การสร้างภูมิคุ้มกันและความปลอดภัยของ CoronaVac ปริมาณที่ 3 และความคงอยู่ของภูมิคุ้มกันของตารางการให้ยาสองขนาดในผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดี: ผลลัพธ์ระหว่างกาลจากการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 ที่ควบคุมด้วยยาหลอกแบบศูนย์เดียว สองคนตาบอด สุ่ม และควบคุมด้วยยาหลอก
Mar 23, 2022
ติดต่อ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 อีเมล:audrey.hu@wecistanche.com
สรุป
พื้นหลัง
วัคซีนป้องกันโรคโควิด-19 ขนาดใหญ่-19กำลังดำเนินการในหลายประเทศด้วย CoronaVac ซึ่งเป็นวัคซีนที่ไม่ทำงาน เรามุ่งหวังที่จะประเมินการคงอยู่ของภูมิคุ้มกันของตารางการให้วัคซีน CoronaVac สองขนาด และการสร้างภูมิคุ้มกันและความปลอดภัยของ CoronaVac ปริมาณที่ 3 ในผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดีอายุ 18 ปีขึ้นไป
วิธีการ
ในครั้งแรกของการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 ที่ควบคุมด้วยยาหลอกแบบศูนย์เดียว แบบ double-blind แบบสุ่ม และควบคุมด้วยยาหลอก 2 ครั้ง ผู้ใหญ่อายุ 18-59 ปีในมณฑลเจียงซู ประเทศจีน ถูกจัดสรรในขั้นต้น (1:1) ออกเป็นสองกลุ่มตามตารางการฉีดวัคซีน: หนึ่งวัน กลุ่มการฉีดวัคซีน 0 และวันที่ 14 (กลุ่มที่ 1) และวันที่ 0 และกลุ่มการฉีดวัคซีนวันที่ 28 (กลุ่มที่ 2) แต่ละกลุ่มได้รับการสุ่ม (2:2:1) ให้กับยา CoronaVac ขนาด 3 ไมโครกรัมหรือขนาด 6 ไมโครกรัมของ CoronaVac หรือกลุ่มยาหลอก หลังจากการแก้ไขโปรโตคอลเมื่อวันที่ 25 ธันวาคม 2020 ผู้เข้าร่วมครึ่งหนึ่งในแต่ละกลุ่มจะได้รับยาเพิ่มเติม 28 วัน (ช่วงเวลากรอบเวลา 30 วัน) หลังจากให้ยาครั้งที่สอง และอีกครึ่งหนึ่งได้รับการจัดสรรเพื่อรับยาที่สาม 6 เดือน (กรอบหน้าต่าง 60 วัน) หลังจากให้เข็มที่ 2 ในการทดลองระยะที่ 2 อื่นๆ ในเมืองเหอเป่ย์ ประเทศจีน ผู้เข้าร่วมที่มีอายุ 60 ปีขึ้นไปได้รับมอบหมายให้ได้รับการฉีดวัคซีนหรือยาหลอกสามครั้งตามลำดับ 1·5 ไมโครกรัม 3 ไมโครกรัม หรือ 6 ไมโครกรัม โดยให้วัคซีนหรือยาหลอกห่างกัน 28 วันในครั้งแรก สองโด๊สและ 6 เดือน (ช่วงเวลาหน้าต่าง 90 วัน) ห่างกันสำหรับโดสที่สองและสาม ผลลัพธ์หลักของการศึกษาคือไทเทอร์ของค่าเฉลี่ยเรขาคณิต (GMTs) การเพิ่มค่าเฉลี่ยเรขาคณิต (GMOs) และซีโรโพซิทิวิตีของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางต่อ SARS-CoV-2 (ไวรัสสายพันธุ์ SARS-CoV-2/human/CHN /CN1/2020 หมายเลขทะเบียน GenBank MT407649.1) ตามที่วิเคราะห์ในกลุ่มประชากรต่อโปรโตคอล การรายงานของเรามุ่งเน้นไปที่ 3 กลุ่ม ug เนื่องจาก 3 ug เป็นสูตรที่ได้รับอนุญาต การทดลองนี้ลงทะเบียนกับ ClinicalTrials.gov, NCT04352608 และ NCT04383574
ผลการวิจัย
540 (90 เปอร์เซ็นต์ ) ของผู้เข้าร่วม 600 คนที่มีอายุระหว่าง 18-59 ปี มีสิทธิ์ได้รับยาที่สาม โดย 269 คน (50 เปอร์เซ็นต์) ได้รับ เข็มที่สามครั้งแรก 2 เดือนหลังจากครั้งที่สอง (กลุ่มที่ 1a-14d-2m และ 2a-28d-2m) และ 271 (50 เปอร์เซ็นต์) ได้รับยาเสริม 8 เดือนหลังจากให้ยาครั้งที่สอง (กลุ่มที่ 1b-14d-8m และ 2b-28d-8m) ในกลุ่ม 3 ไมโครกรัม การทำให้ระดับแอนติบอดีเป็นกลางที่กระตุ้นโดยสองขนาดยาแรกลดลงหลังจาก 6 เดือนมาใกล้หรือต่ำกว่าจุดตัด seropositive (GMT ของ 8) สำหรับกลุ่มประชากรตามรุ่น 1b-14d-8m (n{{ 29}}; GMT 3·9 [95 เปอร์เซ็นต์ CI 3·1–5·0]) และสำหรับกลุ่ม 2b-28d-8m (n=49; 6·8 [5 ·2–8·8)). เมื่อให้ยาเสริม 8 เดือนหลังจากให้เข็มที่สอง GMT ประเมิน 14 วันต่อมาเพิ่มขึ้นเป็น 137·9 (95 เปอร์เซ็นต์ CI 99·9–190·4) สำหรับกลุ่ม 1b-14d-8m และ 143·1 (110·8–184·7) 28 วันต่อมาสำหรับกลุ่ม 2b-28d-8ม. GMT เพิ่มขึ้นปานกลางหลังการให้ยาครั้งที่สาม จาก 21·8 (95 เปอร์เซ็นต์ CI 17·3–27·6) ในวันที่ 28 หลังจากให้ยาครั้งที่สองเป็น 45·8 (35·7–58·9) ในวันที่ 28 หลังจาก ปริมาณที่สามในกลุ่ม 1a-14d-2m (n=54) และจาก 38·1 (28·4–51·1) ถึง 49·7 (39·9–61 ·9) ในกลุ่ม 2a-28d-2m (n=53) GMT ลดลงจนเกือบถึงเกณฑ์บวกภายใน 6 เดือนหลังจากให้ยาครั้งที่สาม: GMT 9·2 (95 เปอร์เซ็นต์ CI 7·1–12·0) ในกลุ่ม 1a-14d-2m และ 10· 0 (7·3–13·7) ในกลุ่ม 2a-28d-2น. ในทำนองเดียวกัน ในผู้ใหญ่อายุ 60 ปีขึ้นไปที่ได้รับยาเสริม (303 [87 เปอร์เซ็นต์] จากผู้เข้าร่วม 350 คนมีสิทธิ์ได้รับยาครั้งที่สาม) การทำให้ระดับแอนติบอดีเป็นกลางลดลงจนใกล้หรือต่ำกว่าเกณฑ์ seropositive ภายใน 6 เดือนหลังจาก 2 เดือนแรก -ชุดยา ปริมาณที่สามที่ให้ 8 เดือนหลังจากเข็มที่สองเพิ่มความเข้มข้นของแอนติบอดีที่เป็นกลางอย่างมีนัยสำคัญ: GMT เพิ่มขึ้นจาก 42·9 (95 เปอร์เซ็นต์ CI 31·0–59·4) ในวันที่ 28 หลังจากขนาดที่สองเป็น 158·5 (96·6– 259·2) ในวันที่ 28 หลังการให้ยาที่สาม (n=29) อาการไม่พึงประสงค์ทั้งหมดที่รายงานภายใน 28 วันหลังจากการให้ยาครั้งที่สามมีระดับความรุนแรง 1 หรือ 2 ในกลุ่มการฉีดวัคซีนทั้งหมด มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรง 3 เหตุการณ์ (2 เปอร์เซ็นต์) ที่รายงานโดยผู้เข้าร่วม 150 คนในกลุ่ม 1a-14d-2m, สี่ (3 เปอร์เซ็นต์) โดยผู้เข้าร่วม 150 คนจากกลุ่มที่ 1b-14d{{ 159}}m หนึ่ง (1 เปอร์เซ็นต์) โดยผู้เข้าร่วม 150 คนในแต่ละกลุ่ม 2a-2d-2m และ 2b-28d-8m และ 24 (7 เปอร์เซ็นต์ ) โดยผู้เข้าร่วม 349 คนจากกลุ่มประชากรตามรุ่น 3-28d-8น.
การตีความ
CoronaVac ครั้งที่สามในผู้ใหญ่ที่ฉีด 8 เดือนหลังจากเข็มที่สองสามารถเรียกคืนการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันจำเพาะต่อ SARS-CoV-2 ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ซึ่งลดลงอย่างมาก 6 เดือนหลังจากได้รับ CoronaVac สองครั้ง ส่งผลให้ความเข้มข้นของ CoronaVac เพิ่มขึ้นอย่างน่าทึ่ง แอนติบอดีและบ่งชี้ว่าตารางการให้ยาสองขนาดจะสร้างหน่วยความจำภูมิคุ้มกันที่ดีและเข็มที่สามหลักจะได้รับ 2 เดือนหลังจากที่เข็มที่สองทำให้เกิดระดับแอนติบอดีที่สูงกว่าปริมาณสองหลักเล็กน้อย
ซิสแทนเช่ ทูบูโลซ่า อาหารเสริม
เงินทุน
โครงการวิจัยและพัฒนาที่สำคัญแห่งชาติ โครงการวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีปักกิ่ง และโครงการสำคัญของมูลนิธิวิทยาศาสตร์ธรรมชาติแห่งชาติของจีน
Gang Zeng*, Qianhui Wu*, Hongxing Pan*, Minjie Li*, Juan Yang*, Lin Wang, Zhiwei Wu, Deyu Jiang, Xiaowei Deng, Kai Chu, Wen Zheng, Lei Wang, Wanying Lu, Bihua Han, Yuliang Zhao† , Fengcai Zhu†, Hongjie Yu†, Weidong Yin†
*มีส่วนร่วมอย่างเท่าเทียมกัน †หัวหน้างานร่วม Sinovac Biotech ปักกิ่ง ประเทศจีน (G Zeng Ph.D., Le Wang MSc, W Yin MBA); School of Public Health, Fudan University, Key Laboratory of Public Health Safety, Ministry of Education, Shanghai, China (Q Wu MPH, J Yang Ph.D., X Deng MSc, W Zheng BSc, W Lu BSc, Prof H Yu Ph .D.); ศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคประจำจังหวัด Jiangsu, Nanjing, China (H Pan MSc, K Chu MSc, Prof F Zhu MD); ศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคประจำจังหวัดเหอเป่ย์ ฉือเจียจวง เหอเป่ย์ ประเทศจีน (M Li MSc, Z Wu MSc, B Han MSc, Prof Y Zhao MSc); Sinovac Life Sciences, ปักกิ่ง, จีน (Li Wang MSc, D Jiang MSc); Shanghai Institute of Infectious Disease and Biosecurity, Fudan University, Shanghai, China (J Yang, ศาสตราจารย์ H Yu); Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai, China (Prof H Yu) ติดต่อกับ: Yuliang Zhao, Hebei Center for Disease Control and Prevention, ฉือเจียจวง 050021, Fengcai Zhu, Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention, Nanjing 210000 , Hongjie Yu, School of Public Health, Fudan University, Key Laboratory of Public Health Safety, Ministry of Education, Shanghai 200032, China or Weidong Yin, Sinovac Biotech, Beijing 100085,
บทนำ
วัคซีนมากกว่า 20 ชนิดได้รับการอนุมัติให้ใช้เพื่อตอบสนองต่อการระบาดใหญ่ของ COVID-19 โดยที่ 1 โดยมีการให้ยามากกว่า 6·33 พันล้านโดสทั่วโลก ณ วันที่ 3 ต.ค. 2564 ภายหลังการฉีดวัคซีนขั้นต้นที่มีวัคซีน ซึ่งรวมถึง BNT162b23–5 (Pfizer–BioNTech's) วัคซีน mRNA), mRNA-12734,6 (วัคซีน mRNA ของ Modernna) และ ChAdOx1 nCoV-197,8 (วัคซีน adenoviral vectored ที่ไม่ทำซ้ำของ AstraZeneca) การทำให้แอนติบอดี titers เป็นกลางและประสิทธิผลของวัคซีนต่อการเจ็บป่วยตามอาการได้รับการสังเกต ลดลงเมื่อเวลาผ่านไป โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อเทียบกับตัวแปรเดลต้า (B.1.617.2) ของ SARS-CoV-2 ซึ่งกลายเป็นสายพันธุ์ที่แพร่หลายไปทั่วโลก 9 การให้ยาเสริมที่ให้ 6-8 เดือนหลังการให้ยาครั้งที่สอง ของ BNT162b2,10 mRNA-1273,11 และ NVX-CoV237312 (วัคซีนย่อยโปรตีนของ Novax) เพิ่มความเข้มข้นของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางอย่างมาก และทำให้ความสามารถในการทำให้เป็นกลางต่อตัวแปรเดลต้าเพิ่มขึ้น
การฉีดวัคซีนเสริมด้วย BNT162b2 เริ่มขึ้นในอิสราเอลเพื่อตอบสนองต่อจำนวนผู้ป่วย COVID-19 ที่เพิ่มขึ้นซึ่งเกิดจากตัวแปรเดลต้า ผลการศึกษาระหว่างกาล 13 รายการแสดงให้เห็นว่าขนาดยาเสริมช่วยลดอัตราการติดเชื้อที่ได้รับการยืนยันและการเจ็บป่วยที่รุนแรง14 CoronaVac (Sinovac Life Sciences, Beijing, China) วัคซีนเชื้อตายสำหรับป้องกันโรคโควิด-19 ได้รับอนุญาตให้ใช้แบบมีเงื่อนไขในจีนแล้ว15 และรวมอยู่ในรายการการใช้ในกรณีฉุกเฉินของ WHO16 วัคซีนนี้ได้รับการดูแลใน 26 ประเทศ รวมทั้งจีน 1 และกำลังเพิ่มอุปทานทั่วโลกผ่าน COVAX.17 ในประเทศจีน วัคซีน COVID-19 จำนวน 2·21 พันล้านโดสได้รับการบริหารแล้ว ณ วันที่ 3 ต.ค. 2564,18 61 ซึ่งส่วนใหญ่เป็นวัคซีนที่ไม่ใช้งาน หลักฐานจากการศึกษาในโลกแห่งความเป็นจริงของ CoronaVac ในตารางการให้ยาสองขนาดในชิลี, 19 บราซิล, 20 และ China21,22 แสดงให้เห็นว่าวัคซีนป้องกัน COVID ที่ได้รับการยืนยันจากห้องปฏิบัติการอย่างมีประสิทธิภาพ-19 โดยมีประสิทธิภาพมากขึ้นในการป้องกันผลลัพธ์ที่รุนแรงยิ่งขึ้น รวมถึงใน การตั้งค่าที่มีการไหลเวียนของความกังวล อย่างไรก็ตาม ยังไม่ทราบความคงอยู่ของภูมิคุ้มกันที่เกิดจากวัคซีน CoronaVac และยังไม่ได้กำหนดการสร้างภูมิคุ้มกันและความปลอดภัยของขนาดยาเสริม
เพื่อเติมเต็มช่องว่างความรู้นี้ เราจึงมุ่งที่จะประเมินการคงอยู่ของภูมิคุ้มกันหลังการฉีดวัคซีนเบื้องต้นด้วย CoronaVac และการสร้างภูมิคุ้มกันและความปลอดภัยของยาที่คล้ายคลึงกันที่สามในสองกลุ่มประชากร: ผู้ใหญ่อายุ 18-59 ปีและผู้ใหญ่อายุ 60 ปีขึ้นไป
ซิสแทนเช่ ทูบูโลซ่า:cistanche ทั้งราก
วิธีการ
การออกแบบการศึกษาและผู้เข้าร่วม
การศึกษาของเราสร้างขึ้นจากการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 ของ CoronaVac แบบ single-center, double-blind, randomized, placebo-controlled ระยะที่ 2 การทดลองหนึ่งเริ่มต้นขึ้นในเขต Suining มณฑลเจียงซู ประเทศจีน โดยศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคประจำจังหวัด Jiangsu (CDC) เมื่อวันที่ 3 พฤษภาคม 2020 ในกลุ่มผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดีอายุ 18-59 ปี และอีกกรณีหนึ่งเริ่มต้นใน Renqiu มณฑลเหอเป่ย , ประเทศจีน โดย CDC จังหวัดเหอเป่ย เมื่อวันที่ 12 มิถุนายน 2020 ในกลุ่มผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดีอายุ 60 ปีขึ้นไป การออกแบบของการทดลองระยะที่ 2 ได้รับการเผยแพร่ก่อนหน้านี้ 23,24 โดยสังเขป เกณฑ์การยกเว้นที่สำคัญสำหรับการลงทะเบียนทดลองรวมถึงการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ที่น่าสงสัยหรือได้รับการยืนยันจากห้องปฏิบัติการ และอาการแพ้ที่ทราบส่วนประกอบวัคซีนใดๆ รายการเกณฑ์การยกเว้นทั้งหมดอยู่ในโปรโตคอล (ภาคผนวก 2 หน้า 74–76 ภาคผนวก 3 หน้า 38–39)
สำหรับการทดลองในผู้ใหญ่อายุ 18-59 ปี ผู้เข้าร่วมที่มีสิทธิ์ได้รับคัดเลือกในขั้นต้นและสุ่มเลือก (1:1) ให้กับกลุ่มการฉีดวัคซีนที่มีตารางการให้ยาสองขนาด ห่างกัน 14 วัน (กลุ่มที่ 1) หรือ 28 วัน (กลุ่มที่ 2) ภายในแต่ละรุ่น ผู้เข้าร่วมจะถูกสุ่มเลือก (2:2:1) ให้กับกลุ่ม 3 ไมโครกรัม กลุ่ม 6 ไมโครกรัม หรือกลุ่มยาหลอก สำหรับการทดลองในผู้ใหญ่ที่มีอายุ 60 ปีขึ้นไป ผู้เข้าร่วมที่มีสิทธิ์ได้รับ (2:2:2:1) ตามลำดับเพื่อรับวัคซีนหรือยาหลอกสองโด๊ส 28 วันห่างกัน 1·5 ไมโครกรัม 3 ไมโครกรัม หรือ 6 ไมโครกรัม (กลุ่มประชากรตามรุ่น) 3). รหัสการสุ่มสำหรับแต่ละกลุ่มของตารางการฉีดวัคซีนถูกสร้างขึ้นเป็นรายบุคคลและกำหนดแบบสุ่มโดยใช้การสุ่มแบบบล็อกที่พัฒนาด้วย SAS เวอร์ชัน 9.4 ผู้ใหญ่อายุ 18-59 ปีถูกกำหนดด้วยขนาดบล็อกห้าและผู้ใหญ่อายุ 60 ปีขึ้นไปได้รับมอบหมายด้วยขนาดบล็อก 14 การจัดสรรกลุ่มแบบสุ่มปกปิดและรหัสที่ทำให้ไม่เห็นถูกเก็บไว้ในซองที่ลงนามและปิดผนึก
นักวิจัย ผู้เข้าร่วม และเจ้าหน้าที่ห้องปฏิบัติการถูกสวมหน้ากากเพื่อมอบหมายงานกลุ่ม รหัสการสุ่มถูกกำหนดให้กับผู้เข้าร่วมแต่ละคนตามลำดับการลงทะเบียนโดยผู้วิจัยซึ่งมีส่วนร่วมในการทดลองที่เหลือ ปริมาณ CoronaVac 1·5 ug, 3 ug หรือ 6 ug ของ CoronaVac (เซลล์ Vero, CN0 CN0 CN0 CN-2 ที่ปิดใช้งาน-2 ที่มี 1·5, 3 หรือ 6 ug ต่อ {{13 }}·5 มล. ของอะลูมิเนียมไฮดรอกไซด์เสริม) หรือยาหลอก (0·5 มล. ของอะลูมิเนียมไฮดรอกไซด์เสริม) ในหลอดฉีดยาที่เติมไว้ล่วงหน้าถูกฉีดเข้ากล้ามเข้าไปในกล้ามเนื้อเดลทอยด์ ในการประเมินการสร้างภูมิคุ้มกันของวัคซีนปฐมภูมินั้น จะมีการเก็บตัวอย่างเลือดก่อนฉีดวัคซีนและในวันที่ 28 หลังจากให้เข็มที่ 2 ผลลัพธ์ระหว่างกาลของข้อมูลเหล่านี้ได้รับการตีพิมพ์แล้ว23,24 สำหรับการทดลองในผู้ใหญ่อายุ 18-59 ปี โปรโตคอลได้รับการแก้ไขเมื่อวันที่ 25 ธันวาคม 2020 เพื่อประเมินการสร้างภูมิคุ้มกันของขนาดยาเพิ่มเติม (ภาคผนวก 2 หน้า 3)
ประโยชน์ของสารสกัด cistanche: ปรับปรุงภูมิคุ้มกัน
ตามลำดับของบล็อก ผู้เข้าร่วมครึ่งหนึ่งได้รับการจัดสรรตามลำดับเพื่อรับวัคซีนหรือยาหลอกเพิ่มเติมใน 28 วันหลังจากให้เข็มที่สอง (ด้วย 30-ช่วงเวลาหนึ่งวัน; ต่อจากนี้ไปคือกลุ่มที่ 1a{{3 }}d-2m และ cohort 2a-28d-2m โดย 14d และ 28d แทนช่วงเวลาเป็นวันระหว่างสองโดสแรก และ 2m หมายถึงช่วงมัธยฐานจริงในเดือนระหว่าง ปริมาณที่สองและสาม) และอีกครึ่งหนึ่งได้รับการจัดสรรเพื่อรับยาเสริม 6 เดือนหลังจากเข็มที่สอง (ด้วยช่วงเวลา 60- วัน; ต่อจากนี้กลุ่มที่ 1b-14d-8 m และกลุ่มที่ 2b-28d- 8m โดยที่ 8m แสดงถึงช่วงค่ามัธยฐานที่แท้จริงในเดือนระหว่างขนาดยาที่สองและสาม) สำหรับการทดลองในผู้ใหญ่อายุ 60 ปีขึ้นไป ให้ยาเสริม 6 เดือนหลังจากเข็มที่สอง (ด้วย 90-ช่วงกรอบเวลาวัน; กลุ่มประชากรตามรุ่น 3-28d-8ม.) ต่อ โปรโตคอลดั้งเดิม (ภาคผนวก 3 หน้า 41–42) เกณฑ์การยกเว้นที่สำคัญสำหรับปริมาณที่สามแสดงอยู่ในภาคผนวก 4 (p 3)
ได้รับความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษรจากผู้เข้าร่วมทั้งก่อนการลงทะเบียนและก่อนการให้วัคซีนครั้งที่สามของผู้เข้าร่วมที่ไม่มีสิทธิ์ในวัคซีน โปรโตคอลการทดลองทางคลินิกและแบบฟอร์มการให้ความยินยอมโดยแจ้งข้อมูลสำหรับการศึกษาในผู้ใหญ่อายุ 18-59 ปีได้รับการอนุมัติโดยคณะกรรมการจริยธรรมของมณฑลเจียงซู (JSJK2020-A021–02) และแบบฟอร์มสำหรับการศึกษาในผู้ใหญ่อายุ 60 ปีขึ้นไปได้รับอนุมัติ ได้รับการอนุมัติโดยคณะกรรมการจริยธรรมเหอเป่ย์ CDC (IRB2020–006) ขั้นตอนและระยะเวลาที่สำคัญสำหรับการเยี่ยมชมแต่ละครั้งที่ระบุไว้ในโปรโตคอลจะแสดงอยู่ในภาคผนวก 4 (p 4) ผู้เข้าร่วมในแต่ละรุ่นได้รับวัคซีนหรือยาหลอกที่สามที่คล้ายคลึงกัน
ผู้เข้าร่วมจะต้องถูกถอนออกจากการทดลองหากพวกเขามีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ยอมรับไม่ได้ตามที่ผู้วิจัยตัดสินและกำหนดโดยแนวทางของการบริหารผลิตภัณฑ์ทางการแพทย์แห่งชาติสำหรับมาตรฐานการจำแนกเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์สำหรับการทดลองทางคลินิกของวัคซีนป้องกัน (2019) สถานะสุขภาพที่ยอมรับไม่ได้ตาม ตัดสินโดยผู้วิจัย หรืออาการทางคลินิกที่ผิดปกติตามที่ผู้วิจัยตัดสิน หรือตามคำขอของผู้เข้าร่วมการวิจัย หรือด้วยเหตุผลอื่นใดที่ผู้วิจัยเห็นว่าจำเป็น การทดลองจะถูกระงับภายใต้เงื่อนไขต่อไปนี้ตามที่ผู้วิจัยตัดสิน: การเกิดอาการข้างเคียงระดับ 4 ในท้องถิ่นหรือในระบบที่เกี่ยวข้องกับการฉีดวัคซีนหรือมากกว่าร้อยละ 15 ของผู้เข้าร่วมที่มีอาการข้างเคียงระดับ 3 ขึ้นไป รวมถึงปฏิกิริยาในท้องถิ่น ปฏิกิริยาทางระบบและการเปลี่ยนแปลงสัญญาณชีพ
ในระหว่างช่วงทดลองใช้งาน การศึกษานี้ไม่มีการเฝ้าระวังการติดเชื้อตามธรรมชาติด้วย SARS-CoV-2 SARS-CoV-2 ที่เกิดขึ้นในผู้เข้าร่วมการศึกษาจะต้องรายงานต่อผู้วิจัย ภายใต้นโยบายการป้องกันและควบคุมโรคโควิด-19ของรัฐบาลจีนที่ไม่ทนต่อการแพร่กระจายในท้องถิ่น การติดเชื้อทั้งหมดจะถูกระบุอย่างทันท่วงทีและรายงานโดยหน่วยงานด้านสุขภาพในท้องถิ่นสำหรับการติดตามการติดต่อ การรักษาแยก และการกักกันผู้สัมผัสใกล้ชิดและการทดสอบสำหรับ ซาร์ส-CoV-2 อาร์เอ็นเอ
สำหรับผู้เข้าร่วมที่ได้รับเข็มที่สาม 28 วันหลังจากเข็มที่สอง (กลุ่มที่ 1a-14d-2ม. และกลุ่มที่ 2a-28d-2ม.) เก็บตัวอย่างเลือดบน วันที่ 28 และเดือนที่ 6 หลังจากให้ยาครั้งที่ 3 เพื่อประเมินการสร้างภูมิคุ้มกันและความคงอยู่ของภูมิคุ้มกันของยาครั้งที่สาม สำหรับผู้เข้าร่วมที่ได้รับเข็มที่สาม 6 เดือนหลังจากเข็มที่สอง (กลุ่มที่ 1b-14d-8ม., กลุ่มที่ 2b-28d-8ม. และกลุ่มประชากร {{16} }d-8m) เก็บตัวอย่างเลือดในเดือนที่ 6 หลังการให้ยาครั้งที่สองเพื่อประเมินการคงอยู่ของภูมิคุ้มกันของเข็มที่สอง และในวันที่ 28 หลังการให้ยาครั้งที่สามเพื่อประเมินการสร้างภูมิคุ้มกันของขนาดยาที่สาม (ด้วย ข้อยกเว้นของกลุ่ม 1b-14d-8m ซึ่งเก็บตัวอย่างในวันที่ 14 หลังจากให้ยาครั้งที่สาม รูปที่ 1 ภาคผนวก 4 หน้า 4) ข้อมูลด้านความปลอดภัยหลังจากได้รับยาครั้งที่สามด้วยวิธีเดียวกันกับสองโดสแรกดังที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้23
ผู้เข้าร่วมต้องบันทึกเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในบริเวณที่ฉีด (เช่น ปวด แดง และบวม) หรือเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เป็นระบบ (เช่น อาการแพ้ อาการไอ และมีไข้) บนการ์ดไดอารี่เป็นเวลา 7 วันหลังจากให้ยาครั้งที่ 3 สำหรับวันที่ 8-28 มีการรวบรวมอาการไม่พึงประสงค์ที่ไม่พึงประสงค์โดยการรายงานที่เกิดขึ้นเองจากผู้เข้าร่วมในทุกกลุ่ม เราวางแผนที่จะรวบรวมเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงจนถึง 6 เดือนหลังจากการให้ยาครั้งที่สามสำหรับผู้เข้าร่วมในกลุ่มที่ 1 และ 2 และจนถึง 1 ปีหลังจากการให้ยาครั้งที่สามสำหรับผู้เข้าร่วมในกลุ่มที่ 3 วันที่สิ้นสุดของรายงานนี้คือ 6 เดือนหลังจากครั้งที่สอง ขนาดยาสำหรับผู้เข้าร่วมในกลุ่ม 1b-14d-8m, cohort 2b-28d-8m และ cohort 3-28d-8m และ 6 เดือนหลังจากให้ยาครั้งที่ 3 สำหรับผู้เข้าร่วมในกลุ่ม 1a-14d-2m และ cohort 2a-28d-2m เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่รายงานได้รับการจัดลำดับตามแนวทางการบริหารผลิตภัณฑ์การแพทย์แห่งชาติของจีน23 เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงถูกกำหนดโดยหมวดอวัยวะของระบบพจนานุกรมทางการแพทย์สำหรับกิจกรรมด้านกฎระเบียบ (MedDRA)
การมีอยู่ของความสัมพันธ์เชิงสาเหตุระหว่างเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์และการฉีดวัคซีนถูกกำหนดโดยผู้วิจัย วิธีการประเมินทางภูมิคุ้มกันวิทยาและขั้นตอนที่เกี่ยวข้องได้อธิบายไว้ในภาคผนวก 4 (p 5) การทำให้แอนติบอดีเป็นกลางต่อการติดเชื้อ SARS-CoV-2 (ไวรัสสายพันธุ์ SARS-CoV-2/human/CHN/CN1/2020, เลขทะเบียน GenBank MT407649.1) ถูกหาปริมาณโดยใช้การทดสอบผลการก่อโรคแบบไมโครไซโต23 มีการใช้มาตรการหลายอย่างเพื่อควบคุมคุณภาพของการทดสอบผลการก่อโรคของจุลภาค รวมถึงการไทเทรตไวรัสสำหรับการทดสอบแต่ละชุดเพื่อตรวจสอบว่าปริมาณไวรัสอยู่ในช่วง 32-320 ขนาดยาสำหรับเพาะเลี้ยงเนื้อเยื่อ (TCID50) ต่อ 50 μL.25 กลุ่มควบคุมแอนติบอดีเชิงบวกสองประเภท, กลุ่มควบคุมแอนติบอดีเชิงลบ, กลุ่มควบคุมความเป็นพิษในซีรัม และกลุ่มควบคุมเซลล์ถูกรวมไว้สำหรับการทดสอบแต่ละครั้ง เก็บตัวอย่างเลือดที่การตรวจวัดพื้นฐานและ 28 วันหลังจากทำการทดสอบขนานที่สองก่อนหน้านี้ และระดับแอนติบอดีที่เป็นกลางนั้นเปรียบเทียบได้ระหว่างกลุ่มอายุ 18-59 ปีและกลุ่มอายุ 60 ปีขึ้นไป 23,24 ตัวอย่างเลือดที่ถ่ายหลังจาก 6 เดือน ปริมาณที่สองหรือ 14 วัน 28 วันหรือ 6 เดือนหลังจากการทดสอบครั้งที่สามในการวิเคราะห์ของเรา
อย่างไรก็ตาม การทำให้เป็นกลางแอนติบอดี titers ของซีรั่มที่ได้รับในวันที่ 28 หลังการให้ยาครั้งที่สามจากผู้เข้าร่วมในกลุ่มอายุที่มีอายุมากกว่านั้นเพิ่มขึ้นประมาณสองเท่า (352·8 [95 เปอร์เซ็นต์ CI 266·4–441·1] ในกลุ่มประชากรตามรุ่น {{9} }d-8m) มากกว่า titers จากผู้เข้าร่วมในกลุ่มอายุที่น้อยกว่า (143·1 [95 เปอร์เซ็นต์ CI 110·8–184·7] ในกลุ่ม 2b-28d-8m) ที่ได้รับการฉีดวัคซีนตามตารางการฉีดวัคซีนเดียวกัน เพื่อตรวจสอบความเสถียรและความน่าเชื่อถือของผลการทดสอบแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลาง เราได้สุ่มตัวอย่างตัวอย่างที่สะดวกจากผู้ใหญ่ 100 คนในกลุ่มอายุน้อยกว่า และผู้ใหญ่ 100 คนในกลุ่มอายุที่มากขึ้น ในกลุ่มวัยรุ่นที่อายุน้อยกว่า การตรวจวัดระดับแอนติบอดีที่เป็นกลางมีความสอดคล้องกันระหว่างการทดสอบครั้งแรกและการทดสอบซ้ำ ดังนั้น ผลการทดสอบครั้งแรกจึงถูกนำมาใช้ในการวิเคราะห์ของเราสำหรับประชากรกลุ่มนี้ ในกลุ่มผู้สูงอายุ การทดสอบซ้ำในระดับแอนติบอดีที่เป็นกลางนั้นต่ำกว่าการทดสอบครั้งแรกอย่างมีนัยสำคัญ
ประโยชน์ของ cistanche: ปรับปรุงภูมิคุ้มกัน
เมื่อพิจารณาถึงผลลัพธ์ที่ยอมรับได้ของตัวอย่างซีรั่มในผู้ใหญ่ที่อายุน้อยกว่าและผู้สูงอายุในการทดสอบซ้ำ และความสอดคล้องของขั้นตอนของเรากับโปรโตคอลหลังการประเมิน เราใช้ผลการทดสอบซ้ำของผู้ใหญ่ 100 คนในกลุ่มอายุที่มากขึ้น ซึ่งเราเชื่อว่ามีมากกว่า เชื่อถือได้ในการวิเคราะห์ของเรา เนื่องจากการแช่แข็งและการละลายซ้ำๆ และปริมาณซีรั่มไม่เพียงพอ เราจึงไม่สามารถทดสอบตัวอย่างจากผู้ใหญ่คนอื่นๆ ในกลุ่มอายุที่มากขึ้นได้ คำอธิบายโดยละเอียดของขั้นตอนการทดสอบซ้ำและผลสำหรับผู้สูงอายุมีอยู่ในภาคผนวก 4 (หน้า 9–11)
ผลลัพธ์
มีการรายงานผลลัพธ์ทางภูมิคุ้มกันเบื้องต้นของการทดลองสองระยะที่ 2 ก่อนหน้านี้แล้ว 23,24 ในที่นี้ เรารายงานผลลัพธ์ของผลลัพธ์ทางภูมิคุ้มกันระดับทุติยภูมิและแบบสำรวจที่กำหนดไว้ล่วงหน้า ผลลัพธ์ทางภูมิคุ้มกันทุติยภูมิ ได้แก่ การวัดระดับค่าเฉลี่ยเรขาคณิต (GMTs) การเพิ่มค่าเฉลี่ยเรขาคณิต (GMI) และซีโรโพซิทิวิตีของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางต่อโรคซาร์ส-CoV ที่ติดเชื้อ-2 28 วันหลังจากให้ยาครั้งที่สาม (สำหรับกลุ่มที่ 1a-14d{{ 8}}m และกลุ่ม 2a-28d-2m) ผลลัพธ์ทางภูมิคุ้มกันเชิงสำรวจประกอบด้วย GMTs และ seropositivity ที่ 6 เดือนหลังการให้ยาครั้งที่สอง (สำหรับกลุ่มที่ 1b-14d-8m, กลุ่ม 2b-28d-8m และกลุ่มประชากร {{ 19}}d-8m) และที่ 14 วัน (สำหรับกลุ่ม 1b-14d- 8m) หรือ 28 วัน (สำหรับกลุ่ม 2b-28d-8 ม. และหมู่ประชากร 3-28d-8ม.) หลังการให้ยาครั้งที่สาม ผลลัพธ์เพิ่มเติมของ GMT และ seropositivity ที่ 6 เดือนหลังการให้ยาครั้งที่สามสำหรับกลุ่มที่ 1a-14d-2m และกลุ่มที่ 2a-28d-2m เป็นการวิเคราะห์แบบโพสต์เฉพาะกิจ เพื่อประเมินการสร้างภูมิคุ้มกันของยาครั้งที่สาม เรารวมผู้เข้าร่วมที่ได้รับยาที่สามที่ได้รับมอบหมายและมีผลแอนติบอดีในวันที่ 28 หลังจากให้ยาครั้งที่สาม (วันที่ 14 หลังจากให้ยาที่สามสำหรับกลุ่มที่ 1b-14d{{42 }}m); กำหนดเป็นชุดการวิเคราะห์ต่อโปรโตคอลของโดสที่สาม เพื่อประเมินการคงอยู่ของภูมิคุ้มกันของชุดยาสองขนาดปฐมภูมิ เราได้รวมผู้เข้าร่วมที่ติดตามผลครบ 6-เดือนหลังจากให้ยาสองครั้งสำหรับกลุ่มประชากรตามรุ่น 1b-14d-8ม. กลุ่มที่ 2b{{51 }}d-8m และ cohort 3-28d-8m; เพื่อประเมินการคงอยู่ของภูมิคุ้มกันของชุดยาหลักสามขนาด เรารวมผู้เข้าร่วมที่ติดตามผลครบ 6-เดือนหลังจากให้ยา 3 ครั้งสำหรับกลุ่มประชากรตามรุ่น 1a-14d-2m และกลุ่มที่ 2a{{62} }d-2ม.; กำหนดเป็นชุดวิเคราะห์การคงอยู่ของภูมิคุ้มกัน เรากำหนดซีโรโพสิทีฟเป็นระดับ 8 หรือมากกว่าสำหรับการทำให้แอนติบอดีเป็นกลางต่อโรคซาร์ส-CoV ที่ติดเชื้อ-2 จุดยุติด้านความปลอดภัยเบื้องต้นรวมถึงอาการไม่พึงประสงค์ใดๆ ภายใน 28 วันหลังจากให้ยาที่ 3 ในกลุ่มประชากรทั้งหมด จุดยุติด้านความปลอดภัยรองเป็นเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงที่เกิดขึ้นตั้งแต่ครั้งแรกถึง 6 เดือนหลังจากให้ยาครั้งที่สามในกลุ่มการฉีดวัคซีนทั้งหมด รายการผลลัพธ์ทั้งหมดมีอยู่ในภาคผนวก 4 (หน้า 6–7) เนื่องจากขนาด 3 ug เป็นสูตรที่ได้รับอนุญาต และด้วยข้อจำกัดด้านพื้นที่ เราจึงนำเสนอผลลัพธ์สำหรับกลุ่ม 3 ug เป็นหลักในข้อความหลัก และให้ผลลัพธ์โดยละเอียดสำหรับกลุ่มแทรกแซงอื่นๆ ในตารางและภาคผนวก 4
การวิเคราะห์ทางสถิติ
ขนาดตัวอย่างถูกกำหนดตามข้อกำหนดของ National Medical Products Administration หน่วยงานกำกับดูแลวัคซีนของจีน เราประเมินจุดยุติทางภูมิคุ้มกันในกลุ่มประชากรต่อโปรโตคอล ซึ่งรวมถึงผู้เข้าร่วมทั้งหมดที่เสร็จสิ้นการให้ยาครั้งที่สามที่ได้รับมอบหมายและมีผลแอนติบอดีตามโปรโตคอล นอกจากนี้ เราประเมินการคงอยู่ของภูมิคุ้มกันของการสร้างภูมิคุ้มกันเบื้องต้นในชุดการวิเคราะห์การคงอยู่ของภูมิคุ้มกัน ซึ่งรวมถึงผู้เข้าร่วมที่ติดตามผล 6-เดือนหลังจากได้รับยา 2 ครั้งสำหรับกลุ่มประชากรตามรุ่น 1b-14d-8ม , cohort 2b-28d-8m และ cohort 3-28d-8m และผู้ที่ติดตามผล 6-เดือนหลังจากให้ยา 3 ครั้งสำหรับกลุ่มที่ 1a{{ 14}}d-2m และ cohort 2a-28d-2m. เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงได้รับการประเมินในประชากรความปลอดภัย ซึ่งรวมถึงผู้เข้าร่วมทั้งหมดที่ได้รับวัคซีนในการศึกษาอย่างน้อยหนึ่งครั้งตั้งแต่เริ่มกำหนดการฉีดวัคซีน การประเมินความปลอดภัยสำหรับยาครั้งที่สามนั้นทำในชุดข้อมูลประชากรความปลอดภัยของผู้เข้าร่วมทั้งหมดที่ได้รับยาที่สาม
ข้อมูลประชากรของผู้เข้าร่วมที่ได้รับยาที่สามได้รับการสรุปสำหรับกลุ่มการฉีดวัคซีน และใช้การทดสอบ Pearson χ² หรือการทดสอบที่แน่นอนของ Fisher เพื่อวิเคราะห์ผลลัพธ์ที่เป็นหมวดหมู่ เราคำนวณ CIs 95 เปอร์เซ็นต์สำหรับผลลัพธ์ที่เป็นหมวดหมู่ทั้งหมดโดยใช้วิธี Clopper-Pearson เราคำนวณ GMT และ CIs 95 เปอร์เซ็นต์ที่สอดคล้องกันบนพื้นฐานของการแจกแจงแบบปกติมาตรฐานของไทเทอร์ของแอนติบอดีที่แปลงบันทึก สำหรับยาที่ 3 ที่ให้ใน 28 วันหลังจากเข็มที่สอง (กลุ่มที่ 1a-14d-2m และกลุ่มที่ 2a-28d-2m) GMI ถูกคำนวณโดยใช้ระดับแอนติบอดี ก่อนฉีดวัคซีนและ 28 วันหลังจากฉีดครั้งที่ 3 (ให้วัคซีนป้องกันเป็นค่าพื้นฐาน) สำหรับขนาดยาเสริมที่ได้รับ 6 เดือนหลังจากให้เข็มที่สอง (หมู่ที่ 1b-14d-8ม., กลุ่มที่ 2b-28d-8ม. และหมู่ที่ 3-28d -8ม.) GMI คำนวณโดยใช้ระดับแอนติบอดีก่อน (กล่าวคือ 6 เดือนหลังให้ยาครั้งที่สอง) และที่ 28 วันหรือ 14 วันหลังจากให้ยาครั้งที่สาม (บูสเตอร์) (ใช้พรีบูสเตอร์เป็นการตรวจวัดพื้นฐาน)
แบบจำลอง ANOVA ที่มีการแปลงบันทึก (ตาม GMT และ GMI ข้างต้น) ถูกใช้เพื่อตรวจหาความแตกต่างระหว่างกลุ่ม แบบจำลองผสมเชิงเส้นทั่วไปหลังเฉพาะกิจ (GLMM) ถูกทำขึ้นเพื่อเปรียบเทียบความเข้มข้นของแอนติบอดีที่เกิดจากการให้ยาครั้งที่สามระหว่างผู้เข้าร่วมในสี่กลุ่มในกลุ่มที่ 1 และ 2 การบัญชีสำหรับอายุ เพศ กลุ่มขนาดยา ตารางวัคซีน ปฏิสัมพันธ์ของขนาดยาและกำหนดการ เวลาในการสุ่มตัวอย่าง และการสกัดกั้นแบบสุ่มสำหรับผู้เข้าร่วมแต่ละคน
ทำการเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มโดยการทดสอบกลุ่ม t-test กับ log-transformation และการแก้ไข Bonferroni เป็นการทดสอบหลังเอกสารหากความแปรปรวนมีนัยสำคัญ การทดสอบสมมติฐานเป็นแบบสองด้าน และเราถือว่าค่า p ที่น้อยกว่า 0·05 มีนัยสำคัญ เราใช้ซอฟต์แวร์ R เวอร์ชัน 3.6.0 สำหรับการวิเคราะห์ทั้งหมด การทดลองทางคลินิกอยู่ภายใต้การดูแลของคณะกรรมการตรวจสอบข้อมูลอิสระที่ประกอบด้วยนักสถิติอิสระ แพทย์ และนักระบาดวิทยา รายละเอียดข้อมูลสมาชิกอยู่ในภาคผนวก 4 (หน้า 8) การทดลองนี้ลงทะเบียนกับ ClinicalTrials.gov, NCT04352608 และ NCT04383574
บทบาทของแหล่งเงินทุน
ผู้สนับสนุนการศึกษาไม่มีบทบาทในการออกแบบการศึกษา การรวบรวมข้อมูล การวิเคราะห์ข้อมูล การตีความข้อมูล หรือการเขียนรายงาน
เสริมภูมิต้านทานผลิตภัณฑ์ cistanche
ผลลัพธ์
ในวันที่ 3 พฤษภาคม 2020 ผู้เข้าร่วม 600 คนที่มีอายุระหว่าง 18-59 ปีได้รับการลงทะเบียนในการทดลองระยะที่ 2 โดยที่ 540 คน (90 เปอร์เซ็นต์) มีสิทธิ์และได้รับการจัดสรรให้รับโดสที่สาม (ภาคผนวก 4 หน้า 13–14) จากผู้เข้าร่วม 540 คน ผู้เข้าร่วม 139 คน (26 เปอร์เซ็นต์) ได้รับการจัดสรรให้อยู่ในกลุ่มที่ 1a-14d-2m และผู้เข้าร่วม 130 (24 เปอร์เซ็นต์) ได้รับการจัดสรรให้อยู่ในกลุ่ม 2a-28d{{21} }ม; cohort 1a-14d-2m ได้รับเข็มที่สามที่ค่ามัธยฐานของ 2 เดือน (IQR 56–56 วัน) และกลุ่มที่ 2a-28d-2m ได้รับยาที่สาม ที่ค่ามัธยฐาน 2 เดือน (IQR 51–51 วัน) หลังจากเข็มที่สอง 135 (97 เปอร์เซ็นต์) จากผู้เข้าร่วม 139 คนจากกลุ่มที่ 1a-14d-2m และ 124 (95 เปอร์เซ็นต์) จากผู้เข้าร่วม 130 คนจากกลุ่มที่ 2a-28d-2m สุ่มตัวอย่างเลือด เพื่อประเมินการคงอยู่ของภูมิคุ้มกันเป็นเวลา 6 เดือนหลังจากให้ยาที่ 3 แยกกัน 147 (25 เปอร์เซ็นต์ ) ของผู้เข้าร่วม 600 คนที่ได้รับมอบหมายให้เข้าร่วมกลุ่ม 1b-14d-8m และ 138 (23 เปอร์เซ็นต์ ) ที่ได้รับมอบหมายในกลุ่ม 2b-28d- 8m คือ ติดตามผลเป็นเวลา 6 เดือนหลังการให้ยาครั้งที่สอง และผู้เข้าร่วม 141 คนในกลุ่ม 1b-14d-8m (26 เปอร์เซ็นต์ของผู้เข้าร่วม 540 คนมีสิทธิ์ได้รับเข็มที่สาม) และผู้เข้าร่วม 130 คนในกลุ่ม 2b{{67 }}d-8m (24 เปอร์เซ็นต์ของผู้เข้าร่วม 540 รายที่มีสิทธิ์ได้รับเข็มที่สาม) ได้รับเข็มที่สามในเดือนที่ 8 หลังการให้ยาครั้งที่สองสำหรับการประเมินภูมิคุ้มกัน (รูปที่ 1)
ในวันที่ 12 มิถุนายน 2020 ผู้เข้าร่วม 350 คนที่มีอายุ 60 ปีขึ้นไปเข้าร่วมในการทดลองระยะที่ 2 และ 303 (87 เปอร์เซ็นต์) ได้รับการจัดสรรให้รับโดสที่สามในเดือนที่ 8 หลังจากให้ยาครั้งที่สอง (ภาคผนวก 4 หน้า 15) 98 (32 เปอร์เซ็นต์) ของผู้เข้าร่วม 303 คนถูกรวมอยู่ในการวิเคราะห์ immunogenicity ตามที่อธิบายไว้ในวิธีการ (ผู้เข้าร่วมสองคนได้รับการยกเว้นเนื่องจากการละเมิดโปรโตคอล) ลักษณะทางประชากรศาสตร์ของผู้เข้าร่วม 98 คนมีความคล้ายคลึงกับผู้เข้าร่วมคนอื่นๆ ในกลุ่มอายุเดียวกัน (ภาคผนวก 4 หน้า 9–11) ผู้เข้าร่วมทั้งหมดในกลุ่มอายุสูงอายุรวมอยู่ในการวิเคราะห์ความปลอดภัย ไม่มีรายงานการติดเชื้อตามธรรมชาติในกลุ่มใดๆ
มีการเบี่ยงเบนเล็กน้อยของโปรโตคอล 141 ในกลุ่มประชากรตามรุ่น 1b-14d-8m รวมถึงผู้เข้าร่วม 141 คนที่ได้รับยาที่สาม 9-11 วันนอกกรอบเวลาที่กำหนดไว้ล่วงหน้า ซึ่งไม่ได้ส่งผลให้ผู้เข้าร่วมต้องถูกคัดออกจาก การวิเคราะห์ (ภาคผนวก 3 หน้า 12) อายุเฉลี่ยของผู้เข้าร่วมอยู่ระหว่าง 40·4 ปี (SD 10·3) และ 45·7 ปี (9·7) ในกลุ่มประชากรที่ 1 และ 2 (ผู้ใหญ่อายุ 18–59 ปี) และระหว่าง 66·3 ปี (SD 4 ·4) และ 67·1 ปี (4·7) ในกลุ่ม 3 (ผู้ใหญ่อายุ 60 ปีขึ้นไป ตารางที่ 1) ที่การตรวจวัดพื้นฐาน ไม่มีผู้เข้าร่วมในกลุ่มใดกลุ่มหนึ่งที่มีแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางที่ตรวจพบได้ (รูปที่ 2, 3) เข็มที่ 3 ของ CoronaVac ได้รับในเดือนที่ 2 หลังจากที่เข็มที่สองเพิ่มระดับแอนติบอดีที่เป็นกลางในระดับปานกลางซึ่งเกิดจากสองขนาดแรก ในกลุ่ม 3 ug GMT ในกลุ่ม 1a-14d-2m ในวันที่ 28 หลังจากให้ยาที่ 2 คือ 21·8 (95 เปอร์เซ็นต์ CI 17·3–27·6) และในวันที่ 28 หลังจาก ปริมาณที่ 3 คือ 45·8 (35·7–58·9) และในกลุ่ม 2a-28d-2m GMT ในวันที่ 28 หลังจากขนาดยาที่ 2 คือ 38·1 (95 เปอร์เซ็นต์ CI 28·4 –51·1) และในวันที่ 28 หลังจากให้ยา 3 คือ 49·7 (39·9–61·9; รูปที่ 2; ตารางที่ 2)
GMI ของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางตั้งแต่การตรวจวัดพื้นฐานจนถึง 28 วันหลังจากขนาดยาที่สามคือ 22·9 (95 เปอร์เซ็นต์ CI 17·8–29·4) สำหรับกลุ่ม 1a-14d{{10}}m และ 24·8 (19·9–31·0) สำหรับกลุ่ม 2a-28d-2m (ตารางที่ 2) อัตรา seropositivity ในทุกกลุ่มการฉีดวัคซีนในกลุ่ม 1a-14d-2m และ 2a-28d-2m สูงกว่า 95 เปอร์เซ็นต์ที่ 28 วันหลังจากให้ยา 3 ครั้ง (ตารางที่ 2) ผลการวิเคราะห์การคงอยู่ของภูมิคุ้มกันจากกลุ่มประชากรที่ 1a-14d-2m และกลุ่มที่ 2a-28d-2m แสดงให้เห็นว่า ภายใน 6 เดือนหลังจากให้ยาครั้งที่ 3 GMT จะอยู่ที่ประมาณ 10 และ seropositivity ยังคงสูงกว่า 50 เปอร์เซ็นต์ (ภาคผนวก 4 หน้า 16–17) GMTs ในกลุ่ม 1a-14d-2m ในวันที่ 28 (p=0·0053) และในเดือนที่ 6 (p=0·039) หลังจากขนาดยาที่สามมีค่าสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ในกลุ่ม 6 ไมโครกรัม มากกว่ากลุ่มขนาด 3 ไมโครกรัม ในขณะที่ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างสองขนาดยาที่จุดเวลาใดช่วงหนึ่งในกลุ่ม 2a-28d-2ม. (ภาคผนวก 4 หน้า 16–17)
โดยไม่คำนึงถึงช่วงเวลาระหว่างสองขนาดแรก การทำให้ระดับแอนติบอดีเป็นกลางลดลงต่ำกว่าจุดตัด seropositive ภายใน 6 เดือนหลังจากให้ยาครั้งที่สอง (GMT 3·9 [95 เปอร์เซ็นต์ CI 3·1–5·0] ในกลุ่ม 1b -14d-8m และ 6·8 [5·2–8·8] ในกลุ่ม 2b-28d-8m; รูปที่ 2) ในชุดการวิเคราะห์การคงอยู่ของภูมิคุ้มกัน ในเดือนที่ 6 หลังการให้ยาครั้งที่สอง มีผู้เข้าร่วม 10 คน (17 เปอร์เซ็นต์) จาก 59 คนในกลุ่มที่ 1b-14d-8m และ 19 คน (35 เปอร์เซ็นต์) จากผู้เข้าร่วม 54 คนในกลุ่มที่ 2b -28d-8m มีผลบวก (ภาคผนวก 4 หน้า 18–19)
ในการวิเคราะห์หลังเฉพาะกิจ หลังจากให้ยาเสริมที่ 8 เดือนหลังจากให้ยาครั้งที่สอง GMT เพิ่มขึ้นเป็น 137·9 (95 เปอร์เซ็นต์ CI 99·9–190·4) ในกลุ่ม 1b-14d{{11} }ม. 14 วันต่อมา และถึง 143·1 (110·8–184·7) ในกลุ่ม 2b-28d-8ม 28 วันต่อมา (รูปที่ 2) การทำให้ความเข้มข้นของแอนติบอดีเป็นกลาง 14 วันหลังจากขนาดยา 3 นั้นสูงกว่าความเข้มข้นของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางในวันที่ 28 หลังจากให้ยาครั้งที่สองประมาณห้าเท่าในกลุ่ม 1b-14d-8m (จาก GMT ที่ 27·4 ถึง 137 ·9 ในกลุ่ม 3 ไมโครกรัม และจาก GMT 30·4 ถึง 175·1 ในกลุ่ม 6 ไมโครกรัม) และในกลุ่ม 2b-28d-8ม. การทำให้ระดับแอนติบอดีเป็นกลาง 28 วันหลังจาก ขนาดยาที่สามสูงกว่าระดับแอนติบอดีที่ปรับให้เป็นกลางประมาณสามเท่า 28 วันหลังจากให้ยาครั้งที่สอง (จาก GMT 45·9 ถึง 143·1 ในกลุ่ม 3 ug; ตารางที่ 2 รูปที่ 2) ภาวะซีโรโพสิทีฟในวันที่ 14 หลังการให้ยาครั้งที่สามในกลุ่มที่ 1b-14d-8ม. และวันที่ 28 หลังการให้ยาครั้งที่สามในกลุ่มประชากรที่ 2b-28d-8ม. คือ 100 เปอร์เซ็นต์สำหรับ ปริมาณทั้งสอง (ตารางที่ 2) GMI ตั้งแต่ก่อนถึงหลังการให้ยาเสริมคือ 35·1 (95 เปอร์เซ็นต์ CI 24·3–50·7) ในกลุ่มประชากรตามรุ่น 1b-14d-8ม และ 21·2 (15·3–29· 2) ในกลุ่ม 2b-28d-8m (ตารางที่ 2)
ในแบบจำลอง GLMM ระดับการทำให้เป็นกลางลดลงตามอายุที่เพิ่มขึ้น (ภาคผนวก 4 หน้า 21) การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เกิดจากขนาดยา 6 ไมโครกรัมดีกว่าขนาดยา 3 ไมโครกรัม และเข็มที่สามเพิ่มระดับแอนติบอดีอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับ 28 วันหลังจากให้ยา 2 การฉีดวัคซีนตามตารางเวลาที่ใช้ในกลุ่มที่ 2b-28d{{8 }}m สร้างภูมิคุ้มกันได้ดีที่สุด (ภาคผนวก 4 หน้า 21) ในการวิเคราะห์การคงอยู่ของภูมิคุ้มกันของกลุ่มประชากรตามรุ่น 3-28d-8m ในกลุ่ม 3 ug การทำให้ระดับแอนติบอดีเป็นกลางลดลงต่ำกว่าระดับ seropositive cutoff ที่ 6 เดือนหลังการให้ยาครั้งที่สอง (จาก 40·8 [95] เปอร์เซ็นต์ CI 33·8–49·3] ในวันที่ 28 หลังจากให้ยา 2 ถึง 3·4 [2·9–4·1]) และ 17 (18 เปอร์เซ็นต์) ของผู้เข้าร่วม 98 คนมี seropositive (ภาคผนวก 4 p 20)
ปริมาณเสริมที่ให้ 8 เดือนหลังจากเข็มที่สองเพิ่ม GMT เป็น 158·5 (95 เปอร์เซ็นต์ CI 96·9–259·2) 28 วันหลังจากปริมาณเสริม (รูปที่ 3 ตารางที่ 2) GMI ตั้งแต่ก่อนถึงหลังการให้ยาเสริมคือ 39·7 (95 เปอร์เซ็นต์ CI 23·6–66·6; ตารางที่ 2) GMT ในวันที่ 28 หลังการให้ยาครั้งที่ 3 สูงที่สุดในกลุ่ม 6 ug (p<0·0001) and="" similar="" between="" the="" 3="" μg="" group="" and="" the="" 1·5="" μg="" group="" (p="0·18;" table="" 2).="" severities="" of="" solicited="" local="" and="" systemic="" adverse="" reactions="" reported="" within="" 28="" days="" after="" the="" third="" dose="" were="" grade="" 1–2="" in="" all="" vaccination="" cohorts="" in="" both="">
ปฏิกิริยาที่รายงานบ่อยที่สุดคืออาการปวดบริเวณที่ฉีด (ตารางที่ 3 ภาคผนวก 4 หน้า 22–28) ยกตัวอย่างกลุ่มที่ 3 ug อุบัติการณ์ของอาการไม่พึงประสงค์ภายใน 28 วันหลังจากการให้ยาครั้งที่สามในสูตรยาสามขนาดหลักคือ 5 (9 เปอร์เซ็นต์) ของผู้เข้าร่วม 55 คนในกลุ่ม 1a-14d-2 m และสาม (6 เปอร์เซ็นต์ ) จากผู้เข้าร่วม 54 คนในกลุ่ม 2a-28d-2m; ไม่สูงกว่าอุบัติการณ์ของอาการไม่พึงประสงค์ภายใน 28 วันหลังจากให้ยาแต่ละครั้ง (ตารางที่ 3 ภาคผนวก 4 หน้า 22–23, 25–26) อุบัติการณ์โดยรวมของอาการไม่พึงประสงค์ใดๆ ภายใน 28 วันหลังการให้ยาเสริม (3 ไมโครกรัม) คือสิบ (18 เปอร์เซ็นต์) จากผู้เข้าร่วม 55 คนในกลุ่มประชากรตามรุ่น 1b-14d-8m แปดคน (15 เปอร์เซ็นต์) จาก 52 คน ในกลุ่ม 2b-28d-8m และห้า (6 เปอร์เซ็นต์) ของ 90 ในกลุ่ม 3-28d-8m (ตารางที่ 3; ภาคผนวก 4 หน้า 24, 27–28 ).
มีรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงใน 1 (2 เปอร์เซ็นต์) ของผู้เข้าร่วม 60 คนในกลุ่ม 3 ug และ 2 (3 เปอร์เซ็นต์) ของผู้เข้าร่วม 60 คนในกลุ่ม 6 ug ในกลุ่ม 1a-14d-2m ใน ผู้เข้าร่วม 2 คน (3 เปอร์เซ็นต์) จาก 60 คนในกลุ่ม 3 ug และ 2 (3 เปอร์เซ็นต์) จาก 60 คนในกลุ่ม 6 ug ในกลุ่ม 1b-14d-8m และไม่มีผู้เข้าร่วมใน 30 ug กลุ่มและหนึ่ง (2 เปอร์เซ็นต์) ของ 60 ในกลุ่ม 6 ug ในแต่ละกลุ่มรุ่น 2a-2d-2m และ 2b-28d-8m (ภาคผนวก 4 หน้า 29 –30). ไม่มีผู้เข้าร่วมในกลุ่มยาหลอกรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรง ตั้งแต่เริ่มสร้างภูมิคุ้มกันจนถึง 28 วันหลังการให้ยา 3 ในกลุ่มประชากรตามรุ่น 3-28d-8ม. ผู้เข้าร่วม 10 คน (10 เปอร์เซ็นต์) ในกลุ่ม 1·5 ไมโครกรัม ห้า (5 เปอร์เซ็นต์) จาก 101 คน กลุ่มที่ 3 ug, เจ็ด (7 เปอร์เซ็นต์) ของ 99 ในกลุ่ม 6 ug และสอง (4 เปอร์เซ็นต์) ของ 49 ในกลุ่มยาหลอกมีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงที่ไม่ร้ายแรง (ภาคผนวก 4 หน้า 30–31) ผู้วิจัยไม่พิจารณาถึงเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงในการทดลองทั้งสองว่าเกี่ยวข้องกับการฉีดวัคซีน และไม่มีการปฏิบัติตามกฎการหยุดการทดลองที่กำหนดไว้ล่วงหน้า
อาหารเสริม cistanche ช่วยเพิ่มภูมิคุ้มกัน
การอภิปราย
การศึกษาของเราแสดงให้เห็นว่าการตอบสนองของแอนติบอดีที่เป็นกลางในเบื้องต้นจาก CoronaVac สองโดสลดลงจนใกล้หรือต่ำกว่าขีดจำกัดล่างของ seropositivity หลังจาก 6 เดือน การให้ CoronaVac ครั้งที่สาม (3 ug) ที่ได้รับ 8 เดือนหลังจากเข็มที่สองทำให้ภูมิคุ้มกันเพิ่มขึ้นอย่างมาก โดยการทำให้ GMT เป็นกลางเพิ่มขึ้นเป็นประมาณ 140 ในผู้ใหญ่อายุ 18-59 ปี และ 159 ในผู้ใหญ่อายุ 60 ปีขึ้นไป 14-28 วันหลังจากให้ยาบูสเตอร์
การเพิ่มขึ้นเหล่านี้สอดคล้องกับการเพิ่มขึ้นของระดับแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางประมาณสามเท่าถึงห้าเท่าเมื่อเทียบกับระดับไทเทอร์ 28 วันหลังจากการให้ยาครั้งที่สอง Seropositivity 28 วันหลังจากเข็มที่สามที่ 8 เดือนคือ 98–100 เปอร์เซ็นต์โดยไม่คำนึงถึงกลุ่มอายุ ในทางตรงกันข้าม เข็มที่สามจะได้รับ 2 เดือนหลังจากที่เข็มที่สองกระตุ้นระดับแอนติบอดีที่เป็นกลางต่ำกว่ามาก การเกิดปฏิกิริยาของขนาดยาที่สามแยกไม่ออกจากการเกิดปฏิกิริยาของยาสองขนาดก่อนหน้า โดยไม่คำนึงถึงกลุ่มอายุ การลดลงของแอนติบอดีต่อต้านโรคซาร์ส-CoV-2 ที่เหนี่ยวนำโดยวัคซีนในช่วงเวลาต่างๆ ได้รับการสังเกตร่วมกับวัคซีนโควิด-19ชนิดอื่นๆ แต่มีขนาดที่ต่ำกว่ามาก
ตัวอย่างเช่น หลังจากฉีดวัคซีน mRNA-1273 ของ Moderna แล้ว แอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางลดลงแต่ยังคงสามารถตรวจพบได้ในกลุ่มผู้เข้าร่วมทั้งหมดในวันที่ 90 และ 180 หลังการให้ยาครั้งที่สอง 6,26 SARS-CoV-2 หน่วยความจำเฉพาะโปรตีนขัดขวาง บีเซลล์ตรวจพบได้ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่ติดเชื้อโควิด-19 และในผู้ที่ไม่มีเชื้อ SARS-CoV-2 หลังจากได้รับวัคซีนโควิด-19 สองครั้ง27,28 การศึกษานี้เป็นการศึกษาครั้งแรก เพื่อแสดงว่าการตอบสนองของแอนติบอดีที่อาศัย CoronaVac ขนาดที่สามเป็นสื่อกลางที่ให้ 2 เดือนหลังจากที่โดสที่สองดีดตัวขึ้นเพียงปานกลางและลดลงจนใกล้เกณฑ์ seropositive หลังจาก 6 เดือน
การสังเกตนี้อาจเป็นเพราะช่วงเวลาระหว่างสองโดสสั้นและเซลล์หน่วยความจำ B ยังไม่บรรลุนิติภาวะ อย่างไรก็ตาม การให้ CoronaVac เข็มที่ 3 ที่ให้ 8 เดือนหลังจากเข็มที่ 2 ดูเหมือนจะเพิ่มศักยภาพ ความกว้าง และระยะเวลาที่น่าจะเป็นไปได้ของการตอบสนองการลบล้างต่อ SARS-CoV-2.29 เมื่อเปรียบเทียบกับสูตร CoronaVac ขนาด 3 มก. ซึ่ง ได้รับการอนุมัติให้ใช้ สูตร 1·5 ug ทำให้เกิดระดับแอนติบอดีที่เป็นกลางที่คล้ายกันภายในวันที่ 28 หลังจากให้ยาครั้งที่สามสำหรับผู้ใหญ่ที่มีอายุ 60 ปีขึ้นไป สูตรผสม 1·5 ไมโครกรัมสามารถใช้เป็นยาเสริมหรือไม่ จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเนื่องจากขนาดตัวอย่างที่เล็กในการวิเคราะห์ขนาดยานี้ (ผู้เข้าร่วม 28 คน)
มีรายงานการฟื้นตัวอย่างมีนัยสำคัญของความเข้มข้นของแอนติบอดีที่เกิดจากปริมาณยากระตุ้นที่คล้ายคลึงกันสำหรับวัคซีนอื่น ๆ ไทเทอร์การทำให้เป็นกลางต่อโรคซาร์ส-CoV-2 ของบรรพบุรุษเพิ่มขึ้นประมาณสี่เท่าหลังจากขนาดยาบูสเตอร์ที่คล้ายคลึงกันเมื่อเปรียบเทียบกับไทเทอร์ตามชุดปฐมภูมิที่มี BNT162b2,10 mRNA-1273,11 และ NVX-CoV2373,12 ที่มีช่วงเวลายาวเท่ากัน (6–8 เดือน) ระหว่างขนาดยาเสริมและวัคซีนปฐมภูมิ
มีการสังเกตการเพิ่มขึ้นของแอนติบอดีจับโปรตีนขัดขวางเพิ่มขึ้นเก้าเท่าหลังจาก 6-เดือนที่คล้ายคลึงกันบูสเตอร์โดสของ Ad26.COV2-S.30 สูตรไพรม์บูสต์ที่ต่างกันดูเหมือนจะกระตุ้นระดับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่สูงกว่า ปริมาณบูสเตอร์ที่คล้ายคลึงกัน การฉีดวัคซีนด้วยวัคซีน mRNA และวัคซีน adenovirus-vectored31,32 หรือวัคซีนเชื้อตายและวัคซีน adenovirus-vectored33 แสดงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันในระยะสั้นที่แข็งแกร่งและการเกิดปฏิกิริยาที่ตอบสนองต่อยาได้
วันลภากรและคณะ 34 พบว่าผู้ที่ได้รับวัคซีน CoronaVac และ AZD1222 มีกิจกรรมแอนติบอดีที่เป็นกลางในการต่อต้านไวรัสชนิด wild-type เดิมและตัวแปร beta (B.1.351) ที่น่ากังวลมากกว่าผู้ที่ได้รับ CoronaVac หรือ AZD1222 สองโดส ซึ่งบ่งชี้ว่าการสร้างภูมิคุ้มกันโรคอาจ ถือเป็นอีกทางเลือกหนึ่งสำหรับการส่งเสริมโปรแกรมการสร้างภูมิคุ้มกันที่คล้ายคลึงกัน ประสิทธิภาพระยะยาวของการกระตุ้นยังคงไม่มีการประเมินเนื่องจากความใหม่ของการให้วัคซีนเสริมวัคซีน COVID-19
SARS-CoV-2 ยังคงพัฒนาและผลิตตัวแปรต่อไป โดยในจำนวนนี้ตัวแปรเดลต้าได้กลายเป็นส่วนสำคัญไปแล้ว9 แม้ว่าเราจะไม่ได้ทำการทดสอบการทำให้เป็นกลางในหลอดทดลองเพื่อต่อต้านสายพันธุ์ที่เกิดใหม่ที่น่าเป็นห่วง แต่เชื่อว่าไทเทอร์ของแอนติบอดีที่เป็นกลางสูงต่อสายพันธุ์ของบรรพบุรุษนั้นเชื่อได้ มีความสำคัญในการป้องกันเชื้อ SARS-CoV-2 ที่หมุนเวียนใหม่ซึ่งอาจนำไปสู่การหลบหนีของภูมิคุ้มกัน35 การศึกษาหลายชิ้นได้รายงานว่าไทเทอร์การทำให้เป็นกลางในหลอดทดลองกับตัวแปรสำหรับ CoronaVac แต่ผลลัพธ์ต่างกันอย่างมาก วัชรทิศและเพื่อนร่วมงานโดยใช้การทดสอบไมโครนิวทรัลไลเซชันของไวรัสที่มีชีวิต ระบุการลดลง 22-เท่าและ 32-เท่าในการทำให้แอนติบอดีเป็นกลางต่อเบต้าและเดลต้า ตามลำดับ เมื่อเปรียบเทียบกับ SARS-CoV ของบรรพบุรุษ-2 .36 Wang และคณะรายงานการลดลงสามเท่าในการทำให้ระดับแอนติบอดีเป็นกลางกับตัวแปรเบต้า โดยใช้การทดสอบการทำให้เป็นกลางของไวรัสหลอก 37 การศึกษาอื่นรายงาน 5·7-เท่า 4·3-เท่าและ 3 ·7-การลดลงเท่าๆ กันของการทำให้เป็นกลางไทเทอร์ของแอนติบอดีต่อเบตา แกมมา (P.1) และแวเรียนต์เดลตา ตามลำดับ29
ข้อสังเกต เป็นการยากที่จะเปรียบเทียบการประมาณการเหล่านี้โดยตรงเนื่องจากความแตกต่างในการออกแบบการศึกษาและวิธีการในห้องปฏิบัติการ38 การพิจารณาความสามารถในการทำให้เป็นกลางของ CoronaVac กับตัวแปรที่เกิดใหม่และการประเมินระดับการป้องกันในกลุ่มเสี่ยง เช่น บุคคลที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องหรือผู้สูงอายุเป็นงานวิจัยที่สำคัญ ความพยายาม ประสิทธิผลของวัคซีน mRNA ที่ลดลงต่อการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ที่มีตัวแปรหมุนเวียนนั้นพบเห็นในการศึกษาในโลกแห่งความเป็นจริงในสหรัฐอเมริกา แต่ประสิทธิภาพในการรักษาในโรงพยาบาลยังคงรักษาไว้39,40
CoronaVac สองโดสมีประสิทธิภาพที่ดีในสภาพแวดล้อมที่มีการหมุนเวียนอัลฟาและแกมมาในชิลี: วัคซีนมีประสิทธิภาพ 66 เปอร์เซ็นต์กับ COVID-19 และเกือบ 90 เปอร์เซ็นต์มีประสิทธิภาพต่อผลลัพธ์ที่รุนแรง19 กรณีทดสอบที่เป็นลบ- การศึกษากลุ่มควบคุมที่ทำในบราซิลแสดงให้เห็นว่าประสิทธิผลของวัคซีนที่ปรับแล้วต่อการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลสูงกว่าร้อยละ 55 ในผู้สูงอายุในช่วงเวลาที่มีการแพร่เชื้อแกมมาอย่างกว้างขวาง20 ในระหว่างการระบาดในท้องถิ่นที่เกิดจากตัวแปรเดลต้าในประเทศจีน การศึกษาสองเรื่องที่มีขนาดตัวอย่างน้อย แสดงให้เห็นว่าวัคซีนที่ไม่ทำงานมีประสิทธิภาพ 70·2 เปอร์เซ็นต์ต่อการเจ็บป่วยที่มีความรุนแรงปานกลางหรือแย่กว่านั้น41 และสามารถลดความเสี่ยงของการลุกลามไปสู่โรคร้ายแรงได้ 88 เปอร์เซ็นต์ การศึกษา ผลการป้องกันระหว่างกาลจากโปรแกรมเสริมในอิสราเอลแสดงให้เห็นว่าปริมาณสารเสริมฤทธิ์ลดการติดเชื้อที่ลุกลามอย่างมีประสิทธิภาพ ซึ่งรวมถึงการพัฒนาของตัวแปรเดลต้า14
เมื่อพิจารณาถึงการปกป้องอย่างต่อเนื่องของวัคซีนป้องกันโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนาสายพันธุ์ใหม่ (โควิด-19) จากผลลัพธ์ที่รุนแรง42 และความเท่าเทียมในการปรับใช้วัคซีน ปัจจุบัน WHO ให้ความสำคัญกับการสร้างภูมิคุ้มกันโรคขั้นต้นมากกว่ากลยุทธ์การให้ยาเสริมเพื่อป้องกันผู้คนจำนวนมากขึ้นจากโควิด-19 เนื่องจากการขาดแคลนวัคซีนทั่วโลก การจัดหาวัคซีนโควิด-1943 แม้ว่าศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคแห่งสหรัฐอเมริกาได้ออกคำแนะนำสนับสนุนสำหรับประชากรที่เฉพาะเจาะจง44 ในระหว่างการทดลอง ผู้เข้าร่วมถูกสวมหน้ากากเพื่อมอบหมายกลุ่มการศึกษา และผู้เข้าร่วมในกลุ่มยาหลอกสามารถฉีดวัคซีนได้ทันที หลังจากเสร็จสิ้นการทดลองระยะที่ 2 สำหรับผู้ใหญ่อายุ 18-59 ปี และติดตามผลครบ 28 วันหลังจากให้ยาเสริมสำหรับผู้ใหญ่อายุ 60 ปีขึ้นไป เนื่องจากการแทรกแซงที่ไม่ใช้เภสัชกรรมอย่างเข้มงวดได้รับการดูแลรักษาทั่วประเทศจีนแผ่นดินใหญ่ ความเสี่ยงของการติดเชื้อจึงต่ำมากสำหรับผู้เข้าร่วมในกลุ่มยาหลอก
การรักษากลุ่มยาหลอกจนกว่าจะสิ้นสุดการทดลองใช้ได้รับการอนุมัติโดยคณะกรรมการจริยธรรมของมณฑลเจียงซู (JSJK2020-A021–02) และคณะกรรมการจริยธรรม CDC เหอเป่ย์ (IRB2020–006) การศึกษาของเรามีข้อ จำกัด หลายประการ. ประการแรก การสร้างหน่วยความจำภูมิคุ้มกันจำเพาะของโปรตีน SARS-CoV-2 ขัดขวาง นอกเหนือจากการกระตุ้นแอนติบอดีที่ทนทาน อาจมีความสำคัญต่อความสำเร็จของวัคซีนโควิด-19 ตัวอย่างเช่น ภูมิคุ้มกันของ T-cell ที่กระตุ้นโดยวัคซีนที่ไม่ได้ใช้งานอาจมีส่วนช่วยในการป้องกันได้45,46 อย่างไรก็ตาม การตอบสนองของ T-cell และการทดสอบการทำให้เป็นกลางในหลอดทดลองต่อตัวแปรต่างๆ ที่เกิดขึ้นใหม่ไม่ได้รับการประเมินในการศึกษาของเรา และสิ่งเหล่านี้จำเป็นต้องได้รับการสำรวจเพิ่มเติม
ประการที่สอง เรารายงานผลการวิเคราะห์ระหว่างกาล และการติดตามผลระยะยาวกำลังดำเนินอยู่อย่างต่อเนื่องเพื่อระบุระยะเวลาที่น่าพอใจของภูมิคุ้มกันที่เกิดจากขนาดยาเสริมและเพื่อประเมินความปลอดภัยในระยะยาว ประการที่สาม ประชากรที่มีความเสี่ยงสูงสุดต่อการเกิดภูมิคุ้มกันบกพร่อง (เช่น ผู้ใหญ่ที่มีอายุ 80 ปีขึ้นไป) ไม่ได้รับการประเมินในการศึกษานี้ จำเป็นต้องมีการศึกษาแบบหลายศูนย์ที่ใหญ่ขึ้นเพื่อประเมินผลลัพธ์หลักในกลุ่มประชากรย่อยที่การศึกษาของเรามีสัดส่วนที่ค่อนข้างน้อย ประการที่สี่ แม้ว่าแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางจะเกี่ยวข้องกับการป้องกัน แต่การป้องกันที่แท้จริงจากการติดเชื้อด้วยตัวแปรในปัจจุบันและที่เกิดขึ้นใหม่จะต้องได้รับการตรวจสอบด้วยการศึกษาเชิงสังเกตในโลกแห่งความเป็นจริง การวิจัยเพิ่มเติมเพื่อระบุความสัมพันธ์ของการป้องกันและเพื่อพิจารณาว่าวัคซีนที่แตกต่างกันมีความสัมพันธ์ที่แตกต่างกันหรือไม่เป็นสิ่งสำคัญ โดยสรุป การศึกษาของเราพบว่าตารางการให้ CoronaVac สองโด๊สสร้างหน่วยความจำภูมิคุ้มกันที่ดี
แม้ว่าการทำให้เป็นกลางของแอนติบอดีลดลงจนใกล้หรือต่ำกว่าขีดจำกัดล่างของ seropositivity 6 เดือนหลังการให้ยาครั้งที่สอง การให้ยาครั้งที่สามที่ได้รับ 8 เดือนหลังจากเข็มที่สองนั้นมีประสิทธิภาพสูงในการเรียกคืนการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่จำเพาะของ SARS-CoV-2- เพื่อรีบาวด์ที่สำคัญในระดับแอนติบอดี การศึกษาของเราระบุว่าขนาดยาเสริมที่คล้ายคลึงกันอาจให้ภูมิคุ้มกันที่ยาวนานขึ้นและระดับการป้องกันที่สูงกว่าตารางการให้ยาสองขนาด แต่จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบความสามารถในการทำให้เป็นกลางและประสิทธิผลต่อตัวแปรต่างๆ
ผู้ร่วมสมทบ
GZ, QW, HP, ML, JY, YZ, FZ, HY และ WY ออกแบบการศึกษาและมีส่วนร่วมในการรวบรวมข้อมูล การวิเคราะห์ข้อมูล การตีความข้อมูล และการเขียนต้นฉบับ GZ, QW, HP และ ML ได้ตรวจสอบข้อมูลแล้ว ZW, KC, LeW และ BH รวบรวมข้อมูลและแก้ไขต้นฉบับ DJ และ LiW ได้ทำการทดสอบในห้องปฏิบัติการและแก้ไขต้นฉบับ XD, WZ และ WL วิเคราะห์ข้อมูลและแก้ไขต้นฉบับ ผู้เขียนทุกคนมีสิทธิ์เข้าถึงข้อมูลทั้งหมด (รวมถึงรายงานและตารางทางสถิติ) ในการศึกษาและรับผิดชอบต่อความสมบูรณ์ของข้อมูลและความถูกต้องของการวิเคราะห์ข้อมูล ผู้เขียนทุกคนมีหน้าที่สุดท้ายในการตัดสินใจส่งต้นฉบับเพื่อตีพิมพ์
ประกาศความสนใจ
HY ได้รับทุนวิจัยจาก Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline, Yichang HEC Changjiang Pharmaceutical Company และ Shanghai Roche Pharmaceutical Company; ไม่มีเงินทุนสนับสนุนการวิจัยนี้ที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาวัคซีนโควิด-19 GZ, LeW และ WY เป็นพนักงานของ Sinovac Biotech และ LiW และ DJ เป็นพนักงานของ Sinovac Life Sciences ผู้เขียนคนอื่น ๆ ทั้งหมดประกาศว่าไม่มีผลประโยชน์ที่แข่งขันกัน
รับทราบ
การศึกษาได้รับการสนับสนุนโดยทุนจากโครงการวิจัยและพัฒนาที่สำคัญแห่งชาติ (2020YFC0849600) โครงการวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีปักกิ่ง (Z201100005420023) และโครงการสำคัญของมูลนิธิวิทยาศาสตร์ธรรมชาติแห่งชาติของจีน (82130093) ขอขอบคุณ Dr. Lance Rodewald จาก Chinese Center for Disease Control and Prevention สำหรับความคิดเห็นและการแก้ไขภาษาอังกฤษ
