมายความว่าเยื่อกรองไตและเนื้อเยื่อระหว่างไตได้รับความเสียหาย ภาวะเลือดคั่งในเลือดสูง ความดันสูง และการกรองสูง ("three highs") ในโกลเมอรูลัสเป็นปัจจัยที่ไม่ใช่ภูมิคุ้มกันที่ทำให้เกิดโปรตีนในปัสสาวะ ในปัจจุบัน ยาที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในทางคลินิกเพื่อลดภาวะโปรตีนในปัสสาวะและชะลอการลุกลามของโรคไต ได้แก่ สารยับยั้งระบบเรนิน-แองจิโอเทนซิน และผลทางเภสัชวิทยาที่สำคัญของยาเหล่านี้คือการลด "สามจุดสูงสุด" ในโกลเมอรูไล

ศาสตราจารย์ Lin Hongli แนะนำว่าผลกระทบทางชีววิทยาโดยตรงของ "สามจุดสูงสุด" ใน glomerulus ต่อเซลล์บุผนังหลอดเลือดและเซลล์พ็อดไซต์ของเยื่อกรองไต ตลอดจนการส่งสัญญาณภายในเซลล์ยังไม่ได้รับการชี้แจง การศึกษาก่อนหน้านี้เกี่ยวกับผลกระทบของกลศาสตร์พอดไซต์โดยการยืดบนเยื่อยืดหยุ่นสามารถจำลองแรงยืดได้เท่านั้น อุทกพลศาสตร์ภายในโกลเมอรูลัสนั้นซับซ้อนมาก รวมถึงไม่เพียงแค่แรงยืดเท่านั้น แต่ยังรวมถึงแรงเฉือนตามยาวและแรงเฉือนตามขวางด้วย ดังนั้น แผนกของเธอจึงเริ่มศึกษาชิปไมโครฟลูอิดิกในปี 2010 โดยใช้เทคโนโลยีชิปไมโครฟลูอิดิกเพื่อสร้างแบบจำลองไตที่มีฟังก์ชันการกรอง

ในชิป ช่องด้านบนใช้เพื่อจำลองเส้นเลือดฝอยของไต ช่องเชื่อมต่อขาเข้าใช้เพื่อจำลองหลอดเลือดแดงอวัยวะภายใน ช่องเพาะเลี้ยงเซลล์ตรงกลางใช้เพื่อจำลองเครือข่ายเส้นเลือดฝอย ช่องเชื่อมต่อตัวอย่างเต้าเสียบใช้เพื่อจำลอง หลอดเลือดแดงออกจากไตและโพลิเมอร์ที่มีรูพรุนในชั้นกลางใช้เพื่อจำลองหลอดเลือดแดงไต เพาะเลี้ยงเซลล์บุผนังหลอดเลือดไตและพอดไซต์ที่ด้านบนและด้านล่างของเยื่อหุ้มเอสเทอร์เพื่อจำลองส่วนประกอบหลักของฟังก์ชันการกรองไต

จากการศึกษาเกี่ยวกับแบบจำลองไตพบว่า:

(1) ปัจจัยเชิงกล "สูงสาม" ใน glomerulus ทำให้การกระจายและการแสดงออกของโปรตีน F-actin ของโครงร่างเซลล์ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดของไตและ podocytes ลดลงซึ่งบ่งชี้ว่าโครงร่างโครงร่างได้รับผลกระทบจากความเสียหาย

(2) ปัจจัยเชิงกล "สูงสาม" ในโกลเมอรูลัสสร้างความเสียหายต่อโปรตีนซีดีที่เชื่อมต่อ-31 ระหว่างเซลล์บุผนังหลอดเลือดของไต ส่งผลให้เกิดการรั่วของโปรตีนในปัสสาวะ

(3) ปัจจัยเชิงกล "สูงสาม" ใน glomerulus ทำลาย SD โปรตีน podocin ใน glomerular podocytes นอกจากนี้ การศึกษายังพบว่าการไหลเวียนของโลหิตสูงสามารถเพิ่มอัตราการกรองของอัลบูมินและโกลบูลินได้ และการเพิ่มขึ้นของอัลบูมินมีความสำคัญมากกว่า ดังนั้น "สามจุดสูงสุด" ในโกลเมอรูลัสจึงมีผลกระทบอย่างมากต่อเซลล์บุผนังหลอดเลือดของไตและพอดไซต์ และการรักษาด้วยสารยับยั้งระบบเรนิน-แองจิโอเทนซินจึงมีความสำคัญมาก

หลังจากแนะนำอิทธิพลของ "สามจุดสูงสุด" ในไตและวิธีการรักษาหลักแล้ว ศาสตราจารย์ Lin Hongli ได้เน้นย้ำว่า "สามจุดสูงสุด" ในไตทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในปัจจัยการไหลเวียนโลหิต ซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในโครงสร้างและการทำงานของการกรองไต สิ่งกีดขวางโปรตีนในปัสสาวะ

ดังนั้นควรระมัดระวังเพื่อหลีกเลี่ยงปัจจัยที่ทำให้เกิด "สามสูง" ใน glomeruli เช่นอาหารที่มีโปรตีนสูง ศาสตราจารย์ Lin Hongli แนะนำว่าเมื่อผู้ป่วยโรคไตมีภาวะโปรตีนในเลือดต่ำและปริมาณน้ำที่มากเกินไป พวกเขามักจะใช้อัลบูมินฉีดเข้าเส้นเลือดดำและใช้ยาขับปัสสาวะเพื่อลดอาการบวมน้ำ วิธีนี้สามารถบรรเทาอาการบวมน้ำได้ในระยะแรกของการรักษา แต่จะทำให้ "สามจุดสูงสุด" ในโกลเมอรูลัสซ้ำเติมและทำให้สิ่งกีดขวางการกรองของไตเสียหาย

จากสิ่งนี้ ทีมของเธอจึงออกแบบการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมแบบศูนย์เดียวในอนาคต การรับประทานอาหารโปรตีนต่ำร่วมกับการบำบัดด้วยกรดคีโตจะใช้สำหรับผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังระยะที่ 1-2 โดยมีอาการดื้อต่อฮอร์โมนและโปรตีนในปัสสาวะเป็นอาการหลัก และเพื่อศึกษาว่าอาหารดังกล่าวมีการป้องกันไตเพิ่มเติมหรือไม่เมื่อเทียบกับอาหารที่มีโปรตีนปกติ ผลการวิจัยพบว่าการรับประทานอาหารที่มีโปรตีนต่ำร่วมกับสารประกอบ -keto acid ช่วยลดโปรตีนในปัสสาวะในผู้ป่วยที่มีโรคไตวายเฉียบพลันในระยะ CKD1-2 ได้อย่างมีนัยสำคัญ ประโยชน์และมีบทบาทในการควบคุมไขมันในเลือด ยังคงปลอดภัยที่จะใช้ในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังที่มีโปรตีนในปัสสาวะในระดับกลุ่มอาการของโรคไต

ความสัมพันธ์ระหว่างท่อไตกับโปรตีนในปัสสาวะ: โปรตีนในปัสสาวะจะออกฤทธิ์ที่ท่อไตทำให้เกิดพังผืดที่ไต

เกี่ยวกับการบาดเจ็บของไตที่เกิดจากโปรตีนในปัสสาวะที่ทำหน้าที่ในท่อไต ศาสตราจารย์ Lin Hongli ชี้ให้เห็นว่าหนึ่งในผลกระทบหลักของโปรตีนในปัสสาวะคือ โปรตีนในปัสสาวะที่ทำหน้าที่ในท่อไต ทำให้เกิดพังผืดคั่นระหว่างไตและส่งเสริมการลุกลามของโรคไตวายเรื้อรัง อย่างไรก็ตาม กลไกของความเสียหายคั่นระหว่างหน้าของไตที่เกิดจากโปรตีนในปัสสาวะยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ และยังขาดกลยุทธ์ในการเข้าแทรกแซงอย่างมีประสิทธิภาพในพังผืดคั่นระหว่างหน้าของไตที่เกิดจากโปรตีนในปัสสาวะ ดังนั้นจึงมีความสำคัญอย่างยิ่งที่จะต้องอธิบายกลไกการเกิดพังผืดในไตที่เกิดจากโปรตีนในปัสสาวะ และค้นหาเป้าหมายการรักษาใหม่ที่มีประสิทธิภาพ

ดังนั้นเธอจึงนำทีมใช้เทคโนโลยีชิปไมโครฟลูอิดิกเพื่อสร้างแบบจำลองชิปไบโอนิค "tubule-interstitial" และใช้ชิป "tubule-interstitial" เพื่อสร้างกระบวนการเปลี่ยนถ่ายเซลล์เยื่อบุผิวท่อไต-เซลล์ mesenchymal ในหลอดทดลอง สร้างชิปท่อไตไบโอนิกปริมาณงานสูง โดยใช้ซีรั่มของมนุษย์ที่มีสุขภาพดีเพื่อจำลองภาวะโปรตีนในปัสสาวะ ประสบความสำเร็จในการเหนี่ยวนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของเซลล์เยื่อบุผิวในท่อไตและเซลล์มีเซนไคม์ และพบว่าปริมาณโปรตีนเป็นสัดส่วนกับระดับของการเปลี่ยนแปลง ซีรั่มมนุษย์ที่มีสุขภาพดีที่ปิดใช้งาน (การปิดใช้งานส่วนประกอบเสริม) จะไม่กระตุ้นการเปลี่ยนถ่ายเซลล์เยื่อบุผิวท่อไต-เซลล์มีเซนไคม์ของไต หลังจากค้นพบจุดนี้ C3a จากภายนอกถูกเติมลงในซีรั่มที่ไม่ได้ใช้งาน และพบว่า C3a จากภายนอกสามารถกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนสภาพของเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตและเซลล์มีเซนไคม์ในซีรั่มที่ไม่ใช้งาน

ปฏิสัมพันธ์ของท่อไตกับ pericytes: การส่งเสริมการเกิดพังผืดคั่นระหว่างไต

ปฏิสัมพันธ์ระหว่างท่อไตและ pericytes ยังมีบทบาทสำคัญในการลุกลามของพังผืดคั่นระหว่างไต เมื่อท่อไตถูกกระตุ้นโดยการบาดเจ็บ พวกมันจะเปลี่ยนเป็นเซลล์คัดหลั่ง หลั่งไซโตไคน์และออกฤทธิ์ต่อเพอริไซท์ เกิดเป็นสภาพแวดล้อมจุลภาค "โปรไฟโบรติก" ศาสตราจารย์ Lin Hongli แนะนำว่าแผนกโรคไตของโรงพยาบาลแห่งแรกในเครือ Dalian Medical University ให้ความสนใจอย่างใกล้ชิดกับ pericytes และการวิจัยเกี่ยวกับ pericytes ยังค่อนข้างเร็ว

นับเป็นหน่วยแรกในจีนที่แยก pericytes คั่นระหว่างไตได้ อย่างไรก็ตาม ในกระบวนการของโปรตีนในปัสสาวะ กลไกพาราไครน์ระหว่างท่อไตและหลอดเลือดและปฏิสัมพันธ์โดยละเอียดระหว่างเซลล์ยังไม่ชัดเจน ดังนั้น ด้วยการใช้เทคโนโลยีชิปไมโครฟลูอิดิก ชิปไมโครฟลูอิดิกไบโอนิก "tubule-interstitial-microvessel" ความเร็วสูงที่รวมเข้ากับ 8 ยูนิตจึงถูกสร้างขึ้นเพิ่มเติม จากนั้น จากชิปไบโอนิค "tubule-interstitium-microvessel" แบบจำลองทางพยาธิสภาพของโปรตีนในปัสสาวะได้ถูกสร้างขึ้นและทำการศึกษาหลายชุด

ผลการวิจัยพบว่า:

(1) การกระตุ้นโปรตีนในซีรั่มสามารถกระตุ้นการเปลี่ยนถ่ายเซลล์เยื่อบุผิวท่อไต

(2) ด้วยการยืดเวลาการกระตุ้นซีรั่ม จำนวนและระยะทางของเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตที่ย้ายเข้าสู่ Matrigel ค่อยๆ เพิ่มขึ้น และการกระตุ้นซีรั่มทำให้เซลล์เยื่อบุผิวท่อไตย้าย

(3) เมื่อเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตกระตุ้นซีรั่มเป็นเวลานาน สัดส่วนของเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตที่อยู่ระหว่างการตายของเซลล์เพิ่มขึ้น และการกระตุ้นด้วยซีรั่มทำให้เซลล์เยื่อบุผิวท่อไตเกิดอะพอพโทซิส

(4) เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมปกติ หลังจากเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตกระตุ้นซีรั่มเป็นเวลา 24 ชั่วโมงและ 48 ชั่วโมง จำนวนและระยะทางของเซลล์บุผนังหลอดเลือดและเพอริไซต์ที่ย้ายไปยัง Matrigel เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ระยะทางสูงกว่าเซลล์บุผนังหลอดเลือดอย่างมีนัยสำคัญ ดังนั้นซีรั่มจึงกระตุ้นเซลล์เยื่อบุผิวท่อไต ทำให้เกิดการย้ายถิ่นของเซลล์บุผนังหลอดเลือดและเพอริไซตีไปยังโซนคั่นระหว่างหน้า

(5) ปริมาณโปรตีนในซีรั่มในท่อไตสามารถกระตุ้นให้เซลล์บุผนังหลอดเลือดและ pericytes peritubular vascular เปลี่ยนสภาพได้

(6) การกระตุ้นซีรั่มของเซลล์เยื่อบุผิวท่อไตทำให้สัดส่วนของเซลล์บุผนังหลอดเลือดและเพอริไซตีเพิ่มขึ้นในการเกิดอะพอพโทซิส

ในที่สุด ศาสตราจารย์ Lin Hongli กล่าวว่าจากการศึกษานี้ ทีมงานของเธอพบว่า FUT8 ที่ควบคุมระดับล่างสามารถยับยั้งระดับฟูโคซิเลชั่นหลักของตัวรับหลักบนเซลล์บุผนังหลอดเลือดและ pericytes ปิดกั้นเครือข่ายพาราไครน์ และยับยั้งเส้นทางดาวน์สตรีมที่เปิดใช้งานเพื่อป้องกัน peri tubercular การบาดเจ็บของหลอดเลือดและพังผืดคั่นระหว่างไตที่เกิดจากปริมาณโปรตีน