ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกการเกิดโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท: มุ่งเน้นไปที่ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ตอนที่ 2

การปรับเปลี่ยนหลังการแปลหลายครั้งยังควบคุมการเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรีย Drp1phosphorylation สามารถกระตุ้นฟิชชันหรือฟิวชั่นได้ขึ้นอยู่กับบริเวณฟอสโฟรีเลชั่น [100,101]

ด้วยการพัฒนาอย่างต่อเนื่องของประสาทวิทยาศาสตร์ การศึกษาจำนวนมากขึ้นเรื่อยๆ แสดงให้เห็นว่ามีความสัมพันธ์ใกล้ชิดระหว่างการเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรียและความทรงจำ ซึ่งมีความหมายเชิงบวกและก้าวหน้า

ไมโตคอนเดรียเป็นอวัยวะสำคัญในเซลล์ โดยมีหน้าที่หลัก 2 ประการ หน้าที่หนึ่งคือให้พลังงานแก่เซลล์ และอีกอย่างคือควบคุมการพัฒนาของเซลล์และกิจกรรมในชีวิต การทำงานของไมโตคอนเดรียไม่เพียงแต่เกี่ยวข้องกับสุขภาพของเซลล์เท่านั้น แต่ยังเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับสุขภาพกายของร่างกายมนุษย์อีกด้วย ความทรงจำของมนุษย์เป็นหนึ่งในนั้น

การศึกษาพบว่าในสมองของมนุษย์ มีการเปลี่ยนแปลงมากมายในการเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรีย เช่น ความหนาแน่นของไมโตคอนเดรียที่เพิ่มขึ้น การอพยพของไมโตคอนเดรีย และการฟื้นฟูไมโตคอนเดรีย การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ไม่เพียงแต่เกี่ยวข้องกับสุขภาพของเซลล์ประสาทในสมองเท่านั้น แต่ยังเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับการพัฒนาความจำของสมองอีกด้วย

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง พลศาสตร์ของไมโตคอนเดรียสามารถส่งเสริมการส่งข้อมูลระหว่างเซลล์ประสาทในสมอง ดังนั้นจึงส่งเสริมการก่อตัว การรวมตัว และการต่ออายุของความทรงจำและการเรียนรู้ นอกจากนี้ กีฬาเอ็กซ์ตรีมและกีฬาประเภทอื่นๆ ยังช่วยเพิ่มความหนาแน่นของไมโตคอนเดรีย ซึ่งช่วยเพิ่มความจำและความสามารถในการรับรู้ของสมองอีกด้วย

ดังนั้นเราจึงควรมีส่วนร่วมในกิจกรรมบางอย่างที่เป็นประโยชน์ต่อสุขภาพกาย เช่น การออกกำลังกาย การออกกำลังกาย การพัฒนานิสัยการกินที่ดี เป็นต้น เพื่อส่งเสริมการพัฒนาไดนามิกของไมโตคอนเดรียและเพิ่มความจำและความสามารถทางปัญญา ในเวลาเดียวกัน เราควรใส่ใจกับการพักผ่อน ลดความเครียด รักษาสุขภาพที่ดี และด้วยเหตุนี้จึงปฏิบัติต่อชีวิตในอนาคตอย่างแข็งขัน

โดยสรุป มีความสัมพันธ์ใกล้ชิดระหว่างพลวัตของไมโตคอนเดรียและความทรงจำ วิถีชีวิตที่กระฉับกระเฉงและนิสัยที่ดีต่อสุขภาพมีประโยชน์ต่อการพัฒนาไดนามิกของไมโตคอนเดรีย ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความจำและความสามารถในการรับรู้ของสมอง จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้องสุขภาพของ ระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยปรับปรุงความจำ ความสามารถในการเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังสามารถป้องกันการเกิดความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคทางระบบประสาทได้อีกด้วย

คลิกรู้วิธีปรับปรุงการทำงานของสมอง

ฟอสโฟรีเลชั่นของ MFF เพิ่มการรับสมัคร Drp1 และการแบ่งตัวของไมโตคอนเดรียตามมา [102] ในขณะที่การแพร่หลายของ acetylated Mfn1 ส่งเสริมการย่อยสลายของโปรตีโอโซมอล [103]; ฟอสโฟรีเลชั่นของ Mfn1 โดย ERK ยับยั้งการหลอมรวมของไมโตคอนเดรีย ส่งเสริมการตายของเซลล์ [104]

สถานะของสารอาหารจำเพาะยังควบคุมความสมดุลทางอ้อมระหว่างกระบวนการทั้งสองนี้ด้วย ในขณะที่ความอดอยากนำไปสู่ไมโตคอนเดรียที่หลอมละลายและยาวขึ้น สภาพแวดล้อมที่อุดมด้วยสารอาหารจะมาพร้อมกับไมโตคอนเดรียที่กระจัดกระจาย [105,106]

3.4. การกินอัตโนมัติ

การกินอัตโนมัติเป็นอีกขั้นตอนสำคัญในการรักษาสมดุลระหว่างการสังเคราะห์โปรตีนและการกวาดล้าง การสร้างออร์แกเนลล์ทางชีวภาพ และการย่อยสลาย ซึ่งจะช่วยส่งเสริมสุขภาพของเซลล์ [107] ขึ้นอยู่กับวิธีการลำเลียงสินค้าเป้าหมายเพื่อการย่อยสลายโทลิโซโซม การกินอัตโนมัติสามารถจำแนกได้เป็น [107,108]:

- Macroautophagy ซึ่ง autophagosome ซึ่งเป็นถุงที่มีเยื่อหุ้มสองชั้นก่อตัวและหลอมรวมกับไลโซโซมหลังจากนั้นเนื้อหาจะถูกสลายโดยไฮโดรเลสที่เป็นกรดของไลโซโซม

- Microautophagy เป็นกระบวนการที่ไลโซโซมพันรอบสารประกอบไซโตซิลิกต่างๆ ซึ่งจะถูกย่อยสลายหลังจากการรวมตัวของเมมเบรน [109];

- การกลืนอัตโนมัติโดยพึ่ง Chaperone เป็นกระบวนการที่ chaperone จับกับโปรตีนและตัวรับที่เสียหายบนเยื่อไลโซโซม ตามด้วยการย้ายโปรตีนไปไว้ในไลโซโซมเพื่อการย่อยสลาย [110]

การดูดกลืนแสงอัตโนมัติสำหรับไมโตคอนเดรียที่เสียหายเรียกอีกอย่างว่าไมโทฟาจี การเริ่มต้นไมโทฟาจีแบบสเต็ปขั้นแรกคือการก่อตัวของเมมเบรนแยก นั่นคือ ออโตฟาโกโซม ซึ่งเชื่อว่าได้มาจาก MAM เมมเบรนของ ER หรือพลาสมาเมมเบรน [111,112] ตามด้วยการกระตุ้นของคอมเพล็กซ์ก่อนการเริ่มต้น ซึ่งมี ULK1 (Unc{{ 4}}เช่น kinase1, Atg 13 และ 101 (โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการกินอัตโนมัติ) และ FIP200 (คู่ของไคเนสที่มีการยึดเกาะโฟกัส 200) [113] สารเชิงซ้อนก่อนการเริ่มต้นรับสมัครคลาส III ฟอสฟาติดิลโนซิไทด์ 3-ไคเนส (PI3K) beclin1, Atg 14, การกินอัตโนมัติ และตัวควบคุม beclin 1 (AMBRA1) รวมถึงการคัดแยกโปรตีนในหลอดเลือด 34 และ 15 (Vps 34 และ 15) เพื่อผลิตฟอสฟาทิดิลิโนซิทอล3-ฟอสเฟต (PI3P)

Pi3P ยังเป็นที่รู้จักกันในนามคอมเพล็กซ์การเริ่มต้น [114] หลังจากการเปิดใช้งาน สารเชิงซ้อนทั้งสองจะย้ายไปยังตำแหน่งนิวเคลียสของฟาโกฟอร์ [108] PI3P ได้รับการยอมรับและมีปฏิกิริยากับโปรตีนที่อยู่ใน IM อื่นๆ เช่น โปรตีนทำซ้ำของ WD ที่มีปฏิกิริยากับฟอสโฟอิโนซิไทด์ (WIPI) และโปรตีนที่มีโดเมน FYVE [115] และนำไปสู่การผันชุดของ Atgs บน phagophore ซึ่งไปสิ้นสุดที่ความแตกแยกของ pro-LC3 (สายโซ่เบา 3) โดย Atg4 ไปเป็น LC{3-I, เปลี่ยนรูปเพิ่มเติมโดยฟอสฟาทิดิลเอทานอลเอมีน toLC3-II และนำไปสู่การยืดตัวและการปิดของเมมเบรนแยกออก [116,117]

เชื่อกันว่าโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับตัวรับประเภท A ของกรดอะมิโนบิวทิริก (GABARAP) และโปรตีน GABARAP-like1 (GABARAPL1) มีบทบาทคล้ายกันกับ LC3 ในการขยายตัวของเนื้อเยื่ออัตโนมัติ [118]

โปรตีนส่งสัญญาณ mTOR (เป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของราปามัยซิน) ช่วยปรับการกินอัตโนมัติอย่างมาก การยับยั้ง mTOR เช่นเดียวกับที่เกิดขึ้นในช่วงอดอาหาร dephosphorylates และกระตุ้น Atg13 ซึ่งจุดชนวนกระบวนการ mitophagy [119]

เมื่อปัจจัยการเจริญเติบโตและสารอาหารในเซลล์มีมากมาย mTOR phosphorylates Atg 13 ป้องกันการผูกมัดกับ ULK1 และการสรรหา FIP200 [107] การหลอมรวมของออโตฟาโกโซมกับไลโซโซมเป็นสื่อกลางโดย Rab7 และ LAMP-2 ซึ่งเป็นโปรตีนเมมเบรนไลโซโซม [120,121] หลังจากการหลอมรวม lysosomalenzymes ซึ่งส่วนใหญ่เป็น cathepsins จะลดระดับปริมาณ autophagosomal [122]

ในไมโทฟาจีที่ไม่ได้รับสื่อกลาง กระบวนการเหนี่ยวนำไมโทฟาจีจะกระตุ้นไคเนส 1 ที่เกิดจาก PTEN (PINK1) ซึ่งสะสมอยู่บน OMM และรับสมัครและฟอสโฟรีเลท Parkin [123,124] Parkin สะสมบน OMM และแพร่กระจาย OMMproteins ซึ่งนำไปสู่กิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของ PINK1 และการรับสมัคร Parkin มากขึ้น [113]

ในบรรดาโปรตีนที่แพร่กระจายโดย Parkin ได้แก่ ช่องประจุลบที่ขึ้นกับแรงดันไฟฟ้า 1 (VDAC1), Mfn1 และ Mfn2 เช่นเดียวกับ TOM20 (translocase ของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียด้านนอก 20) ซึ่งควบคุมการหลอมรวมของไมโตคอนเดรีย

การแพร่หลายของ Mfn1/2 จะขัดขวางกระบวนการหลอมรวม และช่วยให้สามารถแยกไมโตคอนเดรียที่มีขนาดเล็กและเสียหายได้ [125]

โปรตีนที่ถูกแพร่กระจายไปรับโปรตีนจากตัวปรับการกินอัตโนมัติ เช่น OPTN (ออปตินิวอริน), NBR1 (BRCA1 เพื่อนบ้าน), TAX1BP1 (โปรตีนการจับภาษี-1), NDP52 (โปรตีนดอตนิวเคลียร์ 52) หรือซีเควสโตโซม-1 ซึ่งมีปฏิกิริยาระหว่างกัน ด้วยโปรตีนออโตฟาโกโซม เช่น GABARAP หรือ LC3 ถึงบริเวณที่มีปฏิสัมพันธ์ระหว่าง LC3 (LIR) เพื่อเป็นสื่อกลางในการสร้างและฟิวชั่นออโตฟาโกโซมด้วยไลโซโซม [126,127] รูปที่ 2 แสดงกระบวนการไมโทแฟจีตามแผนผัง

รูปที่ 2 แผนผังของไมโทแฟจี กระบวนการเหนี่ยวนำไมโทฟาจีจะกระตุ้น PINK1 ซึ่งสะสมอยู่บน OMM และรับสมัครและฟอสโฟรีเลท Parkin

อย่างหลังแพร่กระจายโปรตีน OMM เช่น mitofusins ​​1 และ 2 (Mfn), ช่องประจุลบที่ขึ้นกับแรงดันไฟฟ้า 1 (VDAC1) และ TOM20 (translocase ของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียด้านนอก 20)

การสร้างเซลล์อัตโนมัติเริ่มต้นด้วยการกระตุ้นสารเชิงซ้อนก่อนการเริ่มต้น ซึ่งมี ULK1 (Unc-51- เช่น ไคเนส 1), Atg 13 และ101 (โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการกินอัตโนมัติ) และ FIP200 (ตระกูลไคเนสของการยึดเกาะโฟกัสที่ทำปฏิกิริยากับคู่ 200) และดำเนินต่อไปด้วย การสรรหาคลาส III ฟอสฟาทิดิลิโนซิไทด์ 3-ไคเนส (PI3K), เบคลิน1, Atg 14,AMBA1 (ตัวควบคุมการกินอัตโนมัติและเบคลิน 1) และ Vps 34 และ 15 (การเรียงลำดับโปรตีนในหลอดเลือด) ส่งผลให้เกิดการผลิตฟอสฟาติดิลลิโนซิทอล 3- ฟอสเฟต (PI3P)

โปรตีนที่อยู่แพร่หลายจะคัดเลือกโปรตีนตัวปรับต่อการกินอัตโนมัติ เช่น ยีน BRCA1 เพื่อนบ้าน (NBR1), ออพตินิวริน (OPTN), โปรตีนการจับภาษี-1 (TAX1BP1), โปรตีนดอตนิวเคลียร์ 52 (NDP52) หรือซีเควสโตโซม-1 ซึ่ง โต้ตอบกับโปรตีน autophagosome เช่น GABARAP หรือ LC3 เพื่อเป็นสื่อกลางในการสร้าง autophagosome การหลอมรวมของออโตฟาโกโซมกับไลโซโซมจะมีสื่อกลางโดย LC3, Rab7, LRRK2 และ LAMP-2 (ดูข้อความ)

อย่างไรก็ตาม วิถีทางของไมโทฟาจีที่ไม่ขึ้นกับพาร์กินก็มีอยู่เช่นกัน [113] เช่น ไมโทแฟจีที่อาศัยตัวรับเป็นสื่อกลาง โปรตีนที่ได้รับการศึกษามากที่สุดที่เกี่ยวข้องกับไมโทฟากีที่อาศัยตัวรับคือ AMBRA1, FUNDC1 (โปรตีนที่ประกอบด้วยโดเมน FUN14 1), NIX (Nip3-likeprotein) และ BNIP3 ซึ่งอยู่บน OMM เช่นเดียวกับคาร์ดิโอลิพินและห้าม 2 (PHB2 ) บน IMM [113]

ตัวรับเหล่านี้สามารถจับกับ LC3 ในลักษณะที่ไม่ขึ้นกับพาร์กิน [128] และกระตุ้นให้เกิดไมโทฟาจี การถอดเสียงสามารถเปิดใช้งานได้ภายใต้เงื่อนไขต่างๆ ตัวอย่างฟอเร็กซ์ การถอดความของ BNIP3 และ NIX ถูกกระตุ้นโดยภาวะขาดออกซิเจนผ่านทางภาวะขาดออกซิเจน-ปัจจัยเหนี่ยวนำ 1 อัลฟา (HIF1 ) [129] ซึ่งหลังจากฟอสโฟรีเลชั่นจะมีความสัมพันธ์ผูกพันสูงสำหรับ LC3 [130] การลดระดับฟอสโฟรีเลชั่นของ FUNDC1 โดยภาวะขาดออกซิเจนช่วยให้จับกับ LC3 ได้ง่ายขึ้น [131]

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา นักวิจัยได้แสดงให้เห็นว่าไมโตคอนเดรียสามารถถูกอัดออกมาจากเซลล์และถูกดึงขึ้นมาโดยเซลล์ข้างเคียงโดย endocytosis หรือ phagocytosis ซึ่งท้ายที่สุดแล้วพวกมันจะเข้าสู่ไมโทแฟจี ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่เรียกว่าไมโทแฟจีข้ามเซลล์ [113,132]

มีเหตุผลที่จะสรุปได้ว่าการถ่ายโอนไมโตคอนเดรียกลับไปยังเซลล์โซมาจากเดนไดรต์ โอร็อกซอน อาจไม่เป็นผลดีต่อพลังงาน ซึ่งเป็นสาเหตุที่ทำให้เซลล์ประสาทปล่อยไมโตคอนเดรียแอตไซแนปส์ออกมาเพื่อสลายโดยเซลล์เกลีย

ในทางกลับกัน เซลล์เกลียสามารถถ่ายโอนไมโตคอนเดรียไปยังเซลล์ประสาทและปกป้องเซลล์หลังจากภาวะขาดออกซิเจนและความล้มเหลวที่มีพลัง [134] เส้นทางที่แม่นยำสำหรับการถ่ายโอนไมโตคอนเดรียยังคงอยู่ระหว่างการตรวจสอบ แต่การศึกษาบางชิ้นชี้ให้เห็นถึงบทบาทที่สำคัญของโปรตีนที่เชื่อมต่อไมโตคอนเดรียกับโปรตีนมอเตอร์โครงร่างโครงร่าง ได้แก่ MIRO1 [135] ในขณะที่คนอื่น ๆ แสดงให้เห็นถึงการมีส่วนร่วมของ astrocytic GFAP (โปรตีน glial acidicfibrillary) และ UCP2 ของเซลล์ประสาท (แยกโปรตีน 2 ) [136] มีการระบุวิธีกำจัดไมโตคอนเดรียที่เสียหายอีกวิธีหนึ่งในปี 1992 [137] และตั้งชื่อว่าไมโตคอนเดรีย

ช่วยให้เซลล์สามารถย่อยสลายไมโตคอนเดรียโดยไม่ต้องเปิด MPTP และจุดชนวนการตายของเซลล์ [113] ไมโทคอนเดรียน่าจะถูกกระตุ้นโดยการเปลี่ยนขั้วของไมโตคอนเดรีย ความเสียหายของไมโตคอนเดรีย DNA (mtDNA) และ ROS [113]

กลไกที่แน่นอนของไมโทโทซิสจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม แต่มีสถานการณ์หลายอย่างที่ต้องอธิบาย เช่น การบวมและการแตกตัวของคริสเตตามด้วยการอัดขึ้นรูปของไซโตพลาสซึมของชิ้นส่วนคริสเตผ่านการระเบิดของ OMM [138] หรือการเสื่อมสภาพของคริสเตผ่านการรวมตัวกันของ IMM พร้อมการเก็บรักษา OMM ที่ไม่บุบสลาย [138].

ROS มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการกินอัตโนมัติและไมโทกินี เส้นทางหนึ่งที่กล่าวถึงข้างต้นคือเส้นทาง mTOR สภาพแวดล้อมที่อุดมด้วยกรดอะมิโนนำไปสู่การเคลื่อนย้ายของ mTOR complex 1 (mTORC1) ไปยังพื้นผิวไลโซโซม โดยที่มันจะโต้ตอบกับ Rheband กระตุ้น mTOR [139] ในขณะที่ mTOR อยู่ในความอดอยาก colocalizes กับ LC3 และเริ่ม autophagy [140]

เมื่อพิจารณาว่าการออกซิเดชันของ mTOR ยับยั้งการทำงานของมัน มีความเป็นไปได้มากที่ ROS จะควบคุมขั้นตอนนี้ [141] นอกจากนี้ S-nitrosation ของ IκB kinase และ JNK1 โดยไนตริกออกไซด์จะยับยั้งการทำงานของพวกมัน ซึ่งในทางกลับกันจะป้องกันการยับยั้ง mTOR และการปล่อย Beclin จาก Beclin-Bcl-2 complex [93,142]

อีกวิถีหนึ่งคือสารเชิงซ้อน beclin-1-class III PI3K โดยมีชุดของปัจจัยร่วม เช่น AMBRA1, ปัจจัยที่โต้ตอบกับ Bax 1 (Bif-1) หรือ Rubicon (beclin ที่ประกอบด้วยโดเมน RUN และโดเมนที่อุดมด้วยซิสเทอีน -1-โปรตีนที่ทำปฏิกิริยากัน) [143] ตัวควบคุมอื่นๆ ของการกินอัตโนมัติ ได้แก่ ตัวรับ IP3, AMPK (50-โปรตีนไคเนสที่กระตุ้นการทำงานของ AMP) และ DAPK (ไคเนสที่เกี่ยวข้องกับความตาย) [144,145]

ROS และสายพันธุ์ไนโตรเจนที่เกิดปฏิกิริยาทำให้เกิดการดัดแปลงโปรตีนหลังการแปล ซึ่งควบคุมกิจกรรมของปัจจัยการถอดรหัสด้วย ตัวอย่างเช่น ในวิถี Nrf2 (ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับนิวคลีอาร์แฟกเตอร์-อีรีทรอยด์ 2-ปัจจัย 2)/Keap1 (โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับอีโนอิล-CoA ไฮดราเตสคล้ายเคลช์ 1) การปรับเปลี่ยน Keap1 นำไปสู่การปลดปล่อย Nrf2 ซึ่งจับกับ ARE( องค์ประกอบการตอบสนองต่อสารต้านอนุมูลอิสระ) และย้ายไปยังนิวเคลียส โดยจะกระตุ้นการถอดรหัสยีนและโปรตีนของเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระ เช่น p62 หรือ p53

ในขณะที่ p62 กระตุ้นการกินอัตโนมัติ [146,147] แต่ p5 เชื่อมโยงกับทั้งการยับยั้งการกินอัตโนมัติและส่งเสริมยีนผ่าน TIGAR (โปรตีนของเนื้องอก 53- กระตุ้นไกลโคไลซิสและตัวควบคุมการตายของเซลล์) และ DRAM (โมดูเลเตอร์ดูดกลืนอัตโนมัติที่ควบคุมความเสียหาย) ตามลำดับ [148,149]

ในทางกลับกัน การควบคุมอัตโนมัติที่บกพร่องจะนำไปสู่ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นที่เพิ่มขึ้นและการสะสมของโปรตีนที่แพร่หลาย ซึ่งทำให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและเพิ่มการสร้าง ROS เพิ่มเติมในลูปฟีดไปข้างหน้า [93]

4. สมองและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น

ออกซิเจนมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการทำงานของเซลล์อย่างเหมาะสม โดยมีส่วนร่วมในการสร้าง ATP [61] น่าเสียดาย เนื่องจากสถานะการลดการเผาผลาญของออกซิเจนที่เกิดขึ้นเพียงครั้งเดียว โดยที่อิเล็กตรอนสองตัวของออกซิเจนหมุนขนานกัน ออกซิเจนสามารถรับอิเล็กตรอนได้เพียงตัวเดียวในแต่ละครั้ง [150] นำไปสู่การสร้างสปีชีส์ที่มีอิเล็กตรอนที่ไม่จับคู่เพียงตัวเดียวซึ่งสามารถดำรงอยู่ได้ด้วยตัวของมันเอง กำหนดโดย Halliwell ว่าเป็นอนุมูลอิสระ [151]

อนุพันธ์ของออกซิเจนอาจเป็นอนุมูลอิสระ เช่น ซูเปอร์ออกไซด์แอนไอออน (•O2−), อนุมูลไฮดรอกซิล (HO•), ไฮโดรเพอรอกซิลราดิคัล (HO2•) และอนุมูลเปอร์รอกซิล (ROO•) หรืออนุมูลอิสระซึ่งสามารถเปลี่ยนเป็นอนุมูลอิสระได้ เช่น เป็นไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ (H2O2) [61,152]

การส่งสัญญาณรีดอกซ์ถูกนำมาใช้อย่างกว้างขวางในสมอง [153] ซึ่งเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณและการถอดรหัสยีน ตัวอย่างเช่น NADPH ออกซิเดส (NOX) ควบคุมศักยภาพระยะยาวของฮิปโปแคมปัส [154] และซูเปอร์ออกไซด์ที่ได้รับจาก NOX2- และไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์จะควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์ต้นกำเนิดฮิปโปแคมปัสในสมองของผู้ใหญ่ผ่านทางฟอสฟาทิดิล อิโนซิทอล 3 ไคเนส (PI3K)/วิถีการส่งสัญญาณ Akt [155].

ในทำนองเดียวกัน H2O2 ที่ได้มาจาก NOX มีบทบาทสำคัญในการฟื้นฟูแอกซอนและการค้นหาเส้นทางแอกโซนัลในระหว่างการเดินสายของสมองที่กำลังพัฒนา [156,157] ผลที่ตามมาของภาวะขาดออกซิเจน การส่งสัญญาณที่เกิดจากซูเปอร์ออกไซด์ที่ได้มาจากไมโตคอนเดรียจะนำไปสู่การตอบสนองแบบปรับตัวได้ [158]

เพื่อถ่วงดุลผลเสียที่อาจเกิดขึ้นจากอนุมูลอิสระที่มากเกินไป ระบบทางชีวภาพจึงมีชุดการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระ ซึ่งสามารถแบ่งออกเป็นเอนไซม์ (ซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตส คาตาเลส กลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส กลูตาไธโอนทรานสเฟอเอส ไทโอรีดอกซิน และเปอร์รอกซีรีดอกซิน) และการป้องกันที่ไม่ใช่เอนไซม์ เช่น วิตามินเอ ซี อี เบต้าแคโรทีน หรือกลูตาไธโอน [159]

เมื่อใดก็ตามที่อัตราการผลิตอนุมูลอิสระเกินความสามารถของระบบชีวภาพในการต่อต้านพวกมัน ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นก็จะตามมา

4.1. ความอ่อนแอของสมองต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น

ระบบประสาทไวต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นมาก เนื่องด้วยเหตุผลหลายประการ [153,160–162]:- ศักยภาพในการออกฤทธิ์ทำให้เกิดการไหลเข้าของแคลเซียม และทำให้ความเข้มข้นของแคลเซียมในเซลล์เพิ่มขึ้นจากประมาณ 0.001 µm เป็นประมาณ 100 µm [ 163].

Ca ในเซลล์สูง2+ จะกระตุ้น nNOS (การสังเคราะห์ไนตริกออกไซด์ของเซลล์ประสาท) และทำให้เกิด NO (ไนตริกออกไซด์) [164] ซึ่งจับกับไซโตโครม c ออกซิเดส และยับยั้งการหายใจแบบไมโตคอนเดรีย [165] ไมโตคอนเดรียพยายามที่จะบัฟเฟอร์แคลเซียมในเซลล์ แต่แคลเซียมส่วนเกินที่ตามมาทำให้เกิดการเปิด MPTP เป็นเวลานานและยับยั้งการสร้าง ATP และทำให้เกิดการตายของเซลล์ [166]

สมองมีความต้องการพลังงานที่สูงมากเพื่อรักษาระดับไอออนิกและการส่งผ่านซินแนปติกที่รองรับ [19] และอาศัยไมโตคอนเดรียแบบไซแนปติกเป็นหลักในการสร้างพลังงานที่ต้องการ [167] ตัวอย่างเช่น การปล่อยถุงน้ำของสารสื่อประสาทต้องใช้ 1.64 × 105 ATP/s/ถุง [19]

- สมองมีการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระต่ำ เซลล์ประสาทมี catalasethan hepatocytes น้อยกว่าถึง 50 เท่า [168] ในขณะที่ cytosolic glutathione มีเซลล์ประสาทต่ำกว่าประมาณ 50% เมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์อื่น [153] และอาจลดการทำงานของ peroxiredoxin [169] - Microglia ซึ่งเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันของสมอง กระตุ้นโดย H2O2 [170] และผลิตซูเปอร์ออกไซด์ผ่านไอโซฟอร์มของ NADPH oxidase ซึ่งจำเป็นสำหรับการฆ่าเชื้อแบคทีเรีย [171]

- เมแทบอลิซึมของสารสื่อประสาท เช่น เมแทบอลิซึมของโดปามีนผ่านโมโนเอมีนออกซิเดส ทำให้เกิด ROS [153,172]- สารสื่อประสาท เช่น โดปามีน เซโรโทนิน หรืออะดรีนาลีน สามารถออกซิไดซ์โดยอัตโนมัติและสร้างซูเปอร์ออกไซด์ได้ [173,174]

- สมองอุดมไปด้วยโลหะทรานซิชันที่ออกฤทธิ์รีดอกซ์ เช่น Cu+ หรือ Fe2+ [175] Iron เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาในปฏิกิริยาเฟนตันที่สร้างอนุมูลของไฮดรอกซิล และยังเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาการสร้างอนุมูลของอัลคอกซิลและอัลคอกซิลด้วย ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดภาวะเฟอร์รอปโทซิส ซึ่งเป็นรูปแบบของการตายของเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับการเกิดออกซิเดชันของไขมันและ Fe2+ [176] Cu+เป็นปัจจัยร่วมสำหรับ Cu/ZnSOD และมีความสำคัญต่อการส่งสัญญาณของเซลล์ [177,178] แต่ช่วยเพิ่มปฏิกิริยาเฟนตันที่เร่งปฏิกิริยาด้วยทองแดง [175]

- สมองอุดมไปด้วยคอเลสเตอรอลเป็นพิเศษซึ่งอาจเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชันอัตโนมัติ [179] และเซลล์สมองมีอัตราส่วนพื้นผิวของเยื่อหุ้มเซลล์/ปริมาตรไซโตพลาสซึมที่สูงกว่า เยื่อหุ้มเซลล์อุดมไปด้วยกรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงซ้อน (PUFA) ซึ่งมีความไวต่อการเกิดปฏิกิริยาเปอร์ออกซิเดชันสูงผ่านสารอิสระ การโจมตีที่รุนแรง [153]- การพัฒนาของสมองและความเป็นพลาสติกขึ้นอยู่กับ RNA ที่ไม่เข้ารหัส (RNA ที่ไม่ได้เข้ารหัสยาวและ microRNAs) [180] แต่โมเลกุลเหล่านี้ขาดฮิสโตนในการป้องกันและถูกออกซิไดซ์ได้ง่าย [181] สารออกซิไดซ์ RNA ส่งผลให้เกิดโปรตีนที่ถูกตัดทอนและกลายพันธุ์และมีแนวโน้มที่จะพับผิด [182]

4.2. แหล่งที่มาของอนุมูลอิสระ

อนุมูลอิสระส่วนเกินสามารถเกิดขึ้นได้จากหลายแหล่ง

4.2.1. ไมโตคอนเดรียและความเครียดออกซิเดชั่น

ไมโตคอนเดรียถือเป็นแหล่งที่มาหลักของ ROS มีการระบุแหล่งที่มาที่เป็นไปได้อย่างน้อย 10 แหล่งของการผลิต ROS [183] ​​แต่สารประกอบเชิงซ้อน I (NADH dehydrogenase) และ III (ubiquinone cytochrome c reductase) ของ ETC [184] เป็นสิ่งที่สำคัญที่สุด

การถ่ายโอนอิเล็กตรอนไปเป็นโคเอ็นไซม์คิวหรือยูบิควิโนนด้วยสารเชิงซ้อน I และ II ส่งผลให้เกิดอินนูบิควิโนน (ยูบิควิโนนลดลง, QH2) ซึ่งจะสร้างโคเอนไซม์คิวคิวขึ้นมาใหม่ผ่านทางเซมิควิโนนแอนไอออน (•Q−) ซึ่งเป็นสารตัวกลางที่ไม่เสถียรที่สามารถถ่ายโอนอิเล็กตรอนไปเป็นโมเลกุลออกซิเจน ซึ่งส่งผลให้เกิดการเกิดซูเปอร์ออกไซด์ [60]. เนื่องจากเป็นปฏิกิริยาที่ไม่ใช่เอนไซม์ เมตาบอลิซึมที่สูงขึ้นจะนำไปสู่การผลิตซูเปอร์ออกไซด์ที่เพิ่มขึ้น [185]

ซูเปอร์ออกไซด์มีความไม่เสถียรสูงและถูกเปลี่ยนรูปโดยไมโตคอนเดรียซูเปอร์ออกไซด์ดิสมิวเตส 2 (SOD2, SOD ของแมงกานีส) และ SOD1 ของไซโตซิลิก (SOD ทองแดง-สังกะสี) ให้เป็นไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ที่เสถียรกว่า (H2O2)

อย่างหลังสามารถออกจาก IMM ผ่านช่องทาง aquaporin และแพร่กระจายผ่าน OMMinto ไซโตพลาสซึม ซึ่งทำหน้าที่ส่งสัญญาณรีดอกซ์ หรือลดลงต่อไปเป็นน้ำบายคาตาเลส กลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส และเปอร์รอกซิรีด็อกซิน ส่วนประกอบไมโตคอนเดรียอื่น ๆ ที่เอื้อต่อการสร้าง ROS ได้แก่ monoamine oxidase, glycerol ฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนส, -ketoglutarate dehydrogenase และ p66shc [60,183,190]

การผลิต ROS ในไมโตคอนเดรียขึ้นอยู่กับความแปรผันที่เกิดจากปัจจัยการเผาผลาญ ตัวอย่างเช่น อัตราส่วน NADH/NAD+ ส่งผลต่ออัตราการสร้าง ROS ซึ่งเพิ่มขึ้นเกือบเป็นเส้นตรงกับการลดลงของ NADH [191] ระดับซัคซิเนตสามารถผันผวนได้แม้ในสภาวะปกติระหว่าง 0.3 ถึง 1 mM [192] โดยที่ความเข้มข้นของซัคซิเนตที่เพิ่มขึ้นจะทำให้การสร้าง ROS ของไมโตคอนเดรียเพิ่มขึ้นอย่างมาก [183,193]

อัตราการผลิต ROS ยังได้รับอิทธิพลจากศักยภาพของเยื่อหุ้มเซลล์ไมโตคอนเดรีย [183] ฟอสโฟรีเลชั่นของไมโตคอนเดรียที่ใช้งานอยู่ของ ADP หรือการดูดซึมแคลเซียมของไมโตคอนเดรียจะลดศักยภาพของเมมเบรน ซึ่งส่งผลต่อศักยภาพรีดอกซ์ของ ETC และลดการผลิต ROS [194] การขาดออกซิเจนหรือภาวะขาดเลือดจะเพิ่มการสร้าง ROS ของไมโตคอนเดรียอย่างมีนัยสำคัญ [195] แม้ว่าผลกระทบนี้อาจไม่ได้เกิดจากไมโตคอนเดรียต่อ se แต่เป็นการส่งสัญญาณวิถีทางที่เกิดจากภาวะขาดออกซิเจน [196]

4.2.2. NADPH Oxidase เป็นแหล่งของ ROS

NADPH oxidase (NOX) ได้รับการอธิบายครั้งแรกใน phagocytes [197] หลังจากนั้นมีการระบุยีน NOX เจ็ดยีน: NOX 1–5 และ DUOX 1 และ 2 [198] สมองแสดงออกส่วนใหญ่เป็น NOX2 เช่นเดียวกับ NOX4 ทั้งคู่ถูกอธิบายไว้ในเยื่อหุ้มสมองและ CA1 hippocampalareas [199]

คอมเพล็กซ์เอนไซม์ NOX2 มีไซโตโครม b558 ที่จับกับเมมเบรน โปรตีนหลายไซโตโซลิก และ Rac G-protein หลังจากฟอสโฟรีเลชั่นของไซโตซิลิกโปรตีนและการกระตุ้นของ Rac เอนไซม์จะย้ายไปยังเมมเบรนและสร้าง activeNOX2 ด้วยไซโตโครม b558 [200] นอกจากนี้ NOX2 ยังถ่ายโอนโปรตอนผ่านเมมเบรนและทำให้เกิดซูเปอร์ออกไซด์ [198]

NOX4 ผลิต H2O2 เป็นหลัก ซึ่งใช้เป็นสารที่สองสำหรับการเพิ่มจำนวนและการแยกเซลล์ [201]

NOX ได้รับการอธิบายไว้ในเซลล์ประสาท แอสโทรไซต์ และไมโครเกลีย [202] ในขณะที่ในระดับเซลล์ ไอโซฟอร์มของ NOX จะแปลเป็นภาษาท้องถิ่นไปยังเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม นิวเคลียส พลาสมาเมมเบรน และไมโตคอนเดรีย [203,204] ROS ที่สร้างโดย NOX ที่กระตุ้นสามารถสลับขั้วของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรีย และเมื่อใช้ร่วมกับแคลเซียม ก็สามารถนำไปสู่การเปิด MPTP ได้ [205] รวมทั้งกระตุ้นการทำงานของฟอสโฟไลเปส C โดยมีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเมมเบรนในภายหลัง [198]

4.2.3. Monoamine Oxidase เป็นแหล่งของ ROS

โมโนเอมีนออกซิเดส (MAO A และ B) เป็นฟลาโวเอ็นไซม์ที่อยู่บน OMM ซึ่งทำหน้าที่สลายสารสื่อประสาทเอมีน เช่น เซโรโทนิน อะดรีนาลีน และโดปามีน [206]

MAO-A แสดงออกในเซลล์ประสาท ในขณะที่ MAO A และ B สามารถพบได้ในเซลล์ glial [198] พวกเขาใช้ FAD เพื่อสลายโมโนเอมีน ซึ่งเป็นกระบวนการที่มีการผลิตอัลดีไฮด์ ในขณะที่ H2O2 เป็นผลมาจากวงจร FAD-FADH2 [198]

4.2.4. เปอร์รอกซิโซมและการผลิต ROS

แม้ว่ากระบวนการเมแทบอลิซึมเปอร์ออกซิโซมอลที่สำคัญที่นำไปสู่การสร้าง H2O2 คือการออกซิเดชันของกรดไขมันอิสระ [60] แต่เอนไซม์เปอร์รอกซิโซมอลอื่นๆ อีกหลายชนิด เช่น xanthineoxidase, D-aspartate oxidase, acyl CoA oxidases, D-amino acid oxidase, urate oxidase หรือ L - -ไฮดรอกซีออกซิเดสสามารถผลิต ROS ได้หลากหลาย เช่น ซูเปอร์ออกไซด์ ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ ไนตริกออกไซด์ หรืออนุมูลไฮดรอกซิล [207]

4.2.5. แหล่งที่มาภายนอกของ ROS

นอกเหนือจากแหล่งที่มาของ ROS ภายนอกหลายแหล่งแล้ว ROS ภายนอกยังสามารถเพิ่มความเครียดได้อีกด้วย แหล่งที่มาที่พบบ่อยที่สุดคือมลภาวะทางน้ำและอากาศ แสงอัลตราไวโอเลต ควันแอลกอฮอล์และยาสูบ ยาฆ่าแมลง ตัวทำละลายในอุตสาหกรรม อาหารที่ไม่ดีต่อสุขภาพ (เนื้อรมควัน อาหารที่มีไขมันสูง) การสัมผัสกับโลหะหนักหรือโลหะทรานซิชัน (Fe, Cr, Co, Cu ,Hg, Pb, As) รวมไปถึงยาบางชนิด เช่น ด็อกโซรูบิซิน, บลีโอมัยซิน, เมโทรนิดาโซล หรือแม้แต่พาราเซตามอล [60]

4.3. เป้าหมายของ ROS

อนุมูลอิสระที่เกิดปฏิกิริยาสูงจะทำลายโปรตีน ไขมัน และกรดนิวคลีอิก [152]

4.3.1. โปรตีนและ ROS

โปรตีนสามารถออกซิไดซ์ได้โดยอนุมูล เช่น ซูเปอร์ออกไซด์, อนุมูลไฮดรอกซิล, เปอร์รอกซิล, ไฮโดรเพอรอกซิล หรืออนุมูลอัลคอกซิล ตลอดจนโดยสปีชีส์ที่ไม่ใช่อนุมูลหรือออกซิเจนเสื้อกล้าม [208]

การออกซิเดชั่นของกรดอะมิโน เช่น ไลซีน อาร์จินีน โพรลีน หรือทรีโอนีน ทำให้เกิดคาร์บอนิลเดริเวทีฟ ซึ่งใช้เป็นเครื่องหมายของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น [209] เมไทโอนีนและซิสเทอีนซึ่งเป็นกรดอะมิโนที่มีกำมะถัน มีความไวต่อการเกิดออกซิเดชันอย่างมาก ทำให้เกิดไดซัลไฟด์และเมไทโอนีนซัลโฟไซด์ [210]

ออกซิเดชันของโปรตีนทำให้เกิดการเชื่อมโยงข้ามโปรตีน-โปรตีน การเปลี่ยนแปลงการทำงาน การสูญเสียการทำงานของเอนไซม์ และการเปลี่ยนแปลงการทำงานของโปรตีนตัวรับและการขนส่ง [211]

นอกจากนี้ ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์และอนุมูลไฮดรอกซิลยังยับยั้งการดูดซึมกลูตาเมตโดยแอสโตรไซต์ เพิ่มความเป็นพิษต่อการกระตุ้น [212] ด้วยเหตุนี้ โปรตีนที่เปลี่ยนแปลงเหล่านี้จะต้องถูกกำจัดออกไป ไม่ว่าจะโดยวิถีทาง autophagy-lysosome หรือโดยระบบ theubiquitin-proteasome [213,214]

ระบบ ubiquitin-proteasomal (UPS) ซึ่งเป็นเส้นทางการย่อยสลายหลักของโปรตีนที่พับผิดที่ถูกแพร่กระจายและโมเลกุลการส่งสัญญาณอายุสั้น ประกอบด้วยหน่วยย่อย 19S และแกน 20S ที่ทำงานเชิงเร่งปฏิกิริยา [215] ฝาครอบควบคุมที่มีโปรตีนแชเปโรนจะแผ่โปรตีนเป้าหมายออก โดยเอาแท็ก ubiquitin ออกในกระบวนการที่ขึ้นกับ ATP หลังจากนั้นโปรตีนเป้าหมายจะถูกป้อนเข้าไปในแกนตัวเร่งปฏิกิริยาและถูกสลายโดยเอนไซม์โปรตีโอโซมอล

ภายใต้ความเครียดที่รุนแรง UPS จะถูกครอบงำ และวิถีการกินอัตโนมัติ-ไลโซโซมจะชดเชยความเสียหายของโปรตีนที่เพิ่มขึ้น [107]ชุดของตัวรับการกินอัตโนมัติ เช่น p62, NDP52 หรือ NBR1 รับรู้ความแพร่หลายและกำหนดเป้าหมายโปรตีนที่ติดแท็กกับออโตฟาโกโซมโดยการจับ ถึง Atg8/LC3 [216,217]

FOXO3 (forkhead box O3) เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ถูกกระตุ้นโดยความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ซึ่งควบคุมการถอดรหัสของยีนที่เกี่ยวข้องกับโปรตีโอโซมัลและการย่อยสลายโปรตีนแบบอัตโนมัติ [218] นอกจากนี้ Parkin, ubiquitin ligases และ CHIP (C-terminus ของ Hsc70-ที่ทำปฏิกิริยากับโปรตีน) ยังมีส่วนในการย่อยสลายโปรตีนทั้งโปรตีโอโซมอลและออโตฟาโกโซมอล [107,219]

ระดับสัมพัทธ์ระหว่างยีนที่เกี่ยวข้องกับ BAG (Bcl-2) 1 และ BAG3 ซึ่งเป็นโปรตีนโค-แชเปโรน กำหนดเส้นทางการย่อยสลายโปรตีนของเซลล์ไปสู่โปรตีโอโซมอลหรือฟาโกโซมอล [220]

4.3.2. ไขมันและ ROS

อนุมูลอิสระหรืออนุมูลอิสระชนิดออกซิเดชันที่ไม่รุนแรงจะโจมตีพันธะคู่ของไขมันใน CC ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมกรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงซ้อนจึงเสี่ยงต่อการถูกออกซิเดชั่นอย่างมาก [221]

ในระยะเริ่มแรก อนุมูลอิสระจะทำปฏิกิริยากับหมู่เมทิลีนในกรดไขมัน และสร้างอนุมูลอิสระโดยการแยกอะตอมไฮโดรเจนออก [222] นอกจากนี้ อนุมูลไขมันยังทำปฏิกิริยากับโมเลกุล O2 เพื่อสร้างอนุมูลเปอร์รอกซิล (ROO•) [223] ซึ่งเริ่มต้นปฏิกิริยาลูกโซ่ของปฏิกิริยาที่ยั่งยืนในตัวเองเพื่อขยายกระบวนการ

ซึ่งส่งผลให้เกิดไซคลิกเปอร์ออกไซด์และไฮโดรเปอร์ออกไซด์ ซึ่งสามารถย่อยสลายต่อไปเป็นอัลดีไฮด์ได้ ผลิตภัณฑ์สุดท้ายคือมาลอนไดอัลดีไฮด์ (MDA) ไฮดรอกซีโนเนนัล (HNE) และอะโครลีน [224]

กระบวนการนี้กำจัดโดยปฏิกิริยาระหว่างอนุมูลไขมันกับลิพิดเปอร์ออกไซด์ ส่งผลให้สายพันธุ์เสถียรที่ไม่เกิดปฏิกิริยา [221] หรือผ่านการแทรกแซงของสารต้านอนุมูลอิสระภายนอกหรือจากภายนอก (วิตามินซีและอี) [222,225]

ในความเข้มข้นต่ำ 4-HNE มีบทบาทสำคัญต่อสภาวะสมดุลโดยทำหน้าที่เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณและปรับการแสดงออกของยีนโดยกระตุ้นการปรับเปลี่ยนโปรตีนหลังการแปลความหมาย

เป้าหมายที่พบบ่อยที่สุดคือสารตกค้างของไทออล [225] ด้วยการโต้ตอบกับซิสเทอีน ไทออลใน Keap1 4-HNE นำไปสู่การปลดปล่อย Nrf2 ซึ่งหลังจากการย้ายไปยังนิวเคลียสจะกระตุ้นการแสดงออกของยีน ARE เช่น กลูตาไธโอน-S-ทรานสเฟอเรส, ควิโนนรีดักเตสที่ขึ้นกับ NADPH หรือฮีมออกซิเดส{ {7}} [226] เป้าหมายอีกประการหนึ่งของ 4-HNE คือ NF-κB ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดรหัสสำหรับไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ ซึ่งปกติแล้วจะคงสภาพไว้อย่างสงบโดยการจับกับ IκB (สารยับยั้งแคปปา B)

ภายใต้ความเครียดของเซลล์ IκB ไคเนส ฟอสโฟรีเลท IκB เอื้อต่อการปลดปล่อย NF-κB ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดรหัสที่เป็นสื่อกลางในการถอดรหัสโปรตีน Bcl ที่ต้านอะพอพโทติก-2 และไซโตไคน์ที่มีการอักเสบ เช่น แอสเทอร์ลิวคิน-6 (IL-6) .

4-HNE ยับยั้ง IκB kinase จึงป้องกัน IκB phosphorylation และการโยกย้ายนิวเคลียร์ NF-κB [227]อย่างไรก็ตาม ผลที่ตามมาของ lipid peroxidation ของเมมเบรน เมมเบรนจะเปลี่ยนแปลงความสามารถในการซึมผ่าน เพิ่มความแข็งแกร่ง และอาจสูญเสียความสมบูรณ์ด้วยซ้ำ [228] .

นอกจากนี้ผลิตภัณฑ์ลิพิดเปอร์ออกซิเดชันยังเกี่ยวข้องกับเส้นทางการส่งสัญญาณที่ซับซ้อน การสะสมในเซลล์ของ 4-HNE สามารถนำไปสู่การตายของเซลล์ผ่านทางทั้งภายในและภายนอก [225] 4-HNE เพิ่มการแสดงออกของ p53 ตามด้วยการกระตุ้น p21,JNK, Bax และแคสเพส 3 [229] ซึ่งนำไปสู่การตายของเซลล์ที่เป็นสื่อกลางแคสเปส

นอกจากนี้ 4-HNEเริ่มต้นการจับของโปรตีน Daxx ที่เกี่ยวข้องกับความตายกับพื้นผิวภายในเซลล์ของ Fas [230] โดยวิธีนี้เกี่ยวข้องกับการปรับสภาพของวิถีภายนอกของการตายของเซลล์ผ่านทางโปรตีนส่งสัญญาณปลายน้ำ ASK1 และ JNK [225]

นอกจากนี้ HNE ในระดับสูงสามารถสร้างคอนจูเกตกับ JNK ซึ่งรับผิดชอบในการดัดแปลงฮิสโตนและอำนวยความสะดวกในการเคลื่อนย้ายนิวเคลียร์ [231] หรือสามารถกระตุ้น JNK ผ่านทาง SPKK1 (การกระตุ้นโปรตีนไคเนสไคเนสที่กระตุ้นความเครียด-1) [232] ในทำนองเดียวกัน HNE สามารถกระตุ้น ERK ผ่านการกระตุ้น MEK1/2 และ p38MAPK (โปรตีนไคเนสที่กระตุ้นด้วยไมโทเจน) [233,234]

For more information:1950477648nn@gmail.com