การติดตามผลระยะยาวของกลุ่ม AD-HIES: ผลกระทบของการวินิจฉัยตั้งแต่เนิ่นๆ และการลงทะเบียนกับศูนย์ IPInet เกี่ยวกับประวัติธรรมชาติของกลุ่มอาการของจ็อบ

เชิงนามธรรม

กลุ่มอาการจ็อบหรือกลุ่มอาการไฮเปอร์อิมมูโนโกลบูลิน อี ที่โดดเด่นของออโตโซม (AD-HIES, STAT 3-กลุ่มอาการเชิงลบที่โดดเด่น) เป็นข้อผิดพลาดแต่กำเนิดของภูมิคุ้มกัน (IEI) แต่กำเนิดที่หายาก โดยเกี่ยวข้องกับหลายอวัยวะและความเสียหายหลังการติดเชื้อที่มีอายุการใช้งานยาวนาน การลงทะเบียนตามยาวมีความสำคัญอันดับแรกในการปรับปรุงความรู้ของเราเกี่ยวกับประวัติศาสตร์ธรรมชาติและการจัดการความผิดปกติที่หายากเหล่านี้ การศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่ออธิบายประวัติธรรมชาติของผู้ป่วยชาวอิตาลี 30 รายที่มี AD-HIES ที่บันทึกไว้ในเครือข่ายอิตาลีสำหรับการลงทะเบียนโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องปฐมภูมิ (IPINet) การศึกษานี้แสดงให้เห็นถึงอุบัติการณ์ของอาการที่ปรากฏ ณ เวลาที่ได้รับการวินิจฉัย เทียบกับอุบัติการณ์ของอาการที่เกิดขึ้นระหว่างการติดตามผลที่ศูนย์ส่งต่อผู้ป่วย IEI ระยะเวลาเฉลี่ยของการวินิจฉัยล่าช้าคือ 13.7 ปี ในขณะที่อายุที่เริ่มมีอาการคือ<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

ประโยชน์ของ Cistanche Tubulosa-เสริมสร้างระบบภูมิคุ้มกัน

คำหลัก

AD-HIES, จ็อบส์ซินโดรม, ภูมิคุ้มกันบกพร่อง, ภูมิคุ้มกันบกพร่องแต่กำเนิด, STAT3, โรคปอดบวม, การติดเชื้อสตาฟิโลคอคคัส, เชื้อราในเยื่อเมือก, โควิด-19

ประโยชน์ของซิสตานช์สำหรับระบบภูมิคุ้มกันของผู้ชาย

คลิกที่นี่เพื่อดูผลิตภัณฑ์ Cistanche Enhance Immunity

【สอบถามเพิ่มเติม】 อีเมล:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

การแนะนำ

Autosomal dominant hyper-immunoglobulin E (IgE) syndrome (AD-HIES) เป็นภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแต่กำเนิดที่ซับซ้อนซึ่งพบได้ยาก (IEI) โดยมีอุบัติการณ์ประมาณ 1 คนต่อประชากร 1 ล้านคนต่อปี [1] สถิติ AD-HIES3-Dominant Negative (DN) ได้รับการยอมรับว่าเป็นความผิดปกติของระบบหลายระบบที่มีทั้งลักษณะทางภูมิคุ้มกันและไม่ใช่ภูมิคุ้มกัน โดยแยกความแตกต่างได้จากการทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับโรคกลาก การติดเชื้อที่ผิวหนังและปอดที่เกิดจากเชื้อ Staphylococcal ซ้ำ และระดับ IgE ในซีรั่มที่สูงขึ้น ( มากกว่า 2000 UI/มล.) เนื่องจากการกลายพันธุ์แบบสูญเสียฟังก์ชัน (LOF) ของทรานสดิวเซอร์สัญญาณและแอคติเวเตอร์ของยีน transcription 3 (STAT3) [2] ความผิดปกตินี้ได้รับการอธิบายครั้งแรกโดย Davis และคณะ ในปี 1966 และถูกเรียกว่ากลุ่มอาการของงาน [3] เพราะความเจ็บปวดและแผลของ AD-HIES ทำให้พวกเขานึกถึงแผลที่ผิวหนังและตุ่มหนองที่ไหลออกมา ซึ่งตามตัวอักษรในพระคัมภีร์ที่โยบต้องทน (โยบ 2:7) หกปีต่อมา Buckley และคณะ รายงานโรคที่คล้ายกันด้วยการติดเชื้อซ้ำ ผิวหนังอักเสบรุนแรง ระดับ IgE ในซีรั่มสูงขึ้น และลักษณะใบหน้าที่โดดเด่น และเรียกสิ่งนี้ว่า "อาการบัคลีย์" [4] สองปีต่อมา ด้วยการระบุระดับ IgE ที่สูงขึ้น ฮิลล์เสนอชื่อที่เป็นข้อโต้แย้งว่า "hyper IgE syndrome" (HIES) [5] ในปัจจุบัน คำว่า AD-HIES (OMIM #147060) อธิบายถึงผู้ป่วยที่มีอาการอักเสบในระดับต่ำในระหว่างการติดเชื้อและอาการหลายระบบอื่นๆ นอกเหนือจากภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง ในปี 1999 Grimbacher และคณะ ตรวจสอบญาติ 70 รายของผู้ป่วย HIES 30 ราย และรายงานความผิดปกติของระบบหลายระบบด้วยรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ single-locus [6] ในปี 2550 Meneghishi และคณะ ระบุว่าตัวแปลงสัญญาณและตัวกระตุ้นของการถอดรหัส-3 (STAT3) เป็นยีนที่ทำให้เกิดโรคใน AD-HIES เนื่องจากการกลายพันธุ์แบบเด่น-ลบในโดเมนที่มีผลผูกพันกับ DNA [2, 7] โปรตีน STAT3 เป็นเอฟเฟกต์ดาวน์สตรีมของ T helper 17 (T17) -ไซโตไคน์แบบเหนี่ยวนำ ซึ่งรวมถึงอินเตอร์ลิวคิน (IL)-6, IL-12 และ IL-23 และมีความจำเป็นสำหรับการแยกความแตกต่างของ เซลล์ T17 ซึ่งมีความสำคัญในการกำจัดเชื้อราและแบคทีเรียนอกเซลล์โดยการผลิตไซโตไคน์ เช่น IL-17 และ IL-22 การกลายพันธุ์ในยีนนี้อาจกระตุ้นให้เกิดการกระตุ้นเซลล์ T17 ได้ไม่ดี และเกิดปฏิกิริยาการอักเสบที่บกพร่องตามมาต่อเชื้อโรค [8–10] และการขาดเซลล์หน่วยความจำ B ที่หมุนเวียน [11, 12] การทำความเข้าใจวิถีทางโมเลกุลของ AD-HIES สามารถอธิบายอุบัติการณ์สูงของการติดเชื้อที่เกิดจากเชื้อ Staphylococcus และ Candida ที่มีลักษณะเฉพาะต่อความผิดปกตินี้ [13] ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับเส้นทาง STAT3 สามารถช่วยเพิ่มความเข้าใจในการจัดการผู้ป่วย AD-HIES ได้ดียิ่งขึ้น เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีการรายงานปรากฏการณ์ของ AD-HIES (การขาด ZNF341 แบบถอยอัตโนมัติ, การขาดบางส่วนของห่วงโซ่ตัวรับทั่วไป gp130 ที่เข้ารหัสโดย IL6ST และการกลายพันธุ์ใน ERBB2IP) จากฟีโนไทป์ที่ขยายออกไปของโรค ระบบการให้คะแนนสำหรับการปรับปรุงการวินิจฉัยทางคลินิกที่เรียกว่าคะแนน NIH HIES ได้รับการพัฒนาขึ้น [17] คะแนนที่แก้ไขซึ่งพัฒนาขึ้นในปี 2010 ทำนายความเป็นไปได้ที่บุคคลที่มีระดับ IgE ในซีรั่มสูงจะมีการกลายพันธุ์ในยีน STAT3 [8] การรักษาแบบเดิมๆ รวมถึงการป้องกันโรคด้วยยาต้านจุลชีพและการบำบัดเพื่อควบคุมการกลับเป็นซ้ำและความรุนแรงของการติดเชื้อ ในขณะที่กลยุทธ์การรักษาแบบใหม่ เช่น โมโนโคลนอลแอนติบอดีที่มุ่งเป้าไปที่อาการแพ้และการปลูกถ่ายไขกระดูก อยู่ระหว่างการสำรวจ [1] มีรายงานการวิเคราะห์ระดับชาติหรือนานาชาติหลายครั้งของผู้ป่วยที่มี AD-HIES ที่กำลังตรวจสอบข้อบกพร่องระดับโมเลกุลและเซลล์ รวมถึงผู้ป่วยชาวฝรั่งเศส 60 ราย [18] ผู้ป่วย 85 รายจากสหรัฐอเมริกา [19] กลุ่มชาวจีนสองกลุ่มจากผู้ป่วย 17 รายและ 20 ราย [20, 21] ชาวอิหร่าน 19 ราย [22] และผู้ป่วย 103 รายจากอินเดีย (ได้รับการยืนยันทางพันธุกรรม 27 ราย) [23] บทความนี้จะอธิบายประวัติตามยาวและตามธรรมชาติของผู้ป่วยชาวอิตาลีที่ได้รับการยืนยันทางพันธุกรรม 30 รายที่มี AD-HIES STAT3-DN ที่ลงทะเบียนในทะเบียนโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องปฐมภูมิเครือข่ายของอิตาลี (IPINet) โดยให้ข้อมูลทางคลินิกที่เพิ่มความรู้ทางคลินิกในสาขานี้ . การศึกษานี้เน้นย้ำถึงความสำคัญของ IEI Registry ต่อการรวบรวมข้อมูลระยะยาวเกี่ยวกับ AD-HIES และการปรับปรุงสภาพของผู้ป่วยเมื่อได้รับการดูแลในศูนย์อ้างอิง

ผู้ป่วยและวิธีการ

รีจิสทรี IPInet

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>ผู้ที่มีอายุ 18 ปีถือเป็นผู้ใหญ่ในการศึกษานี้ ผู้ป่วยทุกคนลงนามในแบบฟอร์มแสดงความยินยอม คณะกรรมการจริยธรรมท้องถิ่นอนุมัติการศึกษาโปรโตคอลการลงทะเบียน

การวิเคราะห์การกลายพันธุ์

ผู้ป่วยได้รับการวิเคราะห์สำหรับการกลายพันธุ์ของ STAT3 โดยใช้ลำดับแซงเจอร์หรือ NGS ตัวอย่างเลือดถูกส่งไปยัง IPINet Reference Lab ที่สถาบัน Angelo Nocivelli Institute for Molecular Medicine เมืองเบรสเซีย ประเทศอิตาลี ผู้ป่วยรายหนึ่งได้รับการวินิจฉัยที่มหาวิทยาลัยปาเวีย [27] ผู้ป่วยหกรายได้รับการลงทะเบียนที่ UCL College of London ผู้ป่วยเหล่านี้มีส่วนร่วมในกลุ่มประชากรตามรุ่นนานาชาติที่อนุญาตให้ระบุยีนที่เป็นสาเหตุของโรค STAT3 [8] ผู้ป่วยทุกรายให้ความยินยอมสำหรับการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมและได้รับการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

การวิเคราะห์ทางสถิติ

ลักษณะทางคลินิกและข้อมูลห้องปฏิบัติการสำหรับผู้ป่วยแต่ละรายถูกรวบรวมตามยาวตั้งแต่แรกเกิดถึง 2019 (หรือเสียชีวิต) การทดสอบทางสถิติทั้งหมดเป็นแบบสองด้านและคำนวณโดยใช้ IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, New York, NY)

ผลลัพธ์

ข้อมูลประชากร

ในปี 2019 ปี ศูนย์ IPInet เก้าแห่งจาก 62 แห่งได้ลงทะเบียนผู้ป่วยชาวอิตาลี 30 ราย (ชาย 17 รายและหญิง 13 ราย) ที่มี AD-HIES ซึ่งประกอบด้วย 0.089% ของผู้ป่วยทั้งหมด 3,352 รายในทะเบียน IPInet ซึ่งเป็นการยืนยัน AD-HIES นั้นเป็น IEI ที่หายากมาก [24] กลุ่มประชากรตามรุ่นยังประกอบด้วยผู้ป่วย "ตามประวัติ" จำนวน 8 รายที่ติดตามมาเป็นเวลาหลายปีก่อนที่จะเริ่มการลงทะเบียน ผู้ป่วยชาวอิตาลี 20 รายเป็นผู้ใหญ่และ 10 รายเป็นเด็ก เมื่อพิจารณาจากอายุของผู้ป่วยในการพบกันครั้งล่าสุดในปี 2562 อายุเฉลี่ยของกลุ่มคือ 24.7 ปี (SD±14.2 ปี; มัธยฐาน 23.6; ช่วง 3.2 ถึง 49.2) อายุเฉลี่ยที่เริ่มมีอาการคือ 12 เดือน (มัธยฐาน 4 เดือน ช่วง 0–6.1 ปี) และร้อยละ 66.7 ของผู้ป่วยมีอาการก่อนปีแรกของชีวิต อายุเฉลี่ยที่วินิจฉัยทางคลินิกคือ 16.6 ± 13.9 ปี (ค่ามัธยฐาน 12.1; ช่วง 4 เดือนถึง 45.8 ปี) ความล่าช้าในการวินิจฉัยคำนวณตามเวลาที่ผ่านไประหว่างอาการที่แสดงครั้งแรกและวันที่ของการวินิจฉัยทางพันธุกรรมหรือทางคลินิก (รูปที่ 1) หากมีทั้งสองวันที่ ระบบจะใช้วันที่แรกสุด ค่าเฉลี่ยของเวลาของการวินิจฉัยล่าช้าคือ 13.7 ± 13.2 ปี (ค่ามัธยฐาน 10.1; ช่วง 4 เดือนถึง 44.8 ปี) โดยมีผู้ป่วย 8 รายที่ได้รับการวินิจฉัยในช่วงทศวรรษที่สามหรือสี่ของชีวิต (รูปที่ 1) เวลาในการสังเกตซึ่งคำนวณจากเวลาที่เริ่มมีอาการจนถึงปี 2019 คือ 721.1 ปีสำหรับกลุ่มทั้งหมด โดยมีระยะเวลาติดตามผลเฉลี่ยหลังการวินิจฉัย 9.3±7.9 ปี/ผู้ป่วย (เวลามัธยฐานการติดตามผล 6.7; ช่วง 2 เดือน ถึง 36.6 ปี) และระยะเวลาติดตามผลสะสม 278.7 ปี สำหรับผู้ป่วยทั้งหมด 30 ราย

การอยู่รอด

ในปี 2019 มีรายงานผู้ป่วย 27 ราย (90%) ที่ยังมีชีวิตอยู่ และผู้เสียชีวิต 3 ราย (10%) ผู้ป่วยรายหนึ่งเสียชีวิตด้วยอาการตกเลือดในปอดจำนวนมากเมื่ออายุ 28 ปี เนื่องจากการพังทลายของหลอดเลือดดำในหลอดลมในบริบทของภาวะหลอดลมโป่งพองรุนแรง หลังจากการติดตามผลเป็นเวลา 17 ปี ผู้ป่วยอีกรายเสียชีวิตเมื่ออายุ 39 ปี เพียง 3 ปีหลังจากการวินิจฉัยของ AD-HIES และมาถึงศูนย์ เนื่องจากการลุกลามของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองและมะเร็งคอศีรษะทุติยภูมิไปพร้อมๆ กัน ผู้ป่วยรายที่ 3 เสียชีวิตจากภาวะติดเชื้อรุนแรงที่ไม่สามารถควบคุมได้ เมื่ออายุ 46 ปี โดยมีการวินิจฉัยหลังชันสูตรว่าเป็น AD-HIES ซึ่งได้รับการยืนยันโดยการวิเคราะห์ทางพันธุกรรม AD-HIES ได้รับการยอมรับในผู้ป่วยทั้งสองรายหลังหลังการวินิจฉัยบุตรของพวกเขา ผู้ป่วยเหล่านี้มี "ฟีโนไทป์ AD-HIES เต็มรูปแบบ": ลักษณะใบหน้าทั่วไป การติดเชื้อซ้ำอย่างรุนแรง กลากเรื้อรังรุนแรงที่ไม่สามารถรักษาได้ และฝีที่ผิวหนัง

รูปที่ 1 อายุของกลุ่ม AD-HIES ทั้งหมดเมื่อเริ่มมีอาการ การวินิจฉัย และเวลาที่ติดตามผล แผนภูมิแท่งแสดงอายุของผู้ป่วยในปี 2562 แท่งทั้งสามประกอบด้วยอายุที่เริ่มมีอาการ (สีดำ) เวลาล่าช้าในการวินิจฉัย (สีเทาอ่อน) และเวลาติดตามผล (สีเทาเข้ม) สัญลักษณ์ "Ŧ" ระบุผู้ป่วยที่เสียชีวิต 3 ราย

การกลายพันธุ์ของ STAT3

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. ผู้ป่วย 11 ราย (36.7%) เป็นแบบครอบครัว (รวม 5 ญาติ) ไม่มีญาติสายเลือดเดียวกัน ในขณะที่ผู้ป่วยที่เหลือเป็นแบบประปราย การกลายพันธุ์ที่ระบุนั้นผิดทั้งหมด ยกเว้นการลบ (V463del) และการกลายพันธุ์ LOF แบบเฮเทอโรไซกัสเชิงลบที่โดดเด่นของ STAT3 [28] ซึ่งส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงโปรตีนดังรายละเอียดในรูปที่ 2 และตารางที่ 1 การกลายพันธุ์ของ STAT3 ที่รายงานก่อนหน้านี้สองครั้ง (R382W และ V637M) ถูกระบุในผู้ป่วยห้าและเจ็ดรายตามลำดับ ตรวจพบตัวแปร P639L STAT3 ในผู้ป่วยสองรายที่เป็นเครือญาติเดียวกันซึ่งมีฟีโนไทป์ทางคลินิกทั่วไปของ AD-HIES พ่อเสียชีวิตด้วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอนฮอดจ์กินสามปีหลังจากการวินิจฉัย AD-HIES อาซาโนะ และคณะ อธิบายการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรคในสารตกค้างเดียวกัน (P639) [28] การเปลี่ยนแปลงของ Te M660A STAT3 ถูกระบุในผู้ป่วยที่มีผื่นผิวหนังและกลากทารกแรกเกิด การติดเชื้อ และความผิดปกติของใบหน้าโดยทั่วไป และการกลายพันธุ์ที่ทราบในสารตกค้างเดียวกัน (M660) ได้รับการรายงานว่าทำให้เกิดโรค [28, 29] ตัวแปร Te STAT3 ที่ระบุในกลุ่มนี้ได้รับการประเมินก่อนหน้านี้ในแง่ของกิจกรรมทางชีวภาพโดยกลุ่มของเราและผู้เขียนคนอื่น ๆ ซึ่งเปิดเผยว่าพวกมันทำหน้าที่ในลักษณะเชิงลบที่โดดเด่น (ตารางที่ 1) [28, 29]

รูปที่ 2 AD-HIES ทั้งกลุ่ม: การกลายพันธุ์ที่ระบุในยีน STAT3

ตารางที่ 1 แวเรียนต์ของ STAT3 ที่ถูกระบุ

ข้อมูลทางห้องปฏิบัติการเมื่อวินิจฉัย

ในการวินิจฉัย ระดับ IgE ในซีรั่มอยู่ระหว่าง 961 ถึง 54,805 kU/mL โดยมีค่ามัธยฐานสูงกว่า 5,000 kU/mL (เฉลี่ย 10,253.2 kU/mL; SD±13,225.03) ค่ามัธยฐานของจำนวนอีโอซิโนฟิลในเลือดคือ 438.9 เซลล์/ไมโครลิตร โดยมีช่วงตั้งแต่ 128 ถึง 18,543 เซลล์/ไมโครลิตร (ค่าเฉลี่ย 1537 เซลล์/ไมโครลิตร; SD±3587.7) ระดับ Te ในซีรั่ม IgG ต่ำกว่าค่าเบี่ยงเบนมาตรฐานสองค่าในผู้ป่วยสองรายที่มีภาวะขาด IgG2 ผู้ป่วยรายหนึ่งมีภาวะขาด IgA แบบคัดเลือก

ลักษณะทางคลินิกเมื่อเริ่มมีอาการ การวินิจฉัย และการติดตาม เมื่อเริ่มมีอาการ (รูปที่ 3)

ประวัติผู้ป่วยมีความโดดเด่นที่ 93.3% (28/30) สำหรับการมีส่วนร่วมของผิวหนัง ผื่นที่ผิวหนังในทารกแรกเกิดเป็นสัญญาณทางคลินิกครั้งแรกในผู้ป่วย 50% (15/30) ในขณะที่ 61.5% (16/26) มีอาการกลากรุนแรง เมื่อเริ่มมีอาการ 96.7% ของผู้ป่วย (29/30) มีการติดเชื้ออย่างน้อย 1 ครั้ง โดย 60% เกิดขึ้นก่อนอายุ 30 เดือน โรคหูน้ำหนวกและไซนัสอักเสบกำเริบพบในผู้ป่วย 46.7% (14/30) และ 30% (9/30) ตามลำดับ กระดูกอักเสบ (2/30) และภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด (2/30) ทั้งคู่พบเมื่อเริ่มมีอาการในผู้ป่วย 6.7%

ในการวินิจฉัยโรค (รูปที่ 3)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90%) การทดสอบสารก่อภูมิแพ้ที่เกี่ยวข้องนั้นให้ผลบวกในผู้ป่วยเพียง 4 ราย ได้แก่ ผู้ป่วย 3 รายที่ 10% และ 1 รายที่ 40%

ระหว่างการติดตามผล (หลักสูตรทางคลินิก การรักษา และหัตถการ) (รูปที่ 3)

ในการติดตามผลครั้งล่าสุด ความชุกของการติดเชื้อทางเดินหายใจอยู่ที่ 56.7% ผู้ป่วยทุกรายได้รับการรักษาการติดเชื้อเฉียบพลันหรือภาวะแทรกซ้อนโดยอาศัยการวิเคราะห์ทางจุลชีววิทยาด้วยการใช้ยาปฏิชีวนะหรือยาต้านเชื้อราอย่างเหมาะสมตามที่แนะนำ [26] หลังจากการวินิจฉัย เมื่อพิจารณาถึงลักษณะการติดเชื้อซ้ำของโรคนี้ ผู้ป่วย 70% (21/30) เริ่มต้นการป้องกันโรคเรื้อรัง (เฉพาะที่หรือทั่วร่างกาย) ให้ยาปฏิชีวนะป้องกันโรคแก่ผู้ป่วย 21 ราย ซึ่งรวมถึงผู้ป่วย 18 รายที่ได้รับการรักษาด้วย Trimethoprim sulfamethoxazole และ 2 รายที่ได้รับ Amoxicillin-clavulanate ให้ Azithromycin แก่ผู้ป่วยที่เหลือเพื่อป้องกันโรคหลอดลมโป่งพอง (ดูไฟล์เพิ่มเติม 1: ตาราง S1) ในระหว่างการติดตามผลโดยรวม จำนวนผู้ป่วยที่มีฝีที่ผิวหนังเฉพาะจุดลดลงจาก 76.7% เป็น 56.7% (รูปที่ 3) และอัตราของผู้ป่วยโรคปอดบวมลดลงจาก 76.7% เป็น 46.7% โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากผู้ป่วยปฏิบัติตามกฎระเบียบที่ดี ด้วยการบำบัดเพื่อชีวิตยืนยาวและการติดตามผลอย่างสม่ำเสมอ ในการติดตามผลครั้งล่าสุด ผู้ป่วยอีก 2 รายเป็นโรคหลอดลมโป่งพองหลังการติดเชื้อ และผู้ป่วยอีก 1 รายมีอาการปอดอักเสบ (รูปที่ 3) แม้จะมีการป้องกันด้วยยาปฏิชีวนะก็ตาม อาการตกเลือดในปอดเกิดขึ้นในผู้ป่วยสองรายที่มีโรคปอดเนื้อเยื่อรุนแรงหลังการติดเชื้อ ซึ่งทำให้เสียชีวิตได้ในผู้ป่วยรายหนึ่ง การติดเชื้อในปอดโดยเชื้อ Aspergillus fumigatus เกิดขึ้นภายหลังการวินิจฉัยในผู้ป่วย 4 ราย โดยหนึ่งในนั้นเป็นโรค Aspergilloma

รูปที่ 3 สัญญาณและอาการเมื่อเริ่มมีอาการ การวินิจฉัย และการติดตามผล แผนภูมิแท่งแสดงความชุก (%) ของอาการและอาการแสดงตั้งแต่เริ่มมีอาการ การวินิจฉัย และการติดตามผลในกลุ่มประชากรตามรุ่นโดยรวม

การป้องกันเชื้อราเริ่มต้นในผู้ป่วย 12 รายเนื่องจากมีการติดเชื้อราที่แพร่กระจายซ้ำ (Aspergillus fumigatus); หกรายได้รับการรักษาด้วย fluconazole สี่รายได้รับการรักษาด้วย itraconazole และอีกสองคนที่เหลือได้รับการรักษาด้วย voriconazole การรักษาเรื้อรังในท้องถิ่นเริ่มต้นขึ้นในผู้ป่วย 15 รายที่เป็นโรคกลาก ในขณะที่คนอื่นๆ ได้รับการรักษาตามความต้องการเท่านั้น จำนวนผู้ป่วยโรคผิวหนังอักเสบเรื้อรังและมีอาการคันมากตลอดชีวิตซึ่งต้องได้รับการรักษาด้วยยาต้านฮีสตามีนแบบเรื้อรังลดลงจาก 16 รายเป็น 8 รายในระหว่างการติดตามผล การเกิดเชื้อราในเยื่อเมือกและโรคเชื้อราที่เล็บลดลงระหว่างการติดตามผลจาก 70 เป็น 56.7% (17/30) และ 56.7 เป็น 40% (12/30) ตามลำดับ มีการสังเกตการติดเชื้อแบบลึกหลายตอนในช่วงติดตามผล ผู้ป่วยรายหนึ่งมีฝีต่อมลูกหมากกำเริบซึ่งสัมพันธ์กับท่อน้ำดีอักเสบจากแบคทีเรียและกระดูกอักเสบซ้ำ ผู้ป่วยรายอื่นมีฝีในตับและตับอ่อน ผู้ป่วยหญิง 2 รายมีฝีที่เต้านมซ้ำ และผู้ป่วย 1 รายมีอาการเต้านมอักเสบซ้ำ การติดเชื้อทางทันตกรรมและภาวะแทรกซ้อนเป็นเรื่องปกติในกลุ่มนี้และส่งผลให้เกิดผลลัพธ์ที่รุนแรงดังที่รายงานไว้ก่อนหน้านี้ [30] สัญญาณของการมีส่วนร่วมของโครงกระดูก เช่น ลักษณะใบหน้าโดยทั่วไป ได้รับการยอมรับในผู้ป่วย 86.7% (26/30) มีการวินิจฉัยโรคกระดูกสันหลังคดใน 43.3% และข้อต่อที่มีการขยายตัวมากเกินไปถูกตรวจพบหลังวัยรุ่น ในบรรดาผู้ป่วยผู้ใหญ่ 50% (10/20) เป็นโรคกระดูกพรุน (ระบุโดย DXA) ซึ่งเห็นได้ชัดทางคลินิกหลังจากอายุ 30 ปี สำนักงานทะเบียนไม่ได้รวบรวมข้อมูลเฉพาะเกี่ยวกับภาวะเจริญพันธุ์ อย่างไรก็ตาม เราได้ลงทะเบียนผู้ป่วยผู้ใหญ่ 7 ราย หญิง 3 ราย และชาย 4 ราย โดยมีเด็ก 9 รายในจำนวนนี้ โดย 6 รายได้รับผลกระทบ และ 3 รายมีสุขภาพดี สังเกตการตั้งครรภ์ในอนาคต ผู้ป่วยรายหนึ่งที่ประสบกับฝีที่เต้านมเป็นประจำก็ประสบกับอาการเหล่านี้ในระหว่างตั้งครรภ์เช่นกัน หลังจากการคลอดทางช่องคลอด การเลี้ยงลูกด้วยนมแม่ถูกขัดจังหวะเนื่องจากมีฝีที่เต้านมกำเริบ หลังจากผ่านไป 6 เดือน ผู้ป่วยก็เริ่มเป็นมะเร็งเต้านม และได้รับการรักษาด้วยการผ่าตัดเต้านมออกและการรักษาด้วยฮอร์โมน ตรวจพบมะเร็งในผู้ป่วย 13.3% (4/30) ผู้ป่วยสองรายเป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอนฮอดจ์กิน ซึ่งได้รับการวินิจฉัยในขณะที่วินิจฉัย ผู้ป่วยรายหนึ่งเป็นมะเร็งเต้านม (ดังที่ได้กล่าวข้างต้น) ผู้ป่วยรายหนึ่งมีเนื้องอกในระบบประสาทต่อมไร้ท่อของเยื่อบุกระเพาะอาหาร วัคซีนป้องกันโรคปอดบวมได้รับการบริหารหลังการวินิจฉัยในผู้ป่วย 8/30 ราย (26.7%) รวมทั้งผู้ใหญ่ 2 ราย โดยไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ใดๆ ผู้ป่วยต้นไม้ที่ไม่มีการตอบสนองของแอนติบอดีต่อการฉีดวัคซีนอย่างน้อยหนึ่งครั้ง และมี IgG2 titer ต่ำ เริ่มต้นการบำบัดทดแทนอิมมูโนโกลบูลิน ผู้ป่วยจำนวนมากรายงานขั้นตอนการผ่าตัด รวมถึงการถอนฟันโดยการผ่าตัด การระบายฝีที่ผิวหนังหรือบริเวณอื่นๆ และการตัดชิ้นเนื้อของระบบทางเดินอาหาร ต่อมน้ำเหลือง ตับ และปอด ขั้นตอนการผ่าตัดที่สำคัญที่พบในผู้ป่วย 4 รายคือการผ่าตัด lobectomy รวมถึงผู้ป่วย 2 รายที่เข้ารับการผ่าตัด lobectomy สองครั้ง ข้อบ่งชี้ในการผ่าตัด lobectomy คือการวินิจฉัยฝีในปอดในผู้ป่วย 2 รายและ pneumatoceles ขนาดใหญ่ในอีก 2 ราย รวมถึงรายหนึ่งที่มีความซับซ้อนจากแอสเปอร์จิลโลมาและมีรายงานก่อนหน้านี้ [31] ในช่วงหลายปีหลังการผ่าตัด lobectomy ผู้ป่วยรายหนึ่งได้รับการผ่าตัด hemicolectomy สำหรับฝี และอีกรายหนึ่งได้รับการผ่าตัดถุงน้ำดีและต่อมลูกหมากออก เนื่องจากท่อน้ำดีอักเสบเรื้อรังและต่อมลูกหมากอักเสบซ้ำ ผู้ป่วยรายหนึ่งได้รับการผ่าตัดเต้านมออก ผู้ป่วยอีกรายหนึ่งได้รับการผ่าตัดไตในวัยเด็กด้วยฝีในไต พบว่ามีภาวะไตวายขณะวินิจฉัยเมื่ออายุ 20 ปี และต้องฟอกไตแบบเรื้อรังในอีก 2 ปีต่อมา

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

โรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019

ในระหว่างการเรียบเรียงเอกสารนี้ การติดเชื้อ SARS-CoV-2 ทำให้เกิดโรคโคโรนาไวรัส 2019 (COVID-19) และเกิดการระบาดใหญ่และส่งผลกระทบอย่างมากในอิตาลี ในบรรดาผู้ป่วย 27 รายที่ยังมีชีวิตอยู่ เป็นเด็ก 2 ราย และผู้ป่วยผู้ใหญ่ 5 ราย (อายุ<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

การอภิปราย

ต้นฉบับนี้ทำหน้าที่เป็นการดูประวัติธรรมชาติของผู้ป่วย 30 รายที่ได้รับการยืนยันการกลายพันธุ์ที่มีนัยสำคัญเชิงลบของ AD-HIES STAT3 ในทะเบียนภาษาอิตาลี โดยมีระยะเวลาการสังเกตสะสม 721.1 ปีผู้ป่วย (นับตั้งแต่เริ่มมีอาการ) โดยขยายความจากข้อมูล STAT3 ที่นำเสนอในสิ่งพิมพ์ก่อนหน้านี้ ซึ่งพิจารณากลุ่มผู้ป่วย HIES ทั้งหมดจาก IPInet Registry [32] การศึกษานี้บันทึกระยะเวลาติดตามผลสะสมของผู้ป่วย 278.7 ปีหลังการวินิจฉัย ซึ่งเป็นหนึ่งในรายงานที่ยาวนานที่สุดจนถึงปัจจุบัน [18, 19] ช่วยให้เราสามารถอธิบายและเข้าใจประวัติธรรมชาติของโรคที่น่าสนใจและหายากนี้ได้ดียิ่งขึ้น ปัจจุบันมีรายงานตัวแปร STAT3 150 รายการในผู้ป่วย HIES ในการศึกษาก่อนหน้านี้ เราได้จำแนกลักษณะการกลายพันธุ์ของ STAT3 หลายอย่างที่ระบุในกลุ่มนี้ [29] ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ในโดเมน SH2 (V637M) เราสังเกตเห็นการลดลงอย่างเห็นได้ชัดในฟอสโฟรีเลชั่นของ STAT3 เมื่อเปรียบเทียบกับการควบคุมที่ดีต่อสุขภาพ และกิจกรรมการจับกับ DNA ที่ผิดปกติ เราสังเกตเห็นความไม่สมดุลของไซโตไคน์อย่างลึกซึ้ง โดยเฉพาะอย่างยิ่งความบกพร่องของการส่งสัญญาณ IL-10 ในความเป็นจริง การแสดงออกของโมเลกุลต้านการอักเสบ เช่น SOCS3, IL-1ra และ CXCL8 ลดลง และการเจริญเต็มที่ของเซลล์เดนไดรต์ที่ได้มาจาก IL-10- ที่ผิดปกติอาจเป็นสาเหตุของการผลิตโปร- ไซโตไคน์อักเสบ การศึกษาที่ครอบคลุมโดย Asano และคณะ (2021) ตัวแปร STAT3 ที่มีลักษณะทางพันธุกรรมใน HIES รวมตัวแปรทั้งหมดที่พบในผู้ป่วยในกลุ่มของเรา พวกเขายอมรับว่ากลไกการทำให้เกิดโรคของการกลายพันธุ์ AD-HIES STAT3 แบบเฮเทอโรไซกัสอาจอาศัยเฉพาะการครอบงำเชิงลบเท่านั้น [28] พวกเขาแสดงให้เห็นว่า 95.3% ของตัวแปร STAT3 เข้ารหัสโปรตีน STAT3 โดยมีกิจกรรมเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลย

ข้อมูลในการศึกษานี้นำเสนอโดยการวิเคราะห์อุบัติการณ์ของอาการ ณ เวลาที่ได้รับการวินิจฉัยเทียบกับการติดตามผล โดยแสดงผลลัพธ์ที่ดีขึ้นหลังการแทรกแซงของผู้เชี่ยวชาญ IEI แม้ว่าลักษณะทางคลินิกจะมีลักษณะเฉพาะตั้งแต่อายุยังน้อย (ร้อยละ 67.7 ของผู้ป่วยที่เริ่มมีอาการก่อนอายุ 12 เดือน) อายุมัธยฐานที่ได้รับการวินิจฉัยคือ 12.1 ปี ซึ่งใกล้เคียงกับกลุ่ม USIDNET (13.8 ปี) [19] และประมาณสองเท่าของทั้งชาวฝรั่งเศส (6.8 ปี) [18] และกลุ่มชาวจีน (5.8 ปี) [20] ความล่าช้าในการวินิจฉัยที่พบในการศึกษาปัจจุบันคือ 16.6 ปี±13.9 ซึ่งสอดคล้องกับข้อเท็จจริงที่ว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่มาที่ศูนย์รับส่งต่อ IEI อยู่ในวัยผู้ใหญ่แล้ว ในกลุ่มนี้ พ่อสองคนได้รับการวินิจฉัยหลังจากที่ลูกชายถูกส่งตัวไปที่ศูนย์ IEI ที่ส่งต่อแล้วเท่านั้น แม้ว่าทั้งสองจะแสดงลักษณะฟีโนไทป์โดยทั่วไป มีการติดเชื้อจำนวนมาก และได้รับการประเมินทางการแพทย์หลายครั้ง แต่การวินิจฉัยก่อนหน้านี้ไม่สามารถทำได้ และพวกเขาก็เสียชีวิตภายในระยะเวลาอันสั้นหลังจากมาถึงศูนย์ IEI สิ่งนี้น่าหงุดหงิดเพราะผู้ป่วยรายแรกในกลุ่มนี้ได้รับการวินิจฉัยเมื่ออายุ 10 ปีในศูนย์ IPInet แห่งหนึ่งในปี 1977 ไม่กี่ปีหลังจากรายงานผู้ป่วยรายแรก และการวินิจฉัยขึ้นอยู่กับลักษณะทางคลินิกทั่วไปของ AD-HIES แม้กระทั่งก่อนหน้านี้ การระบุยีนที่ทำให้เกิดโรค STAT3 อย่างไรก็ตาม ผู้ปฏิบัติงานทั่วไป กุมารแพทย์ แพทย์ระบบทางเดินหายใจ และแพทย์ผิวหนังที่ไม่ตระหนักถึงภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องปฐมภูมิ มักจะยังไม่ตระหนักถึงสัญญาณทางพยาธิวิทยาของ AD-HIES (รูปที่ 4) และมักจะวินิจฉัยผิดพลาดว่า IgE และกลากที่เพิ่มขึ้นเป็นสัญญาณของโรคภูมิแพ้หรือลมพิษเรื้อรัง แม้ว่าจะมีประวัติทางการแพทย์ที่น่าทึ่งสำหรับการติดเชื้อซ้ำ แม้จะรุนแรงถึงฝีที่ผิวหนังและโรคปอดบวมก็ตาม (รูปที่ 3) ในผู้ป่วยที่เป็นโรค AD-HIES แม้ว่าผลลัพธ์ของ RAST จะเป็นบวกสำหรับสารก่อภูมิแพ้ส่วนใหญ่ที่ทดสอบ แต่การทดสอบแบบทิ่มมักจะให้ผลเป็นลบ และไม่ได้ยืนยันการแพ้อาหารและสารสูดดม แท้จริงแล้ว มีการแสดงให้เห็นว่า IgE แม้ว่าจะมีการผลิตในปริมาณที่สูงกว่า แต่ก็มีความสัมพันธ์กับสารก่อภูมิแพ้ที่ต่ำกว่า [33] การระดมทุนของ IgE ในซีรั่มที่เพิ่มขึ้นและผลการทดสอบ prick ที่เป็นลบทำให้เกิดข้อสงสัยในการวินิจฉัยโรคภูมิแพ้ นี่เป็นเบาะแสสำหรับ AD-HIES: ควรพิจารณาความคลาดเคลื่อนสูงในการวินิจฉัยแยกโรค

ดังที่แสดงในรูปที่ 5 การวิเคราะห์ความล่าช้าในการวินิจฉัยในกลุ่มประชากรตามรุ่นของเราเผยให้เห็นการปรับปรุงจำนวนการวินิจฉัยหลังปี 2550 โดยมีการระบุยีนที่ทำให้เกิด AD-HIES โดยเฉพาะในผู้ใหญ่ที่ไม่ได้รับการวินิจฉัยทางคลินิกในวัยเด็ก การทำความเข้าใจเกี่ยวกับพันธุกรรมที่อยู่เบื้องหลังโรคนี้ยังช่วยให้การวินิจฉัยโรคในเด็กจำนวนมากก่อนอายุ 5 ปีดีขึ้น ช่วยลดความล่าช้าในการวินิจฉัย ภาพทางคลินิกของผู้ป่วยและการค้นพบในการศึกษานี้คล้ายคลึงกับกลุ่ม AD-HIES อื่นๆ ที่รายงาน [18–23] อย่างไรก็ตาม เราสังเกตเห็นความแปรปรวนทางคลินิกอย่างมากในบุคคลที่มีการกลายพันธุ์ STAT3 แบบเฮเทอโรไซกัสที่เหมือนกัน รวมถึงระหว่างผู้ที่มาจากเครือญาติเดียวกัน ผื่นทารกแรกเกิดซึ่งจัดว่าเป็นสาเหตุของโรคนั้นพบได้ใน 50% ของกรณี เช่นเดียวกับในกลุ่มอื่นๆ [18, 34] ตามที่อธิบายไว้ที่อื่น [18, 20, 22] สัญญาณที่พบบ่อยที่สุดเมื่อเริ่มมีอาการคือกลาก (86.7%) และการติดเชื้อ (76.7%) เช่น ฝีที่ผิวหนังเป็นซ้ำ โรคปอดบวม และโรคเยื่อเมือก มีรายงานว่าโรคปอดและภาวะแทรกซ้อนเป็นคุณสมบัติหลักที่ส่งผลต่อการพยากรณ์โรคของผู้ป่วยเหล่านี้ เช่นเดียวกับกลุ่ม USIDNET [19] ผู้ป่วยของเรา 76.7% มีเหตุการณ์โรคปอดบวมในอดีตอย่างน้อยหนึ่งครั้งที่รายงานเมื่อวินิจฉัย อัตราของผู้ป่วยโรคหลอดลมโป่งพอง (46.7%) หรือ pneumatoceles (43.3%) ที่การวินิจฉัยสูงกว่าอัตราของกลุ่ม USIDNET [19] แต่ไม่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากกลุ่มชาวฝรั่งเศส [18] ข้อมูลระยะยาวแสดงให้เห็นว่าอัตราผู้ป่วยที่มีอาการปอดอักเสบอย่างน้อยหนึ่งครั้งในช่วงติดตามผลลดลงจาก 76.7% เป็น 46.7% เนื่องจากการป้องกันด้วยยาต้านจุลชีพและเชื้อรา อย่างไรก็ตาม ความเสียหายของปอดยังคงดำเนินไปอย่างต่อเนื่อง (โรคหลอดลมโป่งพอง+6.6% และโรคปอดบวม+3.3%) และผู้ป่วยสี่รายจำเป็นต้องตัดการผ่าตัดเนื้องอกออกเพื่อรักษาเยื่อเมือก ความล่าช้าในการวินิจฉัยที่ยาวนานยังส่งผลต่อความเสียหายของปอดและการซ่อมแซมเนื้อเยื่อปอดที่ไม่ดีเนื่องจากการกลายพันธุ์ของ STAT3-LOF [35]

คำแนะนำในปัจจุบันสำหรับการรักษา AD-HIES ได้รับการสนับสนุนเป็นส่วนใหญ่ และรวมถึงยาปฏิชีวนะในการป้องกันโรคอย่างต่อเนื่อง การครอบคลุมของยาต้านเชื้อรา และการรักษาโรคติดเชื้อตั้งแต่เนิ่นๆ ในบรรดากลุ่มประชากรตามรุ่นทั้งหมด ร้อยละ 70 ของผู้ป่วยเริ่มต้นการรักษาด้วยยาต้านจุลชีพในขณะที่ได้รับการวินิจฉัย ซึ่งเทียบเคียงได้กับกลุ่มประชากรตามรุ่น USIDNET [19] ในบรรดาผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา 95% ได้รับการรักษาด้วย trimethoprim-sulfamethoxazole หรือเทียบเท่า และ 57.1% ได้รับการรักษาด้วยยาป้องกันเชื้อรา เราสังเกตว่าจำนวนผู้ป่วยที่ได้รับการป้องกันโรคต้านเชื้อราเพิ่มขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป เนื่องจากอัตราของผู้ป่วยที่เปลี่ยนมาใช้ itraconazole และ voriconazole จาก fluconazole เพิ่มขึ้นเนื่องจากการดื้อยาของ Aspergillus และ Candida spp การบำบัดเฉพาะที่สำหรับกลาก ร่วมกับยาปฏิชีวนะป้องกัน ช่วยลดอัตราของผู้ป่วยที่มีทั้งกลากรุนแรง (- 19.4%) และฝีที่ผิวหนัง (- 20%) STAT3 มีบทบาทในการทำงานของ B-cell โดยมีทั้งการลดการผลิตแอนติบอดีและการมีปฏิสัมพันธ์กับเซลล์ follicular T helper ควรให้ความสนใจเป็นพิเศษกับการประเมินระดับซีรั่มของคลาสย่อย IgG เปอร์เซ็นต์หน่วยความจำเซลล์บีเซลล์ที่ถูกสับเปลี่ยน และการตอบสนองต่อการฉีดวัคซีนป้องกันโรคปอดบวมในการวินิจฉัย (และระหว่างการติดตามผล) แม้จะมีอัตราความเสียหายของปอดสูง แต่มีผู้ป่วยเพียงแปดคนเท่านั้นที่ได้รับวัคซีนป้องกันโรคปอดบวม ในรายงานล่าสุดโดย USIDNET [19] การฉีดวัคซีนป้องกันโรคปอดบวมทำให้ผู้ป่วยมีความเสี่ยงต่อการเกิดแผลที่ผิวหนัง เราไม่ได้สังเกตเห็นเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ดังกล่าวในผู้ป่วยของเรา ไม่ว่าจะเป็นในเด็กหรือผู้ใหญ่ที่ได้รับการฉีดวัคซีนป้องกันโรคปอดบวม (ทั้งโพลีแซ็กคาไรด์หรือคอนจูเกต) จากความเห็นและประสบการณ์ของเรา ควรแนะนำให้ใช้วัคซีนป้องกันโรคปอดบวมสำหรับทั้งเด็กและผู้ใหญ่ จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อยืนยันผลของวัคซีนเหล่านี้ ในช่วงการแพร่ระบาดของโควิด-19 มีการดำเนินการฉีดวัคซีน mRNA อย่างกว้างขวางในกลุ่มประชากรตามรุ่นของเราโดยไม่มีภาวะแทรกซ้อนใดๆ และสังเกตการตอบสนองของแอนติบอดีตามปกติ

รูปที่ 4 สัญญาณทางพยาธิวิทยา รูปแสดงเหตุการณ์ลักษณะเฉพาะของผู้ป่วยที่มี AD-HIES: กลากเรื้อรัง A และ B; C ฝีเย็นของผิวหนังหน้าอก; D ขาขวาที่มีเซลลูไลติสเนื้อตายหลังการผ่าตัดดูดไขมัน; E pneumatocele กับแอสเปอร์จิลโลมา; F pneumatocele กับ empiema; G โรคเชื้อราที่เล็บ;

รูปที่ 5 การกระจายการวินิจฉัยตามปีที่วินิจฉัยของผู้ป่วยและอายุที่วินิจฉัย โครงเรื่องแสดงอายุของผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยโดยสัมพันธ์กับปีที่วินิจฉัย ในปี พ.ศ. 2550 มีการระบุยีน STAT3

ผู้ป่วยที่เป็นต้นไม้เริ่มได้รับการบำบัดทดแทนอิมมูโนโกลบุลิน (Ig RT) เนื่องจากขาดการตอบสนองต่อการฉีดวัคซีนและระดับ IgG2 ในซีรั่มต่ำ รายงานก่อนหน้านี้โดยทั้ง USENET และกลุ่มชาวฝรั่งเศสเปิดเผยว่าการใช้ Ig RT ในผู้ป่วย AD-HIES สามารถลดจำนวนผู้ป่วยโรคปอดบวมจากแบคทีเรียได้ [18, 19] ตามที่เราสังเกต อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการศึกษาที่กล่าวถึงประสิทธิภาพของการใช้ Ig RT เป็นประจำในผู้ป่วย AD-HIES และควรเชื่อถือความปลอดภัยของยาในผู้ป่วยที่มีระดับ IgG ในซีรั่มสูงหรือไม่ ซึ่งพบในผู้ใหญ่ 4 คนที่เป็นโรค AD-HIES HIES ในกลุ่มนี้ ไม่มีผู้ป่วยรายใดในกลุ่มนี้ที่ได้รับการปลูกถ่ายไขกระดูก ยังคงมีข้อถกเถียงมากมายเกี่ยวกับการรักษา AD-HIES นี้ [36, 37] และจำเป็นต้องมีข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับความครอบคลุมของโรค การอยู่รอดของผู้ป่วยดูเหมือนจะได้รับผลกระทบจากภาวะแทรกซ้อนถาวรและไม่สามารถรักษาให้หายขาดซึ่งเกี่ยวข้องกับการติดเชื้อหลายชนิดที่เกิดขึ้นก่อนการวินิจฉัย ในผู้ป่วยจำนวนมาก การวินิจฉัยที่ถูกต้องเกิดขึ้น และการรักษาเริ่มต้นเมื่อผู้ป่วยได้รับการส่งต่อไปยังผู้เชี่ยวชาญ IEI อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยมักจะมาถึงศูนย์ IEI เมื่อโตเป็นผู้ใหญ่ และมีภาวะแทรกซ้อนที่ถาวรและไม่สามารถรักษาให้หายได้มากมายอยู่แล้ว อุบัติการณ์ที่สังเกตได้ของภาวะแทรกซ้อนที่เกี่ยวข้องกับอายุ เช่น โรคกระดูกพรุนและมะเร็ง จะสูงขึ้นตามอายุของผู้ป่วยที่เพิ่มขึ้น และอาจเกี่ยวข้องกับความบกพร่องทางพันธุกรรมที่ซ่อนอยู่ โรคกระดูกพรุนควรได้รับการประเมินตั้งแต่วัยเด็ก และควรมีการบำบัดป้องกันอย่างเพียงพอ

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

ปัจจัยในการหลีกเลี่ยงภาวะแทรกซ้อนและปรับปรุงอายุขัย โดยเฉพาะอย่างยิ่งในระยะเปลี่ยนจากศูนย์ IEI ในเด็กไปสู่ผู้ใหญ่ เครื่องมือที่ปรับแต่งสำหรับการประเมินคุณภาพชีวิตจะช่วยปรับปรุงการจัดการและผลลัพธ์ของผู้ป่วยในช่วงระยะเวลาการเปลี่ยนแปลงนี้ โดยสรุป ผ่านการวิเคราะห์ระยะยาวตั้งแต่การวินิจฉัยจนถึงการติดตามผล การศึกษานี้เน้นประเด็นสำคัญบางประการสำหรับโรค AD-HIES ที่ผิดปกติซึ่งเราอยากจะเสนอ: ควรหลีกเลี่ยงความล่าช้าในการวินิจฉัย การปรับปรุงความรู้ในผู้เชี่ยวชาญที่ไม่ใช่ IEI เกี่ยวกับการทดลองทางคลินิกของ AD-HIES และตุ่มแดงควรเป็นสิ่งสำคัญอันดับแรก ประวัติทางการแพทย์ควรได้รับการประเมินอย่างรอบคอบ และหากสงสัยว่า AD-HIES ควรกล่าวถึงพันธุกรรมเสมอ ในการวินิจฉัย ผู้ป่วย AD-HIES ทุกคนควรได้รับการตรวจคัดกรองและรักษาภาวะแทรกซ้อนใดๆ โดยเฉพาะภาวะแทรกซ้อนในปอด ควรเริ่มต้นการป้องกันยาปฏิชีวนะและเชื้อรารวมถึงการรักษาเฉพาะที่สำหรับกลากเรื้อรังและการป้องกัน mucocandidiasis ควรเสนอการฉีดวัคซีนเนื่องจากการฉีดวัคซีนป้องกันโรคปอดบวมในปัจจุบันดูเหมือนจะปลอดภัยในผู้ป่วย HIES ควรตัดข้อบกพร่องของ B-cell ออกและผู้ป่วยควรได้รับการรักษาเมื่อมีภาวะ hypogammaglobulinemia โรคกระดูกพรุนควรได้รับการประเมินและป้องกันหรือรักษาในทุกช่วงอายุ และผู้ป่วยเพศหญิงที่เป็นผู้ใหญ่ควรได้รับการตรวจคัดกรองฝีที่เต้านมอย่างระมัดระวัง รวมถึงการตรวจฝีที่ต่อมลูกหมากในผู้ชายที่เป็นผู้ใหญ่ ประวัติทางการแพทย์ที่ซับซ้อนอย่างยิ่งของผู้ป่วยบางรายทำให้เกิดต้นฉบับนี้ เช่นเดียวกับความตั้งใจที่จะมีส่วนร่วมในการกำหนดรากฐานที่สำคัญสำหรับพิธีสารระหว่างประเทศที่ใช้ร่วมกันในการจัดการและรักษาโรคที่หายากนี้ สิ่งนี้ทำขึ้นโดยมีจุดประสงค์เพื่อปรับปรุงความทุกข์ทรมานของผู้ป่วยเหล่านี้ซึ่งมักจะอดทนต่อทุกสิ่งด้วย "ความอดทนของงาน" ที่เป็นสุภาษิต

อ้างอิง

1. ทซิลิฟส์ ซี, ฟรีแมน AF, เกนเนอรี AR การอัปเดตกลุ่มอาการ STAT3 Hyper-IgE และคำถามที่ยังไม่มีคำตอบ เจคลิน อิมมูนอล. 2021;41(5):864–80. https://doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1

2. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ และคณะ การกลายพันธุ์ของ STAT3 ในกลุ่มอาการ Hyper-IgE N ภาษาอังกฤษ J Med 2007;357(16):1608–19. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa073687.

3. เดวิส เอสดี, ชาลเลอร์ เจ, เวดจ์วูด อาร์เจ กลุ่มอาการของงาน กำเริบ "เย็น" ฝี staphylococcal มีดหมอ 1996;1(7445):1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.

4. บัคลีย์ RH, เรย์ บีบี, เบลเมคเกอร์ EZ ภาวะภูมิต้านทานเกินในเลือดสูง (E) ที่รุนแรงและความไวต่อการติดเชื้อเกินสมควร กุมารเวชศาสตร์ 1972;49(1):59–70.

5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG และคณะ ข้อบกพร่องใน chemotaxis ของ neutrophil granulocyte ในกลุ่มอาการของ Job ของฝี staphylococcal "เย็น" ที่เกิดขึ้นอีก มีดหมอ 1974;2(7881):617–9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4

6. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI และคณะ กลุ่มอาการ Hyper-IgE ที่มีการติดเชื้อซ้ำ - ความผิดปกติของระบบหลายระบบที่โดดเด่นแบบออโตโซม N ภาษาอังกฤษ J Med 1999;340(9):692–702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904

7. มิเนกิชิ วาย, ไซโตะ เอ็ม, ซึจิยะ เอส และคณะ การกลายพันธุ์เชิงลบที่โดดเด่นในโดเมนที่มีผลผูกพันกับ DNA ของ STAT3 ทำให้เกิดอาการ Hyper-IgE ธรรมชาติ. 2007;448(7157):1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.

8. Woellner C, Gertz EM, Schäfer AA และคณะ การกลายพันธุ์ใน STAT3 และแนวทางการวินิจฉัยกลุ่มอาการ Hyper-IgE เจ ภูมิแพ้ คลินิก อิมมูนอล 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.

9. อัล-เชคลี ที, ออชส์ เอชดี กลุ่มอาการ Hyper IgE: ลักษณะทางคลินิกและระดับโมเลกุล อิมมูนอลเซลล์ไบโอล 2019;97(4):368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.

10. Minegishi Y, Saito M. กลไกระดับโมเลกุลของความผิดปกติทางภูมิคุ้มกันในกลุ่มอาการ Hyper-IgE แอน NY Acad Sci. 2011;1246:34–40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.

11. Avery DT, Deenick EK, Ma CS และคณะ การส่งสัญญาณจากภายในเซลล์บีผ่านตัวรับ IL-21 และ STAT3 เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการสร้างการตอบสนองของแอนติบอดีที่มีอายุยืนยาวในมนุษย์ เจเอ็กซ์พีเมด 2010;207(1):155–71. https://doi.org/10. 1084/jem.20091706.

12. Avery DT, Ma CS, Bryant VL และคณะ จำเป็นต้องมี STAT3 สำหรับการหลั่ง IgE ที่ถูกเหนี่ยวนำโดย IL-21- จาก B เซลล์ที่ไร้เดียงสาของมนุษย์ เลือด. 2008;112(5):1784–93. https://doi.org/10.1182/blood-2008-02-142745

13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B, และคณะ กลไกระดับโมเลกุลของภูมิคุ้มกันของเยื่อเมือกต่อเชื้อ Candida และ Staphylococcus เจ ภูมิแพ้ คลินิก อิมมูนอล 2012;130(5):1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2012.09.011.

14. เบเซียต วี, ลี เจ, ลิน เจเอ็กซ์ และคณะ รูปแบบถอยของกลุ่มอาการ Hyper-IgE โดยการหยุดชะงักของการถอดรหัสและกิจกรรมของ STAT3 ที่ขึ้นกับ ZNF341- วิทย์อิมมูนอล. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.

15. ชเวิร์ด ที, ทวิกก์ เอสอาร์เอฟ, แอสเชนเบรนเนอร์ ดี และคณะ การกลายพันธุ์แบบคู่ขนานในการเข้ารหัส IL6ST ตัวรับร่วม GP130 ทำให้เกิดภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องและ craniosynostosis เจเอ็กซ์พีเมด 2017;214(9):2547–62. https://doi.org/10. 1084/jem.20161810.

16. ลียง JJ, Liu Y, Ma CA และคณะ การขาด ERBIN เชื่อมโยงข้อบกพร่องของทางเดิน STAT3 และ TGF กับ atopy ในมนุษย์ เจเอ็กซ์พีเมด 2017;214(3):669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.

17. Grimbacher B, Schäfer AA, Holland SM และอื่นๆ การเชื่อมโยงทางพันธุกรรมของกลุ่มอาการ IgE มากเกินไปกับโครโมโซม 4 Am J Hum Genet 1999;65(3):735–44. https://doi.org/10.1086/302547.

18. Chandesris MO, Melki I, Natividad A และคณะ การขาด STAT3 ที่โดดเด่นของ Autosomal และกลุ่มอาการ Hyper-IgE: ลักษณะทางโมเลกุล เซลล์ และทางคลินิกจากการสำรวจระดับชาติของฝรั่งเศส ยา. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.

19. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM และคณะ กลุ่มอาการ Hyper IgE ที่โดดเด่นของ Autosomal ในรีจิสทรี USENET J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.

20. Wu J, Chen J, Tian ZQ และคณะ อาการทางคลินิกและการวิเคราะห์ทางพันธุกรรมของผู้ป่วย 17 รายที่มีอาการ Hyper-IgE ที่โดดเด่นแบบออโตโซมในจีนแผ่นดินใหญ่: รายงานใหม่และการทบทวนวรรณกรรม เจคลิน อิมมูนอล. 2017;37(2):166–79. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0369-7

21. Xiang Q, Zhang L, Liu X และคณะ กลุ่มอาการ IgE มากเกินไปที่โดดเด่นของออโตโซมจากศูนย์เดียวในเมืองฉงชิ่ง ประเทศจีน (พ.ศ. 2552–2561) สแกนเจ อิมมูนอล 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.

22. Tavassoli M, Abolhassani H, Yazdani R และคณะ กลุ่มแรกของผู้ป่วยชาวอิหร่านที่มีกลุ่มอาการอิมมูโนโกลบูลินอีมากเกินไป: การติดตามผลระยะยาวและการวิเคราะห์ทางพันธุกรรม โรคภูมิแพ้เด็ก Immunol 2019;30(4):469–78. https://doi.org/10.1111/pai.13043.

23. Saikia B, Rawat A, Minz RW และคณะ ข้อมูลทางคลินิกของกลุ่มอาการ Hyper-IgE ในอินเดีย อิมมูนอลด้านหน้า 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.

24. ลูการิส วี, เปสชั่น เอ, บาโรนิโอ เอ็ม และคณะ The Italian Registry for primary Immunodefciencies (Italian Primary Immunodefciency Network; IPINet): ประสบการณ์ยี่สิบปี (1999–2019) เจคลิน อิมมูนอล. 2020;40(7):1026–37. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00844-0

25. Pession A, Rondelli R. การรวบรวมและการถ่ายโอนข้อมูล: โมเดล AIEOP การปลูกถ่ายไขกระดูก 2008;41(อาหารเสริม 2):S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008.52.

26. ดึงข้อมูลจาก http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/ 02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf

27. เมอร์ลี พี โนวารา เอฟ มอนตาญญา ดี และคณะ Hyper IgE syndrome: ภาวะภูมิแพ้ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ N567D STAT3 โรคภูมิแพ้เด็ก Immunol 2014;25(5):503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.

28. Asano T, Khourieh J, Zhang P และคณะ ตัวแปร STAT3 ของมนุษย์รองรับกลุ่มอาการ Hyper-IgE ที่โดดเด่นของออโตโซมโดยการครอบงำเชิงลบ เจเอ็กซ์พีเมด 2021;218(8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.

29. Giacomelli M, Tamassia N, Moratto D, และคณะ การกลายพันธุ์ของโดเมน SH2- ใน STAT3 ในผู้ป่วยกลุ่มอาการ Hyper-IgE ส่งผลให้เกิดการด้อยค่าของการทำงานของ IL-10 เอียร์ เจ อิมมูนอล. 2011;41(10):3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.

30. เอสโปซิโต แอล, โปเลตติ แอล, มาสเปโร ซี และคณะ กลุ่มอาการ Hyper-IgE: ผลกระทบทางทันตกรรม ศัลยกรรมช่องปาก Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012;114(2):147– 53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.

31. ซานตามโบรจิโอ แอล, โนซอตติ เอ็ม, ปาโวนี จี และคณะ Pneumatocele ซับซ้อนจากฝีในปอดของเชื้อราในกลุ่มอาการจ็อบส์ การผ่าตัดตัด Lobectomy สำเร็จด้วยการใช้ video thoracoscopy สแกนด์ คาร์ดิโอวาสค์ เจ. 1997;31(3):177–9. https://doi.org/10.3109/14017439709058091.

32. Lorenzini T, Giacomelli M, Scomodon O และคณะ กลุ่มอาการ Hyper-IgE ที่โดดเด่นของออโตโซมสัมพันธ์กับการปรากฏตัวของการติดเชื้อในช่วงต้นของชีวิต และ/หรือผื่นของทารกแรกเกิด: หลักฐานจากกลุ่มผู้ป่วย 61 รายที่มี IgE สูงในอิตาลี J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):2072–5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.

33. บูส เอซี, ฮาเกิล บี, ชเลซิงเกอร์ เอ, และคณะ โรคผิวหนังภูมิแพ้, กลุ่มอาการ STAT3- และ DOCK8-hyper-IgE แตกต่างกันในรูปแบบการกระตุ้นอาการแพ้โดยอาศัย IgE โรคภูมิแพ้ 2014;69(7):943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.

34. เอเบิร์ตติง ซีแอล, เดวิส เจ, พัค เจเอ็ม และคณะ โรคผิวหนังและผื่นทารกแรกเกิดของกลุ่มอาการ Hyper-IgE อาร์ค เดอร์มาทอล 2004;140(9):1119–25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.

35. เซคซาเรีย วี, ดอดด์ เลอ, Hsu AP และคณะ ระดับเมทัลโลโปรตีนในพลาสมามีการควบคุมผิดปกติในทรานสดิวเซอร์สัญญาณและแอคติเวเตอร์ของกลุ่มอาการไฮเปอร์-IgE ที่กลายพันธุ์ของการถอดรหัส 3 เจ ภูมิแพ้ คลินิก อิมมูนอล 2011;128(5):1124– 7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.

36. ฟลินน์ AM, Cant A, Leahy TR และคณะ กลยุทธ์การรักษากลุ่มอาการ Hyper IgE ที่โดดเด่นของ Autosomal และผลลัพธ์ทางคลินิก เจคลิน อิมมูนอล. 2016;36(2):107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8

37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter MA และคณะ การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดแก้ไขข้อบกพร่องทางภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการ Hyper-IgE เด่น-ลบของ STAT3- เจคลิน อิมมูนอล. 2021;41(5):934– 43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2