Interleukin-1 Links Autoimmune And Autoinflammatory Pathophysiology in Mixed-Pattern Psoriasis ตอนที่ 2

3.1. กระบวนการภูมิต้านตนเองในโรคสะเก็ดเงิน ภูมิต้านตนเอง

กระบวนการภูมิต้านตนเองในโรคสะเก็ดเงิน ลายเซ็นภูมิต้านตนเองในโรคสะเก็ดเงินดูเหมือนเกิดจากรูปแบบ Th17 เฉพาะที่และเป็นระบบ แสดง IL-17A, IL-22 และ IFN- [10] (รูปที่ 3) เซลล์เดนไดรต์ที่ถูกกระตุ้นแบบเรื้อรังคงไว้ซึ่งการกระตุ้นและการสร้างความแตกต่างของเซลล์ Th17 ที่เป็นรอยโรค โดยหลักแล้วผ่านการหลั่งของ IL-23 [15]

ทั้งการจำกัด HLA และความจำเพาะของเปปไทด์ทีเซลล์ถูกกำหนดโดยรีเซพเตอร์ของทีเซลล์ การกระตุ้นแอนติเจนกระตุ้นการเปิดใช้งานและการขยายตัวของโคลนทีเซลล์ ในกรณีที่ไม่มีแอนติเจนแปลกปลอม การขยายตัวของ T-cell ของโคลนน่าจะบ่งชี้ถึงภูมิคุ้มกันทำลายตนเองในโรคอักเสบ [16]

ดูเหมือนว่าโรคสะเก็ดเงินจะถูกขับเคลื่อนโดยแอนติเจนที่มีอยู่ทั่วไปในท้องถิ่น [17] ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมได้รับการจัดอันดับเป็นส่วนใหญ่ ได้แก่ ความเครียด การสูบบุหรี่ ยาเสพติด และการติดเชื้อ [18] เซลล์ T โคลนที่กระตุ้นแล้วออกกระบวนการอักเสบของโรคร่วมกับเม็ดเลือดขาวที่มีการอักเสบเฉพาะที่ ในปีที่ผ่านมา มีการระบุ autoantigens สมมุติเช่น cathelicidin LL-37, melanocytic ADAMTSL5, lipid antigen PLA2G4D และ keratin 17 ในโรคสะเก็ดเงิน [19–22]

โรคสะเก็ดเงินเป็นโรคผิวหนังที่อาศัยภูมิคุ้มกันซึ่งมีความสัมพันธ์บางอย่างกับภูมิคุ้มกัน

1. ระบบภูมิคุ้มกันทำงานมากเกินไป

ระบบภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยโรคสะเก็ดเงินอาจมีปฏิกิริยามากเกินไป นำไปสู่การหลั่งไซโตไคน์ที่ผิดปกติและการเผาผลาญของเซลล์ผิวหนังไม่สมดุล ส่งผลให้เกิดอาการของโรค สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการควบคุมปกติของระบบภูมิคุ้มกันเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับสุขภาพของผู้ป่วยโรคสะเก็ดเงิน

2. ลดการทำงานของการควบคุมภูมิคุ้มกัน

การทำงานของระบบภูมิคุ้มกันของผู้ป่วยโรคสะเก็ดเงินโดยทั่วไปจะลดลง รวมถึงการลดลงของจำนวนและกิจกรรมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน เช่น โดยรวมทีเซลล์, เซลล์ CD4 บวกที, เซลล์ CD8 บวกที และเซลล์ NK สิ่งนี้อาจเกี่ยวข้องกับ autoantibodies ภูมิคุ้มกันเชิงซ้อนและปัจจัยอื่น ๆ ในซีรั่มของผู้ป่วย

3. เกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อการอักเสบ

โรคสะเก็ดเงินเกิดขึ้นบนผิวของผิวหนัง และรอยโรคมักแสดงปฏิกิริยาการอักเสบ เช่น ผื่นแดง เกล็ด และเลือดคั่ง ดังนั้นจึงเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบในร่างกาย (เช่น IL-6, TNF- , IL-1 เป็นต้น) ผลกระทบของระบบภูมิคุ้มกันอาจสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการตอบสนองต่อการอักเสบ

โดยทั่วไปแล้ว ภูมิคุ้มกันมีความสัมพันธ์อย่างแยกไม่ออกกับการเกิดขึ้นและการพัฒนาของโรคสะเก็ดเงิน กุญแจสำคัญในการรักษาโรคสะเก็ดเงินคือการควบคุมการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน ลดการตอบสนองต่อการอักเสบ และป้องกันการแพร่กระจายของโรคต่อไป จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงภูมิคุ้มกันอย่างมากเพื่อต่อต้านไวรัส Cistanche สามารถเสริมสร้างภูมิคุ้มกัน Cistanche ยังมีฤทธิ์ต้านไวรัสและต้านมะเร็ง ซึ่งสามารถเสริมสร้างความสามารถของระบบภูมิคุ้มกันในการต่อสู้และปรับปรุงภูมิคุ้มกันของร่างกาย

คลิกประโยชน์ของ cistanche tubulosa

3.2. Crosstalk ระหว่าง Adaptive และ Innate Immunity ในโรคสะเก็ดเงิน

ครอสทอล์คที่ซับซ้อนระหว่างระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวในโรคสะเก็ดเงินจะทำให้เกิดการกำเริบของการอักเสบในโรคสะเก็ดเงินโดยเฉพาะแอนติเจน หลักฐานแวดล้อมที่สะสมบ่งชี้ว่าในผู้ป่วยที่เป็นโรคสะเก็ดเงินชนิดไม่รุนแรงและคงที่ ภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้นั้นมีแนวโน้มที่จะแพร่หลายมากขึ้น ในขณะที่ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติอาจมีส่วนช่วยให้เกิดโรคที่ดำเนินอยู่และรุนแรง การมีส่วนร่วมทางระบบ และสภาวะร่วม [23] (รูปที่ 3) การอยู่ร่วมกันของโรคร่วมเช่นหลอดเลือดในโรคสะเก็ดเงินรุนแรงได้รับการตีความว่าเป็นปฏิกิริยาการอักเสบอย่างเป็นระบบต่อการอักเสบเฉพาะที่โดยธรรมชาติในเนื้อเยื่อที่ได้รับผลกระทบ [24] ปัจจัยที่เกี่ยวข้องไม่ได้เป็นเฉพาะโรคสะเก็ดเงินแม้ว่าจะขยายภาระการอักเสบโดยรวมในผู้ป่วยที่เป็นโรคสะเก็ดเงินอย่างรุนแรง

การศึกษาที่กล่าวถึงการทำงานร่วมกันระหว่าง IL-17- และ IL-36-ที่ทำให้เกิดการอักเสบอาจช่วยให้เข้าใจว่าผู้ไกล่เกลี่ยบางคนมีอิทธิพลต่อสเปกตรัมของโรคสะเก็ดเงินอย่างไรโดยการเปลี่ยนแปลงภูมิคุ้มกันที่มีมาแต่กำเนิดหรือภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ [25] ไอโซฟอร์มของ IL-36 ทั้งหมด (IL-36 , , และ ) เป็นสมาชิกของตระกูล IL-1 และแสดงออกในผิวหนังสะเก็ดเงิน [26] พวกมันจับกับตัวรับเฉพาะ (IL-1RL2) ซึ่งกระตุ้นการถอดความของผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบหลายตัวผ่านการเปิดใช้งาน NF-κB

IL-36 ดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับการแสดงอาการทางคลินิกของฟีโนไทป์ของสะเก็ดเงินที่จำเพาะ ผิวหนังในโรคสะเก็ดเงิน vulgaris แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากโรคสะเก็ดเงินชนิดตุ่มหนอง ซึ่งเป็นตัวแทนของปลายด้านตรงข้ามของสเปกตรัมของโรคสะเก็ดเงิน ความสมดุลระหว่าง IL-36 และ IL-17 อาจมีส่วนทำให้เกิดอาการทางคลินิกที่แตกต่างกันระหว่างรูปแบบ vulgaris และ pustulosa ซึ่งสอดคล้องกับการตอบสนองต่อการรักษาที่ได้รับ [27]

แกน IL-23/IL-17 เป็นกุญแจสำคัญเนื่องจากประกอบด้วยภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ (IL-23-ที่ผลิตเซลล์ไมอิลอยด์) และภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว (Th17- และ IL-17- แสดงออก CD8 บวกทีเซลล์) การทำความเข้าใจเกี่ยวกับโรคสะเก็ดเงินอาจช่วยให้เข้าใจถึงความสัมพันธ์ดังกล่าวได้

3.3. เกี่ยวกับวิธีที่ IL-1 และ IL-8 เข้าร่วมในการเปิดใช้งาน Th1 และ Th17 โดย IL-12/23

ไซโตไคน์บางชนิด รวมทั้ง IL-1 กระตุ้นการปลดปล่อย IL-17 ในทีลิมโฟไซต์ของมนุษย์ ความสามารถของพวกมันในการส่งเสริมเซลล์ Th17 ไม่เพียงขึ้นอยู่กับการเหนี่ยวนำของ IL-23, IL-6 และ TGF- โดยเซลล์เดนไดรต์ แต่ยังขึ้นอยู่กับการกระตุ้นและกระตุ้น IL โดยตรงหรือโดยอ้อม-1 .

IL-12 และ IL-23 มีความสำคัญอย่างมากในการเหนี่ยวนำ Th1 และ Th17 ตามลำดับ และการผลิตของพวกมันที่สื่อกลางโดยเซลล์ที่สร้างแอนติเจนนั้นถูกควบคุมอย่างชัดเจน สิ่งเร้าที่ได้มาจากภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติควบคุมการผลิต IL-12 และ IL-23 ซึ่งมีอิทธิพลต่อฟีโนไทป์ของ T Lymphocyte ที่ถูกเหนี่ยวนำ IL23 ส่งเสริมการแสดงออกของ IL-23R ในเซลล์ไมอีลอยด์และกระตุ้นการผลิตไซโตไคน์ TNF- และ IL{11}} ที่เกิดการอักเสบ นอกจากนี้ IL-23 ยังส่งเสริมความแตกต่างของ CD4 บวกกับสารตั้งต้นของเอฟเฟกต์ Th17 ในกรณีที่ไม่มี IFN- และ IL-4 [28]

IL-1 ส่งเสริมการเจริญเติบโตและความแตกต่างของลิมโฟไซต์ การแสดงออกที่แตกต่างกันของ IL1R1 ในชนิดย่อยของ CD4 T ลิมโฟไซต์ให้การทำหน้าที่เอฟเฟกเตอร์ที่แตกต่างกัน

การตอบสนองของเซลล์ Th17 ต่อ IL-12 และการได้รับ IL อย่างต่อเนื่อง-23 ส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงของ Th17 เป็นฟีโนไทป์ของ Th1 [29] ซึ่งบ่งชี้ถึงอิทธิพลของสิ่งแวดล้อมที่รุนแรง [30] เซลล์ Th1 ที่ได้รับ Th17- เรียกว่า "Th1 ที่ไม่ใช่แบบคลาสสิก" และแสดง CD161 และ IL1R1 [31] ชุดค่าผสม IL-1 และ IL-23 ส่งเสริมการผลิตทีเซลล์ด้วยฟีโนไทป์ Th17 และ Th1 ในเศษส่วนเซลล์ CD4 บวก CD161 บวก และ CD4 บวก CD161- สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าเซลล์ Th1 ตอบสนองต่อ IL-1 และ CD4 บวก CD161 บวกโคลนในเนื้อเยื่อที่อักเสบสามารถสร้าง IFNgamma และแสดง IL1R1 mRNA ได้ [32]

IL-8 (CXCL8) มีส่วนร่วมในพยาธิสรีรวิทยาของโรคสะเก็ดเงินที่สรรหานิวโทรฟิลและเม็ดเลือดขาวที่มีการอักเสบอื่นๆ IL-8 แสดงออกอย่างสูงในโรคสะเก็ดเงินจากคราบจุลินทรีย์และมากถึงสิบเท่าในโรคสะเก็ดเงินชนิดตุ่มหนอง [25]

IL-36 ซึ่งแสดงออกอย่างสูงในโรคสะเก็ดเงินจากคราบจุลินทรีย์ ออกฤทธิ์ต่อเคอราติโนไซต์และเซลล์ myeloid dendritic [33] และเป็นตัวเหนี่ยวนำที่มีศักยภาพของนิวโทรฟิล CXCL1 และ IL-8 chemotactic cytokines นิวโทรฟิลที่แทรกซึมมีบทบาทพื้นฐานในแผ่นโลหะสะเก็ดเงิน ซึ่งขยายวงรอบการอักเสบอัตโนมัติที่อาศัย IL-36-ในโรคสะเก็ดเงิน [13]

4. ความสัมพันธ์ของ Inflammasomes กับภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและการปรับตัว

Inflammasomes เป็นสารประกอบเชิงซ้อนไตรภาคีซึ่งประกอบรวมด้วยเซ็นเซอร์ไซโตพลาสซึม ตัวต่อที่เรียกว่า ASC และโปรคาสเปส1 Inflammasomes ถูกกำหนดโดยเซ็นเซอร์ของไซโตพลาสซึม ซึ่งรวมถึง AIM2, Pyrin, NLRP1, NLRP3 และ NLRC4 และอยู่ในตระกูล NOD2-เช่นเดียวกับตัวรับ ความหลากหลายและความเฉพาะเจาะจงของเซ็นเซอร์ช่วยให้สารกระตุ้นสามารถตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นภายนอก (โมเลกุลของจุลินทรีย์) หรือภายใน (สัญญาณอันตราย) ที่หลากหลาย

NLRP3 inflammasome เป็น inflammasome ต้นแบบและลักษณะเฉพาะที่ดีที่สุด และการเปิดใช้งานได้รับการจัดลำดับ [34] สัญญาณแรก priming ซึ่งมาจากโมเลกุลของจุลินทรีย์ เช่น lipopolysaccharide ทำให้เกิดการแสดงออกของ NLRP3 และ pro-IL1 ในรูปแบบที่ขึ้นกับ NF-κB โมเลกุลของจุลินทรีย์ เช่น สารพิษหรือสัญญาณอันตราย เช่น โมโนโซเดียมยูเรต ให้สัญญาณที่สองและกระตุ้นการเพิ่มจำนวนเพื่อสร้างการอักเสบ (รูปที่ 4)

NLRP3 ประกอบเข้ากับ ASC ซึ่งนำไปสู่การเปิดใช้งาน caspase-1 ซึ่งกระตุ้นการสุกแก่ของโปรตีนของ IL-1 และ IL-18 และการแยกส่วน Gasdermin D การก่อตัวของรูพรุนถัดไปของ Gasdermin D ในเยื่อหุ้มเซลล์ทำให้เกิด pyroptosis ซึ่งเป็นการตายของเซลล์ที่มีการอักเสบอย่างรวดเร็ว [35] ไพโรพโทซิสที่เกี่ยวข้องกับการปลดปล่อย IL-1 , IL-18 และ Alarmins ก่อให้เกิดการแพร่กระจายของสัญญาณอันตรายนอกเหนือจากเซลล์ที่เสียหายหรือติดเชื้อ การสรรหาเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดโมโนโฟนิกและโพลีมอร์โฟนิวเคลียส (รูปที่ 3) อนุภาคโอลิโกเมอริกอาจถูกปล่อยออกมาจากอินฟาลามาโซมเพื่อขยายการตอบสนองต่อการอักเสบหลังจากฟาโกไซโทซิสโดยมาโครฟาจที่อยู่รอบๆ

ในเซลล์ฟาโกไซต์ที่ไม่บุบสลาย การหลั่ง IL-1 สามารถเกิดขึ้นได้โดยอิสระจากไพโรพอตซิส การตรวจเลือดอัตโนมัติควบคุมไซโตไคน์ที่ผ่านกระบวนการกระตุ้นการอักเสบ ซึ่งกระตุ้น IL-17 การตรวจเลือดอัตโนมัติตัดกับการสร้าง IL-1 และ IL-18 ที่ขึ้นกับการอักเสบในระยะต่างๆ ออโตฟาโกโซมสามารถกำจัดสิ่งกระตุ้นที่กระตุ้นให้เกิดการอักเสบภายในร่างกายได้ ซึ่งรวมถึงไมโตคอนเดรียล DNA, ROS, ไลโซโซมที่เสียหาย, โปร-IL-1 และส่วนประกอบที่ก่อให้เกิดการอักเสบเช่นกัน การตรวจเลือดอัตโนมัติยับยั้งการหลั่ง IL-23 เนื่องจากผลกระทบต่อ IL-1 [36]

รูปที่ 3: การแสดงแผนผังของกลไกการส่งสัญญาณของการอักเสบในโรคที่มีการอักเสบแบบผสม ตัวแทนการอักเสบและเชื้อโรคทำให้เกิดทางเดินอักเสบที่ยอมรับได้ PAMPs และ DAMPs ถูกตรวจพบโดยเซ็นเซอร์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดที่เฉพาะเจาะจง เป้าหมายการรักษาในโรคที่มีการอักเสบอัตโนมัติมีดังนี้: สัญญาณที่ 1 การกระตุ้นให้เกิดการอักเสบ: ตัวรับการจดจำรูปแบบพื้นผิว เช่น Toll-like receptors (TLR) และรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค กระตุ้นการผลิตโมเลกุล เช่น NF-κB และกระตุ้นการรวมตัวของการอักเสบผ่านกระบวนการทางภูมิคุ้มกันที่ปลายน้ำ ; สัญญาณ 2 การกระตุ้นการอักเสบ: ผลึกในโรคเกาต์ โปรตีนช็อกจากความร้อน และเนื้อเยื่อที่เสียหายเมื่อถูกไฟไหม้ รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรคและความเสียหายอีกรูปแบบหนึ่ง กระตุ้นการรวมตัวกันของการอักเสบผ่านการผลิตสายพันธุ์ออกซิเจนที่มีปฏิกิริยา (ROS) และกระบวนการทางภูมิคุ้มกันขั้นปลายน้ำ ผู้ไกล่เกลี่ยบางคนมีอิทธิพลต่อสเปกตรัมของโรคสะเก็ดเงินโดยเปลี่ยนไปสู่กระบวนการภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติหรือแบบปรับตัว

การทำงานร่วมกันระหว่าง IL-17- และ IL-36-ทำให้เกิดการอักเสบดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับสมดุลของภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวโดยกำเนิด เซลล์ dendritic ไฮเปอร์แอกทีฟ (DC) ที่เกิดจาก Inflammasome กระตุ้นการตอบสนองของ T เซลล์ที่ปรับปรุงแล้ว รักษาการนำเสนอแอนติเจนและออโตแอนติเจนและการปรับบริบทการตอบสนองของเซลล์ T helper ผ่านการหลั่ง IL-1 , IL-18 และ IL-23 ไซโตไคน์เหล่านี้กระตุ้นการตอบสนอง Th1/Th17 IL-18 ขยายการผลิต IFN- โดยเซลล์ Th1 และเสริมความแตกต่างของ Th1 ในขณะที่ IL-1 ส่งเสริมการโพลาไรเซชันของ Th17 และการหลั่ง IL-17 ทำให้เกิดพยาธิสภาพที่เกิดจากการอักเสบและภูมิต้านทานผิดปกติแบบผสม

รูปภาพแสดงตำแหน่งที่เป็นไปได้สำหรับการแทรกแซงการรักษาโดยใช้แอนติบอดี (ABTI) ASC: โปรตีนจุดที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์; ER: ร่างแหเอนโดพลาสมิก; IFNAR: ตัวรับที่เกี่ยวข้องกับอินเตอร์เฟอรอน; IFN: อินเตอร์ฟีรอน; อิลลินอยส์-1: อินเตอร์ลิวคิน1; IL-1 R: IL-1 รีเซพเตอร์; IL-1Ra: IL-1 ตัวรับคู่อริ; IL-6: อินเตอร์ลิวคิน 6; IL-6R: IL-6 รีเซพเตอร์; IL-18: อินเตอร์ลิวคิน-18; JAK: จานัสไคเนส; NLRP3: ตัวรับคล้าย NOD P3; ROS: ชนิดของออกซิเจนที่ทำปฏิกิริยา; TLR: ตัวรับแบบโทร; TNF: ปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก; TNF-R: ตัวรับ TNF; ASC: โปรตีนคล้ายจุดที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ที่มีการ์ด; บัตร: โดเมนการสรรหา caspase; DAMP: รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย; LPS: ไลโปโพลีแซคคาไรด์; NLR: ตัวรับคล้าย NOD; NOD: โดเมนโอลิโกเมอไรเซชันที่จับกับนิวคลีโอไทด์; PAMP: รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค; PYD: โดเมน Pyrin; MMC: คอมเพล็กซ์หลายโมเลกุล; HMGB1: กล่องกลุ่มความคล่องตัวสูง 1; TCR: ตัวรับทีเซลล์

การมีส่วนร่วมในสภาวะทางพยาธิสรีรวิทยาที่หลากหลายทำให้เกิดการอักเสบเป็นเป้าหมายการรักษาที่น่าสนใจโดยใช้แอนติบอดี (รูปที่ 3) จากมุมมองของเชื้อโรค พวกมันมีลักษณะพิเศษคือการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันแบบเรื้อรัง ทำให้เกิดการอักเสบของเนื้อเยื่อในบุคคลที่มีแนวโน้มทางพันธุกรรม อย่างไรก็ตาม เอฟเฟ็กต์ที่สร้างความเสียหายจะแตกต่างกัน ในโรคที่เกิดจากการอักเสบอัตโนมัติ ระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติทำให้เกิดการอักเสบของเนื้อเยื่อโดยตรง ในขณะที่โรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง ระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดจะกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ ซึ่งท้ายที่สุดจะรับผิดชอบต่อกระบวนการอักเสบ [37]

โรคบางชนิดมีราก autoimmune-autoinflammatory ผสมกัน [38] ความผิดปกติของการควบคุมการอักเสบนั้นสัมพันธ์กับโรค autoinflammatory และ autoimmune เช่น ไข้ครอบครัวเมดิเตอร์เรเนียน, โรคไขข้ออักเสบ, โรคสะเก็ดเงิน, และโรคลูปัส erythematosus ระบบ [4, 39] โรคภูมิคุ้มกันอักเสบบางชนิดอาจสะท้อนถึงการแสดงออกที่แปรปรวนในปัจจัยการอักเสบอัตโนมัติและภูมิต้านทานผิดปกติที่ทำให้เกิดโรค [40]

ในความพยายามอธิบาย Polly Matzinger ได้เสนอทฤษฎีสัญญาณอันตราย สิ่งนี้เสนอว่าระบบภูมิคุ้มกันไม่แยกแยะระหว่างสัญญาณภายนอกและภายนอกมากนัก แต่เพิ่มการตอบสนองต่อสัญญาณอันตราย โดยไม่คำนึงว่าพวกมันจะเป็นแบคทีเรียก่อโรคจากภายนอกหรือเนื้อเยื่อที่ถูกทำลายจากภายนอก [41] อย่างไรก็ตาม แบบจำลองความเป็นอันตรายไม่ได้อธิบายอย่างเพียงพอถึงความจำเพาะเจาะจงที่ยอดเยี่ยมของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวในโรคภูมิต้านตนเอง ความก้าวหน้าล่าสุดในการศึกษาทางพันธุกรรมและโมเลกุลทำให้สามารถรวมการจำแนกโรคภูมิคุ้มกันวิทยาทั้งหมดเข้าด้วยกันในกรอบทางทฤษฎี โรคสะเก็ดเงิน โรคกระดูกสันหลังอักเสบยึดติด กลุ่มอาการเบห์เซ็ต ยูเวียอักเสบ และโรคอื่นๆ แสดงรูปแบบผสมกัน

เซลล์ dendritic กระตุ้นการอักเสบกระตุ้นการตอบสนองของ T-cell ที่ได้รับการปรับปรุง พวกเขารักษาฟังก์ชันการนำเสนอแอนติเจนและปรับบริบทการตอบสนองของเซลล์ T-helper ผ่านการหลั่ง IL-1 และ IL-18 ไซโตไคน์เหล่านี้ขับเคลื่อนการตอบสนอง Th1/Th17 โดยเฉพาะ IL-18 ขยายการผลิต IFN- โดยเซลล์ Th1 ในขณะที่ IL-1 ส่งเสริมโพลาไรเซชันของ Th17 และการหลั่ง IL-17 [42] (รูปที่ 3)

IL ที่ขึ้นกับการอักเสบ-1 -ซึ่งขับเคลื่อนด้วยการตอบสนอง Th17 เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการป้องกันโฮสต์ต่อการติดเชื้อจากเชื้อรา เช่น Candida albicans เลคตินชนิด C เดคติน-1 มีส่วนร่วมในกลไกการป้องกันโฮสต์จากการติดเชื้อรา กระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่อักเสบและปรับตัวได้ เดคติน-1 เป็นตัวรับเลคตินชนิด C ที่ตรวจจับ -กลูแคน [43] สิ่งนี้นำไปสู่การเปิดใช้งาน NF-κBที่ขึ้นอยู่กับ Syk และการประกอบ NLRP3 ที่ก่อให้เกิดการอักเสบในขณะที่การตอบสนองของ Th17 ให้การป้องกันภูมิคุ้มกันต่อเชื้อโรค [44] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การส่งสัญญาณของ Dectin-1 ยังกระตุ้นการผลิต IL-1 ผ่าน noncanonical caspase-8 inflammasome [45]

บทบาทที่แตกต่างกันของ IL-1 และ IL-18 ในการตั้งค่าภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้นั้นได้รับความสนใจอย่างมากต่อสารก่อมะเร็งในฐานะสารเสริมของวัคซีน Th1-การตอบสนองทางร่างกายที่อาศัยสื่อกลาง ภูมิคุ้มกัน T เซลล์/Th1/Th17 ที่เป็นพิษต่อเซลล์ และหน่วยความจำภูมิคุ้มกันสามารถจัดการได้โดยใช้ลิแกนด์ที่กระตุ้นการอักเสบ [46] อินเตอร์เฟอรอนประเภท I ยับยั้งการสังเคราะห์ pro-IL-1 ส่งเสริมการสุกของ IL-18 และรวมกับการกระตุ้นของ inflammasomes อาจช่วยในการสร้างแบบจำลองการตอบสนอง Th1 ที่ป้องกันได้ [47] ไคโตซานเสริมของวัคซีนเป็นโพลีแซคคาไรด์ประจุบวกที่กระตุ้นการผลิต IFN ประเภท I, การกระตุ้นให้เกิดการอักเสบของ NLRP3 และการตอบสนอง Th1 ที่รุนแรง จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อทำความเข้าใจบทบาทของการอักเสบในภูมิคุ้มกันทางพยาธิวิทยาและการป้องกัน

Apoptosis และ pyroptosis เป็นรูปแบบการตายของเซลล์ที่ได้รับการศึกษาเป็นอย่างดี 2 แบบ ซึ่งแต่เดิมเชื่อกันว่าไม่เกี่ยวข้องกัน หลักฐานที่เกิดขึ้นใหม่แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ที่กว้างขวางของพวกมันในลักษณะของวิถีการบรรจบกัน การเปิดใช้งานเอฟเฟกต์การตายของเซลล์แบบเดียวกัน นั่นคือโปรตีน Gasdermin D [48] ที่ก่อตัวเป็นรูพรุน

Pyroptosis คือการตายของเซลล์ที่มีการอักเสบซึ่งกระตุ้นโดยการตรวจหาสัญญาณของความเสียหายหรือเชื้อโรคภายในเซลล์ [49] เซลล์ Pyroptotic แสดงการบวม, สารพันธุกรรมที่แยกส่วน, การก่อตัวของรูพรุนของเมมเบรน, การแตกของเยื่อหุ้มเซลล์ในพลาสมา และการปล่อยสารสื่อกลางการอักเสบและเนื้อหาของไซโตพลาสซึมไปยังพื้นที่นอกเซลล์ [50] ไลโปโพลีแซคคาไรด์ซึ่งเป็นจุดเด่นของผนังเซลล์แบคทีเรียแกรมลบเป็นตัวกระตุ้นต้นแบบของไพโรโทซิสของเซลล์ภูมิคุ้มกัน Pyroptosis เริ่มต้นด้วยขั้นตอนการเปิดใช้งาน TLR4 โดยธรรมชาติ สิ่งนี้กระตุ้นการเปิดใช้งาน NF-κB และการเคลื่อนย้ายไปยังนิวเคลียสเพื่อเพิ่มการถอดรหัสของยีนสำหรับสารตั้งต้น pro-IL-1 , pro-IL-18 และ procaspases และการถอดความของตัวรับที่มีลักษณะคล้าย Nod ภายในเซลล์ ในรอยโรคสะเก็ดเงิน การควบคุมของ Dectin-1 ดูเหมือนจะอยู่ภายใต้การควบคุมของไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้องกับโรคสะเก็ดเงิน ในขณะที่จะต้องมีการสำรวจบทบาทในชีววิทยาของการอักเสบของผิวหนังและการติดเชื้อ [51]

สัญญาณที่สองกระตุ้นโอลิโกเมอไรเซชันของสารเชิงซ้อนภายในเซลล์ที่เรียกว่าอินฟลามาโซม [52] ซึ่งช่วยให้โปร-IL-1 และโปรคาสเปส-1 เจริญเต็มที่ในรูปแบบที่ใช้งานอยู่ ในขณะที่ IL-1 ถูกปลดปล่อยและกระตุ้นให้เกิดภาวะการอักเสบ แคสเปส-1 จะสลายไซโตพลาสซึม gasdermin D ก่อตัวเป็นรูพรุนในเยื่อหุ้มเซลล์และกระตุ้นให้เซลล์ตายผ่านการรั่วไหลของส่วนประกอบของไซโตพลาสซึม

การตรวจเลือดอัตโนมัติเป็นกระบวนการย่อยสลายตัวเองที่จำเป็นในการฟื้นฟูสภาวะสมดุลของเซลล์เมื่อตรวจพบปัจจัยที่เป็นอันตราย [53] กลไกการย่อยสลายของ lysosomal ที่แพร่หลายนี้จะกำจัดโปรตีนและออร์แกเนลล์ที่เสียหาย มีส่วนช่วยในการนำเสนอแอนติเจนที่ผิวเซลล์ ป้องกันความไม่เสถียรของจีโนม และป้องกันความเสียหายของเนื้อเยื่อ การดูดเลือดอัตโนมัติมีความเกี่ยวข้องทางสรีรวิทยา ช่วยป้องกันความเครียดที่เป็นอันตรายในขณะที่นำไปสู่พยาธิสภาพเมื่อมีส่วนเกินหรือข้อบกพร่อง [54]

ในฐานะที่เป็นกลไก homeostatic ที่สำคัญ autophagy จะถูกควบคุมเพื่อตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นทางสิ่งแวดล้อมและเภสัชวิทยา มีบทบาทสำคัญมากในการเกิดมะเร็ง การเสื่อมของระบบประสาท เบาหวาน และโรคตับและภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง องค์ประกอบของโมเลกุลที่นำไปสู่การตายของเซลล์ชนิดนี้ยังทำงานร่วมกันในการตอบสนองต่อความเครียด

ในระบบภูมิคุ้มกัน autophagy ทำหน้าที่เป็นแหล่งของเปปไทด์สำหรับการนำเสนอแอนติเจน [55] ซึ่งเป็นกลไกสำหรับการดูดซึมและการย่อยสลายของเชื้อก่อโรคในเซลล์ และเป็นตัวควบคุมหลักของไซโตไคน์ที่อักเสบ นอกจากนี้ยังเกี่ยวข้องกับการควบคุมการกระตุ้นให้เกิดการอักเสบและช่วยกำจัดส่วนประกอบที่ก่อให้เกิดการอักเสบและตัวกระตุ้นภายนอก [56] และมีบทบาทในการกำหนดชะตากรรมของ IL-1 ในออโตฟาโกโซม ความเข้าใจในปัจจุบันชี้ให้เห็นว่าการดูดเลือดอัตโนมัติเป็นตัวควบคุมที่สำคัญของการกระตุ้นการอักเสบและการปลดปล่อยไซโตไคน์ในตระกูล IL-1 [57]

5. IL ที่เกิดจากการอักเสบ-1 ส่งเสริม IL-17-การตอบสนองที่เป็นสื่อกลาง

Inflammasome เป็นคอมเพล็กซ์โปรตีนหลายชนิดที่มีส่วนช่วยในการป้องกันเชื้อโรคและซ่อมแซมในระหว่างกระบวนการอักเสบ ในขณะเดียวกันก็สร้างโรคอักเสบภายใต้สภาวะเรื้อรังที่ผิดปกติ การรวมตัวที่กระตุ้นการอักเสบจะกระตุ้นการเปิดใช้งานของแคสเปส โดยปิดการทำงานของไซโตไคน์ที่อักเสบ รวมทั้งการเปิดใช้งาน IL-1

การค้นพบ IL-17 และ IL-17-การหลั่งทีเซลล์ได้ปรับปรุงความเข้าใจของเราเกี่ยวกับบทบาทของทีเซลล์ในภูมิต้านตนเองและโรคอักเสบอื่นๆ เซลล์ Th1 ถูกพิจารณาเป็นครั้งแรกว่าเซลล์ T ที่ทำให้เกิดโรคที่สำคัญในโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองหลายชนิด อย่างไรก็ตาม หนูที่ขาดการส่งสัญญาณ IFN- หรือ IL-12 มีอาการรุนแรงขึ้นในโรคภูมิต้านตนเองบางชนิด [58]

เซลล์ Dendritic ที่เกี่ยวข้องกับการไฮเปอร์แอคทีฟไวไฟกระตุ้นการทำงานของ T lymphocyte (Th1/Th17) ผ่านการปลดปล่อย IL-1 , IL-18 และ IL-23 ที่เพิ่มขึ้น IL-18 ขยายการผลิต IFN- ของเซลล์ Th1 และเพิ่มความแตกต่างของ Th1 ในขณะที่ IL-1 ส่งเสริมโพลาไรเซชันของ Th17 และการปล่อย IL-17 ซึ่งกระตุ้นโปรไฟล์การอักเสบอัตโนมัติและภูมิต้านทานผิดปกติทางพยาธิวิทยา

นอกจากนี้ IL-1 และ IL-23 (รูปที่ 4) สามารถกระตุ้นและเปิดใช้งานการแยกเซลล์ Th1/Th17 ของมนุษย์ IL-1 สามารถกระตุ้นเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติให้ผลิต IL-6 ซึ่งกระตุ้นการสร้างความแตกต่างของทีเซลล์ไร้เดียงสาเป็น Th17 [59]

6. บทสรุป

จากมุมมองของเชื้อโรค โรค autoinflammatory และ autoimmune ส่วนใหญ่มีการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติแบบเรื้อรัง ซึ่งนำไปสู่การอักเสบของเนื้อเยื่อและความเสียหายที่มีขนาดแตกต่างกันในบุคคลที่มีความโน้มเอียงทางพันธุกรรม IL-1 ได้เติบโตขึ้นเป็นตระกูลไซโตไคน์ที่ซับซ้อนและมีหลายแง่มุม พร้อมด้วยกลไกการกำกับดูแลที่ซับซ้อนและหน้าที่ที่หลากหลายในด้านสุขภาพและโรค

IL-1 และการอักเสบมีความสัมพันธ์อย่างมากกับความผิดปกติของการปรับตัวและภูมิต้านทานผิดปกติ บทบาทของตระกูลไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบของ IL-1 ในการสร้างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้นั้นเป็นที่ยอมรับกันดีอยู่แล้วเกี่ยวกับความแตกต่างของเซลล์ Th17 และการส่งเสริมการทำงานของเอฟเฟกเตอร์ของเซลล์ Th1 และเซลล์ CD8 T นอกจากนี้ การสลายเซลล์ยังกระตุ้นการกระตุ้นให้เกิดการอักเสบ ปล่อย DAMPs และแอนติเจนในตัวเองเพิ่มเติม เชื่อมโยงการอักเสบอัตโนมัติและภูมิคุ้มกันทำลายตัวเอง การมีส่วนร่วมของ IL-1 และโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการอักเสบจำเป็นต้องมีการสำรวจเพื่อปรับปรุงความเข้าใจของเราเกี่ยวกับโรคที่มีการอักเสบ

ความเกี่ยวข้องของไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้องกับ IL{0}}ได้เข้าถึงวิทยาภูมิคุ้มกันแบบคลาสสิกและเป็นสะพานเชื่อมที่สำคัญต่อการทำความเข้าใจโรคที่มีรูปแบบผสม

กลยุทธ์การแทรกแซงการรักษาแบบใหม่อาจได้รับการคาดหวังหลังจากทำความเข้าใจอย่างลึกซึ้งเกี่ยวกับความผิดปกติของการอักเสบและวิถีทางโมเลกุลของการอักเสบอัตโนมัติ ภูมิคุ้มกันทำลายตัวเอง และการควบคุมสภาวะสมดุลของภูมิคุ้มกัน

ความพร้อมใช้งานของข้อมูล

ข้อมูลที่สนับสนุนการทบทวนนี้มาจากรายงานการศึกษาก่อนหน้านี้ซึ่งได้รับการอ้างถึง

ผลประโยชน์ทับซ้อน

ผู้เขียนประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์

ผลงานของผู้เขียน

Rodolfo Köllikar Frers และ Tamara Kobiec ร่วมกันประพันธ์

กิตติกรรมประกาศ

งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดย Grants of CONICET (PIP 0779 2016–2022), Universidad de Buenos Aires (UBACyT 2017–2022) และ FONCyT (PICD 0031 2016-2022) อาร์เจนตินา

อ้างอิง

[1] DE Smilek และ EW St Clair, "การไขปริศนาของภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง: คำถามสำคัญ" F1000Prime Reports, vol. 7 หน้า 17, 2015.

[2] D. McGonagle และ MF McDermott, "การจำแนกประเภทของโรคทางภูมิคุ้มกันที่เสนอ" PLoS Medicine, vol. 3 ไม่ 8, บทความ e297, 2006.

[3] G. Lopalco, L. Cantarini, A. Vitale, et al., "Interleukin-1 เป็นตัวหารร่วมจากการอักเสบอัตโนมัติไปจนถึงความผิดปกติของภูมิต้านทานผิดปกติ: สถานที่ อันตราย และมุมมอง" ผู้ไกล่เกลี่ยของการอักเสบ vol. 2015, Article ID 194864, 21 หน้า, 2015

[4] S. Tartey และ TD Kanneganti, "Inflammasomes in the pathophysiology of autoinflammatory syndromes," Journal of Leukocyte Biology, vol. 107 เลขที่ 3, หน้า 379–391, 2020.

[5] CA Dinarello, "ตระกูล IL-1 ของไซโตไคน์และตัวรับในโรครูมาติก" Nature Reviews Rheumatology, vol. 15 ไม่ 10 หน้า 612–632 2019

[6] C. Garlanda, F. Riva, E. Bonavita และ A. Mantovani, "Negative regulatory receptors of the IL-1 family," Seminars in Immunology, vol. 25 ไม่ 6, หน้า 408–415, 2013.

[7] A. Mantovani, CA Dinarello, M. Molgora และ C. Garlanda, "Interleukin-1 and Related Cytokines in the Regulation of Inflammation and Immunity," Immunity, vol. 50 ไม่ 4, หน้า 778–795, 2019.

[8] WH Boehncke และ W. Sterry, "Psoriasis–a systemic inflammatory disorder: Clinic, Pathogenesis, and therapeutic views," Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, vol. 7 ไม่ 11, หน้า 946–952, 2009.

[9] K. Schäkel, MP Schön และ K. Ghoreschi, "Pathogenese der Psoriasis vulgaris [การก่อโรคของโรคสะเก็ดเงิน]," Der Hautarzt, vol. 67 ไม่ 6, หน้า 422–431, 2016.

[10] WH Boehncke และ MP Schön, "Psoriasis," Lancet, vol. 386 เลขที่ 9997, หน้า 983–994, 2015.

[11] JC Prinz, "แอนติเจนของเม็ดโลหิตขาวของมนุษย์ในอัลลีลระดับ I และการตอบสนองอัตโนมัติของทีเซลล์ในการเกิดโรคสะเก็ดเงิน" Frontiers in Immunology, vol. 9 หน้า 954, 2018.

[12] Y. Liang, MK Sarkar, LC Tsoi และ JE Gudjonsson, "Psoriasis: a mixed autoimmune and autoinflammatory disease," Current Opinion in Immunology, vol. 49 หน้า 1–8 พ.ศ. 2560

[13] AM Foster, J. Baliwag, CS Chen, et al., "IL-36 ส่งเสริมการแทรกซึมของเซลล์ไมอิลอยด์ การกระตุ้น และกิจกรรมการอักเสบในผิวหนัง" Journal of Immunology, vol. 192 เลขที่ 12, หน้า 6053– 6061, 2014.

[14] B. Germán, R. Wei, P. Hener et al., "การรบกวนวงจร IL-36 และ IL-23/IL-17 นั้นเน้นย้ำถึงประสิทธิภาพของการรักษาด้วยแคลซิโปไตรออลและคอร์ติโคสเตียรอยด์ สำหรับโรคสะเก็ดเงิน" JCI Insight, vol. 4 ไม่ 2, บทความ e123390, 2019.

[15] MP Schön และ L. Erpenbeck, "แกน interleukin-23/interleukin-17 เชื่อมโยงภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้และโดยกำเนิดในโรคสะเก็ดเงิน" Frontiers in Immunology, vol. 9 หน้า 1323, 2018. [16] DJ Woodsworth และ M. Castellarin, "Holt ทบทวนการวิเคราะห์ลำดับของ T-cell repertoires ในสุขภาพและโรค" Genome Medicine, vol. 5 ไม่ 10 หน้า 98, 2013.

[17] SM Kim, L. Bhonsle, P. Besgen, et al., "การวิเคราะห์ TCR ที่จับคู่ - และ - สายโซ่ของ T เซลล์ของมนุษย์เดี่ยว" PLoS One ฉบับที่ 7 ไม่ 5, บทความ e37338, 2012.

[18] M. Roszkiewicz, K. Dopytalska, E. Szymańska, A. Jakimiuk และ I. Walecka, "ปัจจัยเสี่ยงด้านสิ่งแวดล้อมและการสลับกันของ epigenetic ในโรคสะเก็ดเงิน" พงศาวดารของเวชศาสตร์การเกษตรและสิ่งแวดล้อม ฉบับที่ 27 ไม่ 3, หน้า 335–342, 2020.

[19] H. Valdimarsson, RH Thorleifsdottir, SL Sigurdardottir, JE Gudjonsson และ A. Johnston, "Psoriasis–เป็นโรคแพ้ภูมิตัวเองที่เกิดจากการเลียนแบบระดับโมเลกุล" Trends in Immunology, vol. 30 ไม่ 10, หน้า 494–501, 2009.

[20] JM Kahlenberg และ MJ Kaplan, "เปปไทด์น้อย ผลกระทบใหญ่: บทบาทของ LL-37 ในการอักเสบและโรคแพ้ภูมิตัวเอง" Journal of Immunology, vol. 191 เลขที่ 10, หน้า 4895–4901, 2013.

For more information:1950477648nn@gmail.com