การมีส่วนร่วมของไตในผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาว Myelomonocytic เรื้อรังหรือ BCR-ABL–Negative Myeloproliferative Neoplasms

บทนำ: การระบุลายเซ็นระดับโมเลกุลที่เฉพาะเจาะจงและการพัฒนายาเป้าหมายใหม่ได้เปลี่ยนกระบวนทัศน์ของโรคไตร่วม ซึ่งขณะนี้ช่วยให้สามารถใช้แนวทางหลายระดับในการมีส่วนร่วมของไตที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งทางโลหิตวิทยาโดยอาศัยการประเมินทางโลหิตวิทยาและระดับโมเลกุลร่วมกัน ในการศึกษานี้ เรามุ่งเป้าไปที่การปรับแต่งสเปกตรัมของความผิดปกติของไตที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเรื้อรังกลุ่มมัยอีโลโมโนไซต์ (CMML) หรือ BCR-ABL–negative myeloproliferative neoplasms (MPNs) 2 เงื่อนไขที่หายากมากที่อธิบายแทบไม่ได้ วิธีการ: ชุดเคส ผู้ป่วยที่มีเนื้องอกมัยอีลอยด์ที่ถูกส่งต่อไปยังหน่วยโรคไตในโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยตูลูส และได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคไตเฉียบพลัน (AKI) โรคไตเรื้อรัง (CKD) หรือความผิดปกติของปัสสาวะรวมอยู่ด้วย ผลลัพธ์: ผู้ป่วย 18 ราย (เพศชาย n¼13, CMML n¼8, ภาวะเกล็ดเลือดต่ำที่จำเป็น [ET] n¼7, polycythemia vera [PV] n¼1 และ myelofibrosis n¼2) พัฒนาโรคไต 7.7 2 ปีหลังจากการวินิจฉัยโรคมะเร็ง ผู้ป่วย 12 รายมี AKI ในการนำเสนอ ผู้ป่วยแปดรายมีภาวะไตวาย (โปรตีนในปัสสาวะสูง 33 เปอร์เซ็นต์, ปัสสาวะด้วยกล้องจุลทรรศน์ 56 เปอร์เซ็นต์) การตรวจชิ้นเนื้อไต (n¼14) แสดงรูปแบบต่างๆ ซึ่งรวมถึงโรคหลอดเลือดตีบ-ภูมิคุ้มกันโป (n¼5), เม็ดเลือดนอกกระดูก (n¼6) หรือการฝ่อของท่อและพังผืดคั่นระหว่างหน้าที่มีการอักเสบหลายชั้น (n¼8) การสร้างภูมิคุ้มกันของ CD61 ยืนยันการแทรกซึมของ megakaryocytes ภายใน glomeruli หรือ interstitium ในผู้ป่วย 5 ใน 8 ราย รูปภาพอื่นๆ ของ glomerulopathy ถูกระบุในผู้ป่วย 3 ราย (IgA nephropathy n¼2, AA amyloidosis n¼1) ตรวจพบการแทรกซึมของไตจำนวนมากโดย CMML ในผู้ป่วย 1 ราย หลังจากการติดตามผลเฉลี่ย 24- 6 เดือนพบว่ามะเร็งมีความเสถียรในผู้ป่วย 11 ราย (61 เปอร์เซ็นต์) แต่ผู้ป่วย 22 เปอร์เซ็นต์มีความก้าวหน้าไปสู่ภาวะไตวายระยะสุดท้าย ส่วนที่เหลือมีการทำงานของไตลดลงอย่างต่อเนื่อง ไม่สามารถระบุความสัมพันธ์ระหว่างความร้ายกาจกับการนำเสนอของไตและผลลัพธ์ได้ สรุป: ภาวะแทรกซ้อนที่ไตของ CMML/MPN มีความแตกต่างกัน และการตรวจชิ้นเนื้อไตอาจช่วยในการระบุเป้าหมายระดับโมเลกุลใหม่เพื่อป้องกันการพัฒนาของการเกิดพังผืดในไต

คลิกเพื่อ cistanche โสม Maca สำหรับโรคไต

Julie Belliere1,2,3 , Magali Colombat3,4 , Clément Kounde1 , Christian Recher3,5 , David Ribes1, Antoine Huart1 , Dominique Chauveau1,2,3 , Véronique Demas3,6 , Isabelle Luquet6, Odile Beyne-Rauzyne3,7 Tavitian และ Stanislas Faguer1,2,3 1 Center Hospitalier Universitaire de Toulouse, Département de Néphrologie et Transplantation d'Organes, Centre de reference des Maladies rénales rares, ตูลูส, ฝรั่งเศส; 2 INSERM U1048, Institut des maladies métaboliques et cardio-vasculaires, ตูลูส, ฝรั่งเศส; 3 Université Paul Sabatier, ตูลูส, ฝรั่งเศส; 4 Center Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Département d'Anatomopathologie, ตูลูส, ฝรั่งเศส; 5 Center Hospitalier Uni versitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Service d'Hématologie, ตูลูส, ฝรั่งเศส; 6 Center Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse–Oncopole, Laboratoire d'Hématologie, ตูลูส, ฝรั่งเศส; และ 7 Center Hospitalier Universitaire de Toulouse, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse– Oncopole, Service de Médecine interne, ตูลูส, ฟรังก์e

สเปกตรัมของความผิดปกติของไตในผู้ป่วยมะเร็งทางโลหิตวิทยามีความแตกต่างกันมาก ในขณะที่ภาวะแทรกซ้อนของไตของเซลล์บีและมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับเซลล์พลาสมาได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง แต่สิ่งที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกมัยอีลอยด์นั้นอธิบายได้ไม่ดี

เนื้องอกมัยอีลอยด์ ได้แก่ มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์ โรคมัยอีโลดีสพลาสติก และ MPN1 และคิดเป็นร้อยละ 30 ของมะเร็งทางโลหิตวิทยาที่ได้รับการวินิจฉัยใหม่ทั้งหมด2 BCR-ABL – MPN เชิงลบจะแบ่งกระบวนการทางพยาธิสรีรวิทยาร่วมกันซึ่งส่งเสริมการเพิ่มจำนวนของโคลนเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดที่ผิดปกติ (เนื่องจากการกลายพันธุ์ของไดรเวอร์และ การเปลี่ยนแปลงทางสิ่งแวดล้อมระดับจุลภาค)3,4 ดังนั้น การกลายพันธุ์ในยีน JAK2 จะถูกระบุในผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่มี PV และในระดับที่น้อยกว่า ET และ primary myelofibrosis (PMF) CMML เป็นอีกหนึ่ง BCR-ABL–negative myeloid neoplasm ที่หายากซึ่งมีกลไกระดับโมเลกุลที่แตกต่างกัน นอกจากภาวะแทรกซ้อนทางโลหิตวิทยา (cytopenia, thrombosis, splenomegaly และความก้าวหน้าไปสู่มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันแบบมัยอีลอยด์) BCR-ABL–negative MPN ยังสามารถนำไปสู่ความผิดปกติของระบบซึ่งมีลักษณะเฉพาะด้วยการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี5,6

ภาวะแทรกซ้อนของไตส่งผลกระทบโดยตรงต่อการพยากรณ์โรคทั่วโลก และภาวะไตวายลดอัตราการรอดชีวิตที่ปราศจากการลุกลามอย่างมีนัยสำคัญ7 ในการศึกษาย้อนหลังของเกาหลีในผู้ป่วย 136 ราย ความชุกของ CKD อยู่ที่ 11 เปอร์เซ็นต์ .8 อย่างไรก็ตาม ภูมิทัศน์ของความผิดปกติของไตที่เกี่ยวข้องกับ MPN และ CMML ยังคงเข้าใจยากโดยไม่รวมการจัดการที่ปรับให้เหมาะสม กรณีศึกษาเดี่ยวรายงานความผิดปกติของไตหลายอย่าง รวมถึงการบาดเจ็บที่ไตเรื้อรังและ/หรือเฉียบพลันที่เกิดจากโดยตรง (เช่น การแทรกซึมของเนื้องอกมัยอีลอยด์ ไลโซไซม์ในปัสสาวะ การอุดตันของหลอดเลือดดำในไต) และกลไกทางอ้อม (เช่น หลอดเลือดอักเสบ กล้ามเนื้อหัวใจตาย โรคสลายเนื้องอก) ไม่ค่อยมีรายงานการเกิดเม็ดเลือดนอกระบบทางเดินปัสสาวะ9 มีการอธิบายอาการบาดเจ็บที่ไต แต่ข้อมูลทางพยาธิวิทยาหาได้ยากมาก ซีรีส์ที่ใหญ่ที่สุดซึ่งตีพิมพ์ในปี 2554 มีผู้ป่วยเพียง 11 ราย (PMF n¼8, ET n¼1, PV n¼1, โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เรื้อรัง n¼1) ในรายงานชุดนี้และรายงานผู้ป่วยทั่วไป focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) เป็นการค้นพบทางพยาธิวิทยาหลัก 10–12 พยาธิสภาพของไตในผู้ป่วยที่มี CMML เรื้อรังหรือ ET มีคำอธิบายน้อยกว่ามาก12 นอกจากนี้ ยังไม่มีการรายงานสถานะการกลายพันธุ์หรือผลลัพธ์ทางโลหิตวิทยาในส่วนใหญ่ กรณีที่ตีพิมพ์ วัตถุประสงค์ของการศึกษาครั้งนี้เพื่ออธิบายเชิงลึกของหลักสูตรทางคลินิกของผู้ป่วยที่มีเอกสาร MPN หรือ CMML และความผิดปกติของไต และเพื่อประเมินผลทางโลหิตวิทยาและไต

วิธีการ

ในการศึกษาย้อนหลังแบบ monocentric นี้ เรารวมผู้ป่วยทุกรายที่มี MPN หรือ CMML ที่ได้รับการส่งต่อไปยัง Department of Nephrology and Organ Transplantation of the University Hospital of Toulouse (France) ระหว่างเดือนมกราคม 2010 ถึงธันวาคม 2020

คำจำกัดความของโรคโลหิตวิทยา

เกณฑ์การวินิจฉัยสำหรับเนื้องอกมัยอีลอยด์เป็นไปตามเกณฑ์ของ WHO ที่แก้ไขในปี 25591 เนื้องอก Myelodysplastic และ myeloproliferative รวมถึง CMML และโรคอื่นอีก 4 โรค MPNs เป็นกลุ่มย่อยที่มี 8 โรค: มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เรื้อรัง, BCR-ABL1 (CML); พีวี; PMF ที่มี 2 ระยะ: PMF ที่พิสูจน์แล้วและ PMF ที่แก่ก่อนวัย (หรือ PMF ที่มีโรคประจำตัว) ET; มะเร็งเม็ดเลือดขาวนิวโทรฟิลิกเรื้อรัง มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดอีโอซิโนฟิลิกเรื้อรัง ไม่ได้ระบุเป็นอย่างอื่น mastocytosis ระบบ; และ MPN ที่ไม่จำแนกประเภท การวิเคราะห์ทางไซโตเจเนติกส์ถูกกำหนดโดยใช้ขั้นตอนมาตรฐานและดำเนินการวิเคราะห์ระดับโมเลกุลตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้13

ความหมายของโรคไต

According to the National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcome and Quality Initiative (KDOQI) guidelines, CKD was defined as renal damage or estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60 ml/min per 1.73 m2 for at least 3 months. CKD is classified into 5 stages. CKD stages 1 and 2 are defined by evidence of kidney damage (proteinuria, hematuria, abnormal imaging, or biopsy) and eGFR >90 และ 60 ถึง 89 มล./นาที ต่อ 1.73 ตร.ม. ตามลำดับ CKD ระยะที่ 3 ถึง 5 ถูกกำหนดตาม eGFR เท่านั้น: ระยะที่ 3, 4 และ 5 ถูกกำหนดโดย eGFR ในช่วง 30 ถึง 59, 15 ถึง 29 และ<15 ml/min="" per="" 1.73="" m2,="" respectively.14="" egfr="" was="" calculated="" with="" the="" ckd-epi="" formula.15="" for="" aki,="" the="" following="" definition="" was="" used:="" an="" increase="" in="" serum="" creatinine="" (scr)="" by="" $0.3="" mg/dl="" ($26.5="" mmol/l)="" within="" 48="" hours;="" or="" an="" increase="" in="" scr="" to="" $1.5="" times="" baseline,="" which="" is="" known="" or="" presumed="" to="" have="" occurred="" within="" the="" prior="" 7="" days;="" or="" urine="" volume="" #0.5="" ml/kg/h="" for="" 6="" hours.="" aki="" was="" staged="" for="" severity="" according="" to="" the="" kdigo="" criteria.16="" egfr="" loss="" was="" calculated="" as="" the="" difference="" between="" egfr="" at="" diagnosis="" and="" gfr,="" at="" last,="">

การตรวจชิ้นเนื้อไต

การประมวลผลการตัดชิ้นเนื้อไตรวมถึงกล้องจุลทรรศน์แบบใช้แสงและอิมมูโนฟลูออเรสเซนซ์ สำหรับกล้องจุลทรรศน์แบบใช้แสง ทุกเคสถูกย้อมด้วย hematoxylin และ eosin, periodic acid-Schiff, Masson trichrome และ Jones methenamine silver สำหรับอิมมูโนฟลูออเรสเซนซ์ 0.3-มม. ส่วนไครโอสแตตถูกย้อมด้วยโพลีโคลนัลแอนติบอดีกับ IgG, IgM, IgA, C3, C1q, แคปปา, แลมบ์ดา, ไฟบริโนเจนและอัลบูมิน-FITC (กระต่าย, โพลีโคลนัล; Agilent, ซานตาคลารา แคลิฟอร์เนีย) การศึกษาอิมมูโนเพอร์ออกซิเดสได้ดำเนินการในส่วนพาราฟินโดยใช้แอนติบอดีที่ต่อต้าน CD61 (เมาส์ antihuman clone 2F2; Roche, Basel, Switzerland), myeloperoxidase (rabbit antihuman polyclonal; Roche), glycophorin C (mouse antihuman clone Ret40f; Agilent) และ lysozyme (rabbit polyclonal ;โรช).

ข้อมูลทางคลินิก

ข้อมูลทางคลินิกรวมถึงโปรไฟล์ทางประชากรศาสตร์และผลการตรวจทางคลินิกและห้องปฏิบัติการตามปกติที่ได้รับจากเวชระเบียน

สถิติ

ตัวแปรต่อเนื่องจะแสดงเป็นค่าเฉลี่ยและข้อผิดพลาดมาตรฐานของค่าเฉลี่ยและเปรียบเทียบกับการทดสอบ Mann-Whitney U ตัวแปรที่ไม่ต่อเนื่องจะแสดงเป็นตัวเลขและเปอร์เซ็นต์ และเปรียบเทียบกับการทดสอบที่แน่นอนของ Fisher

จริยธรรม

การศึกษานี้ดำเนินการตามปฏิญญาเฮลซิงกิ ซึ่งแก้ไขในปี 2547 และปฏิบัติตามคำแนะนำของกฎหมายฝรั่งเศสเกี่ยวกับการศึกษาเชิงสังเกตย้อนหลัง ตามคำแนะนำของคณะกรรมการพิจารณาสถาบันของโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยตูลูส ได้รับการยกเว้นความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษร

ผลลัพธ์

ลักษณะของผู้ป่วย

กว่า 11 ปี ผู้ป่วยต่อเนื่องกัน 18 ราย (เพศชาย n¼13; อายุเฉลี่ย 70 5 ปี) มีคุณสมบัติตรงตามเกณฑ์การคัดเลือก

รายละเอียดทางโลหิตวิทยา

ตามที่แสดงไว้ในตารางที่ 1 มะเร็งทางโลหิตวิทยาต่างกัน: CMML n¼8, ET n¼7, PV n¼1, PMF n¼1, myelofibrosis ทุติยภูมิ n¼1 ความผิดปกติแบบคาริโอไทป์และสถานะการกลายพันธุ์มีอยู่ในผู้ป่วย 16 ราย

ในบรรดาผู้ป่วย 8 รายที่มี CMML ชนิดย่อยของโรคมีดังนี้: ประเภท 1 ใน 4 ราย, ประเภท 0 ในผู้ป่วย 3 ราย และผู้ป่วยประเภท 2 ใน 1 ความผิดปกติของโครโมโซมและโมเลกุลที่สังเกตได้มีดังนี้: การลบในแขนยาวของโครโมโซม 7 (del(7q); n¼1), การกลายพันธุ์แบบจุดของ c-KIT (การกลายพันธุ์ D816; n¼1), JAK2 (การกลายพันธุ์ V617F; n¼1), NRA (n¼1) ), ASXL1 (n¼2), SRSF2 (n¼1) และความผิดปกติของโครโมโซม X (n¼1) จำนวนเม็ดเลือดขาวเฉลี่ยที่เข้ารับการรักษาในหน่วยไตคือ 25 8 G/L จำนวนโมโนไซต์เฉลี่ยคือ 4.9 2 G/L ไม่พบภาวะเกล็ดเลือดต่ำ แม้ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ JAK2 การตรวจชิ้นเนื้อไขกระดูกในผู้ป่วย 2 รายเท่านั้นและไม่พบ myelofibrosis ตรวจพบ monoclonal IgG kappa แบบหมุนเวียนได้ในผู้ป่วย 3 รายและ IgM kappa ในผู้ป่วย CMML 1 ราย ซึ่งนำไปสู่การวินิจฉัยโรค monoclonal gammopathy ที่มีนัยสำคัญไม่ทราบสาเหตุ ในบรรดาผู้ป่วย 10 รายที่เป็น MPN ผู้ป่วย 5 ใน 10 รายที่ได้รับการทดสอบมีการกลายพันธุ์ของยีน JAK2 ที่ V617F (ความถี่อัลลีลิก 10 เปอร์เซ็นต์ –88 เปอร์เซ็นต์) การกลายพันธุ์ยังถูกระบุใน DNMT3A และ MPL (n¼1) หรือ CALR (n¼1) ไม่พบ M-spike ในผู้ป่วย MPN

การมีส่วนร่วมของไตและระบบ

ความล่าช้าระหว่างการวินิจฉัยเนื้องอกไมอีลอยด์กับการเริ่มมีอาการของโรคไตคือ 7.7 2 ปี ข้อมูลเกี่ยวกับประวัติทางคลินิกมีอยู่ในตารางเสริม S1 ในผู้ป่วย 5 ราย ระบุโรคไตและโลหิตวิทยาในช่วงเวลาเดียวกัน ที่ห้องเช่า ผู้ป่วย 11 รายได้รับการรักษาด้วยไฮดรอกซียูเรีย ซึ่งสัมพันธ์กับการรักษาแบบกำหนดเป้าหมายใน 1 ราย ไม่มีผู้ป่วยได้รับยาพิษต่อไต ผู้ป่วย 12 รายที่นำเสนอด้วย AKI (ระยะที่ 1 ใน 5 ระยะที่ 2 ใน 3 และระยะที่ 3 ใน 5) ผู้ป่วยสองรายต้องฟอกไตในการวินิจฉัย ในผู้ป่วย 6 รายที่ไม่พัฒนา AKI ค่าเฉลี่ย GFR ที่พื้นฐานคือ 59 2 มล./นาที ต่อ 1.73 ตร.ม. พบความดันโลหิตสูงในผู้ป่วย 13 ราย (72 เปอร์เซ็นต์) และอาการบวมน้ำที่ส่วนปลายใน 8 (50 เปอร์เซ็นต์) ภูมิต้านทานผิดปกติถูกระบุในผู้ป่วย 8 รายจากทั้งหมด 16 รายที่ทดสอบ (แอนติบอดีต้านนิวเคลียร์ n¼8, แอนติบอดีต้าน RNA polymerase III n¼1 และแอนติบอดีต้านเซนโทรเมียร์ n¼1) ห้าคนมี CMML ผู้ป่วยสี่รายมีไครโอโกลบูลินเมียชนิดที่ 2 (n¼3) หรือชนิดที่ 3 (n¼1) ที่ตรวจพบได้ แต่ไม่มีผู้ป่วยรายใดที่มีระดับ C3 หรือ C4 ในซีรัมต่ำ โปรไฟล์ของไตมีความแตกต่างกัน ซึ่งรวมถึงโปรตีนในปัสสาวะช่วงสูง (อัตราส่วนโปรตีนต่อครีเอตินินในปัสสาวะ 3 g/g) ในผู้ป่วย 4 ราย (22 เปอร์เซ็นต์) โรคไตวายเรื้อรังในผู้ป่วย 4 ราย (22 เปอร์เซ็นต์) และภาวะเลือดออกในปัสสาวะด้วยกล้องจุลทรรศน์ในผู้ป่วย 10 ราย ( ร้อยละ 56 ) (ตารางที่ 1). ในผู้ป่วย 1 ราย AKI เป็นผลมาจากการอุดตันของท่อไตที่เกี่ยวข้องกับทั้งกรดยูริกลิเธียสและการสร้างเม็ดเลือดนอกร่างกายขนาดใหญ่ (รูปที่ 1a แสดงผลการตรวจด้วยการสแกนด้วยเอกซเรย์คอมพิวเตอร์) นอกจากนี้ ขนาดของไตเพิ่มขึ้นและการตรวจชิ้นเนื้อไตยืนยันการแทรกซึมจำเพาะ ข้อสังเกต ผู้ป่วย 2 รายมีประวัติเป็นกรดยูริกลิเธียส ผู้ป่วย 3 รายที่มีอาการผิดปกติของไต เช่น อาการหลอดเลือด เช่น จ้ำ ปวดข้อ หรือการปะทุของผิวหนัง

ผลการตรวจทางจุลพยาธิวิทยา

มีการตรวจชิ้นเนื้อไตในผู้ป่วย 14 ราย ตามที่อธิบายไว้ในตารางที่ 1 ไม่มีความสัมพันธ์ที่ตรงไปตรงมาระหว่างชนิดย่อยของเนื้องอกมัยอีลอยด์และการค้นพบทางพยาธิวิทยาของไต อาการบาดเจ็บที่ท่อนำไข่เป็นอาการที่พบได้บ่อยที่สุด (n¼8; 57 เปอร์เซ็นต์) กับแผลเรื้อรัง (n¼4; 29 เปอร์เซ็นต์) หรือเฉียบพลัน (n¼4; 29 เปอร์เซ็นต์) การฝ่อของท่อและการเกิดพังผืดอักเสบที่มีการแทรกซึมของลิมโฟซิติกโพลีมอร์ฟิคเป็นลักษณะเฉพาะหลัก (รูปที่ 2a) พื้นที่ของการเกิดพังผืดคั่นระหว่างหน้าอยู่ระหว่าง 10 ถึง 50 เปอร์เซ็นต์ ระดับของการเจริญเติบโตมากเกินไปและการแพร่กระจายของ mesangial สรุปได้ในคอลัมน์ "เส้นโลหิตตีบ mesangial" ในตารางเสริม S1

รอยโรคของไตต่างกัน FSGS เป็นบ่อยที่สุด (n¼5; 36 เปอร์เซ็นต์) ซึ่งรวมถึง 2 รอยที่มีการสะสมของ IgM, C3 และ C1q ตามปกติ ไม่มีรายงานการเกิด microangiopathy ลิ่มเลือดอุดตัน การขาดกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนทำให้ไม่สามารถระบุลักษณะเฉพาะของรอยโรคไตได้อย่างแม่นยำ Glomerular immunostaining เป็นลบในผู้ป่วย 7 ราย ผู้ป่วยสองรายมี mesangial sclerosis (รูปที่ 2b) ที่มีการสะสมของ IgA mesangial (polyclonal IgA n¼1; monoclonal IgA lambda n¼1) ผู้ป่วยรายหนึ่งมี SAA สะสมอยู่ภายใน glomeruli ซึ่งนำไปสู่การวินิจฉัยโรค AA amyloidosis

การมีอยู่ของเมกะคารีโอไซต์ (เครื่องหมาย CD61 ที่เป็นบวก) ถูกระบุในผู้ป่วยที่ทดสอบ 5 รายจาก 8 ราย (CMML n¼5; ET ปฐมภูมิ n¼2, myelofibrosis ทุติยภูมิ n¼1) ที่มีอาการบาดเจ็บที่คั่นระหว่างท่อเฉียบพลัน FSGS หรือทั้งสองอย่าง เมกะคารีโอไซต์ถูกระบุในช่องไตและคั่นระหว่างหน้า (รูปที่ 2c) extramedullary hematopoiesis ถูกตรวจพบในการตรวจชิ้นเนื้อไตของผู้ป่วย 5 ราย (36 เปอร์เซ็นต์) ซึ่งทั้งหมดเป็นผลบวกต่อการย้อมสี CD61 การย้อมไลโซไซม์เป็นผลบวกในการตรวจชิ้นเนื้อที่ทดสอบแล้ว 4 ชิ้นจาก 8 ชิ้น (ET n¼3 และ myelofibrosis ทุติยภูมิ n¼1; รูปที่ 3) ตามที่คาดไว้ 17 การย้อมสีถูก จำกัด ไว้ที่ท่อใกล้เคียง ในผู้ป่วย 2 ราย ตรวจพบไลโซไซม์ในปัสสาวะด้วย (รายละเอียดในตารางเสริม S1) ผู้ป่วยรายหนึ่งที่มี CMML มีการสร้างเม็ดเลือดนอกเยื่อหุ้มเซลล์ขนาดใหญ่ซึ่งไม่รวมการวิเคราะห์ของไต (รูปที่ 1b) ตามที่ยืนยันโดย CD61 (เมกะคารีโอไซต์; รูปที่ 1c), ไกลโคฟอริน C (เซลล์ตั้งต้นอีรีทรอยด์; รูปที่ 1d) และไมอีโลเปอร์ออกซิเดส (เซลล์เม็ดเลือดขาวมัยอีลอยด์; รูปที่ 1e)

ผลลัพธ์

ผลลัพธ์สรุปได้ในตารางที่ 2 หลังจากการระบุโรคไตที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกมัยอีลอยด์ การรักษาเริ่มต้นหรือแก้ไขในผู้ป่วย 11 ราย (61 เปอร์เซ็นต์) และประกอบด้วยการแนะนำหรือการเปลี่ยนจากไฮดรอกซียูเรียเป็นแอนาเกรไรด์ (n¼1), azacytidine (n¼4) , เดซิทาไบน์ (n¼1) หรือ ruxolitinib (n¼1) ผู้ป่วยสี่รายได้รับสเตียรอยด์ในช่องปาก หลังจากการติดตามผลเฉลี่ย 24- 6 เดือน ผู้ป่วย ET 2 รายมีความก้าวหน้าไปสู่ ​​myelofibrosis ทุติยภูมิ การวินิจฉัยโรค mastocytosis ผิดปรกติได้รับการจัดตั้งขึ้นใน CMML ที่ได้รับการวินิจฉัยก่อนหน้านี้ ผู้ป่วยรายเดียวที่มี PV เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันแบบมัยอีลอยด์หลังจากติดตามผล 26 ปี ความร้ายกาจทางโลหิตวิทยาถือว่าคงที่ในผู้ป่วย 11 ราย (61 เปอร์เซ็นต์) แต่มีเพียง 8 รายที่ยังมีชีวิตอยู่ในการติดตามครั้งสุดท้าย (อัตราการรอดชีวิต 44 เปอร์เซ็นต์) ในผู้ป่วยทุกรายยกเว้น 1 ราย การทำงานของไตแย่ลงเมื่อเวลาผ่านไป โดยค่าเฉลี่ยลดลง –19 6 มิลลิลิตร/นาทีต่อ 1.73 ตร.ม. การสูญเสีย eGFR ไม่แตกต่างกันระหว่างกลุ่ม CMML และ ET (–21 เทียบกับ –18 มล./นาที ต่อ 1.73 m2, P > 0.05)

การอภิปราย

เนื่องจากการพัฒนาของการรักษาแบบกำหนดเป้าหมายใหม่ที่มีความเป็นพิษ เนื้องอกวิทยาจึงกลายเป็นสาขาการวิจัยที่สำคัญในโรคไต18 ตัวอย่างเช่น การระบุลักษณะเฉพาะของโรคไตที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งทางโลหิตวิทยาอย่างแม่นยำ ทำให้การรักษาในผู้ป่วยที่มีโมโนโคลนัลแกมโมพาธีย์มีนัยสำคัญต่อไตอย่างแม่นยำและ โรคไตที่เกี่ยวข้องกับเซลล์บีอื่นๆ19,20 ในทางตรงกันข้าม คำอธิบายเกี่ยวกับความผิดปกติของไตที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกมัยอีลอยด์นั้นหายากมาก โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วย CMML ซึ่งไม่รวมกลยุทธ์การรักษาเป็นรายบุคคล 21–23 แม้ว่าการพัฒนาของโรคไตส่วนใหญ่จะล่าช้า ( 7.7 ปีในซีรีส์ของเราและ 7.2 ปีในกลุ่มประชากรตามรุ่นรายงานโดย Said et al.12) ผู้ป่วย 5 รายมีส่วนที่ไตร่วมด้วยในการวินิจฉัยโรคมะเร็งทางโลหิตวิทยา ซึ่งบ่งชี้ว่าพยาธิสภาพของไตเป็นผลมาจากกลไกที่หลากหลาย เนื้องอกเนื้องอก Myeloid อาจพัฒนาความผิดปกติทางพันธุกรรมเพิ่มเติมที่นำไปสู่การผลิตโมเลกุลที่ขับพังผืดของไต ที่น่าสนใจคือ การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าเซลล์ MPN สามารถหลั่งฟอร์มที่ละลายได้ของตัวรับการกระตุ้น urokinase plasminogen (suPAR) จำนวนมาก

suPAR เป็นไกลโคโปรตีนส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของโรคไต ระดับสูงของ suPAR หมุนเวียนเกี่ยวข้องกับความก้าวหน้าของ CKD และอาจป้องกันการฟื้นตัวของไตในผู้ป่วย AKI.25,26 การศึกษาอื่น ๆ ยังรายงานว่า megakaryocytes สามารถขับไขกระดูกและม้ามไฟโบรซิสผ่านการหลั่งของปัจจัยการเจริญเติบโตที่เปลี่ยนแปลง -b27 การใช้การสร้างภูมิคุ้มกันด้วย CD61 ในการตัดชิ้นเนื้อไต เราสามารถแสดงให้เห็นว่าเมกะคารีโอไซต์สามารถแทรกซึมเข้าไปในไตของชุดย่อยของผู้ป่วยโรคไตที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกมัยอีลอยด์ ดังนั้นจึงแนะนำว่ารอยโรคที่พัฒนาขึ้นเมื่อเมกะคารีโอพลาสต์จากเนื้องอกมัยอีลอยด์มีศักยภาพที่จะย้ายภายในไต การพัฒนาสารยับยั้ง TGF-bb ใหม่ใน myelofibrosis และ myelodysplastic syndromes28 เป็นการปูทางที่จะทดสอบโมเลกุลเหล่านี้ในผู้ป่วยที่มีภาวะแทรกซ้อนของไตของ MPN และการแทรกซึมของไตที่พิสูจน์แล้วโดย megakaryocytes ยิ่งไปกว่านั้น กลไกทั้งสองนี้ไม่ได้ถูกผูกขาดและอาจเป็นสารเติมแต่ง CD61 (หรือ integrin-b3) เป็นตัวรับของ suPAR ตามการค้นพบของเรา หนู CD61–/– ได้รับการปกป้องจากโรคหลอดเลือดตีบที่เกิดจากการผลิตไอโซฟอร์ม suPAR มากเกินไป ตามสมมติฐานเหล่านี้ การค้นพบทางพยาธิวิทยาของไตหลักในผู้ป่วยของเราและผู้ที่ได้รับรายงานก่อนหน้านี้คือ mesangial sclerosis และ hypercellularity12 ใน กลุ่มย่อยของผู้ป่วย การบาดเจ็บของไตมีจุดสิ้นสุดใน FSGS ที่เปิดเผย ดังที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ในผู้ป่วยที่มี ET หรือ MPN.30 เซลล์เม็ดเลือดในหลอดเลือดถูกระบุใน 23 ถึง 36 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วย 12 แต่เราไม่ได้สังเกตสัญญาณของ microangiopathy ลิ่มเลือดอุดตันเรื้อรัง ตรงกันข้ามกับการค้นพบที่รายงานโดย Said et al.12 ในกลุ่มหลังนี้ MPN คือ PMF ใน 8 ใน 11 (73 เปอร์เซ็นต์) เทียบกับ ET ใน 7 ใน 10 (70 เปอร์เซ็นต์) ในกลุ่มของเรา ในการศึกษาเพิ่มเติม การเปรียบเทียบระหว่าง secretome ของเซลล์ PMF และ ET clonal อาจช่วยในการระบุผู้เล่นใหม่ในการเกิดโรคของรอยโรคเส้นเลือดฝอยที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกมัยอีลอยด์ แต่ยังรวมถึงโรคหลอดเลือดหัวใจตีบตันด้วย

แม้ว่าจะมีการสร้างความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญระหว่าง CMML กับภูมิต้านทานผิดปกติ (ทั้ง systemic vasculitis31 และ autoantibodies32) เราก็ไม่ได้สังเกตความชุกของอาการ extrarenal หรือ renal vasculitis อย่างแพร่หลาย แท้จริงแล้ว polymorphic interstitial fifibrosis with tubular atrophy เป็นการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาของไตหลัก (75 เปอร์เซ็นต์) ตามด้วย FSGS (25 เปอร์เซ็นต์) ในผู้ป่วย CMML ที่น่าสนใจคือ CMML ตรวจพบการแทรกซึมอย่างโจ่งแจ้งในผู้ป่วยเพียง 1 ราย ดังนั้นจึงไม่ใช่สาเหตุหลักของภาวะไตวาย Extramedullary hematopoiesis ในผู้ป่วย 1 รายที่มี AKI อุดกั้นที่เกี่ยวข้องกับกรดยูริกลิเธียส เนื้องอก Monocytic และ myelomonocytic โดยเฉพาะอย่างยิ่ง CMML เกี่ยวข้องกับการผลิตไลโซไซม์มากเกินไป ซึ่งเป็นโปรตีนน้ำหนักโมเลกุลต่ำที่ถูกกรองโดยโกลเมอรูลัสอย่างอิสระ และสามารถเชื่อมโยงกับไลโซไซมูเรียช่วงไต ไลโซไซม์สะสมในเซลล์ท่อใกล้เคียง และมีเกณฑ์ที่การสะสมนี้สัมพันธ์กับการบาดเจ็บที่ท่อไตส่วนต้นที่เป็นพิษและ AKI.17 ในซีรีส์ของเรา ผู้ป่วย 4 รายที่มีการย้อมสีไลโซไซม์เป็นบวก มีเพียง 1 รายเท่านั้นที่มีรูปแบบการบาดเจ็บที่ไตที่ท่อคั่นระหว่างหน้า ในขณะที่คนอื่น ๆ มี FSGS

ไม่มีความสัมพันธ์ระหว่างการย้อมสีไลโซไซม์กับมะเร็งทางโลหิตวิทยา ดังนั้น การย้อมสีไตด้วยไลโซไซม์จึงบ่งชี้ถึงการเกิดโรคแบบหลายปัจจัยในโรคไตที่เกิดจากเนื้องอกมัยอีลอยด์ จนถึงปัจจุบัน กลุ่มผู้ป่วย MPN ที่ใหญ่ที่สุดที่มีอยู่ (ไม่รวม myelodysplastic neoplasms) รายงานผู้ป่วย 11 รายและมุ่งเน้นไปที่ความผิดปกติของไต แต่การติดตามผลสั้นลง ผู้ป่วย 2 รายเสียชีวิต (เดือนที่ 3 และ 62) และ 4 รายมีภาวะไตวายระยะสุดท้าย . ในชุดข้อมูลของเรา อัตราการเสียชีวิตสูง (56 เปอร์เซ็นต์ ) แม้ว่ามะเร็งทางโลหิตวิทยาจะคงที่ในผู้ป่วย 61 เปอร์เซ็นต์ก็ตาม การทำงานของไตแย่ลงในทุกกรณี ยกเว้นผู้ป่วย 1 ราย ผู้ป่วยสี่ราย (ร้อยละ 22) ต้องการการฟอกไตในระยะยาว ผู้ป่วยที่ต้องฟอกไตไม่ได้รับการเปลี่ยนแปลงทางการรักษา ยกเว้น 1 รายที่ได้รับการกระตุ้นด้วยไฮดรอกซียูเรีย การขาดการปรับปรุงของไตอย่างโจ่งแจ้งภายหลังการรักษาด้วย cytoreductive ในชุดของเรานั้นขัดแย้งกับผลลัพธ์ของกลุ่มก่อนหน้าที่มีผู้ป่วย 136 รายที่มี BCR-ABL–negative MPN (ET, PV และ PMF)8 ในการศึกษานี้ ผู้ป่วยส่วนใหญ่มีความก้าวหน้าอย่างช้าๆ CKD ในขณะที่ผู้ป่วยในกลุ่มของเรามักมี AKI ที่อาจเกิดจากกลไกทางพยาธิสรีรวิทยาที่แตกต่างกัน ดังนั้น ผู้ป่วยที่มีภาวะแทรกซ้อนไตของ MPN อาจได้รับประโยชน์จากยาเฉพาะ (เช่น ruxolitinib สำหรับ PMF) ยังคงต้องพิจารณา33

นอกจากนี้ ยังใช้ azacytidine (n¼4) และ decitabine (n¼1) เป็นการรักษาทางเลือกที่สองหลังจากระบุอาการบาดเจ็บที่ไตด้วยการติดตามอย่างใกล้ชิดของการด้อยค่าของไตเพิ่มเติมที่อาจเกิดขึ้น เนื่องจากบางครั้งทราบว่าเป็นพิษต่อไต โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับ tubules34,35 ของงานนี้ครั้งแรกและสำคัญที่สุดอาศัยการออกแบบย้อนหลังและขนาดที่เล็กของกลุ่มประชากรตามรุ่นแม้ว่าจะเป็นการศึกษาที่ได้รับการตีพิมพ์ที่ใหญ่ที่สุดในภาคสนามก็ตาม นั่นเป็นเหตุผลว่าทำไมจึงเป็นไปไม่ได้เลยที่จะแยกแยะสมมติฐานของความสัมพันธ์โดยบังเอิญของโรคไตกับความผิดปกติทางโลหิตวิทยา ตัวอย่างเช่น ผู้ป่วย 1 รายที่มาด้วยโรค amyloidosis AA และเป็นโรคข้อกระดูกสันหลังยึดติดเป็นเวลา 28 ปี และจาก ET เป็นเวลา 12 ปี รูปแบบ tubulointerstitial เรื้อรังที่สังเกตได้จากการตรวจชิ้นเนื้อไตสามารถนำมาประกอบกับทั้ง ET และรอยโรคเรื้อรังที่เกี่ยวข้องกับ amyloidosis ประการที่สอง เราไม่สามารถทำการสร้างภูมิคุ้มกันอย่างละเอียดถี่ถ้วน รวมถึงการย้อมสี CD61 และ CAR 30 ในการตรวจชิ้นเนื้อทั้งหมด แต่ผลลัพธ์ล่าสุดของเราเน้นให้เห็นถึงความจำเป็นในการทำความเข้าใจให้ดีขึ้นว่าเซลล์มัยอีลอยด์โคลนสามารถกระตุ้นการเกิดพังผืดในไตได้อย่างไร มีการแสดงให้เห็นว่าการปรากฏตัวของเม็ดเลือดโคลนในเซลล์เลือดส่วนปลายมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงในการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจตีบในมนุษย์เกือบสองเท่าและการเร่งหลอดเลือดในหนูทดลอง 36,37 บ่งชี้ว่าโมโนไซต์โคลนสามารถมีส่วนร่วมในรอยโรคไต ประการที่สาม กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนไม่สามารถใช้ได้ ประการที่สี่ การวินิจฉัยโรค mastocytosis ผิดปรกติได้รับการจัดตั้งขึ้นในที่สุดใน CMML ที่ได้รับการวินิจฉัยก่อนหน้านี้ ประการที่ห้า การศึกษาของเราไม่ได้ออกแบบมาเพื่อประเมินอุบัติการณ์ของ AKI และ CKD ในผู้ป่วยที่เป็นเนื้องอกชนิดไมอีลอยด์ แต่แสดงให้เห็นว่า (i) การมีส่วนร่วมของไตที่มีนัยสำคัญทางคลินิกเป็นเรื่องผิดปกติ: ใน 18 รายใน 11 ปี อัตราการเกิดต่อปีอยู่ที่ 1.6 ซึ่งต่ำมาก ; และ (ii) ควรมีการค้นหาอย่างสม่ำเสมอในผู้ป่วยที่มีรูปแบบเฉพาะเหล่านี้ของมะเร็งต่อมน้ำเหลือง สุดท้าย ผู้ป่วยรายเดียวที่มี PMF และการมีส่วนร่วมของไตในการศึกษาของเราไม่มีการตรวจชิ้นเนื้อไต แต่ตามที่ระบุไว้พยาธิสภาพของผู้ป่วย PMF ได้รับการอธิบายโดย Said et al.12,38,39 แล้ว

โดยสรุป เราแสดงให้เห็นว่าภาวะแทรกซ้อนของไตของ CMML และ MPN นั้นพบได้ยาก แต่มีลักษณะเฉพาะจากการพยากรณ์โรคของไตและการพยากรณ์ทั่วโลก Glomerulosclerosis และ interstitial fifibrosis และ tubular atrophy เป็นรอยโรคไตหลักและอาจเกิดจากการแทรกซึมของ megakaryocyte ภายในไต ซึ่งเป็นการเปิดหน้าต่างการรักษาใหม่ ควรเสนอการตรวจคัดกรองโปรตีนในปัสสาวะและภาวะไตวายเป็นประจำสำหรับผู้ป่วยทุกรายที่มีเนื้องอกมัยอีลอยด์เพื่อตรวจหาโรคไตตั้งแต่เนิ่นๆ และปรับการรักษามะเร็ง

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:ali.ma@wecistanche.com