กลไกภายนอกของการป้องกันระบบประสาท: เพื่อเพิ่มหรือไม่เป็นส่วนที่ 3

ไมโตคอนเดรียถูกขนส่งไปรอบๆ เซลล์โดยโครงร่างโครงกระดูก โปรตีนจากมอเตอร์ และตัวปรับต่อที่เหมาะสม ในเซลล์ประสาท พวกมันส่วนใหญ่ถูกค้าบน MT โดยอะแดปเตอร์Miro และ Milton/การค้าโปรตีนโปรตีนที่จับกับไคเนซิน 1 (TRAK) [161]

โครงร่างโครงกระดูกเป็นหนึ่งในองค์ประกอบหลักของพื้นหลังของเซลล์ และเป็นปัจจัยหลักของรูปร่างและคุณสมบัติเชิงกลของเซลล์ การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าโครงร่างโครงกระดูกอาจส่งผลต่อการเรียนรู้และความจำของสมองด้วย

เซลล์ประสาทในสมองมีเส้นโครงใยยาวที่เรียกว่าเดนไดรต์ ซึ่งรับและประมวลผลสัญญาณจากเซลล์ประสาทอื่นๆ Telomere continua (TEL) เป็นโปรตีนในเซลล์โครงร่างที่พบได้ทั่วไปในเซลล์ประสาท การศึกษาพบว่าโปรตีน TEL อาจส่งผลต่อขนาดและรูปร่างของเดนไดรต์ ซึ่งส่งผลต่อการเชื่อมต่อของเส้นประสาทและการประมวลผลสัญญาณ

โปรตีนในเซลล์โครงร่างอีกชนิดหนึ่งคือทูบูลินสามารถส่งผลต่อการทำงานของเส้นประสาทได้เช่นกัน เซลล์ประสาทใช้ทูบูลินเพื่อรักษารูปร่างและการเชื่อมต่อ และการศึกษายังแสดงให้เห็นว่าทูบูลินอาจส่งผลต่อความเร็วของการส่งสัญญาณประสาท

นอกจากเซลล์ประสาทแล้ว โปรตีนในเซลล์ในเซลล์อื่นๆ อาจส่งผลต่อความจำและการเรียนรู้ด้วย ตัวอย่างเช่น การเชื่อมต่อซินแนปติกระหว่างเซลล์ประสาทมักได้รับผลกระทบจากเมทริกซ์โปรตีน ซึ่งเป็นโปรตีนประเภทหนึ่งในเมทริกซ์นอกเซลล์ โปรตีนเมทริกซ์อาจส่งผลต่อความคงอยู่และความเป็นพลาสติกของการเชื่อมต่อซินแนปติก ซึ่งส่งผลต่อการก่อตัวและการบำรุงรักษาหน่วยความจำ

โดยสรุป โครงร่างโครงร่างมีผลกระทบสำคัญต่อการเรียนรู้การทำงานของสมองและความจำ การทำความเข้าใจการทำงานและกลไกของโครงกระดูกสามารถช่วยให้เราเข้าใจการเกิดและการพัฒนาของโรคทางสมอง ความผิดปกติของการเรียนรู้และความจำได้ดีขึ้น และให้พื้นฐานทางวิทยาศาสตร์ที่ลึกซึ้งยิ่งขึ้นสำหรับการพัฒนาวิธีการวินิจฉัยและการรักษาที่เกี่ยวข้อง จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche ก็สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมากเพราะยังสามารถควบคุมสมดุลของสารสื่อประสาทได้ เช่น การเพิ่มระดับอะเซทิลโคลีน และปัจจัยการเจริญเติบโต ซึ่งมีความสำคัญมากต่อความจำและการเรียนรู้ นอกจากนี้ Cistanche ยังช่วยเพิ่มการไหลเวียนของเลือดและส่งเสริมการส่งออกซิเจน ซึ่งช่วยให้สมองได้รับสารอาหารและพลังงานที่เพียงพอ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความมีชีวิตชีวาและความอดทนของสมอง

คลิกรู้อาหารเสริมเพื่อเพิ่มความจำ

การเคลื่อนไหวของไมโตคอนเดรียภายในเซลล์ประสาทมีความสำคัญต่อการรักษาสมรรถภาพที่เหมาะสมภายในไซแนปส์ การสร้างพลังงาน บัฟเฟอร์ Ca2+ ฯลฯ [162] ไมโตคอนเดรียมักจะอยู่บริเวณใกล้กับ ER ทำให้เกิดเยื่อหุ้ม ER ที่เกี่ยวข้องกับไมโตคอนเดรีย หรือเยื่อที่เกี่ยวข้องกับไมโตคอนเดรีย (MAM)

ไมโครโดเมนของเมมเบรนเหล่านี้เป็นสายโยงแบบพลิกกลับได้ซึ่งควบคุมร่วมกันและมีอิทธิพลต่อกระบวนการเซลล์ต่างๆ เช่น การสังเคราะห์/การขนส่งไขมัน พลศาสตร์/การส่งสัญญาณของ Ca2+ การกินอัตโนมัติ รูปร่างและขนาดของไมโตคอนเดรีย การตายของเซลล์ และการเผาผลาญพลังงาน [163]

MAM มีการเปลี่ยนแปลงในความผิดปกติทางระบบประสาท เช่น AD, PD และ ALS [164] ไมโตคอนเดรียทำหน้าที่เป็นศูนย์กลางของ ATG ทำหน้าที่จัดหาเมมเบรนสำหรับการก่อตัวของออโตฟาโกโซม และปรับฟลักซ์ออโตแฟจิก [165]

Mitochondria ยังต้องทนทุกข์ทรมานจาก UPR (mt) และขึ้นอยู่กับทางเดินที่เปิดใช้งาน มันเชื่อมโยงกับหนอนและหนูที่มีอายุการใช้งานยาวนานขึ้น [166] แต่การใช้งานมากเกินไปทำให้เกิดความเสื่อมของระบบประสาท [167]

ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียเกิดขึ้นจากจำนวนไมโตคอนเดรียที่ไม่เพียงพอ ไม่สามารถจัดหาสารตั้งต้นที่จำเป็นได้ หรือความผิดปกติในการขนส่งอิเล็กตรอนและกลไกการสังเคราะห์ ATP

ROS ในระดับสูงและสายพันธุ์ปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้อง (RNS) สามารถทำให้เป็นกลางโดยเอนไซม์ dismutase และสารต้านอนุมูลอิสระ [168] มีการสังเกตการเปลี่ยนแปลงของเอนไซม์เหล่านี้และคอมเพล็กซ์ระบบทางเดินหายใจของไมโตคอนเดรียบางชนิดในโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาท เช่น ALS และ PD [169]

การก่อกวนในจำนวนไมโตคอนเดรียและการทำงานของไมโตคอนเดรียทำให้สภาวะสมดุลของเซลล์ลดลงอย่างรุนแรงและกระตุ้นให้เกิดโรค ดังนั้น เซลล์จึงต้องพยายามรักษาสมดุลแบบไดนามิกระหว่างกระบวนการตรงข้ามของการสร้างไบโอไมโตคอนเดรียและการกวาดล้าง

การสะสมของไมโตคอนเดรียที่ผิดปกติและ/หรือการสูญเสียการสร้างทางชีวภาพทำให้เกิดการตายของเซลล์ วิธีการรักษาล่าสุดเพื่อป้องกันการเสื่อมของระบบประสาทมีจุดมุ่งหมายเพื่อเพิ่มการสร้างไบโอไมโตคอนเดรียโดยการปรับ NAD+[170] เครื่องหมายอีพิเจเนติกส์ [171] หรือการปรับแกนเซโรโทนินในสมอง [172] การกวาดล้างไมโตคอนเดรียที่ผิดปกติโดยไมโทแฟจียังช่วยป้องกันระบบประสาทอีกด้วย

การแสดงออกที่มากเกินไปของไคเนส 1 ที่เกิดจาก PTEN (PINK1) ซึ่งจำเป็นสำหรับการเริ่มต้นกระบวนการไมโทฟาจี ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของเส้นประสาทในแบบจำลองการบินของ HD [45] นอกจากนี้ การเสริม NAD+ยังช่วยลดพิษต่อระบบประสาทในแบบจำลองกลายพันธุ์สีชมพู1-ของ PD [173]

ฟังก์ชันไมโตคอนเดรียเชื่อมขวางกับ ROS และการตอบสนองของสารต้านอนุมูลอิสระในเซลล์ ด้วยวิธีนี้ ปัจจัยการถอดรหัส ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับปัจจัยนิวเคลียร์จากอีรีทรอยด์ 2- ปัจจัย 2 (Nrf2) จะควบคุมการแสดงออกของยีนป้องกันเซลล์และยีนล้างพิษเพื่อต่อสู้กับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการอักเสบของระบบประสาท โดยมีเป้าหมายเพื่อลดความเสียหายของระบบประสาท

ดังนั้นจึงอาจเป็นการจัดการที่มีประสิทธิภาพในการชะลอการลุกลามของโรคในโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม [174–176] ภายใต้การกระตุ้นของ ROS นั้น Nrf2 จะแยกตัวออกจากโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ ECH ที่มีลักษณะคล้าย Kelch (Keap1) ซึ่งจะควบคุมการแสดงออกของเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระ [177 ]

มีการอธิบายว่า Keap1 เป็นสื่อกลางในการแพร่หลายของ p62 [178] เมื่อ Keap1 ถูกลดระดับลง p62 จะสะสมในเซลล์และทำให้เกิดพิษต่อเซลล์ ในขณะที่การแสดงออกที่มากเกินไปจะส่งเสริมการย่อยสลายของ p62 ผ่านทางวิถีการกินอัตโนมัติ

ในอีกด้านหนึ่ง p62 กระตุ้น Nrf2 ผ่านวิถีการกินอัตโนมัติเพื่อสร้างวิถี p62-Keap1-Nrf2-องค์ประกอบที่ตอบสนองต่อสารต้านอนุมูลอิสระ (ARE) และต่อต้านความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เกิดจาก ROS [179] .

ยิ่งไปกว่านั้น Nrf2 ยังก่อให้เกิดวงจรควบคุมที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการสร้างไบโอไมโตคอนเดรีย Nrf2 เพิ่มการแสดงออกของ peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator1-alpha (PGC-1 ) และปัจจัยระบบทางเดินหายใจนิวเคลียร์ (NRF1) ซึ่งเกี่ยวข้องโดยตรงกับการควบคุมการถอดรหัส mtDNA

สุดท้าย Nrf2 ควบคุมการแสดงออกของ PINK1 ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการเหนี่ยวนำไมโทฟาจี [180] ซึ่งบ่งชี้ว่าความสามารถในการต้านอนุมูลอิสระของเซลล์ยังส่งผลต่อสถานะของไมโตคอนเดรียด้วย

โรคเกี่ยวกับระบบประสาทมีความเกี่ยวข้องกับการยับยั้งทางเดิน Nrf2 และความผิดปกติของการกินอัตโนมัติ ซึ่งนำไปสู่การสะสมของ ROS, ออร์แกเนลล์ที่แก่ชรา และโปรตีนที่พับผิด [181,182]

โรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทเกี่ยวข้องกับการรวมตัวของโปรตีนและ ROS จำนวนมาก ซึ่งกระตุ้นให้เกิดแกนป้อนกลับเชิงบวก p62-Keap1-Nrf2 ซึ่งเป็นกลไกการป้องกันในเซลล์ประสาท [183,184] การแสดงออกของ Nrf2 ต่ำในแบบจำลองสัตว์ AD และสมองของผู้ป่วย AD [185] Nrf2 มีผลผูกพันกับ ARE เกิดขึ้นเร็ว ๆ นี้ในระหว่างการลุกลามของโรค ซึ่งสอดคล้องกับการเพิ่มขึ้นของการผลิต ROS [186]

Nrf2 neuroprotects โดยการลดการสร้าง ROS และความเป็นพิษที่เกิดจาก ROS ที่เป็นสื่อกลาง [187,188] ในรูปแบบ HD มีความผิดปกติของไมโตคอนเดรียคอมเพล็กซ์ II ส่งผลให้ ROS เพิ่มขึ้น [48] ในระยะเริ่มแรกของ HD การรักษาด้วย agonist Nrf2 จะนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของยีน vitalcytoprotective ผ่านทาง Keap1–Nrf2–ARE ใน astrocytes และ microglia [189]

การเปิดใช้งานทางเดิน Keap1 – Nrf2 – ARE โดยโมเลกุลขนาดเล็กใน astrocytes ช่วยเร่งความต้านทานของเซลล์ประสาทต่อความเป็นพิษของกลูตาเมตที่ไม่เป็นพิษต่อสิ่งแวดล้อม [46–48]

การทำงานของไมโตคอนเดรียที่เปลี่ยนแปลง การสร้างทางชีวภาพ และไมโทแฟจีเป็นลักษณะทางพยาธิวิทยาที่สำคัญใน PD และ Nrf2 เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่สำคัญที่ควบคุมการควบคุมคุณภาพไมโตคอนเดรียและสภาวะสมดุล [190] ใน PD มีการเปิดใช้งานระบบ Nrf2 – ARE [191,192] และ การเปิดใช้งานทางเภสัชวิทยาช่วยป้องกันการลุกลามของ PD [49,50]

การเปิดใช้งาน Nrf2 มีบทบาทในการป้องกัน ROS และการตายของเซลล์ที่เกิดจากโปรตีนกลายพันธุ์ superoxide dismutase 1 (SOD1) นอกจากนี้ การแสดงออกมากเกินไปของ astrocyte Nrf2 ยังช่วยเพิ่มความอยู่รอดของ SC MN และยืดอายุขัยในหนูดัดแปลงพันธุกรรม SOD1 [51,52]

นอกจากนี้ crosstalk ระหว่าง p62 และทางเดิน Keap1 – Nrf2 ในบริบทของการกินอัตโนมัติอาจมีบทบาทสำคัญในการกำจัด ROS ป้องกันความเสียหายจากออกซิเดชันและปรับความเครียดของ ER ในระหว่างการบาดเจ็บของสมองและหลอดเลือดกลับคืนมา [53]

สุดท้ายนี้ ไมโตคอนเดรียขับเคลื่อนการอยู่รอดของเซลล์ประสาท เนื่องจากพวกมันรับรู้ถึงตัวก่อการตายทั้งภายในและภายนอก กระตุ้นให้เกิดสัญญาณลำดับขั้นที่มาบรรจบกันที่ไมโตคอนเดรีย จากนั้นแยกออกไปเป็นวิถีการตายของเซลล์อย่างน้อยหนึ่งเส้นทางที่นำไปสู่การตายของเซลล์ประเภทต่างๆ (เช่น การตายของเซลล์จากภายใน) 193].

4. การกำหนดเป้าหมายการปรับระบบ

4.1. การจำกัดแคลอรี่

การจำกัดแคลอรี่ (CR) ช่วยยืดอายุขัยในสิ่งมีชีวิตต่างๆ และมีผลในการปกป้องอวัยวะต่างๆ CR ส่งผลกระทบต่อสิ่งมีชีวิตทั้งหมด: จากสภาพแวดล้อมที่เป็นระบบไปจนถึงประชากรเซลล์ย่อยที่แตกต่างกัน

ในปี 2010 Kromer และผู้ทำงานร่วมกันแนะนำว่าประโยชน์ของ CR ขึ้นอยู่กับ SIRT1-การกินอัตโนมัติที่ขึ้นกับ SIRT [194] ในอีกด้านหนึ่ง มีการชี้ให้เห็นว่า CR ช่วยป้องกันระบบประสาทในโรค PD โดยแกน ghrelin-AMPK โดยที่ AMPK เป็นตัวกระตุ้นที่สำคัญของ autophagy [195]

เมื่อพิจารณาถึงความเป็นไปไม่ได้ที่ชัดเจนในการรักษา CR ในระยะยาว ความสนใจในการรักษาจึงเพิ่มขึ้นในการค้นพบ "การเลียนแบบ" CRM (CRM) แบบใหม่ ซึ่งเลียนแบบผลกระทบทางสรีรวิทยาของ CR ในสิ่งมีชีวิต [196] ทั้ง CR และ CR-mimetics ได้รับการพิสูจน์ประสิทธิภาพในแบบจำลองหนู AD โดยการปรับปรุงการทำงานของการรับรู้ผ่านการเหนี่ยวนำอัตโนมัติ [197] ดังนั้นจึงเป็นช่องทางการรักษาแบบใหม่สำหรับการรักษาความเสื่อมของระบบประสาท

4.2. ออกกำลังกาย

การออกกำลังกายกำลังได้รับความสนใจเนื่องจากความสามารถในการลดสภาวะทางพยาธิสรีรวิทยา เช่น ความเจ็บปวดทางระบบประสาท หรือปรับปรุงผลลัพธ์การทำงานในแบบจำลองโรคหลอดเลือดสมอง [198]

นอกจากนี้ยังชะลอการลุกลามของ PD โดยการยับยั้งปฏิกิริยาการอักเสบและการเพิ่มสมดุลของสารต้านอนุมูลอิสระ [199] มีการอธิบายว่าการออกกำลังกายออกฤทธิ์โดยการเพิ่มระดับปัจจัยทางระบบประสาทภายนอก [200,201]

นอกจากนี้ยังปรับการหลั่งฮอร์โมนของกล้ามเนื้อ ส่งเสริมผลในการป้องกันในสมอง การสร้างระบบประสาท และการชะลอวัยของสมอง [202] มีการอธิบายเมื่อเร็วๆ นี้ว่าฮอร์โมนชนิดเดียวกัน ไอริซิน มีบทบาทในการสร้างกระดูก [203] ซึ่งบ่งชี้ว่าการออกกำลังกายส่งผลกระทบต่อทั้งร่างกาย

5. การค้นหาสารป้องกันระบบประสาทที่มีประสิทธิภาพ: มีอะไรอยู่และจะไปที่ไหน

ลักษณะทั่วไปของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทคือการกระตุ้น UPR ที่ไม่ถูกต้อง การสะสมของกระบวนการ autophagic ความล้มเหลวในการทำงานของไมโตคอนเดรีย และอื่นๆ อีกมากมาย โดยรวมแล้ว พวกมันจะครอบงำเซลล์ประสาท และกระตุ้นให้พวกมันตาย

สารปกป้องระบบประสาทที่มีประสิทธิผลจะต้องแก้ไขกลไกเหล่านี้โดยการเพิ่มเซลล์ให้มีความยืดหยุ่นอย่างสมบูรณ์ต่อความชรา/การดูถูกเหยียดหยาม เราจำเป็นต้องปรับเปลี่ยนโครงข่ายโมเลกุลภายในเซลล์อย่างสมบูรณ์ เพื่อผลักดันให้เซลล์กลับมามีการทำงานที่สมบูรณ์อีกครั้ง

ยาที่ได้รับการอนุมัติ เช่น Riluzole สำหรับ ALS [204] หรือการทดลองทางคลินิก เช่น Rapamycin สำหรับ ALS [204], Spermidine และ DH สำหรับ AD [205,206] กำหนดเป้าหมายเฉพาะหนึ่งในกระบวนการเสื่อมเหล่านี้ และเซลล์ประสาทก็ถูกครอบงำโดยกระบวนการอื่น ๆ แม้ว่าอาจให้ผลประโยชน์ แต่เราเสนอให้ค้นหาวิธีการทางพันธุกรรมหรือเภสัชวิทยาเพื่อสนับสนุนการบำบัดด้วยวิถีโมเลกุลที่แตกต่างกัน - หลายเป้าหมาย แทนที่จะมีเป้าหมายเดียวเท่านั้น

การแสดงออกมากเกินไปอย่างเฉพาะเจาะจงของโปรตีนบางชนิด เช่น SIRT1, BIP และ/หรือ ATG5 ช่วยให้เซลล์ประสาทอยู่รอดได้หลังจากได้รับบาดเจ็บที่เส้นประสาท และพวกมันป้องกันระบบประสาทในโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาท

พวกเขาปรับแต่ง UPR หรือเครือข่าย autophagy เป็นหลัก การเปิดใช้งาน SIRT1 โดยการใช้หนูดัดแปลงพันธุกรรมหรือพาหะของไวรัสแสดงให้เห็นถึงการป้องกันโรคทางระบบประสาทต่างๆ เช่น ALS, AD และ HD [207–209] และหลังจากได้รับบาดเจ็บที่เส้นประสาทด้วย [55]

กิจกรรม SIRT1 deacetylase รับรองกลไกการป้องกันภายนอกที่แตกต่างกัน: autophagy ปรับ UPR โดยการลดทอน PERK เพิ่มความแตกแยกของ ATF6 [23,210] มีฤทธิ์ต้านการตายของเซลล์ และปรับกิจกรรม AKT เพื่อยับยั้ง anoikis [211,212]

ดังนั้นการปรับที่แม่นยำอาจเพิ่มความยืดหยุ่นของเซลล์ จากการศึกษาล่าสุดของเรา เราสรุปได้ว่าการปรับกิจกรรม SIRT1 deacetylase เป็นโหนดสำคัญสำหรับเครือข่ายโมเลกุลเพื่อให้เกิดความยืดหยุ่นของเซลล์ [54,55] สุดท้ายนี้ การแสดงออกมากเกินไปของ BIP จะป้องกันการรวมตัวและชักนำให้เกิดการกินอัตโนมัติและไมโทฟาจี [99] ดังนั้นการปรับของมันจึงเป็นวิธีการที่มีประสิทธิภาพในวิถีทางการป้องกันระบบประสาทของคลัสเตอร์ที่แตกต่างกัน

6. หมายเหตุสรุป

การส่งเสริมกลไกการป้องกันระบบประสาทจากภายนอกจะเปิดช่องทางการรักษาที่น่าตื่นเต้นในการรักษาโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาท หรือรักษาสภาวะสมดุลของเนื้อเยื่อหลังการบาดเจ็บของระบบประสาท แม้ว่าในปัจจุบันนี้จะเป็นสาขาที่ยังไม่ได้สำรวจ แต่ก็อาจส่งเสริมผลลัพธ์ทางชีวการแพทย์ที่มีประสิทธิผลมากกว่าการปิดกั้นลักษณะทางพยาธิสรีรวิทยาที่เป็นรูปธรรม

ดังนั้นการรับรองโดยการบำบัดทางพันธุกรรม เภสัชวิทยา หรือการปรับระบบสามารถชะลอการลุกลามของพยาธิวิทยาและเพิ่มการฟื้นฟูการทำงานได้ กลยุทธ์การรักษาที่เหมาะสมที่สุดต้องเกี่ยวข้องกับการปรับกลไกการป้องกันภายนอกอย่างเป็นรูปธรรม เพื่อสร้างแบบจำลองเครือข่ายที่สมบูรณ์และบรรลุการป้องกัน

ผลงานของผู้เขียน: DR-G. และ SM-M.-A. เขียนต้นฉบับและ CC ได้ทำการวิจารณ์เชิงวิพากษ์วิจารณ์ ผู้เขียนทุกคนได้อ่านและเห็นด้วยกับต้นฉบับที่ตีพิมพ์แล้ว

เงินทุน: งานวิจัยนี้ไม่ได้รับเงินทุนจากภายนอก

คำชี้แจงความพร้อมใช้งานของข้อมูล: ไม่มีการสร้างหรือวิเคราะห์ข้อมูลใหม่ในการศึกษานี้ การแบ่งปันข้อมูลใช้ไม่ได้กับบทความนี้

ความขัดแย้งทางผลประโยชน์: ผู้เขียนประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์

For more information:1950477648nn@gmail.com