โฮสต์การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อโปรตีน S-Layer พื้นผิว (SLP) ของ Clostridioides Difficile

เชิงนามธรรม:

Clostridioides difficile ซึ่งเป็นเชื้อโรคในโรงพยาบาลเป็นเชื้อโรคในลำไส้ที่เกิดขึ้นใหม่ซึ่งทำให้เกิดอาการท้องเสียที่เกี่ยวข้องกับยาปฏิชีวนะ การติดเชื้อ C. difficile เกี่ยวข้องกับการตั้งอาณานิคมของลำไส้และการหยุดชะงักของสิ่งกีดขวางเยื่อบุผิวในลำไส้ ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นการตอบสนองของการอักเสบ/ภูมิคุ้มกัน การแสดงออกของเอ็กโซทอกซินหลักสองชนิด ได้แก่ TcdA และ TcdB เป็นสาเหตุสำคัญของการเกิดโรค C. difficile การเกาะติดของโปรตีนผนังเซลล์ที่มีแบคทีเรียจำนวนมากหรือโปรตีน S-layer บนพื้นผิว (SLPs) เช่น SlpA กับเซลล์เยื่อบุผิวของโฮสต์เป็นสิ่งสำคัญสำหรับความรุนแรง นอกจากจะเป็นสารพิษแล้ว ส่วนประกอบบนพื้นผิวเหล่านี้ยังแสดงให้เห็นว่ามีภูมิคุ้มกันสูงอีกด้วย การศึกษาล่าสุดบ่งชี้ว่า C. difficile SLPs มีบทบาทสำคัญในการยึดเกาะของแบคทีเรียกับเซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้ การหยุดชะงักของรอยต่อที่แน่นหนา และการปรับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของเซลล์เจ้าบ้าน โปรตีนเหล่านี้อาจเป็นเป้าหมายใหม่สำหรับวัคซีนและสารรักษาโรคชนิดใหม่ การทบทวนนี้สรุปความเข้าใจในปัจจุบันของเราเกี่ยวกับบทบาททางภูมิคุ้มกันของ SLP ในการกระตุ้นภูมิคุ้มกันของโฮสต์ และการใช้ในการพัฒนาวัคซีนและการรักษาแบบใหม่เพื่อต่อสู้กับการติดเชื้อ C. difficile

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

คลิกที่นี่เพื่อดูผลิตภัณฑ์ Cistanche Enhance Immunity

【สอบถามเพิ่มเติม】 อีเมล:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

คำสำคัญ:

ท้องร่วงที่เกี่ยวข้องกับยาปฏิชีวนะ โปรตีนผนังเซลล์ การบำบัด; โปรตีนชั้น S; วัคซีน

1. บทนำ

Clostridioides difficile ซึ่งเป็นแบคทีเรียที่สร้างสารพิษซึ่งสร้างสารพิษ เป็นแบคทีเรียที่ทำให้เกิดโรคฉวยโอกาสและในโรงพยาบาลที่สำคัญในลำไส้ ซึ่งทำให้เกิดอาการของโรคอันเป็นผลมาจากการก่อกวนในไมโครไบโอมที่มีสุขภาพดีเนื่องมาจากปัจจัยมากมาย รวมถึงการใช้ยาปฏิชีวนะ พันธุกรรม การแพร่กระจาย จุลินทรีย์ และปัจจัยเจ้าภาพอื่นๆ [1] การคัดเลือกและการแพร่กระจายของเชื้อ C. difficile ทำให้เกิดภาวะที่คุกคามถึงชีวิตของอาการลำไส้ใหญ่บวมปลอม [2,3] ตามการประมาณการล่าสุดจากรายงานของศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคประจำปี 2019 C. difficile ทำให้เกิดการติดเชื้อ 223,900 รายและผู้เสียชีวิต 12,800 รายในปี 2017 โดยสูญเสียมูลค่า 1 พันล้านดอลลาร์ในสหรัฐอเมริกาเพียงประเทศเดียว [4] การรักษาการติดเชื้อ C. difficile (CDI) ในตอนแรกทำได้ด้วยยาปฏิชีวนะ อย่างไรก็ตาม โรคนี้มีการกลับเป็นซ้ำในระดับสูง คือ 20–30% หลังการรักษาครั้งแรกของ CDI เริ่มต้น และมากกว่า 50% หลังจากการกลับเป็นซ้ำครั้งแรก [5] ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการแทรกแซงการรักษาอย่างเร่งด่วนเพื่อต่อสู้กับ CDI ทั่วโลก ปัจจัยทางโมเลกุลที่สำคัญประการหนึ่งสำหรับการเกิดโรคของ C. difficile คือการแสดงออกและการหลั่งของสารพิษหลักสองชนิด ได้แก่ TcdA และ TcdB ซึ่งเข้ารหัสโดยยีนที่อยู่ภายใน 19.6-kb ตำแหน่งของการเกิดโรค (PaLoc) ใน C. difficile จีโนม [6]. การควบคุมการผลิตสารพิษและปัจจัยการถอดรหัสต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับการผลิตสารพิษได้รับการตรวจสอบอย่างกว้างขวางโดย Chandra และคณะ ที่อื่น [6].

การเกิดโรคของ CDI เริ่มต้นด้วยการกินสปอร์ของ C. difficile เข้าไปในเซลล์พืช ซึ่งจะงอกในลำไส้ตรงที่พวกมันจะขยายและขยายขนาดเยื่อเมือกในลำไส้ [1,6] สิ่งกีดขวางเยื่อเมือกในลำไส้ (IMB) เป็นด่านแรกของการป้องกันโดยธรรมชาติต่อเชื้อโรค IMB โฮสต์ประกอบด้วยเซลล์เยื่อบุผิวหลายประเภทที่เชื่อมต่อกันอย่างแน่นหนาด้วยรอยต่อที่แน่นหนาและปกคลุมด้วยชั้นเมือกป้องกันหนาซึ่งหลั่งออกมาจากเซลล์กุณโฑ [1] การหยุดชะงักของ IMB ทำให้ C. difficile สามารถเกาะติดกับพื้นผิวของเซลล์เยื่อบุผิวได้ ซึ่งรายละเอียดของปัจจัยความรุนแรงจะนำไปสู่ความเสียหายและการแสดงออกของ C difficile ที่ทำให้เกิดโรค [1,6] ผนังเซลล์ของแบคทีเรียในสปีชีส์แกรมบวกและลบหลายชนิด รวมทั้ง C. difficile มีความสัมพันธ์กับชั้นโมเลกุลโปรตีนที่สัมผัสกับพื้นผิวจำนวนมากที่เรียกว่าโปรตีนในชั้นผิว (โปรตีนชั้น S หรือ SLP) ซึ่งส่วนใหญ่ประกอบด้วยเซลล์แบคทีเรียที่มีจำนวนมาก โปรตีน SlpA ประกอบด้วยโดเมนน้ำหนักโมเลกุลต่ำและสูง ซึ่งจัดเรียงเป็นอาร์เรย์สองมิติปกติแบบพาราคริสตัลไลน์เมื่อมองด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน [7] ส่วนประกอบโปรตีนผนังเซลล์ (Cwp) อื่นๆ ของชั้น SLP มีความอุดมสมบูรณ์น้อยกว่าและมีลักษณะเฉพาะไม่ดี แต่ยังมีบทบาทสำคัญในการทำให้เกิดโรคซีดีด้วย ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การวิจัยเกี่ยวกับ SLP ได้รับความสนใจเพิ่มขึ้น เนื่องจากโปรตีนเหล่านี้มีบทบาทสำคัญในการยึดเกาะของพื้นผิว การกระตุ้นตัวรับที่คล้าย Toll การเหนี่ยวนำการผลิตไซโตไคน์ และการกระตุ้นการอักเสบโดยเป็นส่วนหนึ่งของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์นอกเหนือจาก บทบาทในการเจริญเติบโตและความอยู่รอดของแบคทีเรีย [7–9]

ในการทบทวนนี้ เราจะหารือเกี่ยวกับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์ต่อส่วนประกอบ SlpA ที่สำคัญและ Cwps ที่มีน้อยกว่าอื่น ๆ ในแง่ของความรู้ล่าสุดของ C. difficile SLPs และเน้นศักยภาพของพวกมันในการใช้เป็นวัคซีนใหม่และเป้าหมายการรักษาที่มีความเกี่ยวข้องสูงในการเกิดโรค CDI

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

2. โฮสต์การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติต่อ CDI

มีการแสดงให้เห็นว่าสายพันธุ์ C. difficile (NTCD) ที่ไม่เป็นพิษจากการล่าอาณานิคมในแบบจำลองสัตว์ให้การป้องกันสายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรคของ C. difficile ในช่วงต้นทศวรรษ 1980 Wilson และ Sheagren รายงานว่าแฮมสเตอร์ที่ติดเชื้อ NTCD สายพันธุ์หลังจากฆ่าเชื้อด้วยยาปฏิชีวนะ cefoxitin ได้รับการปกป้องเมื่อถูกทดสอบด้วยเชื้อ C. difficile (TCD) ที่เป็นพิษ [10] อย่างไรก็ตาม การบำบัดด้วยสายพันธุ์อื่นๆ เช่น C. perffingens, C. bifermentans, C. beijerincki, C. sporogenes และสายพันธุ์ NTCD ที่ไม่เป็นพิษจาก C. Difficile ที่ฆ่าด้วยความร้อน ไม่สามารถป้องกัน CDI ได้ นอกจากนี้ การป้องกันจะสูญหายไปเมื่อ NTCD ที่ตั้งอาณานิคมถูกฆ่าเชื้อโดยใช้การรักษาด้วย vancomycin ก่อนการทดสอบ [11] ด้วยการสนับสนุนจากการค้นพบนี้ สปอร์ของสายพันธุ์ NTCD-M1 จึงถูกนำมาใช้ในผู้ป่วยทางคลินิกจำนวนจำกัดที่ทุกข์ทรมานจาก CDI ที่เกิดซ้ำ (rCDI) ด้วยความสำเร็จอย่างมาก (ประมาณ 50%) [12] ปัจจุบัน ทางเลือกในการรักษาด้วย CDI มีจำกัดและต้องอาศัยการใช้ยาปฏิชีวนะอย่างมาก เช่น vancomycin, fidaxomicin และ metronidazole [13,14] การใช้ยาปฏิชีวนะมากเกินไปจะทำให้เกิดภาวะ dysbiosis ของไมโครไบโอมที่มีสุขภาพดี และยังช่วยในการเลือกเชื้อโรค เช่น C. difficile ที่สามารถกลับมาเป็นซ้ำได้ในภายหลัง [1,15] เพื่อหลีกเลี่ยงความท้าทายเหล่านี้อย่างมีประสิทธิผล วิธีการรักษาแบบอื่นจำเป็นต้องได้รับการดูแลทันที ตัวเลือกการรักษาเหล่านี้บางส่วนรวมถึงการวางตัวเป็นกลางของสารพิษ C. difficile โดยใช้โมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อ TcdB เช่นการแช่ bezlotoxumab ซึ่งป้องกันความเสียหายที่เกิดจากสารพิษของเยื่อบุผิวในลำไส้ [16] วิธีการที่น่าสนใจอีกวิธีหนึ่งคือการฟื้นฟูไมโครไบโอมที่มีสุขภาพดีโดยใช้การปลูกถ่ายจุลินทรีย์ในอุจจาระ (FMT) จากผู้บริจาคที่มีสุขภาพดีในหมู่สมาชิกในครอบครัว FMT แสดงให้เห็นผลลัพธ์ที่น่าหวังเมื่อเทียบกับ CDI ที่เกิดซ้ำโดยมีอัตราความสำเร็จสูงถึง 90% [17,18] น่าเสียดายที่การศึกษาเหล่านี้ไม่ได้กล่าวถึงบทบาทของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์ในการปกป้องผู้ป่วยเหล่านี้ ดังนั้นจึงอาจเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ว่า NTCD ที่มีชีวิตจะหลั่งแอนติเจน/ส่วนประกอบผนังเซลล์บางส่วนที่กระตุ้นให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่แข็งแกร่งต่อ TCD ที่เป็นพิษ ในทำนองเดียวกัน การป้องกัน FMT มีการกำหนดไว้ไม่ดี ดังนั้น การทำความเข้าใจว่าการแนะนำ FMT กระตุ้นการตอบสนองของโฮสต์อาจช่วยในการระบุแอนติเจนที่สำคัญได้อย่างไร ซึ่งอาจช่วยในการทำความเข้าใจการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันและการพัฒนาวัคซีนชนิดใหม่ต่อ CDI ได้ดีขึ้น

ในลำไส้ ระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติของโฮสต์เป็นด่านแรกในการป้องกันเชื้อโรคที่บุกรุก ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการสร้างและสร้างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ของโฮสต์ที่แข็งแกร่ง [1] การตอบสนองโดยธรรมชาติประกอบด้วยสามส่วนเป็นส่วนใหญ่: (i) เยื่อบุผิวในลำไส้และชั้นเยื่อเมือก (สิ่งกีดขวางทางกายภาพ) (ii) เปปไทด์ต้านจุลชีพ ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ขับถ่ายของเซลล์เยื่อบุผิว เซลล์พาเนธ และสมาชิกบางส่วนของไมโครไบโอตาในลำไส้ (สารเคมี สิ่งกีดขวาง) และ (iii) การตอบสนองของเซลล์โดยการสรรหาเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ เช่น นิวโทรฟิล อีโอซิโนฟิล มาโครฟาจ เซลล์น้ำเหลืองโดยกำเนิด (ILC) และเซลล์เดนไดรต์ (DC) ที่ถูกควบคุมโดยวิถีการส่งสัญญาณโดยธรรมชาติหลายวิถีเพื่อต่อสู้กับเชื้อโรคที่บุกรุกเข้ามา 1]. เซลล์เจ้าบ้านมีตัวรับการจดจำรูปแบบ (PRR) เช่น TLR บนพื้นผิวซึ่งจดจำลักษณะเฉพาะของแบคทีเรียที่อนุรักษ์ไว้บนจุลินทรีย์ที่เรียกว่ารูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค (PAMP) PRR เหล่านี้เรียกอีกอย่างว่า Toll-like Receptors (TLR) เมื่อ TLR รับรู้สัญญาณอันตรายเหล่านี้ (PAMP) เซลล์เจ้าบ้านจะกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน ในเรื่องนี้ Toll-like Receptor 4 (TLR4) ได้แสดงให้เห็นว่ารับรู้สัญญาณอันตรายของ C. difficile ซึ่งเป็นการกระทำที่มีส่วนร่วมในการเริ่มต้นการตอบสนองการอักเสบของโฮสต์ ในบริบทนี้ SLP ของ C. difficile ได้รับการแสดงเพื่อโต้ตอบกับ TLR ของโฮสต์-4 ในขณะที่ C. difficile flagella โต้ตอบผ่าน TLR5 [19,20]

ประโยชน์ของซิสตานช์สำหรับระบบภูมิคุ้มกันของผู้ชาย

3. โปรตีน S-layer (SLPs) ใน C. difficile

ในทศวรรษที่ผ่านมา โปรตีนชั้นผิว (S-layer) ของ C. difficile ได้รับความสนใจอย่างมาก SLP ถูกระบุครั้งแรกโดย Kawata และคณะ ในปี 1984 และคิดเป็นประมาณ 15% ของมวลเซลล์ทั้งหมด [21,22] SLP พบได้ในโปรคาริโอตหลายชนิด SLP ส่วนใหญ่ถูกจัดเรียงบนพื้นผิวด้านนอกสุดของเซลล์เป็นโปรตีนเดี่ยวในอาร์เรย์พาราคริสตัลไลน์สองมิติ [7] ใน C. difficile ชั้น S ประกอบด้วยโปรตีน SlpA เฮเทอโรไดเมอริกเป็นส่วนใหญ่ SlpA เป็นเฮเทอโรไดเมอร์ที่ประกอบด้วยโปรตีนน้ำหนักโมเลกุลสูง (HMW) และโปรตีนน้ำหนักโมเลกุลต่ำ (LMW) ที่ถูกเข้ารหัสโดยยีน slpA เดี่ยว LMW SLP สร้างชั้นบนที่เปิดโล่ง ในขณะที่ HMW SLP สร้างชั้นล่าง LMW SLP มีเอกลักษณ์เฉพาะใน C. difficile ในสายพันธุ์ C. difficile 630 ตำแหน่ง slpA คือบริเวณ 36.6 kb ที่เก็บ 11 slpA paralogs นอกจากนี้ยังมีพาราล็อกเพิ่มเติมอีก 17 พาราลอกที่กระจัดกระจายไปทั่วจีโนม [23,24] ขณะนี้ยีน Paralog เหล่านี้ได้รับการตั้งชื่อว่าโปรตีนผนังเซลล์คลอสตริเดียม (CwpX) โดยที่ X หมายถึงหมายเลข Paralog ที่ระบุ (X=1–29) และอธิบายไว้ในตารางที่ 1 อย่างไรก็ตาม Cwps สี่ตัวที่โดดเด่นก่อนหน้านี้เรียกว่า SlpA, Cwp66 Cwp84 และ CwpV ได้รับการตั้งชื่อก่อนที่จะมีการนำแบบแผนการตั้งชื่อใหม่นี้มาใช้ [23] Cwps ทั้งหมดเป็นโปรตีนทั่วไปที่มีเปปไทด์สัญญาณที่ปลาย N และโดเมนการจับผนังเซลล์สมมุติสามโดเมนที่มีความคล้ายคลึงกันอย่างมีนัยสำคัญกับ HMW SLP [25,26] สายพันธุ์ C. difficile ที่แตกต่างกันได้แสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงในตำแหน่ง slpA และประเภทคาสเซ็ตต์ชั้น S ที่แตกต่างกันประมาณ 12 ชนิดได้รับการบันทึกไว้ อีก 28 Cwps ทำหน้าที่เป็นส่วนประกอบเสริม ซึ่งยึดอยู่ในชั้นพาราคริสตัลไลน์โพลีเมอร์ไรซ์ ซึ่งคิดเป็น ~5–20% ของชั้น S [7]

ตารางที่ 1 ฟังก์ชันสมมุติของยีน 29 คัพที่พบในจีโนม Clostridium difficile 630

ตารางที่ 1. ต่อ

4. การแสดงออกและการเปลี่ยนแปลงความเครียดของโปรตีนผนังเซลล์

ใน C. difficile สายพันธุ์ 630 มีรายงานว่ามียีนเข้ารหัส Cwps ประมาณเก้าตัวที่แสดงออกมา [25] ในขณะที่ยีน cwp2, cwp84, cwp6, cwp12, cwpV, cwp24 และ cwp25 แสดงออกบนพื้นผิวของเซลล์ภายใต้สภาวะการเติบโตปกติ [44] ยีน cwp66 และ cwp5 แสดงออก แต่ไม่พบในสารสกัดจากพื้นผิวเซลล์ ในการศึกษาแยกกัน Biazzo และคณะ ถ้วยวิเคราะห์ที่กระจัดกระจายไปทั่วจีโนมของ C. difficile พวกเขาสังเกตว่ายีน cwp13, cwpV, cwp16, cwp18, cwp19, cwp20, cwp22, cwp24 และ cwp25 มีการแสดงออกและมีลำดับที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างดี ในขณะที่ยีน cwp17, cwp26, cwp27, cwp28 และ cwp29 มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในระดับการแสดงออกระหว่าง ไรโบไทป์และได้รับการอนุรักษ์น้อยกว่า [45] ยีน slpA locus จำนวนมากแสดงการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญระหว่างสายพันธุ์ โดยเฉพาะบริเวณที่สัมผัสกับพื้นผิว ตัวอย่างเช่น slpA, cwp66, secA2 และ cwp2 ได้รับการแสดงให้เห็นว่ามีความแปรผันสูงภายใน slpA locus (ซึ่งก่อตัวเป็นเทปคาสเซ็ต 10-kb) จนถึงขณะนี้พบรูปแบบที่แตกต่างกัน 12 แบบของคาสเซ็ตนี้อันเป็นผลมาจากการรวมตัวกันอีกครั้งที่คล้ายคลึงกันระหว่างจีโนไทป์ที่แตกต่างกัน [46] จากข้อมูลของ Karjalainen และคณะ cwp66 แสดงเอกลักษณ์ระหว่างสายพันธุ์เพียง 33% เท่านั้น [26] ตัวแปร cwp2 ถูกแทนที่ด้วยคลัสเตอร์ยีนไกลโคซิเลชัน S-layer ที่คาดการณ์ไว้ขนาด 23.8 kb ในตำแหน่ง slpA [46] SlpA เป็น SLP ที่มีมากที่สุดที่พบในสารสกัดพื้นผิวเซลล์ C. difficile และเป็นองค์ประกอบหลักของ C. difficile SLP โปรตีนที่เจริญเต็มที่จะถูกแยกออกหลังจากการหลั่งไปเป็นโปรตีน HMW และ LMW ก่อตัวขึ้นโดยการกระทำของโปรตีเอส Cwp84 เพื่อสร้างสารเชิงซ้อน H/L เชิงซ้อนเฮเทอโรไดเมอริก ซึ่งจะเกิดปฏิกิริยาโพลีเมอร์เพื่อสร้างชั้น S [47] (รูปที่ 1) การปิดใช้งานยีน cwp84 ใน C. difficile 630∆erm ส่งผลให้ชั้น S ประกอบด้วย SlpA สายโซ่เดี่ยวที่ยังไม่เจริญเต็มที่และมีสัณฐานวิทยาของโคโลนีที่เปลี่ยนแปลงไป แสดงให้เห็นบทบาทที่สำคัญของ Cwp84 ในการก่อตัวของชั้น S ที่โตเต็มที่ [32] การปรากฏตัวของยีน secA2 ใน slpA locus มีความสำคัญต่อการขนส่ง SlpA และ Cwps อื่นๆ ผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ไซโตพลาสซึม [48]

รูปที่ 1 SLP ของ C. difficile เป็นสื่อกลางในการยึดเกาะและการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกัน เปปไทด์ Nascent SlpA ถูกแยกออกโดยโปรตีเอส Cwp84 ลงในหน่วยย่อย LMW และ HMW ซึ่งก่อตัวเป็นคอมเพล็กซ์ SlpA ที่เจริญเต็มที่ของชั้น SLP ของผนังเซลล์ [31–33] SLP เป็นสื่อกลางในการยึดเกาะผ่าน TLR4 ขัดขวางการเชื่อมต่อที่แน่นหนาของเซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้ และกระตุ้นเซลล์เดนไดรต์/มาโครฟาจเพิ่มเติม ซึ่งจะผลิตไซโตไคน์และคีโมไคน์ต่างๆ ที่นำไปสู่การเหนี่ยวนำของ Th1/Th2 และการตอบสนองของร่างกาย [9,27] อินเตอร์ลิวคิน (IL), เซลล์เดนไดรต์ (DC), น้ำหนักโมเลกุลต่ำ (LMW), น้ำหนักโมเลกุลสูง (HMW), ตัวรับคล้ายค่าผ่านทาง 4 (TLR4)

5. หน้าที่ของโปรตีน S-Layer

SLP มีส่วนร่วมในการทำงานต่างๆ ในชีววิทยาของ C. difficile (ดูตารางที่ 1) เช่น ความสมบูรณ์ของเซลล์ การขนส่ง การสร้างรูขุมขนและจุดยึด การย่อยสลาย การยึดเกาะ/การบุกรุกของเซลล์เจ้าบ้าน การหลีกเลี่ยงระบบภูมิคุ้มกัน และการป้องกันจากจุลินทรีย์ที่แข่งขันกัน [22] . เพชรินีต อัล. ตรวจพบแอนติบอดีต่อโดเมน N-terminal และ C-terminal ของแอนติเจน Cwp66 ในซีรั่มของผู้ป่วยโรคที่เกี่ยวข้องกับ Clostridium difficile (CDAD) [49] ในการศึกษาอื่น ไรท์ และคณะ แยก Cwps โดยใช้ 2D-PAGE และระบุ Cwps หลายตัว (SlpA, Cwp2, Cwp5, Cwp84, Cwp18, Cwp19) ที่ทำปฏิกิริยากับซีรั่มของผู้ป่วยที่ติดเชื้อ C. difficile ribotype 017 สายพันธุ์ แนะนำการเหนี่ยวนำการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่แข็งแกร่งต่อ SLPs [50] เมื่อเร็ว ๆ นี้ Kirk และคณะ ระบุสายพันธุ์ C. difficile สองสายพันธุ์ที่ไม่มีชั้น S และไม่ไวต่อแบคทีเรียที่ก่อให้เกิดรูขุมขนและทำให้เซลล์แบคทีเรียที่แข่งขันกันหลุดออกไป อย่างไรก็ตาม สายพันธุ์ C. difficile เหล่านี้แสดงความไวต่อไลโซไซม์และเปปไทด์ต้านจุลชีพ LL-37 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ และไม่ทำให้เกิดอาการของโรค CDI ในแบบจำลองการติดเชื้อของหนูแฮมสเตอร์ [51] การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้ตรวจสอบผลกระทบของ SlpA ที่แยกได้จากสายพันธุ์ที่เป็นพิษสามสายพันธุ์ (RT126, RT001, RT084) ต่อการแสดงออกของโปรตีนที่จุดเชื่อมต่อแน่น (TJ) และการเหนี่ยวนำของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบในสายเซลล์มะเร็งลำไส้ใหญ่ของมนุษย์ HT-29 . การรักษาด้วย SlpA ช่วยลดระดับการแสดงออกของตระกูลคลอดินส์และโปรตีนที่จุดเชื่อมต่อแน่นของ JAM-A ลงอย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 1) [9] นอกจากนี้ โปรตีน SlpA ยังเพิ่มระดับการแสดงออกของ TLR-4 และกระตุ้นการหลั่งของ TNF- , IL-1 และ IL-8 ผลลัพธ์เหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการเกิดโรคที่เกิดจากโปรตีน SlpA และกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองการอักเสบในลำไส้ [9] ดังนั้นจึงสมเหตุสมผลที่จะโต้แย้งว่า SLP มีความจำเป็นต่อการเกิดโรคของ C. difficile และการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

6. การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อ SLP

การสืบสวนเมื่อเร็ว ๆ นี้ชี้ให้เห็นถึงบทบาทที่สำคัญของ SlpA ไม่เพียง แต่ในการอยู่รอดและการเติบโตของแบคทีเรียเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการสร้างการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์ด้วย วิธีการที่ใช้ภูมิคุ้มกันบกพร่องแสดงให้เห็นว่ามีแอนติบอดีต่อต้าน SLP อยู่ในซีรั่มของผู้ป่วย 6 รายที่ติดเชื้อ C. difficile ribotype 017 ซึ่งบ่งชี้ว่าโปรตีน SLP มีภูมิคุ้มกันโดดเด่นและแสดงออกในระหว่างการติดเชื้อ [50] การศึกษาที่นำโดย Bruxelles และคณะ แสดงให้เห็นว่าระดับแอนติบอดีต่อต้าน SlpA ในผู้ป่วย CDI สูงขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่มีสุขภาพแข็งแรง [52] ในการศึกษาอื่น Negm และคณะ ตรวจพบแอนติบอดี IgG ในซีรั่มจากบุคคลทั้งหมด 327 รายที่มี CDI เทียบกับสารสกัด SLP จาก C. difficile สายพันธุ์ต่างๆ [53] นอกจาก SlpA แล้ว โดเมน C-terminal ที่เปิดเผยของโปรตีน Cwp66 ที่มีมากเป็นอันดับสองยังมีความแปรปรวนสูง ในขณะที่โดเมน N-terminal ได้รับการอนุรักษ์ไว้อย่างดี โดเมนเทอร์มินัล C แบบแปรผันของ Cwp66 และ Cwp84 แสดงให้เห็นว่ามีภูมิคุ้มกันในมนุษย์ [49,54] นอกจากนี้ ในผู้ป่วย CDI ระดับ anti-Cwp66 และ anti-Cwp84 เฉลี่ยทั้งหมดต่ำกว่ากลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดีซึ่งแนะนำลักษณะการป้องกันของแอนติบอดี ดังนั้น SLP โดยเฉพาะ SlpA และส่วนประกอบอื่นๆ จึงมีบทบาทสำคัญในการป้องกันภูมิคุ้มกันและเป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับการพัฒนาภูมิคุ้มกันบำบัดและวัคซีนตามที่อธิบายไว้ในส่วนต่อไปนี้

7. SLPs เป็นสื่อกลางในการยึดเกาะของ C. difficile

C. difficile เริ่มการติดเชื้อโดยการเกาะติดกับเซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้ซึ่งนำไปสู่การตั้งอาณานิคม ในเรื่องนี้ SLP ของแบคทีเรียเช่น SlpA และ Cwp66 มีบทบาทสำคัญในการยึดเกาะ มีรายงานว่าการเปลี่ยนแปลงใน SLP โดยเฉพาะ SlpA ในสายพันธุ์ C. difficile ที่แยกได้ แสดงให้เห็นการเปลี่ยนแปลงในการเกาะติด [55] SLP ได้รับการแสดงให้เห็นว่าจับกับเซลล์ที่แตกต่างกัน เช่น เซลล์ทางเดินอาหารของมนุษย์ของเซลล์ Hep-2 และ Vero และโปรตีนหลายชนิดของเมทริกซ์นอกเซลล์ นอกจากนี้ การบำบัดด้วยแอนติบอดีต้าน HMW-SLP ยับยั้งการเกาะติดของ C. difficile นอกจากนี้ การเตรียมเซลล์โฮสต์ล่วงหน้าด้วยหน่วยย่อย SlpA บริสุทธิ์หรือแอนติบอดีต่อต้าน SlpA ยังป้องกันการเกาะติดของ C. difficile [55] สมาชิกที่คล้ายคลึงกันที่ใหญ่ที่สุดของโปรตีนในตระกูล SlpA คือโปรตีน CwpV ซึ่งแสดงออกในลักษณะแปรผันเฟส ในการศึกษาที่แยกต่างหาก แสดงให้เห็นว่าโดเมนการทำซ้ำของปลาย C ของโปรตีน CwpV เป็นสื่อกลางในการรวมตัวของ C. difficile นอกจากนี้ โดเมนนี้ยังแตกต่างกันไประหว่างสายพันธุ์และมีการระบุประเภทการทำซ้ำที่แตกต่างกันของแอนติเจนห้าประเภท [40]

โปรตีนที่สร้างภูมิคุ้มกันอีกชนิดหนึ่งชื่อ Cwp66 แสดงให้เห็นว่ามีคุณสมบัติในการยึดเกาะ Cwp66 บริสุทธิ์และแอนติบอดีต่อโดเมน N-terminal และ C-terminal ยับยั้งการเกาะติดของ C. difficile กับเซลล์ Vero ที่เพาะเลี้ยง ซึ่งบ่งบอกถึงคุณสมบัติการยึดเกาะของ Cwp66 [29]

8. การเหนี่ยวนำการตอบสนองการอักเสบ

เบียงโก และคณะ แสดงให้เห็นถึงบทบาทของ SLP ในกระบวนการอักเสบ ในการศึกษานั้น SLP จากสายพันธุ์ที่มีไวรัสรุนแรงและการแพร่ระบาด (H/E) หรือสายพันธุ์ non-H/E C. difficile ได้รับการทำให้บริสุทธิ์และศึกษาในโมโนไซต์ของมนุษย์และเซลล์เดนไดรต์ที่ได้มาจากโมโนไซต์ (MDDC) ในแง่ของการเหนี่ยวนำของไซโตไคน์ปรับภูมิคุ้มกัน [อินเตอร์ลิวคิน (IL)-1 , IL-6 และ IL- 10] [56] การศึกษาแสดงให้เห็นว่า SLP ไม่เพียงแต่กระตุ้นการเจริญเติบโตของ MDDC ด้วยกิจกรรมการนำเสนอแอนติเจนที่เพิ่มขึ้น แต่ยังกระตุ้นให้เกิดการหลั่ง IL ในระดับสูง-10 อย่างไรก็ตาม ไม่พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญในการกระตุ้นโมโนไซต์และ MDDC โดยการเตรียม SLP จากสายพันธุ์ H/E และไม่ใช่ H/E ซึ่งบ่งชี้ว่า SLP ไม่ได้มีส่วนทำให้ความรุนแรงของโรคเพิ่มขึ้น [56] ในการศึกษาอื่น Ausiello และคณะ สกัด SLP จาก C253 ที่แยกทางคลินิก และแสดงให้เห็นว่า SLP ชักนำให้เกิดการหลั่งของระดับที่เพิ่มขึ้นของไซโตไคน์โปรอักเสบของ IL-1 และ IL-6 ในโมโนไซต์ที่เหลือและชักนำให้เกิดการเจริญเติบโตของ MDDC ของมนุษย์ และการแพร่กระจายของ T ที่เพิ่มขึ้น เซลล์ [57]. นอกจากนี้ MDDC ที่ได้รับการบำบัดเหล่านี้ยังปล่อย IL-10 และ IL-12p70 ในปริมาณที่เพิ่มขึ้น และกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของ Th1/Th2 แบบผสม TLR-4 มีบทบาทสำคัญในการเปิดใช้งาน DC ที่ใช้สื่อกลาง SLP แสดงให้เห็นว่า SLP ไม่สามารถกระตุ้น DC ที่แยกได้จากหนู C3H/HeJ กลายพันธุ์ TLR4- และล้มเหลวในการกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของ Th ตามมา ซึ่งบ่งชี้ว่า SLP กระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวที่มีสื่อกลางโดยตัวรับ TLR4 [19] ในการศึกษาอื่น มีการแสดงให้เห็นในแมคโครฟาจว่า SLP จาก C. difficile กระตุ้นให้เกิดการตอบสนองต่อการกวาดล้างในแง่ของการหลั่งของไซโตไคน์และคีโมไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ โดยมีการอพยพของแมคโครฟาจเพิ่มขึ้นและกิจกรรมฟาโกไซโตติค [58] การรักษาด้วยสารยับยั้ง p38 กลับการตอบสนองเหล่านี้โดยแนะนำบทบาทของการส่งสัญญาณโมเลกุลในการตอบสนองที่ใช้สื่อกลาง SLP [58] การศึกษาล่าสุดรายงานการกระตุ้นการอักเสบโดย C. difficile SLPs ในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยา นอกจากนี้ ยังแสดงให้เห็นว่าไมโครโดเมนที่มีโคเลสเตอรอลสูง (แพตไขมัน) บนเยื่อหุ้มเซลล์ช่วยในการจับกันของ SLP กับเยื่อหุ้มเซลล์ ข้อมูลนี้ใช้กล้องจุลทรรศน์เรืองแสง ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วยเมทิล- -ไซโคลเด็กซ์ตริน (M CD) ที่ทำให้โคเลสเตอรอลของเยื่อหุ้มเซลล์หมดไปลดการจับกับ SLP ซึ่งบ่งชี้ว่า SLP รับแพตไขมัน ซึ่งสำคัญอย่างยิ่งต่อการตั้งอาณานิคมของ C. difficile และการกระตุ้นการอักเสบ [59 ] การศึกษาเหล่านี้ยืนยันว่า C. difficile SLP สามารถกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและแบบปรับตัวได้ ซึ่งบางส่วนเป็นสื่อกลางโดย TLR4 ซึ่งเสนอแนะบทบาทสำคัญของ SLP ในการกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ดังนั้น ผลลัพธ์เหล่านี้ยังชี้ให้เห็นถึงศักยภาพของ SLP ในฐานะผู้สมัครรับวัคซีนป้องกัน CDI

9. การตอบสนองของแอนติบอดีต่อ CDI

การศึกษาทางภูมิคุ้มกันหลายครั้งระบุว่าการติดเชื้อ C. difficile และผลลัพธ์ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์ ซึ่งเป็นปัจจัยสำคัญในการเกิดโรค CDI ดังนั้น การไม่สามารถพัฒนาการตอบสนองของแอนติบอดีที่แข็งแกร่งอาจเป็นการพยากรณ์โรคสำหรับความรุนแรงและการกลับเป็นซ้ำของโรค [60] ในเรื่องนี้ ระดับของแอนติบอดีต่อสารพิษหลักมีความสัมพันธ์กับการเกิดซ้ำและความรุนแรงของโรค [61,62] มีรายงานแอนติบอดีต่อส่วนประกอบพื้นผิวของ C. difficile ในซีรั่มของผู้ป่วย CDI ในการศึกษาก่อนหน้านี้เช่นกัน [63] ดรูดี้ และคณะ ประเมินการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของร่างกายต่อสารสกัด C. difficile SLP ในกลุ่มผู้ป่วย 146 ราย ซึ่งประกอบด้วยผู้ป่วย 55 รายที่เป็นโรคอุจจาระร่วงที่เกี่ยวข้องกับเชื้อ C. difficile (CDAD) ผู้ป่วย 34 รายที่เป็นพาหะที่ไม่มีอาการ และกลุ่มควบคุม 57 ราย (64) การศึกษานี้แยกการแยกเศษส่วน MW สูงและต่ำของ SLP ซึ่งประกอบด้วยโปรตีน SlpA จำนวนมากเป็นส่วนใหญ่ พวกเขาตรวจวัดแอนติบอดีในซีรั่มโดยใช้ enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) ในกลุ่มนี้ และไม่พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญในระดับ IgM, IgA หรือ IgG ในซีรั่ม สิ่งที่น่าสนใจคือ ผู้ป่วยที่มีตอนซ้ำของ CDAD มีระดับ IgM-anti-SLP ต่ำกว่าผู้ป่วยที่มีตอนเดียวอย่างมีนัยสำคัญ การศึกษาสรุปว่าควรมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบการตอบสนองของแอนติบอดีต่อต้าน SLP เฉพาะและการศึกษาการป้องกันโดยใช้ C. difficile SLPs [64]

การสร้างภูมิคุ้มกันแบบพาสซีฟและแอคทีฟโดยใช้สารสกัดที่แยกได้ของ HMW และ LMW SLP ได้แสดงผลลัพธ์ที่น่ายินดีพร้อมอัตราการรอดชีวิตที่เพิ่มขึ้นในแบบจำลองการท้าทายหนูแฮมสเตอร์ที่อันตรายถึงชีวิต โอ'ไบรอัน และคณะ แสดงให้เห็นถึงการตอบสนองในการป้องกันของแอนติบอดีต่อต้าน SLP ต่อการติดเชื้อ C. difficile ในหนูแฮมสเตอร์ โดยที่การรอดชีวิตจะยืดเยื้อยาวนานขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย anti-SLP เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม [65] ผลการป้องกันของแอนติซีรัมแสดงให้เห็นว่าเกิดจากการเพิ่มประสิทธิภาพของ C. difficile phagocytosis [65] Eidhin และคณะ โดยใช้การสร้างภูมิคุ้มกันแบบแอคทีฟ ทดสอบสารสกัด SLP แบบหยาบที่มีปริมาณเท่ากันของส่วนประกอบเปปไทด์ LMW และ HMW ของ SlpA เป็นวัคซีนที่มีสารเสริมระบบและเยื่อเมือกที่แตกต่างกันในหนูแฮมสเตอร์ Golden Syrian และเมาส์รุ่น BALB/c การศึกษารายงานว่าการกระตุ้นแอนติบอดีในระดับปานกลางถึงต่ำภายในสูตรที่แตกต่างกันและแบบจำลองของเมาส์แสดงการตอบสนองของแอนติบอดีต่อ SLP ที่แข็งแกร่งกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับหนูแฮมสเตอร์ [66] ในการศึกษาอื่น บรูเน็ต อัล ตรวจสอบฤทธิ์เสริม ภายในร่างกาย ของเพปไทด์สองตัวซึ่งประกอบด้วยโดเมนการจับรีเซพเตอร์ของทอกซิน A (TxA (C314)) และชิ้นส่วนของ SLP-36 kDa จาก C. difficile สายพันธุ์ C253 เทียบกับโปรตีน A ซึ่งจับไฟโบรเนกติน A (FnbpA ) แอนติเจนของวัคซีนป้องกันเชื้อ Staphylococcus aureus [67] พวกเขาประเมินการตอบสนองโดยใช้เส้นทางในจมูกและใต้ผิวหนัง และพบว่าทั้งสองส่วนช่วยเพิ่มการผลิต IgG และ IgA ที่ต้าน FnbpA หมุนเวียน พวกเขาสรุปว่าชิ้นส่วนเหล่านี้เมื่อใช้เป็นสารเสริมจะส่งผลและแบ่งขั้วระบบภูมิคุ้มกันแตกต่างกัน [67] ในการศึกษาอื่น Shirvan และคณะ สร้างและแสดงแอนติบอดีชนิดรีคอมบิแนนท์ที่จำเพาะต่อ SLP เช่น Cwp66 และ SlpA จากโปรตีน C. difficile 630 โดยใช้ฟาจดิสเพลย์ และแสดงให้เห็นว่าแอนติบอดีชนิดรีคอมบิแนนท์เหล่านี้ทำปฏิกิริยากับ SLP และส่วนประกอบในลักษณะเฉพาะสายพันธุ์ที่มีความจำเพาะสูง [68]

การตอบสนองและการป้องกันทางภูมิคุ้มกันในแบบจำลองหนูแฮมสเตอร์โดยใช้โปรตีเอส Cwp84 เป็นแอนติเจนได้รับการประเมินโดยเส้นทางการสร้างภูมิคุ้มกันหลายเส้นทาง [69] การศึกษาพบดิฟเฟอเรนเชียลแอนติบอดีไทเทอร์ตามเส้นทางการสร้างภูมิคุ้มกัน การป้องกันที่ดีที่สุดสังเกตได้จากการฉีดวัคซีนทางทวารหนัก นอกจากนี้ กลุ่มหนูแฮมสเตอร์ที่ได้รับวัคซีนยังส่งผลให้การตั้งอาณานิคมในลำไส้ของ C. difficile อ่อนแอลงและช้าลง 26% หลังจากการท้าทายของ C. difficile โดยมีอัตราการรอดชีวิตสูงกว่ากลุ่มที่ไม่ได้รับภูมิคุ้มกันอย่างมีนัยสำคัญ (มากกว่า 33%)

cistanche พืชเพิ่มระบบภูมิคุ้มกัน

10. Anti-C ที่ใช้ SLP การบำบัดที่ยากลำบาก

การบำบัดด้วยแอนติบอดีจำเพาะเพื่อต่อต้านเชื้อ C. difficile อาจเป็นกลยุทธ์ที่มีประสิทธิผล คันดาลาฟท์ และคณะ ใช้แอนติบอดีโดเมนเดียวเพื่อกำหนดเป้าหมาย SLPs [70] กลุ่มได้เตรียมแผงของแอนติบอดีโดเมนเดี่ยว (VHH) ที่จำเพาะต่อ SLP จาก QCD สายพันธุ์ที่มีไวรัสมากเกินไปของ C. difficile-32g58 (027 ไรโบไทป์) ผลลัพธ์ของพวกมันแสดงให้เห็น VHH จำนวนหนึ่งที่จับกับ QCD-32เอพิโทป g58 ที่ตั้งอยู่บนหน่วยย่อย LMW ของ SLP ที่มีสัมพรรคภาพสูง นอกจากนี้ พวกเขารายงานว่า VHH เหล่านี้มีความจำเพาะในการจับกับไรโบไทป์ 001 และ 027 และเซ็ตย่อยของแอนติบอดี VHH เหล่านี้มีปฏิกิริยาข้ามอย่างกว้างกับไรโบไทป์ 012, 017, 023 และ 078 VHH เหล่านี้ยังแสดงให้เห็นว่ายับยั้งการเคลื่อนที่ของ C. difficile QCD-32g58 ในหลอดทดลอง [70]

การพัฒนาสารต้านแบคทีเรียที่มีความแม่นยำอีกชนิดหนึ่ง Av-CD291.2 โดย Kirk และคณะ มีรายงานว่าฆ่า C. difficile โดยเฉพาะ และป้องกันการตั้งอาณานิคมในหนู [51] Av-CD291.2 แสดงให้เห็นว่าสามารถฆ่า C. difficile ที่แยกได้หลากหลายโดยอิงจากการมีอยู่ของลำดับ SLP ในสายพันธุ์ C. difficile ผู้เขียนอ้างว่าได้ระบุการกลายพันธุ์ที่เป็นโมฆะของ SLP ที่มีการกลายพันธุ์แบบจุดในยีน slpA ซึ่งสามารถต้านทานต่อสาร Av-CD291.2 ได้ สายพันธุ์กลายเหล่านี้ยังมีข้อบกพร่องในการสร้างสปอร์ แต่สามารถตั้งรกรากในลำไส้ได้แม้จะมีการลดทอนความรุนแรงในแบบจำลองหนูแฮมสเตอร์ก็ตาม [51] นอกจากนี้ พวกเขาได้สร้างแผง Avidocin-CD ที่ฆ่า C. difficile สายพันธุ์ต่างๆ ในลักษณะที่ขึ้นกับลำดับ SLP ซึ่งแนะนำบทบาทที่สำคัญของสารต้านแบคทีเรียเหล่านี้ที่ใช้ SLP ในการป้องกัน CDI [51]

11. ข้อสังเกตสรุปและคำถามเชิงวิพากษ์ที่ยังไม่ได้ตอบ

เจ้าบ้านพัฒนาการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่แข็งแกร่งต่อสารพิษ C. difficile และส่วนประกอบของพื้นผิว SLP ได้รับการแสดงให้เห็นว่ามีบทบาทในการยึดเกาะของเซลล์ การเหนี่ยวนำไซโตไคน์ต่างๆ ผ่านการกระตุ้น TLR4 และการกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและของร่างกาย อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการศึกษาเกี่ยวกับการกระตุ้นการตอบสนองของ T-cell โดย SLP เพื่อวิเคราะห์บทบาทของเซลล์ CD4 และ CD8 เพิ่มเติม ขึ้นอยู่กับการกระตุ้นการตอบสนองของร่างกาย แอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางต่อสารพิษและส่วนประกอบของพื้นผิวสามารถป้องกันอาการทางคลินิกของ CDI ได้ การศึกษาโดยใช้การสร้างภูมิคุ้มกันแบบแอคทีฟหรือพาสซีฟต่อ SLP แสดงให้เห็นผลลัพธ์ที่น่าหวัง ซึ่งบ่งชี้ว่ากลยุทธ์ดังกล่าวสามารถพัฒนาต่อไปเป็นการบำบัดแบบใหม่ที่ต่อต้านการเกิดโรค CDI ได้ SlpA ได้รับความสนใจอย่างมากในฐานะผู้สมัครรับวัคซีน อย่างไรก็ตาม เนื่องจากความแปรปรวนของลำดับ SlpA ระหว่างสายพันธุ์สูง วัคซีนอาจไม่ได้ผลกับไรโบไทป์ทั้งหมด ดังนั้นจึงอาจจำเป็นต้องใช้วัคซีนที่ใช้อีพิโทปเพื่อหลีกเลี่ยงปัญหานี้ ในส่วนนี้ แอนติบอดีแบบโดเมนเดี่ยว (VHH) ที่ต้าน SLP เป็นตัวเลือกที่มีชีวิต ซึ่งจับหน่วยย่อย LMW-SLP ของ C. difficile ด้วยความจำเพาะสูง และได้แสดงให้เห็นว่ายับยั้งการเคลื่อนที่ของสายพันธุ์ C. difficile ขณะนี้ความเข้าใจเกี่ยวกับบทบาทเชิงกลไกของ SLP และ Paralogues ในการเกิดโรค CDI การยึดเกาะ และการตอบสนองของ T-cell ยังอยู่ในช่วงเริ่มต้นและส่วนใหญ่ยังไม่มีการสำรวจ จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อวิเคราะห์การทำงานของโมเลกุลและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันจำเพาะของ SLP เพื่อช่วยส่งเสริมการพัฒนาอย่างรวดเร็วของวัคซีน/ยาเป้าหมายใหม่และการบำบัดเพื่อต่อสู้กับการติดเชื้อ C. difficile

อ้างอิง

1. จันทรา เอช.; ชาร์มา KK; ทูโอวิเนน, โอไฮโอ; ซัน, เอ็กซ์.; Shukla, P. Pathobionts: กลไกการเอาชีวิตรอด การขยายตัว และการโต้ตอบกับโฮสต์โดยมุ่งเน้นไปที่ Clostridioides difficile จุลินทรีย์ในลำไส้ 2021, 13, 1979882 [CrossRef] [PubMed]

2. ลอว์สัน เพนซิลเวเนีย; ส้ม, DM; ไทเรลล์, กัวลาลัมเปอร์; Finegold, SM การจัดประเภท Clostridium difficile ใหม่เป็น Clostridioides difficile (Hall และ O'Toole 1935) Prévot 1938 Anaerobe 2016, 40, 95–99 [CrossRef] [PubMed]

3. โอเรน อ.; Garrity, GM แจ้งการเปลี่ยนแปลงความคิดเห็นทางอนุกรมวิธานที่เผยแพร่ก่อนหน้านี้นอก IJSEM นานาชาติ เจ. ซิสเต็ม. อีโวล ไมโครไบโอล 2018, 68, 2137–2138. [ครอสอ้างอิง]

4. ศูนย์ควบคุมและป้องกันโรค. ภัยคุกคามการดื้อยาปฏิชีวนะในสหรัฐอเมริกา 2019. 2019 เข้าถึงออนไลน์: https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/threats-report/2019-ar-threats-report-508.pdf (เข้าถึงเมื่อวันที่ 8 กันยายน พ.ศ. 2565).

5. ชีลด์ส, เค.; อาเราโฮ-กัสติลโล, อาร์วี; ธีธีรา, TG; อลอนโซ่, ซีดี; Kelly, CP การติดเชื้อ Clostridium difficile ที่เกิดซ้ำ: จากการล่าอาณานิคมไปจนถึงการรักษา แอนแอโรบี 2015, 34, 59–73. [CrossRef] [PubMed]

6. จันทรา เอช.; ซอร์ก เจเอ; ฮัสเซตต์ ดีเจ; Sun, X. ปัจจัยการถอดรหัสตามกฎระเบียบของการเกิดโรค Clostridioides difficile โดยมุ่งเน้นไปที่การควบคุมสารพิษ คริติคอล รายได้ไมโครไบโอล. 2022. [ครอสเรฟ]

7. ลานโซนี-มันกุตชี ป.; บาเนอร์จิ, โอ.; วิลสัน เจ.; บาร์วินสกา-เซนดรา, อ.; เคิร์ก เจเอ; วาซ ฟ.; โอเบียร์น ส.; บาสเล่, อ.; เอล โอมารี, เค.; วากเนอร์, อ.; และคณะ โครงสร้างและการประกอบชั้น S ใน C. difficile แนท. ชุมชน 2022, 13, 970. [CrossRef]

8. โมริ น.; Takahashi, T. ลักษณะและบทบาทภูมิคุ้มกันของโปรตีนชั้นผิวใน Clostridium difficile แอน. แล็บ. ยา 2018, 38, 189–195. [CrossRef] 9. นอริ ม.; อาซิมิราด ม.; อิสลามี ก.; ลูฮา, แมสซาชูเซตส์; ยาเดการ์, อ.; กาลาแวนด์, ซ.; Zali, MR โปรตีนชั้นผิว A จากไรโบไทป์ Clostridioides difficile ที่มีฤทธิ์รุนแรงทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในการแสดงออกของยีนของรอยต่อที่แน่นหนาและการตอบสนองต่อการอักเสบในเซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้ของมนุษย์ บีเอ็มซี ไมโครไบโอล 2022, 22, 259. [CrossRef]

10. วิลสัน เคเอช; Sheagren, JN การเป็นปรปักษ์กันของ Clostridium difficile ที่เป็นพิษโดย C. difficile ที่ไม่เป็นพิษ เจติดเชื้อ โรค 1983, 147, 733–736. [ครอสอ้างอิง]

11. บอร์ริเอลโล รัฐเซาท์แคโรไลนา; Barclay, FE การป้องกันหนูแฮมสเตอร์จาก Clostridium difficile ileocolitis โดยการตั้งอาณานิคมก่อนหน้าด้วยสายพันธุ์ที่ไม่ทำให้เกิดโรค เจ.เมด. ไมโครไบโอล 1985, 19, 339–350. [ครอสอ้างอิง]

12. ซีล ด.; บอร์ริเอลโล, SP; บาร์เคลย์ เอฟ.; เวลช์, อ.; ไพเพอร์ ม.; Bonnycastle, M. การรักษาอาการท้องเสีย Clostridium difficile ที่กำเริบโดยการบริหารสายพันธุ์ที่ไม่เป็นพิษ ยูโร เจ.คลิน. ไมโครไบโอล 1987, 6, 51–53. [CrossRef] [PubMed]

13. จอห์นสัน ส.; ลาเวิร์น, วี.; สกินเนอร์ น.; กอนซาเลส-ลูน่า, เอเจ; แกเรย์ กิโลวัตต์; เคลลี่ ซีพี; แนวปฏิบัติทางคลินิกของ Wilcox, MH โดยสมาคมโรคติดเชื้อแห่งอเมริกา (IDSA) และสมาคมระบาดวิทยาด้านการดูแลสุขภาพแห่งอเมริกา (SHEA): แนวทางการปรับปรุงที่มุ่งเน้นปี 2021 เกี่ยวกับการจัดการการติดเชื้อ Clostridioides difficile ในผู้ใหญ่ คลินิก. ติดเชื้อ โรค 2021, 73, e1029–e1044 [CrossRef] [PubMed]

14. ฟาน เพรห์น เจ.; ไรกาดาส อี.; โวเกลซัง, EH; บูซา อี.; คริสเทีย, อ.; เกรี, บี.; ครูโตวา ม.; โนเรน ต.; อัลเลอร์เบอร์เกอร์ เอฟ.; โคยา เจอี; และคณะ สมาคมจุลชีววิทยาคลินิกและโรคติดเชื้อแห่งยุโรป: อัปเดตปี 2021 เกี่ยวกับเอกสารแนวทางการรักษาสำหรับการติดเชื้อ Clostridioides difficile ในผู้ใหญ่ คลินิก. ไมโครไบโอล ติดเชื้อ 2021, 27 (ภาคผนวก 2), S1–S21. [CrossRef] [PubMed]

15. วาร์ดาคาส เคแซด; โพลีโซส, แคลิฟอร์เนีย; ปาทูนี, ก.; ราฟาอิลิดิส, PI; ซาโมนิส ก.; Falagas, ME ความล้มเหลวในการรักษาและการกลับเป็นซ้ำของการติดเชื้อ Clostridium difficile หลังการรักษาด้วย vancomycin หรือ metronidazole: การทบทวนหลักฐานอย่างเป็นระบบ นานาชาติ เจ. แอนติไมโครบ. ตัวแทน 2012, 40, 1–8 [ครอสอ้างอิง]

16. นาวาลเคเล, บีดี; Chopra, T. Bezlotoxumab: การบำบัดด้วยโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่เกิดขึ้นใหม่สำหรับการป้องกันการติดเชื้อ Clostridium difficile ที่เกิดซ้ำ ชีววิทยา 2018, 12, 11–21 [ครอสอ้างอิง]

17. หลี่ วายที; ไค, HF; วัง ZH; ซู เจ.; ฝาง เจวาย การทบทวนอย่างเป็นระบบด้วยการวิเคราะห์เมตา: ผลลัพธ์ระยะยาวของการปลูกถ่ายจุลินทรีย์ในอุจจาระสำหรับการติดเชื้อ Clostridium difficile การเลี้ยงชีพ. เภสัช เธอ. 2016, 43, 445–457. [ครอสอ้างอิง]

18. กุไรชิ มินนิโซตา; วิฑลักษณ์ ม.; พลา น.; มัวร์ ดี.; ราคา ม.; ชาร์มา น.; Iqbal, TH การทบทวนอย่างเป็นระบบด้วยการวิเคราะห์เมตา: ประสิทธิภาพของการปลูกถ่ายจุลินทรีย์ในอุจจาระในการรักษาการติดเชื้อ Clostridium difficile ที่กลับเป็นซ้ำและดื้อต่อการรักษา การเลี้ยงชีพ. เภสัช เธอ. 2017, 46, 479–493. [ครอสอ้างอิง]

19. ไรอัน อ.; ลินช์ ม.; สมิธ, เอสเอ็ม; อามู ส.; เนล เอชเจ; ของแท้, CE; ดาวลิ่ง เจเค; เดรเปอร์, อี.; โอไรลีย์, วี.; แม็กคาร์ธี ค.; และคณะ บทบาทของ TLR4 ในการติดเชื้อ Clostridium difficile และการรับรู้โปรตีนชั้นผิว PLoS Pathog. 2011, 7, e1002076. [ครอสอ้างอิง]

20. บาตาห์ เจ.; เดแนฟ-ลาร์ราเซต ซี.; โจลิวอต, เพนซิลเวเนีย; คูห์เน ส.; คอลลิยอง, อ.; มาร์โวด์ เจซี; Kansau, I. Clostridium difficile flagella กระตุ้นการทำงานของวิถีทาง NF-κB ที่เชื่อมโยง TLR5- ในเซลล์เยื่อบุผิวเป็นส่วนใหญ่ แอนแอโรบี 2016, 38, 116–124. [ครอสอ้างอิง]

21. ต.กาวาตะ.; ทาเคโอกะ, อ.; ทาคุมิ, ก.; Masuda, K. การสาธิตและลักษณะเบื้องต้นของอาร์เรย์ปกติในผนังเซลล์ของ Clostridium difficile เฟมส์ ไมโครไบโอล เล็ตต์ 1984, 24, 323–328. [ครอสอ้างอิง]

22. ซารา ม.; Sleytr, โปรตีน UB S-Layer เจ. แบคทีเรีย. 2000, 182, 859–868 [CrossRef] [PubMed]

23. เฟแกน RP; จานัวร์, ค.; คอลลิยอง, อ.; มาสตรานโตนิโอ, ป.; พ็อกซ์ตัน อินฟราเรด; Fairweather, NF ระบบการตั้งชื่อที่เสนอสำหรับโปรตีนผนังเซลล์ของ Clostridium difficile เจ.เมด. ไมโครไบโอล 2011, 60, 1225–1228. [ครอสอ้างอิง]

24. มโนต์ ม.; บูร์โซ-ยูด ค.; ธิบอนเนียร์ ม.; วาลเลเนต, ดี.; มอสเซอร์ ฉัน.; เมดิกิว, ค.; มาร์ติน-แวร์สตราเต, I.; Dupuy, B. Reannotation ของลำดับจีโนมของ Clostridium difficile สายพันธุ์ 630. J. Med. ไมโครไบโอล 2011, 60, 1193–1199. [CrossRef] [PubMed]

25. คาลาบี อี.; วอร์ด ส.; นกกระจิบบี.; แพกซ์ตัน ต.; ปานิโก ม.; มอร์ริส, เอช.; เดลล์, อ.; ดูแกน ก.; Fairweather, N. การแสดงลักษณะทางโมเลกุลของโปรตีนชั้นผิวจาก Clostridium difficile โมล ไมโครไบโอล 2001, 40, 1187–1199. [ครอสอ้างอิง]

26. กรจาไลเนน ต.; วาลิโกรา-ดูปรีเอต, เอเจ; เซอร์เกตติ ม.; สปิกาเกลีย ป.; มักจิโอนี อ.; มอริ ป.; Mastrantonio, P. การวิเคราะห์ระดับโมเลกุลและจีโนมของยีนที่เข้ารหัสโปรตีนที่ยึดที่พื้นผิวจาก Clostridium difficile ติดเชื้อ ภูมิคุ้มกัน 2001, 69, 3442–3446. [ครอสอ้างอิง]

27. เต็มใจ เซาท์อีสต์; แคนเดลา ต.; ชอว์ ฮ่า; ซีเกอร์, ซ.; เมสเนจ ส.; เฟแกน RP; Fairweather, NF Clostridium difficile โปรตีนบนพื้นผิวถูกยึดเข้ากับผนังเซลล์โดยใช้ลวดลาย CWB2 ที่จดจำ PSII โพลีเมอร์ประจุลบ โมล ไมโครไบโอล 2015, 96, 596–608. [ครอสอ้างอิง]

28. แบรดชอว์, เวสต์เวอร์จิเนีย; เคอร์บี้ เจเอ็ม; โรเบิร์ตส์ อลาสก้า; ฉาย CC; Acharya, KR Cwp2 จาก Clostridium difficile แสดงให้เห็นการขยายโดเมนสามพับและการยึดเกาะของเซลล์ ในหลอดทดลอง ก.พ. เจ. 2017, 284, 2886–2898. [ครอสอ้างอิง]

29. วาลิโกรา เอเจ; เฮนเนควิน, ซี.; มัลลานี พี.; บูร์ลิวอซ์, ป.; คอลลิยอง, อ.; Karjalainen, T. การศึกษาลักษณะเฉพาะของโปรตีนผิวเซลล์ของ Clostridium difficile ที่มีคุณสมบัติยึดเกาะ ติดเชื้อ ภูมิคุ้มกัน 2001, 69, 2144–2153. [ครอสอ้างอิง]

30. โจว คิว.; เราเอฟ.; เฉิน ซ.; เฉิง ย.; จางคิว.; จางเจ.; กวน ซ.; เฮ้.; ยูวว.; ชุย ก.; และคณะ ยีน cwp66 ส่งผลต่อการยึดเกาะของเซลล์ ความทนทานต่อความเครียด และการดื้อยาปฏิชีวนะใน Clostridioides difficile ไมโครไบโอล สเปกตรัม 2022, 10, e0270421. [CrossRef] [PubMed]

31. แดง TH; เดอลาริวา ล.; เฟแกน RP; สตอร์ค อีเอ็ม; รักษา WP; จานัวร์, ค.; แฟร์เวเธอร์, นิวฟันด์แลนด์; Tate, EW โพรบเคมีของการสร้างทางชีวภาพของชั้นผิวใน Clostridium difficile เอซีเอส เคม. ไบโอล 2010, 5, 279–285. [ครอสอ้างอิง]

32. เคอร์บี้ เจเอ็ม; เฮิร์น, เอช.; โรเบิร์ตส์ อลาสก้า; คูมาร์ ว.; ฟรีแมน ซ.; อาจาร์ยา KR; Shone, CC Cwp84 ซึ่งเป็นซิสเทอีนโปรตีเอสที่เกี่ยวข้องกับพื้นผิว มีบทบาทในการสุกแก่ของชั้นผิวของ Clostridium difficile เจ. ไบโอล. เคมี. 2009, 284, 34666–34673. [CrossRef] [PubMed]

33. จานัวร์ ค.; เพชิเน ส.; กรอสดิเดียร์, ซี.; Collignon, A. Cwp84 ซึ่งเป็นโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับพื้นผิวของ Clostridium difficile เป็นซิสเทอีนโปรตีเอสที่มีฤทธิ์ย่อยสลายในโปรตีนเมทริกซ์นอกเซลล์ เจ. แบคทีเรีย. 2007, 189, 7174–7180. [CrossRef] [PubMed]

34. อูเซนิก อ.; เรนโก ม.; มิเฮลิˇc, M.; ลินดิค, น.; โบริเชค เจ.; เปอร์ดิห์, อ.; เพรทนาร์ ก.; มึลเลอร์, ยู.; Turk, D. โมดูลยึดผนังเซลล์ CWB2 ถูกเปิดเผยโดยโครงสร้างผลึกของโปรตีนผนังเซลล์ Clostridium difficile Cwp8 และ Cwp6 โครงสร้าง 2017, 25, 514–521. [ครอสอ้างอิง]

35. เอ็ดดี้ เอสอาร์ แบบจำลองความน่าจะเป็นของการจัดลำดับเฉพาะที่ช่วยลดความยุ่งยากในการประมาณค่านัยสำคัญทางสถิติ พีแอลโอเอส คอมพิวเตอร์ ไบโอล 2008, 4, e1000069. [CrossRef] [PubMed]

36. หลัว ย.; เฟรย์ อีเอ; พฟูทซ์เนอร์, RA; ครีก แอละแบมา; คโนเชล, ดีจี; เฮย์เนส แคลิฟอร์เนีย; ฟินเลย์ บีบี; Strynadka, NC โครงสร้างคริสตัลของ Escherichia coli intimin-receptor complex ที่ทำให้เกิดโรคทางลำไส้ ธรรมชาติ 2000, 405, 1073–1077 [CrossRef] [PubMed]

37. เดอลาริวา ล.; เต็มใจ SE; เทต อีดับเบิลยู; Fairweather, NF บทบาทของซิสเทอีนโปรตีเอส Cwp84 และ Cwp13 ในการสร้างทางชีวภาพของผนังเซลล์ของ Clostridium difficile เจ. แบคทีเรีย. 2011, 193, 3276–3285. [ครอสอ้างอิง]

38. เมเยอร์ โดเมน BJ SH3: ความซับซ้อนในการกลั่นกรอง เจ. เซลล์วิทย์. 2001, 114, 1253–1263. [ครอสอ้างอิง]

39. ซิเปกิ ส.; โคปริวานาซ, เค.; ทาคาคส์ ต.; คุริลลา, อ.; ลาสซโล, ล.; วาส, ว.; Buday, L. บทบาทนวนิยายของโดเมน SH2 และ SH3 ในการจับไขมัน เซลล์ 2021, 10, 1191 [CrossRef]

40. เรย์โนลด์ส ซีบี; เอเมอร์สัน เจอี; เดอลาริวา ล.; เฟแกน RP; Fairweather, NF โปรตีนผนังเซลล์ Clostridium difficile CwpV เป็นตัวแปรแอนติเจนระหว่างสายพันธุ์ แต่แสดงฟังก์ชันส่งเสริมการรวมตัวแบบอนุรักษ์ PLoS Pathog. 2011, 7, e1002024. [ครอสอ้างอิง]

41. แบรดชอว์, เวสต์เวอร์จิเนีย; เคอร์บี้ เจเอ็ม; โรเบิร์ตส์ อลาสก้า; ฉาย CC; Acharya, KR โครงสร้างโมเลกุลของโดเมนไกลโคไซด์ไฮโดรเลสของ Cwp19 จาก Clostridium difficile ก.พ. เจ. 2017, 284, 4343–4357. [ครอสอ้างอิง]

42. จู ด.; บูลล็อค เจ.; เฮ้.; Sun, X. Cwp22 ซึ่งเป็นเอนไซม์เชื่อมโยงข้ามเปปไทโดไกลแคนแบบใหม่ มีบทบาท pleiotropic ใน Clostridioides difficile สภาพแวดล้อม ไมโครไบโอล 2019, 21, 3076–3090. [CrossRef] [PubMed]

43. ฟินน์ ถ.; ค็อกกิลล์ พี.; เอเบอร์ฮาร์ด, ไรอัน; เอ็ดดี้ เอสอาร์; มิสทรี เจ.; มิทเชลล์ อลาบามา; พอตเตอร์ เซาท์แคโรไลนา; ปุนตา ม.; กูเรชิ ม.; แซงกราดอร์-เวกัส, อ.; และคณะ ฐานข้อมูลตระกูลโปรตีน Pfam: สู่อนาคตที่ยั่งยืนยิ่งขึ้น กรดนิวคลีอิก Res 2016, 44, D279–D285. [CrossRef] [PubMed]

44. ไรท์ อ.; รอก่อน ร.; เบกัม ส.; ครอสเซ็ตต์, บี.; นากี้ เจ.; บราวน์, ค.; Fairweather, N. การวิเคราะห์เชิงโปรตีโอมิกของโปรตีนผิวเซลล์จาก Clostridium difficile โปรตีโอมิกส์ 2005, 5, 2443–2452 [CrossRef] [PubMed]

45. เบียซโซ ม.; ซิออนคาดา ร.; ฟิอัสชิ, ล.; เทดเด้, ว.; สปิกาเกลีย ป.; มาสตรานโตนิโอ, ป.; พิซซ่า ม.; บาร็อคกี, แมสซาชูเซตส์; สการ์เซลลี ม.; Galeotti, CL ความหลากหลายของ cwp loci ในเชื้อ Clostridium difficile ทางคลินิก เจ.เมด. ไมโครไบโอล 2013, 62, 1444–1452. [ครอสอ้างอิง]

46. ​​ดิงเกิล, KE; ไดเดล็อต, เอ็กซ์.; อันซารี, แมสซาชูเซตส์; อายร์, DW; วอห์น อ.; กริฟฟิธส์ ดี.; ไอพี, ซีแอล; แบตตี อีเอ็ม; โกลูบชิก ต.; โบว์เดน อาร์.; และคณะ การสลับการรวมตัวใหม่ของชั้น Clostridium difficile และกลุ่มยีนไกลโคซิเลชันแบบใหม่ที่เปิดเผยโดยการจัดลำดับจีโนมทั้งหมดขนาดใหญ่ เจติดเชื้อ โรค 2013, 207, 675–686. [ครอสอ้างอิง]

47. เฟแกน RP; อัลเบซา-โจเว ดี.; คาซี โอ.; สเวอร์กัน, DI; บราวน์, แคลิฟอร์เนีย; Fairweather, ข้อมูลเชิงลึกเชิงโครงสร้าง NF เกี่ยวกับการจัดระเบียบโมเลกุลของชั้น S จาก Clostridium difficile โมล ไมโครไบโอล 2009, 71, 1308–1322. [ครอสอ้างอิง]

48. เฟแกน RP; Fairweather, NF Clostridium difficile มีระบบการหลั่ง Sec แบบขนานและจำเป็นสองระบบ เจ. ไบโอล. เคมี. 2011, 286, 27483–27493. [ครอสอ้างอิง]

49. เปชิเน ส.; เกลซ, อ.; จานัวร์, ค.; ช่องเขา-Kergot, R.; บาร์ค พิธีกร; เดลมี ม.; Collignon, A. คุณสมบัติทางภูมิคุ้มกันของโปรตีนบนพื้นผิวของ Clostridium difficile เจ.เมด. ไมโครไบโอล 2548, 54, 193–196. [ครอสอ้างอิง]

50. ไรท์ อ.; ดรูดี้ ดี.; ไคน์ ล.; บราวน์, ค.; Fairweather, NF โปรตีนผนังเซลล์ภูมิคุ้มกันของ Clostridium difficile ที่ระบุโดยซีรั่มของมนุษย์ เจ.เมด. ไมโครไบโอล 2008, 57, 750–756. [ครอสอ้างอิง]

51. เคิร์ก เจเอ; เกบฮาร์ต ดี.; บัคลีย์, น.; โลก ส.; สกอลล์ ดี.; ดูซ, GR; โกโวนี GR; Fagan, RP ยาต้านจุลชีพที่มีความแม่นยำระดับใหม่กำหนดนิยามใหม่ของบทบาทของชั้น S-layer ของ Clostridium difficile ต่อความรุนแรงและความมีชีวิต วิทยาศาสตร์ การแปล ยา 2017, 9, eaah6813. [ครอสอ้างอิง]

52. บรูเซลส์ เจเอฟ; มิซราฮี, อ.; ฮอยส์ ส.; คอลลิยอง, อ.; จานัวร์, ค.; Péchiné, S. คุณสมบัติทางภูมิคุ้มกันของสารตั้งต้นของชั้นผิวของ Clostridium difficile และการตรวจการฉีดวัคซีนในแบบจำลองสัตว์ แอนแอโรบี 2016, 37, 78–84. [ครอสอ้างอิง]

53. เนกม์ โอไฮโอ; ฮาเหม็ด ม.ร.ว. ; ดิลนอต, อีเอ็ม; ฉาย CC; มาร์สซาโลว์สกา, I.; ลินช์ ม.; ลอสเชอร์, ซีอี; เอ็ดเวิร์ดส์ แอลเจ; ไทเก, พีเจ; วิลคอกซ์ แมริแลนด์; และคณะ การทำโปรไฟล์การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของร่างกายต่อแอนติเจนจำเพาะของคลอสตริเดียม ดิฟิซายล์ โดยการวิเคราะห์โปรตีนไมโครอาร์เรย์ คลินิก. วัคซีนอิมมูนอล 2015, 22, 1033–1039. [CrossRef] [PubMed]

54. เปชิเน ส.; จานัวร์, ค.; Collignon, A. ความแปรปรวนของโปรตีนพื้นผิว Clostridium difficile และการตอบสนองของแอนติบอดีในซีรั่มจำเพาะในผู้ป่วยที่เป็นโรคที่เกี่ยวข้องกับ Clostridium difficile เจ.คลิน. ไมโครไบโอล 2005, 43, 5018–5025. [CrossRef] [PubMed]

55. เมอร์ริแกน เอ็มเอ็ม; เวนูโกปาล, อ.; โรซาส เจแอล; อันวาร์ ฟ.; มัลลอซซี, เอ็มเจ; โรซาส, บริติชแอร์เวย์; เกอร์ดิง, DN; วิศวนาธาน, VK; Vedantam, G. โปรตีนชั้นผิว A (SlpA) เป็นผู้มีส่วนสำคัญในการเกาะติดของเซลล์โฮสต์ของ Clostridium difficile โปรดหนึ่ง 2013, 8, e78404 [ครอสอ้างอิง]

56. บิอังโก ม.; เฟเดล ก.; ควอตตรินี อ.; สปิกาเกลีย ป.; บาร์บันติ ฟ.; มาสตรานโตนิโอ, ป.; Ausiello, CM กิจกรรมภูมิคุ้มกันของโปรตีนชั้นผิวที่ได้รับจากสายพันธุ์ Clostridium difficile ที่ระบาดและมีความรุนแรงเกิน เจ.เมด. ไมโครไบโอล 2011, 60, 1162–1167. [ครอสอ้างอิง]

57. ออซิเอลโล CM; เซอร์เกตติ ม.; เฟเดล ก.; สเปนซิเอรี เอฟ.; ปาลาซโซร.; นัสโซ ม.; เฟรซซา ส.; Mastrantonio, P. โปรตีนชั้นผิวจาก Clostridium difficile กระตุ้นให้เกิดไซโตไคน์อักเสบและควบคุมในโมโนไซต์ของมนุษย์และเซลล์เดนไดรต์ จุลินทรีย์ติดเชื้อ 2006, 8, 2640–2646. [ครอสอ้างอิง]

58. คอลลินส์ เลอ; ลินช์ ม.; มาร์สซาโลว์สกา, I.; คริสเทค ม.; รอชฟอร์ต, เค.; โอคอนเนลล์ ม.; วินเดิล, เอช.; เคลเลเฮอร์ ดี.; Loscher, CE โปรตีนชั้นผิวที่แยกได้จาก Clostridium difficile กระตุ้นการตอบสนองการกวาดล้างในแมคโครฟาจ จุลินทรีย์ติดเชื้อ 2014, 16, 391–400. [CrossRef] [PubMed]

59. เฉิน ย.; หวง, ก.; เฉิน แอลเค; วู HY; ซู, CY; ไช่ YS; เกาะ สุขา; Tsai, PJ Membrane Cholesterol มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการจับตัวของโปรตีนที่ชั้นผิว Clostridium difficile และกระตุ้นการกระตุ้นการอักเสบ ด้านหน้า. อิมมูนอล. 2020, 11, 1675 [CrossRef] [PubMed]

60. Kelly, CP เราสามารถระบุผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการติดเชื้อ Clostridium difficile ซ้ำได้หรือไม่? คลินิก. ไมโครไบโอล ติดเชื้อ 2012, 18 (ภาคผนวก 6), 21–27. [ครอสอ้างอิง]

61. วูลท์ ม.; โนเรน ต.; ลุง, อ.; Åkerlund, T. IgG การตอบสนองของแอนติบอดีต่อสารพิษ A และ B ในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ Clostridium difficile คลินิก. วัคซีนอิมมูนอล 2012, 19, 1552–1554. [ครอสอ้างอิง]

62. ลีฟ บริติชแอร์เวย์; แบลร์ บ.; เลนีย์ ม.; คนาเบอร์ ม.; ไรล์ลี่ ค.; โลวี่ ฉัน.; เกอร์ดิง, DN; เคลลี่ ซีพี; คัตชาร์, เค.; แบ็กซ์เตอร์ ร.; และคณะ แอนติบอดีต่อต้านสารพิษ B ในซีรั่มมีความสัมพันธ์กับการป้องกันการติดเชื้อ Clostridium difficile (CDI) ที่เกิดซ้ำ วัคซีน 2010, 28, 965–969 [CrossRef] [PubMed]

63. ปานตอสตี อ.; เซอร์เกตติ ม.; วิติ ฟ.; ออร์ติซี ก.; Mastrantonio, P. Immunoblot การวิเคราะห์ของซีรั่มอิมมูโนโกลบูลิน G ตอบสนองต่อโปรตีนพื้นผิวของ Clostridium difficile ในผู้ป่วยที่เป็นโรคท้องร่วงที่เกี่ยวข้องกับยาปฏิชีวนะ เจ.คลิน. ไมโครไบโอล 2532, 27, 2594–2597. [CrossRef] [PubMed]

64. ดรูดี้ ดี.; คาลาบี อี.; ไคน์ ล.; ซูกิออลต์ซิส ส.; เคลลี่ อี.; แฟร์เวเธอร์ น.; Kelly, CP การตอบสนองของแอนติบอดีต่อมนุษย์ต่อโปรตีนชั้นผิวในการติดเชื้อ Clostridium difficile FEMS อิมมูนอล ยา ไมโครไบโอล 2004, 41, 237–242. [CrossRef] [PubMed]

65. โอไบรอัน เจบี; แมคเคบ, มิสซิสซิปปี; อาธีเอ-โมราเลส, วี.; แมคโดนัลด์ จีเอส; ดีบี, เนวาดา; Kelleher, DP การสร้างภูมิคุ้มกันแบบพาสซีฟของแฮมสเตอร์ต่อการติดเชื้อ Clostridium difficile โดยใช้แอนติบอดีต่อโปรตีนในชั้นผิว เฟมส์ ไมโครไบโอล เล็ตต์ 2005, 246, 199–205. [ครอสอ้างอิง]

66. ดีบี, เนแบรสกา; โอไบรอัน เจบี; แมคเคบ, มิสซิสซิปปี; อาธีเอ-โมราเลส, วี.; Kelleher, DP การสร้างภูมิคุ้มกันแบบแอคทีฟของแฮมสเตอร์ต่อการติดเชื้อ Clostridium difficile โดยใช้โปรตีนในชั้นผิว FEMS อิมมูนอล ยา ไมโครไบโอล 2551, 52, 207–218. [ครอสอ้างอิง]

67. บรูน ป.; สการ์ปา ม.; กริลโล, อ.; ปาลู ก.; เมงโกลี, ค.; เซคโคนี อ.; สปิกาเกลีย ป.; มาสตรานโตนิโอ, ป.; Castagliuolo, I. Clostridium difficile TxAC314 และ SLP-36kDa ช่วยเพิ่มการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจนที่ให้ร่วมกัน เจ.เมด. ไมโครไบโอล 2008, 57, 725–731. [ครอสอ้างอิง]

68. เชอร์วาน, AN; Aitken, R. การแยกแอนติบอดีรีคอมบิแนนท์ที่มุ่งตรงต่อโปรตีนพื้นผิวของ Clostridium difficile บราซ เจ. ไมโครไบโอล. 2016, 47, 394–402. [ครอสอ้างอิง]

69. เปชิเน ส.; เดแนฟ, ค.; เลอ โมเนียร์ อ.; ฮอยส์ ส.; จานัวร์, ค.; Collignon, A. การสร้างภูมิคุ้มกันของหนูแฮมสเตอร์ต่อการติดเชื้อ Clostridium difficile โดยใช้โปรตีเอส Cwp84 เป็นแอนติเจน FEMS อิมมูนอล ยา ไมโครไบโอล 2554, 63, 73–81. [ครอสอ้างอิง]

70. คันดาลาฟท์ ฮ.; ฮัสแซค ก.; ออบรี, อ.; ฟาน ฟาสเซ่น, เอช.; กวน ย.; อารบาบี-ฆาห์รูดี, ม.; แม็คเคนซี่ อาร์.; โลแกน เอสเอ็ม; Tanha, J. การกำหนดเป้าหมายโปรตีนชั้นผิวด้วยแอนติบอดีโดเมนเดียว: วิธีการรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับ Clostridium difficile ที่มีศักยภาพ ใบสมัคร ไมโครไบโอล เทคโนโลยีชีวภาพ 2015, 99, 8549–8562. [ครอสอ้างอิง]