Macroautophagy และ Mitophagy ในความผิดปกติของระบบประสาท: มุ่งเน้นไปที่การแทรกแซงการรักษาส่วนที่ 3

3.3. โรคฮันติงตัน

โรคฮันติงตัน (HD) เป็นโรคความเสื่อมของระบบประสาทที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมโดย autosomal โดดเด่นด้วยความผิดปกติทางสติปัญญา การรบกวนทางจิตเวชและพฤติกรรม การเคลื่อนไหวของมอเตอร์โดยไม่สมัครใจ และภาวะสมองเสื่อมในภายหลัง [248,249]

โรคฮันติงตันเป็นโรคทางพันธุกรรมที่มักทำให้เกิดอาการต่างๆ เช่น รูปร่างเปลี่ยนแปลง การเคลื่อนไหวผิดปกติ และการรับรู้ลดลง เนื่องจากผลกระทบของโรคต่อสมอง ปัญหาด้านความจำมักเป็นปัญหาสำหรับผู้ป่วยและครอบครัว แม้ว่านี่จะเป็นปัญหาที่ท้าทาย แต่การรับมือและการสนับสนุนเชิงรุกสามารถช่วยบรรเทาอาการและปรับปรุงคุณภาพชีวิตได้

ประการแรก สิ่งสำคัญคือต้องทราบว่าโรคฮันติงตันไม่ได้เป็นเพียงสาเหตุของปัญหาความจำเท่านั้น เช่นเดียวกับโรคอื่นๆ มีหลายวิธีสำหรับผู้ป่วยในการต่อสู้กับโรค เช่น การควบคุมอาหาร การรักษาวิถีชีวิตที่ดีต่อสุขภาพ และการพักผ่อนให้เพียงพอ แม้ว่ามาตรการเหล่านี้จะไม่สามารถรักษาโรคได้ แต่ก็สามารถลดปัญหาความจำที่เกิดจากโรคได้

ประการที่สอง การสนับสนุนจากสมาชิกในครอบครัว เพื่อน ชุมชน และทีมแพทย์มีบทบาทสำคัญในการฟื้นฟูความทรงจำของผู้ป่วยของฮันติงตัน สมาชิกในครอบครัวสามารถช่วยให้ผู้ป่วยจดจำเวลาและจัดเตรียมการในแต่ละวันได้ และยังควรให้ความเข้าใจและกำลังใจแก่ผู้ป่วยเพียงพอที่จะทำให้ผู้ป่วยรู้สึกว่าพวกเขาไม่ได้อยู่คนเดียว ทีมแพทย์สามารถให้ความช่วยเหลือจากมืออาชีพและรับการบำบัดป้องกันระบบประสาทบางอย่าง เช่น การใช้ยา กายภาพบำบัด ฯลฯ

ในที่สุดทัศนคติและคุณภาพทางจิตของผู้ป่วยก็มีผลโดยตรงต่อการฟื้นตัวของความทรงจำเช่นกัน ผู้ป่วยควรเรียนรู้ที่จะรับมือกับโรคนี้อย่างแข็งขัน แม้ว่าอาจดูยาก แต่ความทรงจำสามารถกลับคืนมาได้ด้วยความพยายามและการสื่อสารอย่างต่อเนื่อง

กล่าวโดยสรุป โรคฮันติงตันมีผลกระทบต่อความจำของผู้ป่วย แต่เราไม่ควรละทิ้งความช่วยเหลือและการรักษา ด้วยการอยู่เคียงข้างญาติและเพื่อนฝูงและการสนับสนุนจากทีมแพทย์ ผู้ป่วยสามารถแก้ไขผลกระทบของโรคที่มีต่อความทรงจำ และฟื้นคืนความสดใสของชีวิตผ่านการเผชิญปัญหาและวิธีการต่างๆ จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ Cistanche สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้องสุขภาพของระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยปรับปรุงความจำ ความสามารถในการเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังสามารถป้องกันการเกิดความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคทางระบบประสาทได้อีกด้วย

คลิกรู้วิธีปรับปรุงการทำงานของสมอง

HD คัดเลือกทำให้เกิดการเสื่อมของระบบประสาทของเซลล์ประสาทที่มีหนามขนาดกลาง (MSNs) ใน striatum โดยเฉพาะอย่างยิ่งในหางและ putamen โดยมี dorsomedial ไปในทิศทาง ventrolateral [250]

ต่อมาในโรคนี้ เยื่อหุ้มสมองข้างขม่อมก็ได้รับผลกระทบอย่างมากเช่นกัน ในขณะที่การเสื่อมของระบบประสาทในบริเวณอื่นๆ ของสมอง เช่น สมองน้อย ทาลามัส และสารสีขาว ก็ได้รับการอธิบายเช่นกัน [251]

สาเหตุทางพันธุกรรมของ HD คือการกลายพันธุ์ของการขยายตัวซ้ำของ trinucleotide cytosine, adenine และ guanine (CAG) ในบริเวณการเข้ารหัสของยีน HTT ที่แสดงออกอย่างแพร่หลาย (โดยที่ 36 CAG ซ้ำเป็นเกณฑ์ทางพยาธิวิทยา) การเข้ารหัส N-terminalpolyglutamine ที่ยาวผิดปกติ (polyQ ) ทางเดิน [252].

การขยายตัวของ polyQ นำไปสู่การรวมตัวของ HTT (mHTT) กลายพันธุ์ ส่งผลให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและไซแนปติก การจัดการกับ Ca2+ ของไมโตคอนเดรีย ความเครียดเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม (ER) การถอดรหัสยีนบกพร่อง และการแปลโปรตีน ยับยั้งวิถีการชำระโปรตีน และ การสูญเสียเส้นประสาท [253] การสะสมที่ผิดปกติของ mHTT ที่พับผิดในนิวเคลียส (ก่อตัวเป็นร่างรวม) และบริเวณรอบนอกเซลล์ / ไซโตพลาสมิกซับเซลลูลาร์เป็นคุณสมบัติ HD อีกประการหนึ่ง

มวลรวมเหล่านี้ส่วนใหญ่ประกอบด้วยชิ้นส่วน N-terminal ของ HTT ที่ขยายด้วย polyQ ดังที่แสดงในนิวเคลียสของเซลล์ประสาทและเซลล์ประสาท dystrophic ทั่วทั้งเยื่อหุ้มสมองและ striatum ของผู้ป่วย HD [254,255]

การรวมเหล่านี้ได้รับการเสริมสมรรถนะใน ubiquitin และ ubiquitinated HTT ส่วนประกอบของ UPS และพี่เลี้ยง เช่น โปรตีนจากความร้อน-ช็อก [254] สะท้อนให้เห็นถึงความบกพร่องทั่วไปในการย่อยสลาย mHTT ที่ใช้สื่อกลางโดย UPS

แท้จริงแล้ว ฟังก์ชั่นของ UPS ลดลงในรุ่น HD ต่างๆ ซึ่งสามารถเกิดจากการแยกตัวของโปรตีเอโซมโดยการรวม mHTT [256]

3.3.1. การกลืนอัตโนมัติในรูปแบบ HD

ลวดลายการกำหนดเป้าหมาย CMA ที่คล้ายกับ KFERQ เชิงสมมุติสองประการถูกระบุในโปรตีน HTT: หนึ่งอันที่กรดอะมิโน 99–103 (KDRVN) และอีกหนึ่งอันที่กรดอะมิโน 248–252 (NEIKV) เมื่อฟอสโฟรีเลชั่นที่ Ser16 ปลายทาง N เอง (14-LKSFQ-18) ถือเป็นแม่ลายคล้าย KFERQ ที่สาม [257]

แม้ว่า HTT ปกติจะถูกลดระดับลงโดย UPS แต่ polyQ-HTT ก็เป็นเป้าหมายของการย่อยสลาย CMA เนื่องจากไลโซโซมที่สมบูรณ์และบริสุทธิ์ที่บริสุทธิ์แสดงชิ้นส่วน mHTT ในลักษณะที่ขึ้นกับ LAMP2A [257]

อย่างไรก็ตามการย่อยสลาย mHTT ที่ขึ้นกับ CMA นั้นมีประสิทธิภาพน้อยกว่า สิ่งนี้อาจอธิบายได้ด้วยความล่าช้าของการขนส่ง mHTT CMA ที่เป็นสื่อกลางในการขยายตัวของ polyQ ข้ามเมมเบรน lysosomal ซึ่งนำไปสู่การสะสมในไซโตโซล

นอกจากนี้ LAMP2A และ Hsc70 ยังสามารถโต้ตอบกับ polyQ-HTT อย่างรุนแรง ซึ่งส่งผลให้เกิดการอุดตันของเส้นทาง CMA [257] อย่างไรก็ตาม การแสดงออกของ LAMP2 mRNA จะเพิ่มขึ้นในนิวเคลียสหางของผู้ป่วย HD ซึ่งสอดคล้องกับระดับที่เพิ่มขึ้นของโปรตีน LAMP2 และการเหนี่ยวนำ CMA ร่วมกันในเซลล์ผู้ป่วย HD และแบบจำลองเมาส์ [258] ซึ่งบ่งบอกถึงความพยายามในการเพิ่มกิจกรรมของระบบนี้

อันที่จริง polyQ-HTT แบบเต็มความยาวมีเป้าหมายหลักไปที่ macroautophagy ในขณะที่ส่วน N-terminal ของ HTT นั้นถูกเลือกกำหนดเป้าหมายไปที่ CMA [37] สิ่งที่น่าสนใจคือ หนู R6/2 HD แสดงรูปแบบการรวมที่ลดลงและฟีโนไทป์ HD ที่ได้รับการปรับปรุง หลังจากที่ชิ้นส่วน mHTT ของปลาย N ถูกกำหนดเป้าหมายไปที่วิถีทาง CMA

นอกจากนี้ การกวาดล้างชิ้นส่วนปลาย N-phosphorylated ของ polyQ-HTT ขึ้นอยู่กับโปรตีน LAMP2A และ Hsc70 [259] ไฟโบรบลาสต์จากผู้ป่วย HD, เซลล์ Hdhknock-in ใน striatal และหนูน็อคอิน HTT Q111 ก่อนแสดงอาการแสดงการทำงานของ CMA ที่เพิ่มขึ้น [258]

กิจกรรม CMA ที่เพิ่มขึ้นนี้ไม่ยั่งยืนเมื่อหนูอายุมากเริ่มแสดงอาการ นอกจากนี้ การลดลงอย่างมีนัยสำคัญของ LAMP-2ตรวจพบการย้อมสีในหนูน็อคอิน HTTP Q111 รุ่นเก่า [258]

เนื่องจาก LAMP-2การแปลเฉพาะจุดและกิจกรรมของ CMA ถูกควบคุมโดยองค์ประกอบของไขมันที่เยื่อไลโซโซม และการเปลี่ยนแปลงเมแทบอลิซึมของไขมันเกิดขึ้นใน HD [260] การเปลี่ยนแปลงในสภาวะสมดุลของไขมันอาจส่งผลต่อความผิดปกติของ HD ใน CMA ดังนั้น เพื่อชดเชยการทำงานที่ผิดปกติ ทางเดินมาโครอัตโนมัติ, เซลล์ประสาท HD อาจควบคุม CMA

อย่างไรก็ตาม ไลโซโซมที่มีคุณสมบัติ CMA มีประสิทธิภาพน้อยกว่าในการย่อยสลายสารตั้งต้นเมื่อเวลาผ่านไป ในขณะที่ polyQ-HTT รบกวนการดูดซึมสินค้าของ LAMP-2A และ Hsc70 และการสะสมของไขมัน เป็นความพยายามในการรักษาโปรตีโอสเตซิสตามปกติ เนื่องจากการย่อยสลายโปรตีนที่อาศัย UPS เป็นสื่อกลางและ CMA ล้มเหลว Macroautophagy อาจถูกควบคุมในรูปแบบ HD [261]

PolyQ-HTTis มีเป้าหมายเพื่อการกวาดล้าง autophagic โดยแนะนำการเลือกแบบ macroautophagy ที่มีต่อ HTT ที่ทำให้เกิดโรค [262] อย่างไรก็ตาม เส้นทางการย่อยสลายของ UPS และการกินอัตโนมัติถูกทำลายอย่างมีนัยสำคัญในรูปแบบ HD ซึ่งส่งผลให้เกิดการสะสมรวมของ polyQ-HTT ซึ่งนำไปสู่ความผิดปกติของเส้นประสาทและการเสียชีวิตในที่สุด [263]

นอกจากนี้ ความล้มเหลวอย่างต่อเนื่องของวิถีการย่อยสลายและโปรตีโอสเตซิสนำไปสู่การสะสมของออร์แกเนลล์ที่เสียหาย เช่น ไมโตคอนเดรียและ ER สิ่งที่น่าสนใจนอกเหนือจากการรวมตัวของ polyQ-HTT ที่เป็นสารตั้งต้นสำหรับการย่อยสลายโดยอาศัย autophagy แล้ว โปรตีน HTT ยังเกี่ยวข้องเพิ่มเติมในการควบคุมวิถีการกินอัตโนมัติ [264] ตามที่อธิบายไว้ด้านล่างในส่วนนี้

นอกจากนี้ HTT ยังมีบทบาทในการขนส่งแอกซอนของออโตฟาโกโซม ตามที่แนะนำโดยการศึกษาการถ่ายภาพเซลล์มีชีวิตในเซลล์ประสาทในโครงร่าง หลังจากที่ทั้งการสูญเสีย HTT และการแสดงออกของ mHTT พบว่าการขนส่งออโตฟาโกโซมลดลงและการยับยั้งการย่อยสลายของสารตั้งต้นในเวลาต่อมา [265]

การตัดชิ้นเนื้อสมองจากผู้ป่วย HD แสดงให้เห็นความผิดปกติอย่างมีนัยสำคัญในช่องของทางเดิน vesicular–endocytic โดยมีการแพร่กระจายที่ผิดปกติของ multivesicular bodies endosomes และ lysosomes พร้อมด้วยการหยุดชะงักของอุปกรณ์ Golgi และความไม่เป็นระเบียบของ ER [266]

ในทำนองเดียวกันเซลล์ประสาทในสมองจากผู้ป่วย HD ที่เปื้อน HTT แสดงให้เห็นการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในออร์แกเนลล์ที่มีลักษณะคล้ายไลโซโซมและ HTT-positive tubulovesicular [255] HTT ปกติทำหน้าที่เป็นโปรตีนนั่งร้านในการเลือก autophagy เนื่องจาก HTT สามารถโต้ตอบทางกายภาพกับ p62 เพื่ออำนวยความสะดวก ความเชื่อมโยงกับ LC3-II และสารตั้งต้นที่แพร่หลาย

HTT ยังสามารถผูกกับ ULK1 ได้โดยปล่อย ULK1 จากการควบคุมเชิงลบโดย mTOR [267] อันที่จริง ULK1 แสดงให้เห็นว่ามีกิจกรรมลดลงในเซลล์ HD และสัตว์จำลอง (Q175) [268,269]

นอกจากนี้ HTT ยังสามารถมีส่วนร่วมในการขนส่ง microtubular ของ autophagosomes ซึ่งจำเป็นสำหรับการหลอมรวมของ autophagosome-lysosome [265] แท้จริงแล้ว เซลล์ประเภทต่างๆ เช่น เซลล์ประสาทปฐมภูมิ เส้นเซลล์ striatal ไฟโบรบลาสต์ และเซลล์ตับจากเมาส์ HD สองรุ่นและลิมโฟบลาสต์ที่ได้มาจากผู้ป่วย HD แสดงให้เห็นว่าจำนวนแวคิวโอลที่ดูดกลืนแสงอัตโนมัติเพิ่มขึ้นโดยไม่มีการย่อยสลายแบบพึ่งอาศัยการกินอัตโนมัติแบบเติม (augmented autophagy-mediateddegradation) [260]

นอกจากนี้ หนูเมาส์ HD แบบจำลองสองรุ่น R6/2 (ซึ่งแสดงออก exon 1 ของยีน HTT ของมนุษย์ด้วยการทำซ้ำ ~150 CAG) และ YAC128 (หนูเมาส์เทียมโครโมโซมยีสต์ดัดแปรพันธุกรรม (YAC) ที่แสดงยีน HTT ของมนุษย์แบบเต็มความยาวด้วยการเกิดซ้ำ 128 CAG) หนูแสดงให้เห็นโดยเฉพาะ เพิ่มระดับของเครื่องหมาย autophagy p62 และ LC3-II ใน striatum ในภายหลัง (18 เดือน) [270] ซึ่งบ่งชี้ถึงการขาดดุลในการย่อยสลายโปรตีนที่พึ่งการกินอัตโนมัติ

ในทางกลับกัน การรวมตัวของ polyQ-HTT สามารถแยก mTOR ซึ่งนำไปสู่การชักนำให้เกิดการกินอัตโนมัติ [271] คำอธิบายหนึ่งที่เป็นไปได้สำหรับความขัดแย้งนี้คือการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในการรับรู้คาร์โก้ของมาโครออโตฟาจีในเซลล์ HD ซึ่งส่งผลให้เกิดการก่อตัวของออโตฟาโกโซม 'ว่างเปล่า' [260]

autophagosomes มีปริมาณ cytosoliccargo ภายในลดลง อาจเนื่องมาจากปฏิสัมพันธ์ของ p62 – polyQ-HTT ที่ผิดปกติ ซึ่งส่งผลให้อัตราการย่อยสลายโปรตีนลดลงในตัวอย่าง HD [260] ซึ่งอาจส่งผลเสียร้ายแรงต่อสภาวะสมดุลของเซลล์และการสูญเสียเส้นประสาทที่ตามมา

การเปิดใช้งานการชดเชยของมาโครอัตโนมัติเพื่อตอบสนองต่อการรวมตัวของ polyQ-HTT อาจเป็นแนวทางที่สำคัญในการอยู่รอดของเซลล์ประสาท HD ออร์แกเนลล์ถูกพลิกกลับโดยแมคโครออโตแฟจี ซึ่งจำเป็นต้องมีการรับรู้เมมเบรนเป้าหมายโดยกลไกการกินอัตโนมัติ

เนื่องจาก polyQ-HTT สามารถโต้ตอบกับเยื่อหุ้มออร์แกเนลล์ที่แตกต่างกัน [264,271] ดังนั้น polyQ-HTT อาจรบกวนการรับรู้ออร์แกเนลล์โดยใช้แวคิวโอลแบบอัตโนมัติ ตามสมมติฐานนี้ เซลล์ HD แสดงการสะสมของไมโตคอนเดรียที่มีข้อบกพร่อง ซึ่งแสดงให้เห็นว่าไมโตคอนเดรียที่ถูกบุกรุกไม่ได้รับการยอมรับอย่างมีประสิทธิภาพหรือทำเครื่องหมายถึงการกินอัตโนมัติ

นอกจากนี้ polyubiquitination ยังเป็นอีกวิธีหนึ่งที่ทำให้มวลรวมของโปรตีนถูกย่อยสลายโดยแมคโครออโตฟาจี และ polyQ-HTT สามารถจับกับมวลรวมของโปรตีน polyubiquitinated ซึ่งสามารถจำกัดการรับรู้ของพวกมันโดยระบบ autophagy [262]

การศึกษาหลายชิ้นเปิดเผยว่า HTT ทำปฏิกิริยากับโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการกินอัตโนมัติซึ่งส่งผลทางอ้อมต่อวิถีการกินอัตโนมัติ การกวาดล้างของการรวมโพลียูบิควิทิเนตจะถูกสื่อกลางโดยตัวรับ autophagy แบบคัดเลือก p62 ซึ่งสามารถมีอยู่ในมวลรวม polyubiquitinatedmHTT [272]

เปลือกของโปรตีน p62 และ LC3 สามารถล้อมรอบ mHTTaggregates เพื่อส่งเสริมการรับสมัครไปยัง autophagosomes ในขณะที่ p62 การล้มลงทำให้เซลล์ตายมากขึ้นเมื่อมี mHTT [273] ระดับการแสดงออกของ p62 ลดลงในสมองของแบบจำลองเมาส์ HD R6/1 ซึ่งเป็นผลมาจากการสังเคราะห์โปรตีนที่ลดลงในระยะแรกของพยาธิวิทยา

อย่างไรก็ตาม ในระยะปลาย p62 จะสะสมใน striatumand hippocampus [274] เซลล์ striatal STHdhQ111/Q111 ที่ได้มาจากหนู HD แบบน็อคอิน ยังแสดงระดับ p62 เพิ่มขึ้นอีกด้วย เพื่อตอบสนองต่อความเครียดจากโปรตีโอพิษ [275] ดังนั้น p62 สามารถจับรวม mHTT และสะสมอย่างต่อเนื่องในหนู HD และนิวเคลียสของเซลล์ของผู้ป่วย ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดอาการ HD

ก่อนหน้านี้ Kurosawa และเพื่อนร่วมงานเปิดเผยว่าการสูญเสีย p62 ในเมาส์ HD สามรุ่น (หนู R6/2, HD190QG และ HD120QG) ช่วยปรับปรุงฟีโนไทป์ HD และอายุขัยเฉลี่ย โดยแสดงการรวมตัวของนิวเคลียร์ที่ลดลง และเพิ่มการรวมไซโตพลาสซึมของ mHTT [276]

ตัวรับ autophagy แบบคัดเลือก NBR1 ซึ่งแยกการรวมตัวของโปรตีน แบ่งหน้าที่และโครงสร้างคล้ายกับ p62 และแสดงให้เห็นว่ามีปฏิกิริยากับ p62 [277] ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ mHTT ก่อให้เกิดการรวมตัวของนิวเคลียร์ด้วย p62 ซึ่งนำไปสู่พิษต่อระบบประสาท

ตรงกันข้ามกับสิ่งที่เกิดขึ้นกับ p62 NBR1 จะไม่สะสมภายในนิวเคลียสของเซลล์ประสาทหรือในระยะสุดท้ายของ HD ในหนูหรือผู้ป่วย [274] แนะนำว่า NBR1 อาจเข้าควบคุมการสะสมนิวเคลียร์ p62 เพื่อรักษาอัตราพื้นฐานของ macroautophagy แบบเลือกสรร

โปรตีน FYVE ที่เชื่อมโยงกับอะแดปเตอร์โปรตีน (ALFY) ทำหน้าที่เป็นโครงสำหรับการรวมตัว, p62 และการแบ่งเซลล์อัตโนมัติ และมีบทบาทสำคัญในการย่อยสลายอัตโนมัติของมวลรวม mHTT [278]

ตามลำดับ การแสดงออกของ ALFY mRNA จะลดลงในนิวเคลียสหางของผู้ป่วย HD [279] อะแดปเตอร์ OPTN ที่สามารถดูดกลืนอัตโนมัติยังสามารถทำหน้าที่เป็นตัวรับการกินอัตโนมัติ ซึ่งรับรู้และส่งเสริมการกวาดล้างการรวมตัวของโปรตีนโดยอัตโนมัติ [280] OPTN เปิดใช้งานการกวาดล้างการรวม mHTT ในนิวเคลียร์ผ่านทางการเลือก autophagy [281]

น่าประหลาดใจที่ OPTN แสดงรูปแบบการแสดงออกเฉพาะเซลล์ใน striatum ซึ่งเกี่ยวข้องกับรูปแบบการสูญเสียเส้นประสาทในบริเวณสมอง HD นี้ [282] นอกจากนี้ OPTN การแสดงออกมากเกินไปยังช่วยลดการรวมตัวของ mHTT ด้วยการเลือก autophagy ที่เพิ่มขึ้น [283] โปรตีนที่มีปฏิกิริยาโต้ตอบแบบ Toll (Tollip) เป็นอีกหนึ่งโปรตีนตัวรับคาร์โก้แบบเลือกสรร autophagy ที่มีฟังก์ชั่นการกวาดล้างโปรตีนรวม [284]

การศึกษาโดยใช้เซลล์ Neuro2a ที่เสถียรซึ่งแสดง mHTT (HD60Q และ HD150Q) แสดงให้เห็นว่า Tollip เชื่อมโยงกับเปปไทด์ N-terminal ที่ได้มาจาก mHTT กระตุ้นการรวมตัวของพวกมันและเพิ่มประสิทธิภาพการกวาดล้างของพวกมันผ่านทางการกินอัตโนมัติ ปกป้องเซลล์จากความเป็นพิษต่อโปรตีน [285]

นอกจากนี้ striatum และ cortex จากหนู HD R6/2 ยังแสดงโปรตีน Tollip ในการรวมตัวของนิวเคลียร์ [286] ตามที่ประมาณการไว้ การสูญเสีย Tollip นำไปสู่การตายของเซลล์ ในขณะที่ Tollip การแสดงออกมากเกินไปทำให้การกวาดล้างมวลรวมเพิ่มขึ้น [284]

ดังนั้น ด้วยการทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการคัดเลือก autophagy ที่เกี่ยวข้องกับ HD Tollip อาจเป็นตัวเลือกที่ดีสำหรับกลยุทธ์การรักษา HD Beclin 1 เป็นตัวควบคุม autophagy ที่สำคัญ ซึ่งระดับจะลดลงตามอายุ

สามารถคัดเลือก Beclin 1 เข้าสู่การรวมตัวของ mHTT ซึ่งจะช่วยลดการทำงานของมัน และมีส่วนทำให้เกิดความผิดปกติของการดูดกลืนแสงโดยอัตโนมัติในรูปแบบ HD [287] การศึกษาจาก Ashkenazi และเพื่อนร่วมงาน โดยใช้หนู HD-N171-82Q (แสดงกรดอะมิโน 171 ตัวแรกของ HTT ของมนุษย์) และไฟโบรบลาสต์ปฐมภูมิจากผู้ป่วย HD แสดงให้เห็นว่า mHTT เอาชนะ ataxin 3 ในการจับกับ Beclin1 โดยหลีกเลี่ยงการกระตุ้นของมัน [288 ]

นี่คือโปรตีนที่มีความจำเพาะต่อผิวหนังและตัวกระตุ้น Beclin 1 ที่คัดเลือก Beclin 1 ออกจาก Bcl-2 เพื่อป้องกันการออกฤทธิ์ยับยั้ง อย่างไรก็ตาม mHTT สามารถยับยั้งปฏิสัมพันธ์ของ Rhes กับ Beclin 1 ซึ่งจะลดบทบาทในการส่งเสริม autophagy [289]

ในทางกลับกัน การแสดงออกมากเกินไปของ Beclin 1 จะเพิ่มการกวาดล้างรวม mHTT และลดความเสียหายของเส้นประสาท (287) การแสดงออกของเบคลิน-1 ในสมองของมนุษย์จะค่อยๆ ลดลงตามอายุ [287] เช่นเดียวกับการค้ามนุษย์ที่ลดลงตามอายุของโปรตีนไลโซโซม LAMP2 [8] สิ่งที่น่าสนใจคือ ไฟโบรบลาสต์ของผู้ป่วย HD มีรูปแบบเดียวกัน [288]

อย่างไรก็ตาม ดูเหมือนว่า Beclin-1 จะสะสมในการรวม polyQ-HTT ในหนูแปลงพันธุกรรม R6/2 HD และสมองของผู้ป่วย HD [287] ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความบกพร่องเฉพาะภูมิภาค ไฟโบรบลาสต์ของตัวอ่อนจาก Q111-Htt knock- ในหนู HD แสดงจำนวนหยดไขมันที่เพิ่มขึ้นและลดความสัมพันธ์ของหยดไขมันกับ HDautophagosomes อย่างเห็นได้ชัด [260] ซึ่งอาจส่งผลให้การจัดเก็บไขมันในเซลล์บกพร่องที่สังเกตได้ในรูปแบบ HD

การรวมตัวของ PolyQ-HTT ยังแยก mTOR ดังที่พบในเซลล์ COS-7 ที่แสดงออกถึงการกลายพันธุ์ (Q74) huntingtin exon 1 เนื้อเยื่อสมองของหนูที่แสดง mHTT (Q82) และเนื้อเยื่อสมองจากหางของผู้ป่วย HD และ putamen [271]

นอกจากนี้ กิจกรรม ULK1 ยังลดลงในสมองของหนู zQ175 HD เนื่องจากสารตั้งต้น ULK1 เช่น Beclin -1 และ ATG14 มีฟอสโฟรีเลชั่นน้อยกว่า ร่วมกับการกระจายตัวของ ULK1 ใหม่ไปสู่เศษส่วนที่ไม่ละลายน้ำ โดยที่ mHTT รวมถูกพบ [269] นอกจากนี้ Metzger และเพื่อนร่วมงานยังแสดงให้เห็นว่า V471A polymorphism ใน ATG7 มีความสัมพันธ์กับรูปแบบการโจมตีก่อนหน้าของ HD [290]

ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้าในการทบทวนนี้ TFEB เป็นปัจจัยการถอดรหัสหลักด้านกฎระเบียบของวิถีการกินอัตโนมัติ-ไลโซโซม (การสร้างไลโซโซมทางชีวภาพและการกินอัตโนมัติ) ซึ่งแสดงให้เห็นว่าได้รับการควบคุมโดย peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator(PGC)-1alpha [ 291] ซึ่งเป็นสมาชิกของโคแอคติวิตีการถอดรหัสที่มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการเผาผลาญพลังงานของเซลล์ การสร้างไบโอเจนของไมโตคอนเดรีย และเทอร์โมเจเนซิสแบบปรับตัว หนูพันธุ์ N171-82Q HD แสดงการแสดงออกและกิจกรรม TFEB ที่ผิดปกติ ซึ่งบ่งชี้ว่าการส่งสัญญาณ TFEB มีความบกพร่องใน HD [291]

ในทำนองเดียวกัน TFEB สามารถส่งเสริมการกวาดล้าง polyQ-HTT [291] ซึ่งเน้นว่า TFEB เป็นเป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้สำหรับ HD หรือโรคอื่น ๆ ที่มีการสะสมโปรตีนรวม

ดังนั้นจึงจำเป็นต้องเข้าใจเพิ่มเติมเกี่ยวกับความผิดปกติของ autophagy ใน HD เนื่องจากการป้องกันการสะสม mHTT และ/หรือการปรับปรุงโปรตีโอสตาซิสของเซลล์ประสาทอาจเป็นโอกาสในการรักษาที่เกี่ยวข้องใน HD

3.3.2. Mitophagy ในรูปแบบ HD

การศึกษาก่อนหน้านี้รายงานข้อบกพร่องทางโครงสร้างพิเศษในไมโตคอนเดรียที่แยกได้จากเนื้อเยื่อเยื่อหุ้มสมอง HD หลังการชันสูตรพลิกศพและการทำงานของออกซิเดชั่นที่ถูกทำลายและการสังเคราะห์ ATP ในพาหะ HD ที่มีอาการก่อนแสดงอาการ [292] ชี้ให้เห็นว่าความผิดปกติของไมโตคอนเดรียเป็นกลไกการทำให้เกิดโรคที่เกี่ยวข้องในระยะแรก

เซลล์กลายพันธุ์ HD และเซลล์ประสาท striatal และเปลือกนอกที่แยกได้จากหนูแปลงพันธุ์ YAC128 นำเสนอพลังงานชีวภาพของไมโตคอนเดรียที่เปลี่ยนแปลงไป รวมถึงความผิดปกติของ pyruvate dehydrogenase (PDH) [293] เช่นเดียวกับการลดการควบคุม ∆ψm [294] การผลิต ROS ของไมโตคอนเดรียที่เพิ่มขึ้น [295] และเพิ่ม Ca {{ 4}} การดูดซึมในไมโตคอนเดรียที่แยกได้จากหนูสมอง R6/2 และ YAC128 ก่อนแสดงอาการ [296]

นอกจากนี้เรายังแสดงให้เห็นผลลัพธ์ของไมโตคอนเดรียที่คล้ายกันในลิมโฟบลาสต์ HD ของมนุษย์ [297] การเปลี่ยนแปลงอย่างลึกซึ้งใน ∆ψ ที่เกี่ยวข้องกับเหตุการณ์อะพอพโทติกและระดับ ATP ที่ลดลงก็ถูกพบในไซบริด HD ที่มีอาการ (แบบจำลองอุปกรณ์ต่อพ่วง ex-vivo ที่ได้รับจากการหลอมรวมของเกล็ดเลือดมนุษย์ HD กับเซลล์ rho ที่พร่อง mtDNA 0) และใน HD มนุษย์ B -ลิมโฟไซต์ [298–300]

เมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ WT เซลล์ striatal STHdhQ111/Q111 แสดงการลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ∆ψm หลังจากเพิ่มความเข้มข้น Ca 2+ [301]; ในกรณีของเซลล์ประสาทปฐมภูมิที่ได้มาจากหนู YAC128 การจัดการกับไมโตคอนเดรีย Ca2+ ของไมโตคอนเดรียลดลง ∆ψm เกิดขึ้นเนื่องจากการโอเวอร์โหลดของไซโตซิลิก Ca2+ หลังการกระตุ้นแบบเลือกสรรของตัวรับ N-methylD-aspartate (NMDA) [302 ]

นอกจากนี้ ยังพบลักษณะทางสัณฐานวิทยาของไมโตคอนเดรียที่ผิดปกติและการค้ามนุษย์ในตัวอย่างสมองของผู้ป่วย HD ภายหลังการชันสูตรพลิกศพและเซลล์เม็ดเลือดขาว HD ของมนุษย์ [303] ก่อนหน้านี้เราแสดงให้เห็นว่าเกล็ดเลือดไมโตคอนเดรียของผู้ป่วย HD แสดงกิจกรรมที่ลดลงของ citrate synthase ใน pre-symptomatic และ Cx-I ในผู้ให้บริการ HD ก่อนแสดงอาการและแสดงอาการ [304]

ด้วยเหตุนี้ ไมโตคอนเดรียในสมองที่แยกได้จากนิวเคลียสหางของผู้ป่วย HD [305] และจากเซลล์ HD ต่างๆ (เซลล์นิวโรบลาสโตมาของมนุษย์; เซลล์ striatal STHdhQ111/Q111) แบบจำลองสัตว์ (Hdh (CAG) เมาส์น็อคอิน 150 ตัว) แสดงชิ้นส่วน HTT เมื่อสัมผัสใกล้ชิด กับไมโตคอนเดรีย [304,306] ซึ่งบ่งบอกถึงผลโดยตรงของ mHTT ต่อการทำงานของไมโตคอนเดรีย

แท้จริงแล้ว mHTT อาจก่อให้เกิดผลกระทบโดยตรงโดยการมีปฏิสัมพันธ์ทางกายภาพกับออร์แกเนลล์และโปรตีนที่เกี่ยวข้อง และส่งผลทางอ้อมเพิ่มเติมต่อไมโตคอนเดรียและเมตาบอลิซึมของพลังงานผ่านการลดการควบคุมการถอดรหัส (เช่น โดยการรบกวนกิจกรรมการถอดรหัสอัลฟาของ PGC-1)

ดังนั้นศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียที่ผิดปกติ (∆ψm) ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น ความบกพร่องของออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่น (OXPHOS) และการสูญเสียการเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรีย พร้อมด้วยการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของไมโตคอนเดรียและ/หรือการสร้างไบโอเจเนซิสที่ลดลง เอื้อต่อการสะสมของไมโตคอนเดรียที่เสียหายในรูปแบบ HD [307] ผิดปกติ การกำจัดไมโตคอนเดรียที่ผิดปกติที่พบใน HD บ่งบอกถึงความบกพร่องในไมโทฟาจี ระดับของไมโทฟาจีพื้นฐานลดลงในหนู DG ของ HD ที่ข้ามกับเส้นเมาส์มิโตะ-เคมะ [308]

นอกจากนี้ การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่า mitophagy ได้รับผลกระทบในเซลล์ striatal STHdhQ111/Q111 [309] ผู้เขียนเหล่านี้แสดงให้เห็นว่า mHTT ส่งผลต่อการเริ่มต้นกระบวนการไมโทแฟกี เช่นเดียวกับการจัดหาตัวรับไมโทแฟจี และอันตรกิริยาของมันกับ LC3-II ในระหว่างไมโทแฟจี [309]

ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ PINK1-ไมโทฟากีที่เป็นสื่อกลางของ Parkin เริ่มต้นด้วยการทำให้ PINK1 เสถียรที่ OMM ของไมโทคอนเดรียที่เสียหายเพื่อรับสมัคร Parkin ในนิวเคลียสหางจากผู้ป่วย HD การแสดงออกของ mRNA ของ PINK1 จะลดลงอย่างมีนัยสำคัญ [310]

การกระจายตัวของไมโตคอนเดรียที่เพิ่มขึ้น [311] และการรวมตัวของไมโตคอนเดรียเข้ากับออโตฟาโกโซมที่ไม่มีประสิทธิภาพ [265] เป็นคุณสมบัติ HD; ดังนั้น PINK1 ที่ลดลงอาจทำให้การรับสมัคร autophagosome ที่ผิดปกติในเซลล์ HD รุนแรงขึ้น ในทำนองเดียวกัน PINK1 แสดงออกมากเกินไปในแมลงวัน HD และเซลล์ STHdhQ111/Q111 ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถป้องกันได้ในโมเดลเหล่านี้

นอกจากนี้ ไฟโบรบลาสต์ HD ของเด็กและเยาวชนยังแสดงระดับพาร์คินเพิ่มขึ้น [313] แม้ว่าจะขาดข้อมูลบางส่วนเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงในไมโทฟาจีที่ขึ้นกับ PINK1 / Parkin ใน HD แต่การเปิดใช้งานอาจเป็นวิธีการรักษาที่น่าสนใจ

นอกจากนี้ mHTT สามารถโต้ตอบกับ Drp1 ได้ ส่งผลให้กิจกรรม Drp1 GTPase เพิ่มขึ้น และส่งผลให้การแบ่งตัวของไมโตคอนเดรียเพิ่มขึ้น ส่งผลให้การทำงานของไมโตคอนเดรียลดลง [303] เมื่อเร็วๆ นี้ เพื่อนร่วมงานของ Aladdinand แสดงให้เห็นว่าไฟโบรบลาสต์ของผิวหนังจากผู้ป่วย HD ที่เป็นเด็กและเยาวชนมีระดับฟิวชันของไมโตคอนเดรียและโปรตีนฟิชชันที่ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญ และลดการแตกแขนงในโครงข่ายทีมิโตคอนเดรีย

นอกจากนี้ ไฟโบรบลาสต์ HD ของเด็กและเยาวชนยังเผยให้เห็นถึงฤทธิ์ของโปรตีโอโซมที่สูงขึ้น ซึ่งสัมพันธ์กับการแสดงออกของยีนและโปรตีนที่สูงขึ้นของพาร์กิน รวมทั้งยังเพิ่มการย่อยสลายโปรตีโอโซมอลของโปรตีนฟิวชั่นไมโตคอนเดรีย Mfn1 ในเซลล์ที่เป็นโรคอีกด้วย

ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการขยายตัวของ mHTT เชื่อมโยงกับการเพิ่มการทำงานของโปรตีโอโซมอลและการหมุนเวียนของสารตั้งต้นเฉพาะของระบบ ubiquitin-proteasome ที่รวดเร็วขึ้นเพื่อปกป้องเซลล์ ซึ่งอาจนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรียในระยะแรกของโรค

For more information:1950477648nn@gmail.com