การสูญเสียเซลล์บีในระยะยาวเชื่อมโยงกับการงอกใหม่ของการทำงานของไต

ติดต่อ:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Susanne V. Fleig และคณะ

เชิงนามธรรม

พื้นหลัง:เรื้อรังไตโรค(CKD) เป็นภาวะทั่วไปที่เพิ่มอัตราการเสียชีวิตและความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจและโรคอื่นๆ โดยไม่คำนึงถึงภาวะไต การอักเสบเรื้อรังส่งเสริมการเกิดโรคไตวายเรื้อรัง เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีการอธิบายการแทรกซึมของเซลล์ไตบีในโรคไตเรื้อรัง ของสาเหตุต่าง ๆ นอกเหนือจากภูมิต้านทานผิดปกติ

วิธีการ:เราตรวจสอบบีเซลล์และตัวบ่งชี้ของการสร้างโครงสร้างต่อมน้ำเหลืองในระดับอุดมศึกษาในการตรวจชิ้นเนื้อไตของมนุษย์ การทำงานของไตได้รับการศึกษาในระหว่างการสูญเสียเซลล์บีในระยะยาวในผู้ป่วยที่เป็นโรคไตที่เป็นพังผืดและมี CKD ที่ไม่ทราบสาเหตุ

ผลลัพธ์:โปรไฟล์ไซโตไคน์ของการสร้างโครงสร้างต่อมน้ำเหลืองในระดับอุดมศึกษาถูกตรวจพบในคั่นระหว่างไตของมนุษย์ในช่วงไตโรค. โครงสร้างบีเซลล์ที่ซับซ้อนซึ่งสอดคล้องกับการสร้างอวัยวะน้ำเหลืองในระดับตติยภูมิเป็นที่ประจักษ์ชัดว่าเป็นโรคไตจากเยื่อหุ้มเซลล์ของมนุษย์ ที่นี่ ความหนาแน่นของเซลล์บีไม่สัมพันธ์กับความรุนแรงของโปรตีนในปัสสาวะ แต่มีการทำงานของไตที่แย่ลง การตอบสนองของโปรตีนในปัสสาวะส่วนใหญ่เกิดขึ้นภายใน 6 เดือนแรกของการทำลายเซลล์บี ในทางตรงกันข้าม การฟื้นตัวของการขับถ่ายไตการทำงานสังเกตได้เฉพาะหลังจากการรักษาต่อเนื่อง 18 เดือนซึ่งสอดคล้องกับกระบวนการทางโครงสร้าง นอกจากนี้ยังตรวจพบโครงสร้างน้ำเหลืองไตในระดับอุดมศึกษาในกรณีที่ไม่มีภูมิต้านทานผิดปกติไตโรค. เพื่อเริ่มต้นเพื่อระบุว่าการพร่องของเซลล์ B อาจส่งผลต่อ CKD ในประชากรที่กว้างขึ้นหรือไม่ เราประเมินไตสนุกcในผู้ป่วยโรคระบบประสาท CKD (เรื้อรังไตโรค)ที่ไม่ทราบที่มา ในกลุ่มนี้ eGFR เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญภายใน 24 เดือนของการสูญเสียเซลล์ B

บทสรุป:การสูญเสียเซลล์บีในระยะยาวที่เกี่ยวข้องกับการปรับปรุงการขับถ่ายอย่างมีนัยสำคัญไตการทำงานใน CKD ของมนุษย์ (เรื้อรังไตโรค). จลนพลศาสตร์และกลไกของการรวมกลุ่มของเซลล์ไตบีควรได้รับการตรวจสอบเพิ่มเติมเพื่อจัดชั้นผลกระทบของบีเซลล์และมวลรวมของพวกมันในฐานะเป้าหมายการรักษา

คีย์เวิร์ด:มะเร็ง การย้ายเซลล์ ตับ/เซลล์ตับ

Cistanche สามารถปรับปรุงได้การทำงานของไต

1 | การแนะนำ

บีเซลล์สามารถแทรกซึมเข้าสู่อวัยวะที่ไม่ใช่ต่อมน้ำเหลืองรวมทั้งไตได้โดยตรง การอักเสบอย่างต่อเนื่องสามารถกระตุ้นโครงสร้างที่เป็นระเบียบซึ่งประกอบด้วยทีเซลล์และท่อน้ำเหลือง และสอดคล้องกับคำจำกัดความของโครงสร้างระดับน้ำเหลือง (TLS)1,2 TLS คล้ายกับองค์ประกอบและโครงสร้างของเซลล์ต่อมน้ำเหลือง แต่ถูกกักขังโดยอวัยวะเจ้าบ้านและแทนที่เนื้อเยื่อของอวัยวะ บีเซลล์ได้รับคัดเลือกโดยคีโมไคน์ที่แสดงออกโดยสโตรมาในท้องถิ่นCXCL13 (ชื่อสำรอง: สารดึงดูดเซลล์บี 1).1–3 ในทางกลับกัน พวกมันจะหลั่งลิมโฟทอกซินรวมถึงลิมโฟทอกซินบี(LTB)4 ซึ่งส่งเสริมการสร้างความแตกต่างของสโตรมาในช่องท้องที่มีต่อเซลล์ไขว้กันเหมือนแหในเนื้อเยื่อน้ำเหลืองและโฟลลิคูลาร์ เดนไดรต์ เซลล์ 5,6 จึงรวมโครงสร้างน้ำเหลืองใหม่เข้าด้วยกัน7

ในไต พบ TLS ในกลุ่มโรคภูมิต้านตนเองรวมถึง ANCA-associatedglomerulonephritis, renal systemic lupus erythematosus, membranous glomerulopathy และ IgAnephritis.8–12 Complex B cell infiltrates เกิดขึ้นในการ alloimmunity คือ การปฏิเสธการปลูกถ่ายไต ทั้งในมนุษย์และ murine .13–16 อีกไม่นาน TLS ของไตได้รับการอธิบายไว้ในกรณีที่ไม่มีสิ่งเร้าทางทวารหนัก เช่น ระหว่างการติดตามผลระยะยาวของการบาดเจ็บที่กล้ามเนื้อขาดเลือดของมิวรีน1,16และในภาวะไตอักเสบจากไตอย่างรุนแรงในมนุษย์17

การรักษาพร่องเซลล์ B นั้นประสบความสำเร็จทางคลินิกในช่วงของแอนติบอดีที่อาศัยสื่อกลางไตโรครวมถึงการปฏิเสธ allograft ของไตและ glomerular-phritides ตัวอย่างเช่น ในโรคไตที่เป็นพังผืด สาเหตุทั่วไปของโรคไต การสูญเสียเซลล์บีโดย rituximab บรรลุอัตราการให้อภัยที่คล้ายคลึงกันกับโปรโตคอลก่อนหน้า เช่น สูตรการปกครองปอนติเชลลีและสารยับยั้งแคลซิเนอริน18–20 หลักฐานปัจจุบันรวมถึงการทดลองที่มีการควบคุมหลายฉบับ21,22 และช่วงของ asa ชุดกรณี ในปัจจุบัน การพร่องของ auto‐ oralloantibodies และด้วยเหตุนี้การยกเลิกการกระตุ้นภูมิคุ้มกันแบบดาวน์สตรีมมิเนทและการทำลายเนื้อเยื่อจึงถือเป็นกลไกสำคัญของการออกฤทธิ์ การลดลงของบีเซลล์โดย rituximab ยังทำให้บีเซลล์แทรกซึมเข้าไปในการปลูกถ่ายไตของมนุษย์ได้ 14 ในขณะที่เห็นได้ชัดว่าการทำลายเซลล์บีในระยะสั้นไม่ได้ผลสำหรับการละลาย TLS แม้ว่าจะมีจำนวนผู้ป่วยที่จำกัดมาก 23 ในทางตรงกันข้าม TLS หายไปในแบบจำลอง murineSLE หลังจากให้ผล B ในระยะยาว การบำบัดด้วยการทำลายเซลล์24

เป็นไปได้ว่าการแพร่กระจายการแทรกซึมของเซลล์ B และ TLS อาจทำให้การทำงานของอวัยวะแย่ลงแม้ว่าจะไม่มีภูมิคุ้มกันที่อาศัยแอนติบอดีก็ตาม หาก TLS ของไตเกิดเป็น inchronicไตโรค(CKD) ของสาเหตุต่างๆ การสูญเสียเซลล์ B ในระยะยาวควรเป็นประโยชน์ต่อผู้ป่วยที่ไม่มีการวินิจฉัยโรคไตวายเรื้อรังด้วยแอนติบอดี เราศึกษาการแทรกซึมของเซลล์บีและเครื่องหมายของการเกิด TLS ในโรคไตวายในมนุษย์ และประเมินการพัฒนาของไตการทำงานในระหว่างที่เซลล์ B หมดไปในระยะยาวในภาวะไตอักเสบจากเยื่อหุ้มปอดและ CKD ที่ไม่ทราบสาเหตุ

2|วัสดุและวิธีการ

2.1|ศึกษาประชากร

การวิเคราะห์ข้อมูลดำเนินการหลังจากได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการจริยธรรม (MHH 2018-8172 และ 2019-8275) ตามปฏิญญาเฮลซิงกิ ในแผนกโรคไต ผู้ป่วยที่มีการวินิจฉัยทางจุลพยาธิวิทยาของเนื้องอกที่เป็นเยื่อหุ้มเซลล์ถูกระบุจากบันทึกทางอิเล็กทรอนิกส์โดยใช้รหัสการเรียกเก็บเงินสำหรับผู้ป่วยใน "โรคไตที่เป็นเยื่อหุ้ม" และ "กลุ่มอาการของโรคไตเนื่องจากโรคไตจากเยื่อหุ้ม" พ.ศ. 2558-2562 และจากบันทึกของคลินิกโรคไตเฉพาะทางผู้ป่วยนอก การขาดการติดตามผลในกลุ่มผู้ตอบสนองนานขึ้นเกิดจากการเริ่มการรักษาเมื่อเร็วๆ นี้ (n=6), การสูญเสียการติดตาม (n=3), การขาดข้อมูลการติดตามสำหรับเดือนที่ 18 (โดยมีผลดี การตอบสนองในเดือนที่ 24, n=1) และการเริ่มต้นของการฟอกไต (n=1) ทำการวัดอย่างน้อยหนึ่งเซลล์ B ในผู้ป่วยทุกรายหลังจากพร่องเซลล์ B และสิ่งเหล่านี้เป็นลบ บันทึกของภาควิชาประสาทวิทยาที่ Hannover Medical School ได้รับการคัดเลือกสำหรับผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย rituximab ตั้งแต่ปี 2555 เป็นเวลา 24 เดือนหรือนานกว่านั้น ไม่รวมผู้ป่วยที่มีผลการตรวจชิ้นเนื้อไตที่บ่งบอกถึง vasculitis (n=2) จากผู้ป่วย 65 รายที่ระบุ 13 รายมีอัตราการกรองไต (eGFR) โดยประมาณ 70 มล./นาที/1.73 ตร.ม. หรือน้อยกว่าในช่วงเริ่มต้นของการรักษาและถูกรวมไว้ในการวิเคราะห์นี้

ค่าห้องปฏิบัติการที่ได้รับจาก Hannover MedicalSchool ถูกบันทึกก่อนเริ่มใช้ rituximab และในช่วงเวลาที่ระบุหลังจากนั้น eGFR คำนวณโดยใช้ ChronicไตโรคEpidemiology Collaboration (CKD-EPI) สูตร 25 โปรตีนในปัสสาวะถูกวัดโดยการวิเคราะห์ด้วยก้านวัดระดับน้ำมันในกลุ่มประสาทวิทยาและเป็นอัตราส่วนของโปรตีน/ครีเอตินีนในตัวอย่างปัสสาวะเฉพาะจุดในผู้ป่วยโรคไต

Cistanche สามารถปรับปรุงได้การทำงานของไต

2.2|การวิเคราะห์ข้อมูลอาร์เรย์ยีน

Tubulointerstitial LTB และ CXCL13 ถูกวิเคราะห์ในชุดข้อมูลสาธารณะจากกลุ่ม cDNAbank ในยุโรป เครือข่ายการศึกษาโรคไต และ Vasculitis Clinical Research Consortium26 ที่ได้รับจาก NCBI (GSE104948 และ GSE104954)

2.3|การสร้างภูมิคุ้มกัน การวิเคราะห์คอนโฟคอล และการหาปริมาณของ B cellinfiltrate ในเยื่อหุ้มเซลล์เยื่อหุ้มปอด

ในการตรวจชิ้นเนื้อที่มีอยู่ทั้งหมดและตัวอย่างการตัดไตจากผู้ป่วยที่เป็นโรคออกซาโลซิส การสร้างภูมิคุ้มกันด้วยสารต้าน CD20 (1:50;โคลน L26; Agilent) ของการตัดชิ้นเนื้อไตที่ฝังด้วยพาราฟิน 3 µm และ rehydrated paraffin ดำเนินการเป็นเวลา 90 นาทีหลังจากการดึงอีพิโทปที่เกิดจากความร้อนด้วยบัฟเฟอร์กรด T-ethylenediamine tetra-acetic (pH 9.0, ระบบ Zytomed), การทำงานของเปอร์ออกซิเดสภายใน (3 เปอร์เซ็นต์ H2O2) และการปิดกั้นโปรตีน (Zytomed) กลุ่มควบคุมเชิงลบที่ละเว้นปฐมภูมิแอนติบอดีถูกรวมไว้ในโปรโตคอลการย้อมสีทั้งหมด สำหรับการตรวจจับ ZytoChem Plus ฮอร์สแรดิชเปอร์ออกซิเดสโพลีเมอร์ซิสเต็ม (เมาส์/กระต่าย; Zytomed) ถูกใช้ก่อน 3,3ʹ‐diaminobenzidine chromogen (Zytomed) และรอยเปื้อนด้วยฮีมาลัม สไลด์ Brightfield ที่เปื้อนสำหรับ CD20 นั้นสแกนด้วยกำลังขยายดั้งเดิม 40 เท่า (Aperio CS2, LeicaMicrosystems) พื้นที่ที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องถูกหาปริมาณด้วยวิธีแบบพิกเซลโดยใช้เกณฑ์ที่กำหนดแบบโต้ตอบโดยใช้แพลตฟอร์มการวิเคราะห์รูปภาพแบบโอเพนซอร์ส (QuPath เวอร์ชัน 0.1.2 https://qupath.github.io/) 27 ใช้เกณฑ์เดียวกันสำหรับทุกคน ส่วนต่างๆ แต่ละส่วนถูกควบคุมเพื่อคุณภาพ เกณฑ์ และความถูกต้องของคำอธิบายประกอบโดยนักพยาธิวิทยาสองคนที่ตาบอดสำหรับการย้อมสี การวินิจฉัย และกรณี สิ่งประดิษฐ์ (เช่น การพับของเนื้อเยื่อ ความผิดปกติของโครโมเจน) ถูกแยกออกจากการวิเคราะห์ กลุ่มถูกแบ่งโดยความหนาแน่นของเซลล์ B ด้านบนและด้านล่างค่ามัธยฐานเมื่อเริ่มการรักษา

ตัวอย่างที่เลือกถูกย้อมสีสำหรับการถ่ายภาพคอนโฟคอลโดยใช้แอนติเมาส์ตัวที่สอง-AF488 (Invitrogen) และ Cy3-conjugated anti- SMA (1A3, Sigma) 4,6-diamidino-2-phenylindole (DAPI, Invitrogen) ใช้เคาน์เตอร์สเตนนิวเคลียร์และสไลด์ถูกติดตั้งในสารยึดเกาะ ได้ภาพด้วยกล้องจุลทรรศน์เลเซอร์แบบคอนโฟคอล Leica TCS SP8 และวัตถุประสงค์การแช่หลายจุด 20 เท่า (Leica) การวิเคราะห์ดำเนินการด้วย NIH ImageJ และ GIMP (เวอร์ชัน 2.8)

2.4|สถิติ

วิเคราะห์ทางสถิติโดยใช้ปริซึม 8 ข้อมูลแสดงเป็นค่าเฉลี่ย± SEM การทดสอบการแจกแจงแบบเกาส์เซียนดำเนินการโดยใช้การทดสอบ D'Agostino และ Pearson เปรียบเทียบสองตัวแปรโดยใช้การทดสอบ t หรือ Kruskal–Wallistest สำหรับตัวอย่างที่ไม่ได้กระจายตามปกติ การเปรียบเทียบหลายรายการดำเนินการโดยใช้ ANOVA ทางเดียวกับการทดสอบเปรียบเทียบหลายรายการของ Dunn หรือ Dunnett ตามที่ระบุไว้ ดำเนินการถดถอยหลายตัวแปรโดยใช้SAS 9.4 (SAS Institute) ค่า p ที่น้อยกว่า .05 ถือว่ามีนัยสำคัญ ค่า p ถูกระบุดังนี้:*p < .05,="" **p="">< .01,="" ***p=""><>

3|ผลลัพธ์

3.1|การแทรกซึมของเซลล์บีและตัวกลางของการจัดระเบียบเนื้อเยื่อน้ำเหลืองในโรคไตของมนุษย์

การสร้างภูมิคุ้มกันสำหรับ CD20 มาร์คเกอร์บีเซลล์และเครื่องหมายโครงสร้าง SMA ถูกประเมินในการตรวจชิ้นเนื้อไตของมนุษย์ที่มีภาวะไตอักเสบจากเยื่อหุ้มเซลล์ (รูปที่ 1A) ยืนยันการค้นพบก่อนหน้านี้ของบีเซลล์แทรกซึม 9,10 ยังเผยให้เห็นโครงสร้างที่เป็นระเบียบ ซึ่งสอดคล้องกับคำจำกัดความของ TLS

เพื่อจัดการกับโรคไตในวงกว้าง ตัวกลางไกล่เกลี่ยของการสร้าง TLS CXCL131,8 และลิมโฟทอกซิน บี (LTB)7,9 ในส่วนคั่นระหว่างไตถูกวิเคราะห์ในชุดข้อมูลการแสดงออกของยีนจากการตรวจชิ้นเนื้อของมนุษย์ 195 ชิ้น (รูปที่ 1B, C26) คาดว่าทั้งสองจะเพิ่มขึ้นในสภาวะที่มีการอักเสบสูงเช่น glomerulonephritis crescentic, renal systemic lupus erythematodes และ IgA nephropathy เมื่อเปรียบเทียบกับไตที่มีสุขภาพดีจากผู้บริจาคอวัยวะที่มีชีวิต นอกจากนี้ยังมีการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในภาวะเรื้อรังมากขึ้นรวมถึงโรคไตจากโรคเบาหวานและโรคเนื้องอกในเยื่อหุ้มปอด

การวัดเหล่านี้สอดคล้องกับการปรากฏตัวของโครงสร้างน้ำเหลืองในระดับอุดมศึกษาในมนุษย์ไตโรคคือ glomerulopathy ของเยื่อหุ้มเซลล์

3.2|การแทรกซึมของเซลล์ B ในเยื่อหุ้มเซลล์ต่อมน้ำเหลืองร่วมกับการทำงานของไตที่ลดลง

เพื่อตรวจสอบความเกี่ยวข้องในการทำงานของเซลล์ B ที่แทรกซึมในโรคไตที่เป็นพังผืด เราได้ประเมินขอบเขตโดยการวิเคราะห์ภาพด้วยความช่วยเหลือแบบดิจิทัล (รูปที่ 2A, B) ผู้ป่วยถูกแบ่งตามปริมาณการแทรกซึมของเซลล์บีในช่วงเริ่มต้นของการบำบัดการพร่องเซลล์บี โปรตีนในปัสสาวะ อาการแสดงสำคัญของโรคเนื้องอกในเยื่อหุ้มปอด ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มต่างๆ (รูปที่ 2C) และระยะโรคเนื้องอกในเยื่อหุ้มปอดปกติ (2.1 ± 0.8 เทียบกับ 2.5 ± 0.7, p{{10 }} .3, การทดสอบแมนน์–วิทนีย์). อย่างไรก็ตาม การแทรกซึมของเซลล์ B จำนวนมากในเนื้อเยื่อไตนั้นสัมพันธ์กับการขับถ่ายที่แย่ลงอย่างมีนัยสำคัญไตการทำงาน(รูปที่ 2D)

สิ่งนี้ชี้ให้เห็นถึงสมมติฐานที่ว่าการแทรกซึมของเซลล์บีอาจมีความเกี่ยวข้องเชิงหน้าที่นอกเหนือจากการชักนำให้เกิดโปรตีนในปัสสาวะ

Cistanche สามารถปรับปรุงได้การทำงานของไต

3.3|ผลของการพร่องเซลล์บีในระยะยาวในโรคเนื้องอกที่เยื่อหุ้มเซลล์

ต่อไปเราได้ศึกษาผลที่ตามมาของการพร่อง Bcell ในระยะยาวในกลุ่มผู้ป่วยโรคไตที่มีเยื่อหุ้มเซลล์นี้ ที่สถาบันการดูแลระดับตติยภูมิของเรา ผู้ป่วย 35 รายที่มีเนื้องอกที่เป็นเยื่อหุ้มเซลล์ได้รับการรักษาด้วยการลดจำนวนเซลล์ B มีการติดตามอย่างน้อย 12 เดือน และค่า defaulteGFR ข้างต้น 15 มล./นาที/1.73 ตร.ม. และถูกรวมไว้ในการวิเคราะห์นี้ เช่นเดียวกับรายงานก่อนหน้านี้ 80 เปอร์เซ็นต์ลดโปรตีนในปัสสาวะได้มากกว่า 25 เปอร์เซ็นต์ภายใน 12 เดือนหลังจากการใช้ rituximab ครั้งแรกและจัดเป็นผู้ตอบสนองตามคำจำกัดความของการทดลอง MENTOR 21 (ตารางที่ 1) การลดลงของโปรตีนในปัสสาวะในการตอบสนองคือสามารถตรวจพบได้หลังจาก 6 เดือนของการสูญเสียเซลล์บี (รูปที่ 3A)

หากการสะสมของเซลล์ B เกี่ยวข้องกับพยาธิสรีรวิทยา การพร่องในระยะยาวควรปรับปรุง eGFR ให้มากกว่าผลต่อโปรตีนในปัสสาวะ อย่างแท้จริง,การทำงานของไตหาปริมาณโดย eGFR ดีขึ้น แต่ถึงระดับนัยสำคัญหลังจาก 18 เดือนเท่านั้น (รูปที่ 3B) เราได้กล่าวถึงปัจจัยทางคลินิกเพิ่มเติมที่อาจส่งผลต่อการฟื้นตัวของการทำงานของไต การถอนตัวยับยั้ง Calcineurin สามารถปรับปรุง eGFR และยาเหล่านี้ถูกกำหนดให้เป็น 54 เปอร์เซ็นต์ของช่วงเวลาที่แตกต่างกันตามรุ่นของเราก่อนที่จะให้ rituximab อย่างไรก็ตาม การรักษานี้ไม่มีความสัมพันธ์กับการฟื้นตัวของการทำงานของไต (ตารางที่ 2) อย่างมีนัยสำคัญ การปรับปรุง eGFR ที่ล่าช้าอย่างเห็นได้ชัดยังโต้แย้งกับผลกระทบทางโลหิตวิทยา

การกดภูมิคุ้มกันและอายุก่อนหน้านี้ ทั้งที่การวินิจฉัยและเมื่อเซลล์ B หมดลงครั้งแรก สัมพันธ์เชิงลบกับการฟื้นตัวของไต การปรับปรุง eGFR มีความสัมพันธ์ผกผันอย่างมีนัยสำคัญกับอายุที่วินิจฉัย (รูปที่ 3C) อายุและการรักษาก่อนหน้านี้ แต่ไม่ใช่ช่วงเวลาตั้งแต่การวินิจฉัยจนถึงการพร่องของเซลล์ B ยังคงเป็นปัจจัยที่มีนัยสำคัญในการวิเคราะห์การถดถอยเชิงเส้นแบบพหุตัวแปร (ตารางที่ 3)

ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงการทำงานที่มีการสูญเสียเซลล์บีในระยะยาวสำหรับโรคเนื้องอกในต่อมน้ำเหลืองในมนุษย์

3.4|ปรับปรุงการทำงานของไตด้วยการสูญเสียเซลล์บีในระยะยาวใน CKD ที่ไม่ทราบที่มา

พบการแทรกซึมของเซลล์บีในสภาวะต่างๆ ของไตนอกเหนือจากโรคไตที่เป็นพังผืด เป็นตัวอย่างของ nonprimarily antibody-mediatedไต โรค,เราตรวจพบอวัยวะน้ำเหลืองในระดับอุดมศึกษาขนาดใหญ่ รวมถึงศูนย์อายุในตัวอย่างการตัดไตจากผู้ป่วยที่มีภาวะออกซาโลซิส (รูปที่ 4A) หากเกี่ยวข้องตามหน้าที่ การกำจัดควรให้ประโยชน์มากกว่าภูมิคุ้มกันทำลายตนเองที่กำหนดไว้อย่างดี

เพื่อเริ่มต้นจัดการกับสมมติฐานนี้ เราศึกษาผู้ป่วยใน eGFR ที่ได้รับเซลล์ B เรื้อรังสำหรับสภาวะทางระบบประสาทที่มี eGFR 70 มล./นาที/1.73 ม.2 หรือน้อยกว่า รายละเอียดในวิธีการต่างๆ ไม่รวมผู้ป่วยที่มีการวินิจฉัยโรคไตอย่างเป็นทางการ ได้แก่ glomerulonephritis ลักษณะทางห้องปฏิบัติการของ Clinicaland แสดงไว้ในตารางที่ 4 eGFR เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหลังจากการรักษาสองปี (รูปที่ 4B) การเพิ่มขึ้นนี้อาจถูกประเมินต่ำเกินไปเนื่องจากการทำงานของระบบประสาทที่ดีขึ้นและมวลกล้ามเนื้อดีขึ้น

ข้อมูลเหล่านี้เสนอว่าการพร่องเซลล์ B เรื้อรังสามารถให้ผลดีใน CKD (เรื้อรังไตโรค)เป็นอิสระจากเอนทิตีทางพยาธิวิทยาเฉพาะ

Cistanche สามารถปรับปรุงได้การทำงานของไต

4|อภิปรายผล

ข้อมูลของเราแสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงในไตการทำงานกับการสูญเสียเซลล์บีในระยะยาว เนื่องจากว่าการแทรกซึมของบีเซลล์ที่ถูกจัดระเบียบนั้นพัฒนาขึ้นในช่วงของโรคไตที่เกิดจากสาเหตุต่างๆ ผลลัพธ์เหล่านี้จึงสนับสนุนการสอบสวนเพิ่มเติมของพวกมันในฐานะเป้าหมายการรักษาที่นอกเหนือไปจากโรคภูมิต้านตนเอง

ใน glomerulopathy ของเยื่อหุ้ม เราสังเกตเห็นการปรับปรุงการขับถ่ายไตการทำงานหลังจาก 18 เดือนของการสูญเสียเซลล์บี สิ่งนี้เห็นด้วยกับรายงานอื่นๆ 28–31 มีรายงานการปรับปรุง NoeGFR ในผู้เข้าร่วมที่ได้รับการรักษาด้วย rituximab ของการทดลอง MENTOR21 อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยเหล่านี้ได้รับการพร่องเซลล์ B ครั้งสุดท้ายในเดือนที่ 6 ของการศึกษา ข้อพิจารณาที่คล้ายกันนี้ใช้กับการศึกษาของ GEMRI TUX ซึ่งรายงานการขับถ่ายที่เสถียรหลังจากผ่านไป 6 เดือน22 และขนาดยา rituximab เดียวที่ได้รับในการศึกษา STARMEN 32 สิ่งนี้เน้นย้ำถึงความจำเป็นในการสังเกตผลการรักษาที่ประสบความสำเร็จในโรคไตจากเยื่อหุ้มเซลล์ภายหลังจากเซลล์ B หมดลง ข้อมูลของเราจากผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง (เรื้อรังไตโรค)จากแหล่งกำเนิดที่ไม่รู้จักเสนอว่าสิ่งนี้อาจนำไปใช้กับรูปแบบอื่นของโรคไตตามที่แนะนำโดยแบบจำลองการทดลองของหนู 16 เห็นด้วยกับการควบคุมที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของการแสดงออกของยีน TLS และ RPGN ที่ไร้มนุษยธรรม, โรคไต IgA และโรคไตจากโรคเบาหวานที่พบในการวิเคราะห์ของเรา จำเป็นต้องมีความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับกลไกของการก่อตัวของ TLS รวมถึงการมีปฏิสัมพันธ์กับหลอดเลือดและสัญญาณเฉพาะอวัยวะ1,9,16 ความจำเป็นเพื่อขยายแนวทางการรักษานอกเหนือจากการสูญเสียเซลล์ B

สูตรการรักษาในโรคไตอักเสบจากเยื่อหุ้มเซลล์มีการพัฒนาอย่างรวดเร็วในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา20,33 อัตราการตอบสนองของโปรตีนในกลุ่มการดูแลระดับตติยภูมิสอดคล้องกับรายงานที่คล้ายคลึงกัน28,29,34 และสูงกว่าในกลุ่มอื่นๆ ที่ได้รับ rituximab ในปริมาณที่ต่ำกว่า.30,35 ตามข้อตกลงก่อนหน้านี้ การศึกษา ไม่มีลักษณะทางคลินิกเดียวที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองของโปรตีนในปัสสาวะต่อ rituximab ที่สำคัญ คล้ายกับรายงานส่วนใหญ่ 36 แต่ไม่ทั้งหมด 35 GFR ที่ต่ำกว่าไม่ส่งผลเสียต่อการตอบสนองต่อโปรตีนในปัสสาวะ อายุขั้นสูงปกติ 37 การวิเคราะห์ในปัจจุบันของเราถูกจำกัดด้วยการวัด PLA2R ที่ไม่สมบูรณ์ ซึ่งสัมพันธ์กับการตอบสนองของโปรตีนในไตในไตอักเสบจากเยื่อหุ้มปอด22,35,38 ยาร่วมกันรวมทั้งคอร์ติโคสเตียรอยด์เช่นเดียวกับยา rituximabinfusions อาจมีอิทธิพลต่อการตอบสนอง การถอนตัวของสารยับยั้ง Calcineurin อาจช่วยปรับปรุงการทำงานของไตได้อย่างมาก ตามรายงานสำหรับภาวะไตวายจากเยื่อเมือกใน MENTORtrial และอื่นๆ 21,31,39 สารยับยั้ง Calcineurin เป็นส่วนหนึ่งของวิธีการกดภูมิคุ้มกันแบบผสมผสานและในโรคไตที่มีเยื่อหุ้มเซลล์รุนแรง31,32 เป็นที่ทราบกันดีว่าส่งเสริมการเกิดพังผืดในไต40,41 เป็นการให้ความมั่นใจว่าพวกเขาไม่ได้ขัดขวางการฟื้นตัวของไตในระยะยาวในผู้ป่วยในกลุ่มของเรา โดยรวมแล้ว การสังเกตของเราเสริมความแข็งแกร่งให้หลักฐานของการลดโปรตีนในปัสสาวะอย่างมีประสิทธิผลและอัตราการเกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ต่ำในระหว่างการพร่องเซลล์ B สำหรับ primarymembranos glomerulopathy

การแก่ชราส่งผลเสียต่อการฟื้นฟูของไตในการศึกษาทดลองและทางคลินิกจำนวนหนึ่ง 42–44 ไตที่ชราภาพทางชีววิทยาถูกท้าทายเพื่อให้มีการแบ่งเซลล์ที่เพียงพอสำหรับการฟื้นฟูการทำงาน นอกจากนี้ การเสื่อมสภาพของไตที่เพิ่มขึ้นได้รับการอธิบายไว้ในโรคไต ซึ่งรวมถึงโรคเนื้องอกที่เยื่อหุ้มเซลล์42,45 แม้ว่าเราจะไม่ทราบว่าอายุและการงอกใหม่มีความสัมพันธ์เชิงลบในโรคไตที่มีเยื่อหุ้ม ข้อมูลของเราเห็นด้วยกับผลลัพธ์ของผู้ป่วยที่เป็นโรคไตเนื่องจาก สาเหตุอื่นๆ ซึ่งรวมถึงการเปลี่ยนแปลงที่น้อยที่สุด และภาวะ glomerulosclerosis ที่โฟกัสและเฉพาะส่วน46 ในที่นี้ eGFR ที่ปรับปรุงดีขึ้นถูกสังเกตหลังจาก 1 ปีของการสูญเสียเซลล์ B ในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่าโดยเฉพาะในเด็ก ข้อมูลของเราโต้แย้งถึงปัจจัยที่ขึ้นกับอายุในการฟื้นฟูหลังการรักษาที่ประสบความสำเร็จเช่นกันในโรคเนื้องอกในเยื่อหุ้มปอด กลุ่มผู้ป่วยที่ตอบกลับของเราประกอบด้วยผู้ป่วยอายุ 28-73 ปีที่วินิจฉัยและ 33-77 ปีในการรักษาด้วยยาริตูซิแมบครั้งแรก โดยมีเวลาล่าช้าระหว่างการวินิจฉัยและการสูญเสียเซลล์บี 0–318 เดือน (เฉลี่ย 77 เดือน) ค่าเหล่านี้คาดว่าจะมีความสัมพันธ์อย่างมาก ช่วงอายุที่กว้างทำให้เราเริ่มสำรวจว่าการรักษาที่ล่าช้ามีส่วนทำให้เกิดการปรับปรุง GFR ที่บกพร่องหรือไม่ ข้อมูลของเราไม่ได้บ่งชี้ถึงผลเสียของการรักษาด้วย rituximab ที่ล่าช้า

การศึกษาของเรายังถูกจำกัดด้วยข้อเท็จจริงที่ว่า มีผู้ป่วยน้อยเกินไปที่มีวัสดุตรวจชิ้นเนื้อสำหรับการย้อมสีเซลล์ B และการติดตามผลในระยะยาวสำหรับความสัมพันธ์เชิงปริมาณกับขอบเขตของการตอบสนอง eGFR (n=7) เราใช้คอมพิวเตอร์ช่วยหาปริมาณของสไลด์ทั้งหมดเพื่อให้ได้ข้อมูลสูงสุดเกี่ยวกับความอุดมสมบูรณ์ของเซลล์ B ในไต อย่างไรก็ตาม ด้วยลักษณะที่กระจัดกระจาย แม้แต่แกนตรวจชิ้นเนื้อที่สมบูรณ์ก็อาจไม่สะท้อนถึงขอบเขตทั้งหมด ความก้าวหน้าในการถ่ายภาพและคอนทราสต์ที่จำเพาะต่อแอนติเจนอาจเป็นแนวทางใหม่ในการหาปริมาณและติดตามการแทรกซึมของเซลล์บีในไตในอนาคตตามยาว

โดยสรุป ข้อมูลของเราเสนอเหตุผลเพิ่มเติมสำหรับการใช้ B เซลล์พร่องในระยะยาวในไตโรคโดยการหยุดชะงักของโครงสร้างที่ครอบงำเซลล์ B ในท้องถิ่น การทดลองที่มีการควบคุมแบบขยายรวมถึงการประเมินทางจุลพยาธิวิทยาแบบอนุกรมมีความจำเป็นในการตรวจสอบแนวทางนี้ ผลลัพธ์ของเราอาจสนับสนุนการวิเคราะห์อย่างเป็นระบบของการพัฒนาการทำงานของไตในกลุ่มประชากรเพิ่มเติม

กิตติกรรมประกาศ

เรารับทราบการสนับสนุนโดยการเตรียมข้อมูล ingene array ของหน่วยแกนหลัก MHH และกล้องจุลทรรศน์เลเซอร์หน่วยแกนหลัก, D. Kijas และ E. Christians พร้อมการสร้างภูมิคุ้มกัน SvV ได้รับการสนับสนุนโดย Deutsche Forschungsgemeinschaft

ผลงานของผู้เขียน

Susanne V. Fleig, Christoph Schröder, Hermann Haller, Thomas Skripuletz และ Sibylle von Vietinghoff ออกแบบงานวิจัย Susanne V. Fleig, Franz Felix Konen, ChristophSchröder, Jessica Schmitz, Stefan Gingele, Jan HinrichBräsen และ Svjetlana Lovric ได้รับข้อมูล Franz FelixKonen, Christoph Schröder, BMWS และ Sibylle vonVietinghoff วิเคราะห์ข้อมูล Susanne V. Fleig, Franz FelixKonen, Christoph Schröder และ Sibylle von Vietinghoff เขียนต้นฉบับด้วยความช่วยเหลือจากผู้เขียนร่วมทั้งหมด ผู้เขียนทุกคนอ่านและอนุมัติต้นฉบับ

Cistanche สามารถปรับปรุงได้การทำงานของไต

จาก: ' การสูญเสียเซลล์บีในระยะยาวเกี่ยวข้องกับการงอกใหม่ของการทำงานของไต' โดยSusanne V. Fleig และคณะ

---ภูมิคุ้มกันอักเสบ Dis. 2021;9:1479–1488.

ข้อมูลอ้างอิง

1. Sato Y, Mii A, Hamazaki Y และอื่น ๆ ไฟโบรบลาสต์ต่างกันรองรับเนื้อเยื่อน้ำเหลืองในระดับอุดมศึกษาที่ขึ้นกับอายุในไต. เจซีไอ อินไซต์ 2016;1:87680.

2. รัดเดิล เอ็นเอช. ท่อน้ำเหลืองและอวัยวะน้ำเหลืองในระดับอุดมศึกษา เจ คลิน อินเวสท์ 2014;124:953-959.

3. Legler DF, Loetscher M, Roos RS, Clark-Lewis I, Baggiolini M, Moser B. B cell-attracting chemokine 1, คีโมไคน์ CXC ของมนุษย์ที่แสดงออกในเนื้อเยื่อน้ำเหลือง โดยเลือกดึงดูด B lymphocytes ผ่าน BLR1/CXCR5 เจ เอ็กซ์พี เมด 1998;187:655–660.

4. Dubey LK, Karempudi P, Luther SA, Ludewig B, Harris NL ปฏิกิริยาระหว่างเซลล์ไขว้กันเหมือนแหของไฟโบรบลาสต์และเซลล์ B ส่งเสริมการสร้างต่อมน้ำเหลืองของต่อมน้ำเหลืองในกระแสเลือด แนท คอมมูน. 2017;8:367.

5. Krautler NJ, Kana V, Kranich J และอื่น ๆ เซลล์รากฟันเดนไดรต์ฟอลลิคูลาร์ (follicular dendritic cells) โผล่ออกมาจากสารตั้งต้นของหลอดเลือดในช่องท้องที่แพร่หลาย เซลล์. 2555; 150:194–206.

6. Kratz A, Campos-Neto A, Hanson MS, Ruddle NH การอักเสบเรื้อรังที่เกิดจากลิมโฟทอกซินคือการสร้างเซลล์ใหม่ต่อมน้ำเหลือง เจ เอ็กซ์พี เมด 1996;183:1461-1472.

7. Lee Y, Chin RK, Christiansen P และอื่น ๆ การจัดหาและกระตุ้นเซลล์ T ที่ไร้เดียงสาในเกาะเล็กเกาะน้อยโดยโครงสร้างน้ำเหลืองในระดับอุดมศึกษาที่ขึ้นกับตัวรับลิมโฟทอกซิน ภูมิคุ้มกัน 2549;25:499-509.

8. เซลล์ Segerer S. B และอวัยวะต่อมน้ำเหลืองในระดับอุดมศึกษาในการอักเสบของไตไตอินเตอร์ 2008;73:5-7.

9. Seleznik G, Seeger H, Bauer J และอื่น ๆ ตัวรับลิมโฟทอกซินเป็นเป้าหมายในการรักษาที่มีศักยภาพในการอักเสบของไตไตอินเตอร์ 2016;89:113-126.

10. Cohen CD, Calvaresi N, Armelloni S, และคณะ การแทรกซึมของ CD20 บวกใน glomerulonephritis ที่เป็นเยื่อหุ้มของมนุษย์ เจ เนโฟรล. 2005;18:328-333.

11. Brix SR, Noriega M, Herden EM และอื่น ๆ การจัดระเบียบของการแทรกซึมของลิมโฟซิติกในโรคไตที่เกี่ยวข้องกับ ANCA จุลพยาธิวิทยา 2018;72:1093-1101.

12. Pei G, Zeng R, Han M และอื่น ๆ การแทรกซึมของไตคั่นระหว่างหน้าและการสร้างเนื้องอกของอวัยวะน้ำเหลืองในระดับอุดมศึกษาในโรคไต IgA ซีเจเอสเอ็น. 2014;9:255-264.

13. Steines L, Poth H, Herrmann M, Schuster A, Banas B, Bergler T. B cell-activating factor (BAFF) จำเป็นสำหรับการพัฒนาอวัยวะต่อมน้ำเหลืองในไตในระดับอุดมศึกษาในการปลูกถ่ายไตทดลองในหนูแรท ไอเจเอ็มเอส 2020;21:8045.

14. Steinmetz OM, Lange-Hüsken F, Turner J-E และอื่น ๆ Rituximab กำจัดกลุ่มเซลล์ B ในหลอดเลือดในผู้ป่วยที่มีการปฏิเสธ allograft ของหลอดเลือดในไต การปลูกถ่าย 2007;84:842–850.

15. Kreimann K, Jang M-S, Rong S และอื่น ๆ การบาดเจ็บจากการขาดเลือดกลับทำให้เกิดการปลดปล่อย CXCL13 และการจัดหาเซลล์ B หลังจาก allogenicไตการปลูกถ่าย อิมมูนอลด้านหน้า 2020;11:1204.

16. Cippà PE, Liu J, Sun B, et al. การกระทำของลิมโฟไซต์บีตอนปลายในการซ่อมแซมเนื้อเยื่อที่บกพร่องตามหลังไตการบาดเจ็บและการปลูกถ่าย แนท คอมมูน. 2019;10:1157.

17. Sato Y, Boor P, Fukuma S และอื่น ๆ ขั้นตอนการพัฒนาของเนื้อเยื่อน้ำเหลืองในระดับตติยภูมิสะท้อนถึงการบาดเจ็บและการอักเสบเฉพาะที่ในหนูและไตของมนุษย์ ไตอินเตอร์ 2020;98:448-463.

18. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, et al, ผู้เข้าร่วมการประชุม การจัดการและรักษาโรคไต (ตอนที่ 1): บทสรุปจาก aไตโรค: การปรับปรุงผลลัพธ์ระดับโลก (KDIGO) Controversies Conference ไต Int.2019;95:268-280.

19. Trivin-Avillach C, เบ็ค LH การจัดการภาวะไตวายเรื้อรังหลัง MENTOR คลินิก เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2020;15:415-417.

20. Rojas-Rivera JE, Carriazo S, Ortiz A. การรักษาโรคไตวายเรื้อรังที่ไม่ทราบสาเหตุในผู้ใหญ่: KDIGO cyclophosphamide และ cyclosporine A ออกแล้ว rituximab เป็นเรื่องปกติใหม่ คลินิกไตเจ. 2019;12(5):629-638.

21. Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ และอื่น ๆ Rituximab หรือ cyclosporine ในการรักษาโรคไตอักเสบจากเยื่อหุ้มเซลล์ N Engl เจ เมด. 2019;381:36–46.

22. Dahan K, Debiec H, Plaisier E และอื่น ๆ Rituximab สำหรับโรคไตวายเรื้อรัง: การทดลอง 6 เดือนพร้อมการติดตามผลแบบขยายเวลา จส. 2017;28:348-358.

23. Thaunat O, Patey N, Gautreau C และอื่น ๆ การอยู่รอดของเซลล์บีในอวัยวะต่อมน้ำเหลืองในระดับอุดมศึกษาหลังการรักษาด้วยยา rituximab การปลูกถ่าย 2008;85:1648-1653.

24. Chang A, Henderson SG, Brandt D, และคณะ การตอบสนองของภูมิคุ้มกันในเซลล์ต้นกำเนิด B และการอักเสบของท่อนำไข่ในโรคไตอักเสบลูปัสของมนุษย์ เจ อิมมูนอล 2011;186:1849-1860.

25. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al, ผู้ตรวจสอบ CKG-EPI การประมาณอัตราการกรองไตจากซีรั่มครีเอตินีนและซีสตาติน C. N Engl J Med 2012;367:20-29.

26. Grayson PC, Eddy S, Taroni JN และอื่น ๆ เส้นทางการเผาผลาญและภูมิคุ้มกันบกพร่องในหายากไตโรค. Ann Rheum Dis.2018;77(8):1226-1233.

27. Bankhead P, Loughrey MB, Fernández JA และอื่น ๆ QuPath: ซอฟต์แวร์โอเพนซอร์ซสำหรับการวิเคราะห์ภาพพยาธิวิทยาดิจิทัล ตัวแทนวิทย์.2017;7:16878.

28. Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A และอื่น ๆ Rituximab ในโรคไตที่ไม่ทราบสาเหตุ จส. 2012;23:1416-1425.

29. Fervenza FC, Abraham RS, Erickson SB, และคณะ Mayo NephrologyCollaborative Group การบำบัดด้วย Rituximab ในโรคไตอักเสบจากเยื่อหุ้มปอดไม่ทราบสาเหตุ: การศึกษา 2 ปี ซีเจเอสเอ็น. 2010;5:2188-2198.

30. Wang X, Cui Z, Zhang Y-M และอื่น ๆ Rituximab สำหรับโรคไตอักเสบจากเยื่อหุ้มปอดที่ไม่ตอบสนองในกลุ่มชาวจีน การปลูกถ่าย Nephrol Dial 2018;33(9):1558-1563.

31. Waldman M, Beck LH, Braun M, Wilkins K, Balow JE, Austin HA โรคไตอักเสบจากเยื่อหุ้มเซลล์: การศึกษานำร่องเกี่ยวกับระบบการปกครองแบบใหม่ที่รวม cyclosporine และ rituximab ไต Int Rep. 2016;1:73-84.

32 Fernández-Juárez G, Rojas-Rivera J, van de Logt AE, et al. การทดลอง STARMEN ระบุว่าการรักษาด้วย corticosteroids และ cyclophosphamide ไตอินเตอร์ 2021;99:986-998.

33. Crickx E, Weill J-C, Reynaud C-A, Mahévas M. Anti-CD20-mediated B-cell depletion ในโรคภูมิต้านตนเอง: ความสำเร็จ ความล้มเหลว และมุมมองในอนาคต ไตอินเตอร์ 2020;97:885-893.

34. ฟิออเรนติโน เอ็ม, ทอนโดโล เอฟ, บรูโน่ เอฟ และอื่นๆ การรักษาด้วย rituximab ในโรคไตอักเสบเยื่อหุ้มปอดไม่ทราบสาเหตุ คลินิกไตเจ. 2016;9:788-793.

35. Bagchi S, Subbiah AK, Bhowmik D และอื่น ๆ การรักษาด้วยยาริตูซิแมบขนาดต่ำในโรคไตที่ไม่ทราบสาเหตุชนิดดื้อยา: ประสบการณ์จากศูนย์เดียว Clin Kidney J. 2018;11:337-341.

36 Keri KC, Blumenthal S, Kulkarni V, Beck L, Chongkrairatanakul T. Primary membranous nephropathy: การทบทวนอย่างครอบคลุมและมุมมองทางประวัติศาสตร์ Postgrad Med J. 2019;95(1119):23‐31

37. Kim Y, Yoon HE, Chung BH และอื่น ๆ ผลลัพธ์ทางคลินิกและผลของการรักษาในผู้ป่วยสูงอายุที่มีภาวะไตอักเสบจากเยื่อหุ้มปอดไม่ทราบสาเหตุ แพทย์ฝึกหัดเกาหลี เจ. 2019;34:1091-1099.

38. Ruggenenti P, Debiec H, Ruggiero B และอื่น ๆ Anti-phospholipase a2receptor antibody titer ทำนายผลลัพธ์หลัง rituximab ของโรคไตจากเยื่อหุ้มเซลล์ เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2015;26:2545-2558.

39. Moroni G, Depetri F, Del Vecchio L, และคณะ ริตูซิแมบขนาดต่ำมีประสิทธิภาพต่ำในผู้ป่วยโรคไตที่เป็นพังผืดปฐมภูมิ การปลูกถ่าย Nephrol Dial 2016:gfw251.

40. Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Calcineurin inhibitor ความเป็นพิษต่อไต คลินิก เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 2009;4:481-508.

41. Kopp JB, Klotman PE. กลไกระดับเซลล์และโมเลกุลของความเป็นพิษต่อไตของไซโคลสปอริน เจ แอม ซ็อก เนโฟรล 1990;1:162–179.

42. Docherty M-H, O'Sullivan ED, Bonventre JV, Ferenbach DA ความชราภาพในไต จส. 2019;30:726-736.

43. Glassock RJ กฎ AD ความชราและไต: กายวิภาคศาสตร์ สรีรวิทยา และผลที่ตามมาสำหรับการกำหนดเรื้อรังไตโรค. เนฟรอน 2016;134(1):25-29.

44. Schmitt R, Melk A. กลไกระดับโมเลกุลของการแก่ของไต.Kidney Int. 2017;92:569-579.

45. Sis B, Tasanarong A, Khoshjou F, Dadras F, Solez K, Halloran PF. การแสดงออกที่เร็วขึ้นของตัวยับยั้งวัฏจักรเซลล์ที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพ p16INK4A ในไตที่มีโรคไต ไตอินเตอร์ 2007;71:218-226.

46. ​​Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P และอื่น ๆ Rituximab ในกลุ่มอาการไตวายเรื้อรังที่ไม่ทราบสาเหตุหรือขึ้นกับสเตียรอยด์ จส. 2014;25:850–863.