ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกการเกิดโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท: มุ่งเน้นไปที่ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ตอนที่ 3

4.3.3. ดีเอ็นเอ

ROS สามารถกระตุ้นให้เกิดความเสียหายของ DNA ได้หลายประเภท เช่น การดัดแปลงเบส การดีออกซีไรโบเซโมดิเคชั่น การแตกตัวของสายเดี่ยว (SSB) และการแตกของสายคู่ (DSB) การเชื่อมขวางของ DNA หรือตำแหน่งที่เป็นเบสิก [235]

ขณะที่เราเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับชีววิทยา เราพบว่าการปรับเปลี่ยนพื้นฐานอาจส่งผลต่อความจำของมนุษย์ แนวคิดนี้น่าตื่นเต้นมากเพราะหมายความว่าเราสามารถใช้การปรับเปลี่ยนเหล่านี้เพื่อปรับปรุงและปรับปรุงการทำงานของสมองของเราได้

การศึกษาพบว่าการเพิ่มเมทิลเลชั่นใน DNA ของเอ็กซอนอาจส่งผลต่อการสร้างความจำและความสามารถในการเรียนรู้เชิงพื้นที่ ในตัวอย่างเนื้อเยื่อสมองของมนุษย์ มีการระบุฐาน DNA 5-ไฮดรอกซีเมทิลไซโตซีน (5hmC) และการแสดงออกของมันในบริเวณเปลือกสมองของผู้ใหญ่ของมนุษย์เพิ่มขึ้น

การวิจัยเพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่าการได้รับข้อมูลใหม่ๆ และการรวบรวมความทรงจำจำเป็นต้องมีการทำงานของสมองที่แตกต่างกันอย่างน้อยสองอย่าง ได้แก่ "การบันทึก" และ "การสืบพันธุ์" ในขั้นตอนการบันทึก เซลล์ประสาท cholinergic จะปล่อย acetylcholine เพื่อถ่ายโอนข้อมูลจากหน่วยความจำระยะสั้นไปยังหน่วยความจำระยะยาว ในกระบวนการนี้ เมทิลเลส (DNA methyltransferase) มีบทบาทสำคัญเนื่องจากสามารถมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการแสดงออกของยีนเมื่อมีความทรงจำใหม่เกิดขึ้น

ในระยะต่อไป ระยะการสืบพันธุ์ เซลล์ประสาทจะเล่นซ้ำประสบการณ์ก่อนหน้านี้ ซึ่งหมายความว่าหน่วยความจำรวมจะอยู่ในหน่วยความจำระยะยาว และผู้เชี่ยวชาญบางคนเชื่อว่าเมทิลเลชันของยีนเหล่านี้จะถูกแปลงเป็นรูปแบบที่ย้อนกลับได้ง่ายมาก เช่น 5-ไฮดรอกซีเมทิลไซโตซีน นั่นคือกรดยูเทียนมีบทบาทสำคัญในการรวมความทรงจำระยะยาว

ดังนั้นเราจึงเห็นได้ว่าการแก้ไขฐานและหน่วยความจำมีความสัมพันธ์กันอย่างใกล้ชิด สิ่งนี้ทำให้เรามีความหวังอย่างยิ่งในการออกแบบวิธีการรักษาใหม่ๆ เพื่อปรับปรุงประสิทธิภาพของสมอง เช่น การเพิ่มประสิทธิภาพการรับรู้ และหลีกเลี่ยงภาวะบกพร่องทางสติปัญญา แม้ว่ายังมีงานอีกมากที่ต้องทำ แต่นี่เป็นหนึ่งในการศึกษาที่ก้าวหน้าในการทำความเข้าใจและการสำรวจระบบประสาทเพิ่มเติมของเรา จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche ก็สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เพราะ Cistanche ยังสามารถควบคุมความสมดุลของสารสื่อประสาท เช่น การเพิ่มระดับของอะเซทิลโคลีน และปัจจัยการเจริญเติบโต ซึ่งมีความสำคัญมากต่อความจำและการเรียนรู้ นอกจากนี้ Cistanche ยังช่วยเพิ่มการไหลเวียนของเลือดและส่งเสริมการส่งออกซิเจน ซึ่งช่วยให้สมองได้รับสารอาหารและพลังงานที่เพียงพอ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความมีชีวิตชีวาและความอดทนของสมอง

คลิกรู้จักความช่วยเหลือเกี่ยวกับหน่วยความจำ

DNA ที่ถูกออกซิไดซ์น่าจะเป็นเซลล์ประสาท DNA lesionin ที่พบมากที่สุด [236] ภายใต้สภาวะปกติ ROS อาจทำให้เกิดรอยโรค DNA ได้มากถึง 50,{2}} รอยโรค/เซลล์/วัน [237] และความล่าช้าในการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA อาจทำให้เกิดความไม่เสถียรของจีโนมและทำให้เกิดการส่งสัญญาณลดหลั่นซึ่งนำไปสู่การตายของเซลล์ [238]

เซลล์มีกลไกการซ่อมแซมต่างๆ เช่น การซ่อมแซมการตัดตอนฐาน (BER) การซ่อมแซมที่ไม่ตรงกัน (MMR) การซ่อมแซมการตัดตอนของนิวคลีโอไทด์ (NER) และกลไกการซ่อมแซมการแตกหักแบบเดี่ยว (SSBR) และแบบคู่ (DSBR) [239]

เบส DNA ที่ถูกออกซิไดซ์ส่วนใหญ่จะถูกกำจัดออกโดยกลไก BER/SSBR และเกี่ยวข้องกับการกำจัดฐานที่เสียหายโดย DNA glycosylase (DG) เฉพาะ การกรีดบริเวณที่เป็นเบสิกโดย AP-endonuclease (APE1) เติมเต็มช่องว่างที่เกิดขึ้นด้วย DNApolymerase และการปิดผนึกสาย DNA ที่เสียหายด้วย DNA ligase [240]

มีการระบุ DG หลายรายการ เช่น uracil-DNA glycosylases (UDGs), thymine DNA glycosylase (TDG) หรือ DGs เฉพาะฐานออกซิไดซ์ เช่น 8-oxoGuanine (8-oxoG) DNAglycosylase (OGG1) [ 241,242]. OGG1-1a เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซม DNA นิวเคลียร์ ในขณะที่ OGG1-2a มีส่วนในการซ่อมแซม DNA ของไมโตคอนเดรีย [243]

APE1 แยกกระดูกสันหลังน้ำตาลฟอสเฟตของ DNA ที่บริเวณอะเบสิก การเกิดฟอสโฟรีเลชันของเอนไซม์ซึ่งเกิดขึ้นหลังจากได้รับ1-เมทิล-4-ฟีนิลไพริดิเนียม (MPP+) จะช่วยลดการทำงานของเอนไซม์และส่งผลให้เกิดการสะสมของ DNA ที่เสียหายในเซลล์ประสาท [244]

DNA ของไมโตคอนเดรียมีแนวโน้มที่จะเกิดความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันมากขึ้น เนื่องจากจีโนมของไมโตคอนเดรียตั้งอยู่ใกล้กับ IMM ซึ่งเป็นที่ตั้งของการสร้าง ROS ของไมโตคอนเดรีย และเนื่องจากขาดฮิสโตนในการป้องกัน [245] เนื่องจากการควบคุมคุณภาพ DNA ของไมโตคอนเดรียเป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่งในการสื่อสารกับนิวเคลียส ไมโตคอนเดรียจึงมีสารต้านอนุมูลอิสระและเอนไซม์ซ่อมแซม DNA เช่น OGG1 และ MUTYH (mutY DNA glycosylase) [246]

ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียซึ่งเกิดขึ้นหลังจากการลบ mtDNA สามารถนำไปสู่การกระตุ้น NF-κBผ่านเส้นทางการส่งสัญญาณที่ขึ้นกับอะแคลซินิวริน [247] และในทางกลับกันสามารถถูกชักนำโดยโมเลกุลการส่งสัญญาณต่างๆ ตัวอย่างเช่น PPAR-coactivator 1 และ SIRT1 ควบคุมการทำงานของไมโตคอนเดรียโดยการเปิดใช้งานการแสดงออกของไมโตคอนเดรียปัจจัยการถอดรหัส A (TFAM) [248]

นอกเหนือจากความเสียหายที่เกิดจากออกซิเดชั่นที่เพิ่มขึ้นที่เกิดจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นแล้ว กลไกการซ่อมแซม DNA ที่มีข้อบกพร่องได้ถูกอธิบายไว้ในโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท เช่น AD หรือ PD [235]

เซลล์ประสาท Dopaminergic ของผู้ป่วย PD แสดงให้เห็นการควบคุมไมโตคอนเดรีย OGG1 และระดับ phosphorylated APE1 ที่สูงขึ้น [249] เซลล์ประสาทจากผู้ป่วย AD มีระดับฐาน DNA ที่ถูกออกซิไดซ์ในนิวเคลียร์และ DNA ไมโตคอนเดรียในระดับสูงกว่า [250] แสดงกิจกรรม OGG1 ที่ลดลง [251] และระดับ UDG ที่ต่ำกว่า [252] เมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ประสาทจากบุคคลที่มีสุขภาพดี

4.3.4. RNA และความเสียหายจากออกซิเดชั่น

RNA มีปริมาณมากขึ้น โดยคิดเป็น 80–90% ของกรดนิวคลีอิกในเซลล์ [253] และมีความเสี่ยงมากขึ้นต่อความเสียหายจากออกซิเดชั่นเนื่องจากโครงสร้างแบบเกลียวเดี่ยว ความใกล้ชิดกับทีมิโตคอนเดรีย การขาดกลไกการซ่อมแซม RNA ที่ถูกออกซิไดซ์ และการป้องกันน้อยลงจาก โปรตีนซาเมื่อเปรียบเทียบกับ DNA [60,254]

หน้าที่ของโมเลกุล RNA ในเซลล์มีความหลากหลาย ประกอบด้วยไรโบโซมอล RNA (rRNAs) ซึ่งร่วมกับการถ่ายโอน RNA (tRNA) และ Messenger RNA (mRNA) มีหน้าที่ในการสังเคราะห์โปรตีน microRNAs (miRNAs) ซึ่งเป็นภายหลังการแปลความหมาย ตัวควบคุมการแสดงออกของยีน และนิวเคลียร์และนิวคลีโอลาร์อาร์เอ็นเอขนาดเล็ก

ตามเนื้อผ้า mRNA ถือเป็นการเข้ารหัส RNA [255] RNAs ที่ไม่เข้ารหัสมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการประกบ mRNA และการแปล mRNA [256] อนุมูลที่ก้าวร้าวที่สุดคืออนุมูลไฮดรอกซิลที่ผลิตในปฏิกิริยา Fenton และ Haber – Weiss [257]

มันทำปฏิกิริยากับกัวนีนเพื่อสร้าง 8-ไฮดรอกซีกัวโนซีน (8-OHG) ซึ่งเป็นหนึ่งในตัวชี้วัดทางชีวภาพที่ใช้กันมากที่สุดของการเกิดออกซิเดชันของ RNA [253] ความเสียหายที่เกิดจากการโจมตีแบบออกซิเดชั่นต่อ RNA นำไปสู่เบสและนิวคลีโอไซด์ที่ถูกดัดแปลง ความแตกแยกและการกระจายตัวของ tRNA อะมิโนอะซิเลชัน หรือข้อบกพร่องในการจับคู่โคดอน-แอนติโคดอน [258] และทำให้เกิดการแตกของเส้นใย RNA โดยตรง [259] ฐานไม่ตรงกันบน tRNA ข้อผิดพลาดในการแปล [182] และการสังเคราะห์โปรตีนที่ไม่เป็นระเบียบ [260] ที่มีผลกระทบที่มีนัยสำคัญต่อการมีชีวิตของเซลล์

แม้ว่าเซลล์จะมีกลไกหลายประการในการย่อยสลายการถอดเสียงที่เปลี่ยนแปลงไป เช่น การสลายตัวของ mRNA แบบไร้สาระ (NMD) [261] แต่กลไกเหล่านี้มีแนวโน้มที่จะถูกครอบงำด้วยความชรา โปรตีนที่พับผิดที่ถูกเปลี่ยนแปลงจะสะสม [262]

5. ช่องโหว่ของเซลล์ประสาทแบบเลือกสรรในโรคทางระบบประสาท

แม้ว่าเส้นทางมากมายที่นำไปสู่การสร้าง ROS ที่เพิ่มขึ้นและผลที่ตามมาจะมีผลกับเซลล์ทั้งหมด แต่โรคทางระบบประสาทแต่ละโรคจะนำไปสู่การเสื่อมของเซลล์ประสาทกลุ่มใดกลุ่มหนึ่ง ซึ่งทำให้นักวิจัยมองหาคำอธิบายเกี่ยวกับความเปราะบางแบบเลือกสรรของประชากรเซลล์ประสาท

5.1. ความเปราะบางของเส้นประสาทแบบเลือกสรรในโรคอัลไซเมอร์

การสูญเสียความทรงจำและลักษณะการรับรู้ลดลงของ AD เกิดจากการฝ่อของเยื่อหุ้มสมองชั้นนอก (EC) ซึ่งส่วนใหญ่เป็นเซลล์ประสาทในชั้นที่ 2 (ECII) และฮิบโปแคมปัส โดยเฉพาะบริเวณ CA1 [72]

การวิจัยแสดงให้เห็นว่าเซลล์ประสาทในพื้นที่เหล่านี้มีความต้องการพลังงานสูงและไวต่อปริมาณออกซิเจนและกลูโคสที่ลดลงมาก [263] นอกจากนี้ เซลล์ประสาทเสี้ยม CA1 และ EC II ยังเป็นกลูตามาเทอจิค และด้วยเหตุนี้จึงเสี่ยงต่อความเป็นพิษต่อร่างกายของ NMDA และผลกระทบที่สร้างความเสียหายจากความเข้มข้นของแคลเซียมในเซลล์ที่เพิ่มขึ้น [264] ซึ่งตรงกันข้ามกับเซลล์ประสาทภายในที่ยับยั้งนีโอคอร์ติคัล ซึ่งมีโปรตีนที่จับกับ Ca2+- ในระดับสูง [265 ]

มีการอธิบายลักษณะโมเลกุลของเซลล์ประสาทที่อ่อนแอหลายชุดเมื่อเร็ว ๆ นี้ ตัวอย่างเช่น เซลล์ประสาทเสี้ยม ECII มีความบกพร่องในการทำงานของตัวควบคุมการประกบเอกภาพ ซึ่งอาจเชื่อมโยงกับการเปลี่ยนแปลงของไมโครทูบูลที่ถูกรบกวน [266] ซึ่งอาจอำนวยความสะดวกในการแพร่กระจายเอกภาพไปยังบริเวณสมองอื่น ๆ ผ่านทางเซลล์ประสาท CA1 [267]

ประชากรย่อยของเซลล์ประสาทที่ถูกกระตุ้นแบบเลือกความเสี่ยงถูกแสดงเพื่อแสดง RORB (ตัวรับ Orphan Receptor B ที่เกี่ยวข้องกับ RAR) ในขณะเดียวกันก็แสดงความแตกต่างในการแสดงออกของยีนที่เข้ารหัสไซแนปส์กับโปรตีนที่มีการแปลแอกซอน หน่วยย่อยของช่องโพแทสเซียม โมเลกุลส่งสัญญาณโปรตีน G และโมเลกุลส่งสัญญาณของตัวรับสารสื่อประสาท [268].

อย่างไรก็ตาม ความสัมพันธ์ระหว่างการแสดงออกของ RORB การสะสมของ phosphorylated tau และการเสื่อมของระบบประสาทยังคงเป็นลักษณะเฉพาะเพิ่มเติม

5.2. ช่องโหว่ของเส้นประสาทแบบเลือกสรรในโรคพาร์กินสัน

อาการทางยนต์ของ PD เกิดจากการสูญเสียเซลล์ประสาท dopaminergic ไนกราล ส่งผลให้โดปามีนพร่องใน dosal striatum [269] ตามโครงสร้าง เซลล์ประสาทเหล่านี้มีแอกซอนที่ยาวและแตกแขนงมาก (สูงถึง 4.5 ม.) ซึ่งเชื่อมต่อกับเซลล์ประสาทจำนวนมาก (มากถึง 2.4 ล้านไซแนปส์) [270,271] ซึ่งต้องการความหนาแน่นสูงของแอกโซนาลมิโตคอนเดรีย และท้าทายพลังงานชีวภาพของไมโตคอนเดรีย [272]

ในระดับโมเลกุล เซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคไนกราลมีความสามารถในการบัฟเฟอร์ Ca2+- ต่ำ แม้ว่าจะมีโหลด Ca2+ ที่ขึ้นอยู่กับกิจกรรมสูง ซึ่งเพิ่มการสร้าง OXPHOS และ ROS [273] และอาจส่งเสริมความเสียหายของ mtDNA [274] นอกจากนี้ เมแทบอลิซึมของโดปามีนยังนำไปสู่การสร้าง ROS และทำให้เกิดการสะสมของการลบ mtDNA [275]

5.3. ช่องโหว่ของ Motor Neuron ในเส้นโลหิตตีบด้านข้าง Amyotrophic

จุดเด่นทางพยาธิวิทยาของ ALS คือการเสื่อมสภาพของเซลล์ประสาทสั่งการบนและล่าง ซึ่งทั้งสองมีแอกซอนที่ยาวมาก ดังนั้น จึงขึ้นอยู่กับการทำงานของไมโตคอนเดรียและการค้ามนุษย์ที่เหมาะสม [72]

ขนาดหน่วยมอเตอร์ขนาดใหญ่ทำให้เกิดความต้องการพลังงานสูงในเซลล์ประสาทของมอเตอร์สันหลัง เพื่อรักษาการส่งผ่านประสาทและการหดตัวของกล้ามเนื้อ [276]

การเก็บรักษาสัมพัทธ์ของเซลล์ประสาทสั่งการในนิวเคลียสของกล้ามเนื้อตา กล้ามเนื้อโทรchlear และ abducens อาจเชื่อมโยงกับเส้นใยกล้ามเนื้อที่กระตุ้นเส้นประสาทจำนวนเล็กน้อย (มากถึง 5 เส้นใยกล้ามเนื้อ ตรงข้ามกับเส้นใยอย่างน้อย 300 เส้นใยที่สร้างเส้นประสาทจากเซลล์ประสาทสั่งการที่ไขสันหลัง) [277] โดยเฉพาะองุ่น โครงสร้างที่คล้ายคลึงกันของจุดเชื่อมต่อประสาทและกล้ามเนื้อ [278] เช่นเดียวกับความสามารถในการบัฟเฟอร์ Ca2+ สูงของเซลล์ประสาทเหล่านี้ [279]

6. ความเครียดออกซิเดชันในโรคระบบประสาทเสื่อม

การวิจัยแสดงให้เห็นมากขึ้นว่ามีเครื่องหมายความเครียดออกซิเดชันในระบบประสาทของผู้ป่วยที่มีโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม แต่วิถีทางโมเลกุลเพิ่งเริ่มได้รับการอธิบายอย่างชัดเจน

คำอธิบายของความบกพร่องทางพันธุกรรมที่นำไปสู่ ​​AD, PD, HD หรือ ALS ช่วยในการระบุผลกระทบปลายน้ำของโปรตีนกลายพันธุ์ โดยมีวิถีทางที่คล้ายกันซึ่งต่อมาแสดงให้เห็นในรูปแบบที่ไม่ทราบสาเหตุของโรค อย่างไรก็ตามพยาธิสรีรวิทยายังคงอธิบายไม่ครบถ้วนแม้ว่าจะมีความรู้ที่สั่งสมมาได้นำไปสู่ความพยายามในการรักษาแล้วก็ตาม

6.1. ความเครียดออกซิเดชันในโรคอัลไซเมอร์

กรณีครอบครัวของ AD ที่มีการกลายพันธุ์ของ Presenilin 1 (PS1) และ 2 (PS2) มีการเชื่อมโยงการเกิดโรค AD กับภาวะสมดุลของแคลเซียมที่ถูกรบกวน [280] PS มีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับ ryanodine [281] และมีอิทธิพลต่อการมีเพศสัมพันธ์ของ ER – mitochondria [282]

แท้จริงแล้ว มีการอธิบายหมายเลข MAM สูงในแบบจำลองสัตว์ของ AD และไฟโบรบลาสต์หรือเนื้อเยื่อสมองของผู้ป่วย AD [283] นอกจากนี้ สารมวลรวมสามารถเป็นสื่อกลางในการถ่ายโอน Ca2+ จาก ER ไปยังทีมิโตคอนเดรียผ่าน MCU [284] ในขณะที่เทายับยั้งการไหลของแคลเซียมในไมโตคอนเดรีย [285]

นอกจากนี้ A สามารถสร้างช่องแคลเซียมที่ซึมผ่านได้ในเยื่อหุ้มเซลล์ [286,287] ในขณะที่เอกภาพสามารถสร้างช่องไอออนที่ไม่ผ่านการคัดเลือกในชั้นไขมันสองชั้น (288) ผลกระทบที่เป็นอันตรายของแคลเซียมไมโตคอนเดรียที่เพิ่มขึ้นในการกระตุ้นความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นได้ถูกอธิบายไว้ในส่วนก่อนหน้า

ในแอสโตรไซต์ การโต้ตอบของสาร A กับตัวรับความรู้สึกแคลเซียม (CaSRs) ทำให้เกิดการลดลง ส่งผลให้เซลล์ประสาทที่อยู่ใกล้เคียงหลั่งสาร A ไนตริกออกไซด์ และเปอร์รอกซิไนไตรท์ที่สังเคราะห์ขึ้นใหม่

ในไมโตคอนเดรีย การเปลี่ยนแปลงแรกสุดประการหนึ่งที่เชื่อมโยงกับ AD คือ epoxidation ของ ATPsynthase ซึ่งส่งผลให้การทำงานของมันลดลง ตามที่อธิบายไว้ในเซลล์ประสาท EC เร็วที่สุดเท่าที่ Braak ระยะ I-II [290,291] ตั้งอยู่ภายใน IMM ซึ่งแทรกอยู่ในไขมันสองชั้นที่อุดมด้วย PUFA และใกล้กับเมทริกซ์ไมโตคอนเดรีย เอนไซม์นี้เป็นเป้าหมายที่ง่ายดายสำหรับอนุมูลอิสระที่เกิดจากสารประกอบเชิงซ้อน I และ III [292]

นอกเหนือจากความล้มเหลวด้านพลังงานแล้ว การปรับเปลี่ยน ATP synthase ยังเพิ่มการผลิต ROS ด้วยศักยภาพในการดัดแปลงออกซิเดชั่นของโมเลกุลทางชีววิทยาตามมา [293]

ในขั้นตอนนี้ ผลิตภัณฑ์ลิโพซิเดชันที่ได้รับการดัดแปลงส่วนใหญ่จะเกี่ยวข้องกับเมตาบอลิซึมของพลังงาน การเพิ่มพลังงานล้มเหลว ตามมาด้วยโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการส่งผ่านระบบประสาท การป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระ และช่องไอออน ดังแสดงในตารางที่ 1

การสื่อสารระหว่างไมโตคอนเดรียกับนิวเคลียสและการนำเข้าหน่วยย่อยไมโตคอนเดรียที่มีรหัสนิวเคลียร์นั้นบกพร่องโดยข้อบกพร่องด้านพลังงานชีวภาพและโปรตีนไมโตคอนเดรียที่ผิดปกติ ซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของคอมเพล็กซ์และเอนไซม์ไมโตคอนเดรียตามกฎระเบียบและโครงสร้าง [299] เมแทบอลิซึมของไขมันก็เปลี่ยนแปลงเช่นกัน โดยมีการเปลี่ยนแปลงโปรไฟล์ไขมันตามที่อธิบายไว้ใน AD โดยเฉพาะอย่างยิ่งใน EC [300]

ความเสียหายจากออกซิเดชั่นต่อ PUFA นำไปสู่การลดกรดไขมันเหล่านี้ในแพไขมันใน EC ตั้งแต่ระยะเริ่มต้นของ AD [301] โดยมีผลกระทบต่อความหนาของเมมเบรน ความลื่นไหล ความโค้ง ตลอดจนกิจกรรมของโปรตีนที่จับกับเมมเบรน ซึ่งสนับสนุนการประมวลผลอะไมลอยด์เจนิกของอะไมลอยด์ โปรตีนสารตั้งต้น

ปรากฏว่าความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นของไมโตคอนเดรีย การเปลี่ยนแปลงของไขมันในเมตาบอลิซึม การเกิดออกซิเดชันของไขมัน และข้อบกพร่องด้านพลังงานชีวภาพ ล้วนเป็นส่วนหนึ่งของวงจรที่ยั่งยืนในตัวเอง ซึ่งมีส่วนช่วยในการเพิ่มการเปลี่ยนแปลงของการเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรีย การค้าไมโตคอนเดรีย ไมโทฟาจีที่บกพร่อง และปฏิสัมพันธ์ของ ER-ไมโตคอนเดรียที่บกพร่อง [290]

การสะสมภายในเซลล์ของ amyloid beta (A) และ phosphorylated tau ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรีย ซึ่งแสดงว่ามีการแตกตัวของไมโตคอนเดรียมากเกินไป โดยมีจำนวนเพิ่มขึ้นและขนาดของไมโตคอนเดรียลดลง [302] ทั้ง A และ phosphorylated tau เพิ่มกิจกรรม GTPase ของ Drp1 ซึ่งนำไปสู่การกระจายตัวของไมโตคอนเดรียมากเกินไป [303,304]

ในหลอดทดลอง สายเซลล์ APP กลายพันธุ์แสดงความเข้มข้นของ mRNA และโปรตีนของฟิชชันของไมโตคอนเดรียในระดับสูง และระดับของ mRNA และโปรตีนของการรวมตัวของไมโตคอนเดรียลดลง Phosphorylated tau ยังแสดงให้เห็นว่าลดการควบคุม Opa1 และควบคุม Mfn1 และ Mfn2 [306]

นอกจากนี้การสะสมของไซโตพลาสซึมของ A ส่งผลให้ระดับ Parkin และ PINK1 ลดลง ดังนั้นจึงรบกวนวิถีทางไมโทฟาจี ไมโทฟาจีที่มีข้อบกพร่องทำให้เกิดการสะสมของแวคิวโอลอัตโนมัติในเซลล์โซมาของเซลล์ประสาทและนิวไรต์ที่ผิดปกติ [307] ซึ่งเป็นกระบวนการที่เสริมศักยภาพโดยลักษณะเฉพาะของไมโทฟาจีในเซลล์ประสาท โดยที่ไลโซโซมที่เจริญเต็มที่จะเข้มข้นในร่างกายเซลล์ ในขณะที่ไมโทคอนเดรียขยายไปตามแอกซอนและเดนไดรต์ของเซลล์ประสาท ทำให้เกิดเซลล์ประสาท mitophagy เป็นกระบวนการที่ช้าลง [308]

นอกจากนี้ โอลิโกเมอร์จะมีปฏิกิริยากับแวคิวโอลที่ดูดกลืนแสงอัตโนมัติในส่วนปลายของแอกซอน ซึ่งนำไปสู่การยับยั้งการขนส่งไมโตคอนเดรียแอกซอน [309] นอกจากนี้ ในแบบจำลองในห้องปฏิบัติการ การกลายพันธุ์ในยีน PS1 เปลี่ยนแปลงความเป็นกรดของโซโซม [310] และทำให้การแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการกินร่างกายลดลงผ่านเส้นทางการส่งสัญญาณของ ERK/CREB [311]

โปรตีนเอกภาพมีส่วนสำคัญในการปกป้องสภาพทางสรีรวิทยาของจีโนมของเซลล์ด้วยการจับกับโครมาติน [236] สถานะโปรตีนเทาว์ที่มีฟอสฟอรัสมากเกินไปรบกวนการทำงานของฟังก์ชันนี้ ทำให้เกิดความเสียหายต่อดีเอ็นเอที่เกิดจากออกซิเดชันมากขึ้น และต้องใช้เวลาในการซ่อมแซมรอยโรค DNA เหล่านี้นานขึ้น [236]

เราต้องไม่มองข้ามบทบาทของการกระตุ้นการทำงานของจุลินทรีย์และการอักเสบเรื้อรังในการเกิดโรคของ AD Microglia ซึ่งเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันที่มีลักษณะคล้ายมาโครฟาจโดยธรรมชาติของระบบประสาท คิดเป็นประมาณ 10% ของจำนวนเซลล์ในสมองผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดี

ใน AD ไมโครเกลียได้เพิ่มการแสดงออกของตัวรับส่วนเติมเต็ม ซึ่งนำไปสู่การควบคุมวิถีการส่งสัญญาณ NF-κB, ตัวรับ Fc ที่กระตุ้นการทำงานของ A (ซึ่งกระตุ้นการแสดงออกของโปรตีนที่มีการอักเสบ MIP-มาโครฟาจ-1 ) และเพิ่มการแสดงออกของตัวรับการเก็บขยะ A{ {4}} และ B (สการ่าและสคาร์บ) [313,314] การเชื่อมโยงของ A กับ SCARB-2 จะกระตุ้น microglia เพื่อสร้างไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ คีโมไคน์ และ ROS [315]

ระดับเทาที่เพิ่มขึ้นโดยการกระตุ้นการแสดงออกของตัวรับที่มีลักษณะคล้ายค่าผ่านทาง ยังนำไปสู่การปลดปล่อยไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ IL-1 , IL-6 และ IL-8 ผ่านทาง NF-κB เส้นทางการส่งสัญญาณ [316] แม้ว่าการอักเสบจะกระตุ้นการกินอัตโนมัติในเซลล์ [108] เนื่องจากการด้อยค่าของการกินอัตโนมัติส่งผลต่อเซลล์ microglial เช่นกัน อาหารเสริมฟีโนไทป์ของจุลินทรีย์ที่มีการอักเสบเรื้อรังมีส่วนทำให้เกิดความเสียหายของเซลล์ประสาทใน AD [317]

6.2. ความเครียดออกซิเดชันในโรคพาร์กินสัน

PD เป็นโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทที่พบมากเป็นอันดับสอง โดยแสดงทั้งความบกพร่องทางสติปัญญาและกล้ามเนื้อประสาทและกล้ามเนื้อ

แม้ว่ากรณีส่วนใหญ่จะเกิดเป็นระยะๆ แต่ก็มีการอธิบายการกลายพันธุ์หลายครั้งในรูปแบบครอบครัวและระยะเริ่มต้นของ PD เช่น การกลายพันธุ์ใน PARK1 (การเข้ารหัส PINK1), PARK2 (การเข้ารหัสสำหรับ Parkin), PARK1/4 ( -synuclein), PARK7 (DJ1) PARK8 (LRRK2), PARK9 (ATP13A2) PARK17 (Vsp35), FBX07, GIGYF2 หรือ HTRA2 โดยเน้นการมีส่วนร่วมของวิถีการย่อยสลายโปรตีนของยูบิควิติน ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน วิถีการอยู่รอดของเซลล์ การทำงานของไมโตคอนเดรีย และการตายของเซลล์ในการเกิดโรค PD [113,318]

จุดเด่นทางพยาธิวิทยาของ PD คือการสะสมของการรวมที่ไม่ละลายน้ำซึ่งประกอบด้วย synuclein (Lewy bodies) ส่วนใหญ่อยู่ในเซลล์ประสาท dopaminergic ของ nigral [61]

การศึกษากลุ่มอาการพาร์กินสันที่เกิดจากสารพิษได้ช่วยในการชี้แจงการเกิดโรค PD ในศตวรรษที่ 20 การสัมผัสกับ 1-methyl-phenyl 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydrpyridine แสดงให้เห็นว่าทำให้เกิดอาการคล้ายกับโรคพาร์กินโซนิซึมที่รุนแรง [319] โดยการรบกวน ที่มีความซับซ้อน I ของ ETC

นอกจากนี้ ในการทดลอง โรทีโนน ซึ่งเป็นสารยับยั้ง complexI ทำให้เกิดการตายของเซลล์ในเซลล์นิวโรบลาสโตมาของมนุษย์ และการค้นพบนี้ได้ขยายออกไปเพื่ออภิปรายถึงความเกี่ยวข้องของการได้รับสารกำจัดศัตรูพืชในสาเหตุของ PD [320]

ต่อมา นักวิจัยหลายคนได้รายงานข้อบกพร่องของคอมเพล็กซ์ I ของไมโตคอนเดรีย ETC อย่างสม่ำเสมอ ซึ่งส่งผลให้กิจกรรมของมันลดลง 30–40% [48,321] ซึ่งเกิดจากอัตราการผลิตหน่วยย่อยที่ซับซ้อน I ที่ลดลง การทำลายโครงสร้าง และความเสียหายจากออกซิเดชัน [ 322]. -synuclein มุ่งเป้าไปที่ไมโตคอนเดรียและทำให้ Iactivity ที่ซับซ้อนลดลง [323]

การกลายพันธุ์ของ LLRK2 (ไคเนสซ้ำที่อุดมด้วยลิวซีน 2) สามารถเพิ่มระดับ -synuclein ได้ PINK1 และ Parkin ควบคุม mitophagy ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้า DJ1 มีความสำคัญต่อความสมบูรณ์และการเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรีย การแสดงออกที่มากเกินไปของ DJ1 ได้รับการแสดงเพื่อลดการกระจายตัวของไมโตคอนเดรียที่เกิดจาก rotenone โดยไม่ขึ้นกับ PINK1 [325]

หลักฐานที่น่าเชื่อถือแสดงให้เห็นการสะสมของไขมัน โปรตีน และผลิตภัณฑ์ DNAoxidation ที่เพิ่มขึ้นในเซลล์ประสาทที่เสื่อมสภาพใน PD [326–328] ร่วมกับการลดสารต้านอนุมูลอิสระ GSH [329] ดังนั้นจึงเกี่ยวข้องกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันในการเกิดโรคของ PD

ในขั้นต้น ROS อาจมาจาก ETC ปัจจัยภายนอกและการเกิดออกซิเดชันของโดปามีนอัตโนมัติ [330] ที่มีศักยภาพในภายหลังโดยการเผาผลาญโดปามีน monoamine oxidase B ของโดปามีน การตอบสนองต่อการอักเสบ หรือการมีส่วนร่วมของโลหะหนัก [331]

มีการแสดง ROS เพื่อกระตุ้นการกระตุ้นการทำงานนอกรีตของโปรตีนควบคุมธาตุเหล็ก 1 ซึ่งทำให้เกิดการสะสม toiron ในเซลล์โดปามีน [332] ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์สามารถกระจายเซลล์ประสาทที่อยู่ติดกันได้อย่างง่ายดาย โดยสามารถสร้างอนุมูลไฮดรอกซิลได้ผ่านการอันตรกิริยากับธาตุเหล็ก [55]

การกลายพันธุ์ของ PINK1 ในโดเมนไคเนสของโมเลกุลที่อยู่ในไมโตคอนเดรียยังเพิ่มความไวของเซลล์ต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น [55,333]

For more information:1950477648nn@gmail.com