พลาสมา Convalescent Convalescent ที่บำบัดด้วยเมทิลีนสีน้ำเงินสูงเป็นการรักษาระยะแรกสำหรับผู้ป่วยนอกที่ติดเชื้อโควิด-19: การทดลองแบบสุ่มที่ควบคุมด้วยยาหลอก
Mar 26, 2022
สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:ali.ma@wecistanche.com
สรุป
พื้นหลัง
Convalescent plasma ได้รับการเสนอให้เป็นการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ เพื่อขัดขวางการลุกลามของมะเร็งในระยะเริ่มต้นโควิด-19จนถึงโรคร้ายแรง แต่มีหลักฐานที่แน่ชัดเพียงเล็กน้อย เรามีวัตถุประสงค์เพื่อประเมินว่าการรักษาในระยะเริ่มแรกด้วยพลาสมาระยะพักฟื้นช่วยลดความเสี่ยงของการรักษาในโรงพยาบาลและลดได้หรือไม่โรคซาร์ส-CoV-2ปริมาณไวรัสในผู้ป่วยนอกด้วยโควิด-19.
วิธีการ
เราทำการทดลองแบบหลายศูนย์ ปกปิดทั้งสองด้าน สุ่มตัวอย่าง และควบคุมด้วยยาหลอกในศูนย์ดูแลสุขภาพสี่แห่งในคาตาโลเนีย ประเทศสเปน ผู้ป่วยนอกที่เป็นผู้ใหญ่อายุ 50 ปีขึ้นไปที่เริ่มมีอาการของ COVID-19 ไม่รุนแรง 7 วันก่อนการสุ่มจะมีสิทธิ์ในการลงทะเบียน ผู้เข้าร่วมได้รับการสุ่ม (1:1) เพื่อรับการฉีดเข้าเส้นเลือดดำหนึ่งครั้งที่มีความสูงที่เข้ากันได้กับ ABO 250–300 มล.ต่อต้านโรคซาร์ส-CoV-2IgG titers (อัตราส่วน EUROIMMUN มากกว่าหรือเท่ากับ 6) พลาสมาพักฟื้นเมทิลีนบลูทรีท (กลุ่มทดลอง) หรือ 250 มล. ของน้ำเกลือ 0·9 เปอร์เซ็นต์ที่ปราศจากเชื้อ (กลุ่มควบคุม) การสุ่มกระทำโดยใช้ระบบเว็บกลางที่มีการปกปิดการมอบหมายกลุ่มทดลองและไม่มีการแบ่งชั้น เพื่อรักษาการมาส์ก เราใช้ถุงทึบแสงที่ปิดคลุมผลิตภัณฑ์ที่ใช้ในการวิจัยและสายสวนสำหรับฉีด จุดยุติร่วมคืออุบัติการณ์ของการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลภายใน 28 วันนับจากการตรวจวัดพื้นฐาน และการเปลี่ยนแปลงเฉลี่ยของปริมาณไวรัส (ในบันทึก 10 สำเนาต่อมิลลิลิตร) ในกลุ่มก้อนเนื้อเยื่อโพรงจมูกตั้งแต่การตรวจวัดพื้นฐานจนถึงวันที่ 7 การทดลองหยุดตั้งแต่เนิ่นๆ ตามคำแนะนำของคณะกรรมการตรวจสอบความปลอดภัยของข้อมูลเนื่องจากมีมากกว่า กว่าร้อยละ 85 ของประชากรเป้าหมายได้รับโควิด-19 วัคซีน. การวิเคราะห์ประสิทธิภาพเบื้องต้นทำในประชากรที่ตั้งใจจะรักษา ความปลอดภัยได้รับการประเมินในผู้ป่วยทุกรายที่ได้รับผลิตภัณฑ์ที่ใช้ในการวิจัย การศึกษานี้ลงทะเบียนกับ ClinicalTrials.gov, NCT04621123
ผลการวิจัย
ระหว่างวันที่ 1 พ.ย.{{30}} 2020 ถึง 28 กรกฎาคม พ.ศ. 2564 เราประเมินผู้ป่วยที่ได้รับการยืนยันว่าติดเชื้อโควิด-19 จำนวน 909 ราย-19 เพื่อรวมไว้ในการทดลอง , 376 คนมีสิทธิ์และได้รับการสุ่มให้ได้รับการรักษา (convalescent plasma n=188 [serum antibody-negative n=160]; placebo n=188 [serum antibody-negative n{{12 }}]) อายุมัธยฐานคือ 56 ปี (IQR 52–62) และระยะเวลาของอาการเฉลี่ยคือ 4·4 วัน (SD 1·4) ก่อนการสุ่มมอบหมาย ในประชากรที่ตั้งใจจะรักษา การเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลภายใน 28 วันนับจากการตรวจวัดพื้นฐานเกิดขึ้นในผู้เข้าร่วม 22 คน (12 เปอร์เซ็นต์) ที่ได้รับคอนวาเลสเซนต์พลาสมา เทียบกับ 21 คน (11 เปอร์เซ็นต์) ที่ได้รับยาหลอก (ความเสี่ยงสัมพันธ์ 1·05 [95 เปอร์เซ็นต์ CI 0·78 ถึง 1·41]). การเปลี่ยนแปลงเฉลี่ยของปริมาณไวรัสจากการตรวจวัดพื้นฐานถึงวันที่ 7 คือ –2·41 log10 สำเนาต่อมิลลิลิตร (SD 1·32) ที่มีพลาสมาพักฟื้นและ –2·32 log10 สำเนาต่อมิลลิลิตร (1·43) กับยาหลอก (ความแตกต่างของน้ำมันดิบ –0 ·10 log10 สำเนาต่อมิลลิลิตร [95 เปอร์เซ็นต์ CI –0·35 ถึง 0·15]) ผู้เข้าร่วมรายหนึ่งที่ป่วยด้วยโรคโควิด-19 ที่ไม่รุนแรง-19 เกิดเหตุการณ์ลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือด 7 วันหลังจากให้ยาพลาสมาระยะพักฟื้น ซึ่งได้รับรายงานว่าเป็นเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงที่อาจเกี่ยวข้องกับโควิด-19 หรือต่อการทดลอง
การตีความ
พลาสมาเพื่อการพักฟื้นที่บำบัดด้วยเมทิลีนบลูไม่ได้ป้องกันการลุกลามจากการเจ็บป่วยเล็กน้อยถึงรุนแรง และไม่ลดปริมาณไวรัสในผู้ป่วยนอกที่ติดเชื้อโควิด-19 ดังนั้นจึงไม่สามารถสรุปคำแนะนำอย่างเป็นทางการเพื่อสนับสนุนการใช้พลาสมาระยะพักฟื้นในผู้ป่วยนอกที่ติดเชื้อโควิดได้-19
Andrea Alemany*, Pere Millat-Martinez*, Marc Corbacho-Monné, Pierre Malchair, Dan Ouchi, Anna Ruiz-Comellas, Anna Ramírez-Morros, Joana Rodríguez Codina, Rosa Amado Simon, Sebastian Videla, Gèlia Costes, Mar Capdevila-Jáuregui, พาเมลา ตอร์ราโน-โซแลร์, อัลบา ซาน โฮเซ่, กลอเรีย โบเนต์ ปาเปลล์, จอร์ดี้ ปุยก์, ออเรมา โอเตโร, โฆเซ คาร์ลอส รุยบัล ซัวเรซ, อัลบาโร ซาเราซ่า เปลเลเจโร, เฟร์ราน โยปิส โรกา, ออร์ลันโด โรดริเกซ คอร์เตซ, วาเนซา การ์เซีย การ์เซีย, โจเซป บีดัล-อลาบัลล์, แอนนา มิลลาน , Joan-Ramon Grifols, Àgueda Ancochea, Ivan Galvan-Femenia, Francini Piccolo Ferreira, Mireia Bonet, Jordi Cantoni, Núria Prat, Jordi Ara, Anna Forcada Arcarons, Magí Farré, Edwards Pradenas, Julià Blanco, Miquel Gemel Àngelsri Fernández Rivas, Michael Marks, Quique Bassat, Ignacio Blanco, Bàrbara Baro*, Bonaventura Clotet*, Oriol Mitjà สำหรับกลุ่ม CONV-ERT†
บทนำ
ภูมิคุ้มกันบำบัดที่ให้แอนติบอดีโดยตรงกับผู้ป่วยถูกจัดประเภทเป็นแบบพาสซีฟภูมิคุ้มกันบำบัดตรงข้ามกับ activeภูมิคุ้มกันบำบัดซึ่งมีจุดมุ่งหมายเพื่อกระตุ้นเจ้าภาพมีภูมิคุ้มกันการตอบสนอง. Passiveภูมิคุ้มกันบำบัดซึ่งรวมถึงการใช้พลาสมาเพื่อการพักฟื้น (ที่ได้รับจากผู้บริจาคที่หายจากการติดเชื้อแล้ว) และโมโนโคลนัลแอนติบอดีที่มุ่งเป้าไปที่อีพิโทปจำเพาะ ได้กลายเป็นตัวเลือกในการป้องกันความเจ็บป่วยที่รุนแรงเมื่อให้ยาตั้งแต่ระยะเริ่มแรกหลังโควิด-19 เริ่มมีอาการ1,2 จนถึงปัจจุบัน โมโนโคลนอลแอนติบอดีต้านโรคซาร์ส-CoV-2 หลายชนิดได้แสดงให้เห็นประสิทธิภาพในการลดอัตราการรวมตัวของการรักษาในโรงพยาบาลและการเสียชีวิตในผู้ป่วยนอกที่เป็นโรคในระยะเริ่มแรกที่ไม่รุนแรง และประโยชน์เล็กน้อยในการลดอัตราการเสียชีวิตในผู้ป่วยที่เป็นโรคซีโรเนกาซีที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล 2–6 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกาได้ออกใบอนุญาตใช้ในกรณีฉุกเฉิน5 สำหรับโมโนโคลนอลแอนติบอดีในผู้ป่วยที่ติดเชื้อโควิด-19 ในระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง-19 ซึ่งมีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นโรคโควิด-19 ขั้นรุนแรง-19 อย่างไรก็ตาม ต้นทุนสูงและความซับซ้อนของการผลิตโมโนโคลนัลแอนติบอดีเป็นความท้าทายต่อการใช้กลยุทธ์นี้อย่างแพร่หลายทั่วโลก และเกิดความกังวลว่าแอนติบอดีเหล่านี้จะตอบสนองต่อตัวแปร SARS-CoV-2 ที่เกิดขึ้นใหม่อย่างไร7 ตัวอย่างเช่น ตัวแปรโอไมครอนใหม่ (B.1.1.529) ที่น่ากังวลนั้นสามารถต้านทานโมโนโคลนอลที่ได้รับอนุญาตเกือบทั้งหมดได้8,9
คลิกเพื่อ Cistanche ใช้สำหรับภูมิคุ้มกัน
Convalescent plasma วิธีการดั้งเดิมในการไม่โต้ตอบภูมิคุ้มกันบำบัดให้ผลลัพธ์ที่น่าพึงพอใจในการติดเชื้อไวรัสทางเดินหายใจอื่นๆ10 เมื่อเทียบกับโมโนโคลนอลแอนติบอดี พลาสมาระยะพักฟื้นมีข้อเสียคือขาดมาตรฐานในด้านขนาดยา ความสัมพันธ์ และความจำเพาะของแอนติบอดี ซึ่งอาจนำไปสู่กิจกรรมการทำให้เป็นกลางที่แตกต่างกันในพลาสมาที่แตกต่างกัน หน่วย ปริมาณโดยรวมของแอนติบอดีจำเพาะโดยทั่วไปจะต่ำกว่าในพลาสมาระยะพักฟื้น แม้ว่าพลาสมาระยะพักฟื้นจะมีข้อได้เปรียบที่เป็นไปได้จากฤทธิ์ต้านไวรัสที่กว้างกว่าการรักษาด้วยโมโนโคลนัลแอนติบอดี อย่างไรก็ตาม การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล (โรคร้ายแรง) ที่ติดเชื้อโควิด-19 พบว่าไม่มีประโยชน์ในการรอดชีวิตด้วยการรักษาด้วยพลาสมาแบบพักฟื้น 11–22 ผลของการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม (SIREN-C3P0) ล่าสุดของพลาสมาเพื่อการพักฟื้น ใน 511 ผู้ป่วยนอกที่มีความเสี่ยงสูงกับ COVID-19 พบว่าไม่มีประโยชน์ในการป้องกันการลุกลามของโรคจากโรคเล็กน้อยถึงรุนแรงเมื่อได้รับที่ค่ามัธยฐาน 4 วัน (IQR 2–5) หลังจากเริ่มมีอาการ23
However, in this trial, patients were recruited at emergency rooms and were, therefore, likely to present with moderate-to-severe symptoms. Moreover, 25 (16%) of 158 patients who met the primary outcome of disease progression within 15 days after randomization were ultimately admitted to the hospital during the index visit (at baseline). Additionally, serological tests were not done at enrolment, and the benefit of convalescent plasma is most likely in seronegative individuals. In addition, plasma units were sourced more than 150 miles (>240 กม.) จากผู้รับพลาสมา ซึ่งอาจส่งผลต่อประสิทธิภาพหากได้รับมาจากผู้บริจาคที่ติดเชื้อ SARS-CoV หลายสายพันธุ์-2.24 การทดลองแบบสุ่มที่มีขนาดเล็กกว่าในอาร์เจนตินาในปี 16{{11 }} ผู้ป่วยนอก อายุ 75 ปีขึ้นไป และรับการรักษาภายใน 72 ชั่วโมงหลังจากเริ่มมีอาการ (โรคไม่รุนแรง) พบว่าพลาสมาระยะพักฟื้นที่มีไตสูงมีความสัมพันธ์กับโอกาสที่โรคร้ายแรงจะลุกลามลดลง (ความเสี่ยงสัมพัทธ์ [RR] {{13} }·52 [95 เปอร์เซ็นต์ CI 0·29–0·94]).25
จำเป็นต้องมีข้อมูลสรุปเพิ่มเติมเกี่ยวกับประสิทธิภาพของพลาสมาระยะพักฟื้นในผู้ป่วยนอก ในการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มเปรียบเทียบนี้ เราตรวจสอบว่าพลาสมาระยะพักฟื้นที่มีความเข้มข้นสูงซึ่งอยู่ใกล้แหล่งที่มาและให้ยาภายใน 7 วันหลังจากเริ่มมีอาการ จะป้องกันการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลหรือลดปริมาณไวรัส SARS-CoV-2 ในผู้ป่วยนอกที่มีระดับอ่อนถึง โควิดในระดับปานกลาง-19
วิธีการ
เรียนออกแบบ
การศึกษา CONV-ERT เป็นแบบ multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled trial เพื่อประเมินประสิทธิภาพของ convalescent plasma ในการป้องกัน COVID ที่รุนแรง-19 ในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ SARS-CoV-2 ที่มีอาการไม่รุนแรงและ ความเจ็บป่วยปานกลาง การทดลองนี้ดำเนินการที่ศูนย์สุขภาพสี่แห่งที่ให้บริการการดูแลสุขภาพถ้วนหน้าแก่ประชากรในพื้นที่กักเก็บน้ำ 3·9 ล้านคนในคาตาโลเนีย ประเทศสเปน (ภาคผนวก p 3)
การศึกษาได้ดำเนินการตามปฏิญญาเฮลซิงกิของสมาคมการแพทย์โลก ระเบียบวิธีการศึกษาได้รับการอนุมัติโดยคณะกรรมการจริยธรรมที่ Hospital Germans Trias I Pujol (หมายเลข PI 20-313) และคณะกรรมการพิจารณาของสถาบันที่เข้าร่วม การศึกษานี้อยู่ภายใต้การดูแลของคณะกรรมการตรวจสอบข้อมูลและความปลอดภัยที่เป็นอิสระ
ผู้เข้าร่วม
เพื่อให้มีสิทธิ์เข้าร่วม ผู้ป่วยต้องมีอายุ 50 ปีขึ้นไปและไม่ได้เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล (ไม่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล) ที่มีโรคโควิด-19 เล็กน้อยถึงปานกลาง-19 ผู้ป่วยทุกรายต้องได้รับการยืนยันว่าติดเชื้อ SARS-CoV-2 โดย PCR เป็นบวกหรือผลการทดสอบแอนติเจนอย่างรวดเร็วที่ได้รับการตรวจสอบแล้ว ได้รับไม่เกิน 5 วันก่อนการสุ่มตัวอย่าง และอาการจะเริ่มต้นไม่เกิน 7 วันก่อนการสุ่มตัวอย่าง โควิด-19 ในระดับปานกลางและปานกลาง-19 ได้รับการกำหนดตามหลักเกณฑ์สากล: ผู้ป่วย 26 รายที่มีไข้ ไอ เจ็บคอ ไม่สบาย ปวดศีรษะ และปวดกล้ามเนื้อ ถือว่าติดเชื้อโควิดในระดับไม่รุนแรง-19 ในขณะที่มีหลักฐานว่าระบบทางเดินหายใจส่วนล่าง โรคโดยการประเมินทางคลินิกหรือการถ่ายภาพและความอิ่มตัวของออกซิเจน 94 เปอร์เซ็นต์หรือมากกว่าในอากาศในห้องถือว่าเป็น COVID ในระดับปานกลาง-19 ผู้ป่วยจะไม่ได้รับการยกเว้นหากพวกเขามีโรคโควิด-19 รุนแรง-19 หรือต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วยสาเหตุใดๆ ก็ตาม มีประวัติการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ครั้งก่อน ได้รับวัคซีน COVID-19 หนึ่งหรือสองครั้ง ข้อห้ามของผลิตภัณฑ์ที่ทำการศึกษาวิจัย ความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดที่เพิ่มขึ้น ประวัติการทำงานของตับผิดปกติอย่างมีนัยสำคัญทางคลินิก (เช่น Child-Pugh C) หรือโรคไตเรื้อรังระยะที่ 4 หรือแย่กว่านั้น
เราคัดแยกผู้ป่วยที่กำลังตั้งครรภ์ ให้นมบุตร หรือวางแผนตั้งครรภ์ระหว่างช่วงการศึกษา รายละเอียดเพิ่มเติมเกี่ยวกับเกณฑ์คุณสมบัติได้ระบุไว้ในโปรโตคอลการทดลองใช้ (ภาคผนวก p 21) เราระบุผู้เข้าร่วมการศึกษาจากสองแหล่ง: (1) การตรวจคัดกรองการติดเชื้อรายใหม่ที่ได้รับการยืนยันจากห้องปฏิบัติการ ณ สถานที่ศึกษา และ (2) บุคคลที่ลงทะเบียนด้วยความสมัครใจบนเว็บไซต์ของสถาบันที่เปิดตัวโดยผู้สนับสนุนและสถาบันสุขภาพคาตาลัน ผู้ตรวจสอบติดต่อผู้เข้าร่วมทางโทรศัพท์หรือตัวต่อตัวเพื่อแจ้งให้ทราบเกี่ยวกับการศึกษา เชิญเข้าร่วม และตรวจสอบคุณสมบัติของพวกเขา เรากำหนดเวลาให้ผู้เข้าร่วมที่มีสิทธิ์เข้ารับการตรวจการตรวจวัดพื้นฐาน ทำที่โรงพยาบาลหรือที่บ้านโดยหน่วยดูแลที่บ้านในโรงพยาบาล ซึ่งในระหว่างนั้นได้รับความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษรและได้รับการยืนยันคุณสมบัติแล้ว
การสุ่มและการกำบัง
เราใช้ระบบการสุ่มบนเว็บส่วนกลางที่มีการปกปิดการจัดสรรและไม่มีการแบ่งชั้นเพื่อสุ่มมอบหมายผู้เข้าร่วม (1:1) เพื่อรับพลาสมาพักฟื้นหรือยาหลอก นักวิจัยในการศึกษายืนยันคุณสมบัติของผู้เข้าร่วมและติดต่อช่างเทคนิคอิสระที่ธนาคารเลือดกลาง (Banc de Sang I Teixits de Catalunya, บาร์เซโลนา, สเปน) โดยไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับผู้เข้าร่วมซึ่งใช้ระบบบนเว็บเพื่อกำหนดผู้เข้าร่วม กลุ่มทดลอง เจ้าหน้าที่ธนาคารเลือดปิดบังผลิตภัณฑ์ที่ใช้ในการวิจัยด้วยถุงทึบแสงที่ปิดพลาสมาหรือน้ำเกลือทั้งหน่วยและสายสวนสำหรับฉีด สุดท้าย พยาบาลที่ทำการศึกษาที่ไม่สวมหน้ากากซึ่งไม่ได้เกี่ยวข้องกับการติดตามผลผู้ป่วย ได้ดูแลผลิตภัณฑ์ที่ทำการศึกษาวิจัย ผู้เข้าร่วมทั้งหมดและผู้วิจัยอื่น ๆ (รวมถึงบุคลากรทั้งหมดที่เกี่ยวข้องกับการติดตามผู้ป่วย เจ้าหน้าที่ห้องปฏิบัติการ และนักสถิติ) ถูกสวมหน้ากากเพื่อจัดสรรการรักษา การมอบหมายงานแบบสุ่มและการแช่มักจะทำในวันเดียวกัน
อนุญาตให้เปิดโปงได้ก็ต่อเมื่อมีเหตุฉุกเฉินทางคลินิกเกิดขึ้นระหว่างหรือทันทีหลังจากการให้ยา หรือเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์รุนแรงที่ไม่คาดคิดเกิดขึ้นระหว่างการติดตามผล มีเพียงผู้ตรวจสอบหลักเท่านั้นที่ได้รับอนุญาตให้เปิดโปงผู้เข้าร่วมการศึกษารายบุคคลโดยใช้คำสั่งเฉพาะในแบบฟอร์มรายงานกรณีศึกษาอิเล็กทรอนิกส์
ขั้นตอน
ผู้เข้าร่วมได้รับการฉีดเข้าเส้นเลือดดำหนึ่งครั้ง 250–300 มล. ของพลาสมาพักฟื้นที่มีความเข้มข้นสูงที่เข้ากันได้กับ ABO (กลุ่มทดลอง) (กลุ่มทดลอง) หรือ 250 มล. ของน้ำเกลือ 0·9 เปอร์เซ็นต์ที่ปราศจากเชื้อ (กลุ่มควบคุม). สำหรับผู้เข้าร่วมที่มีน้ำหนักตัวน้อยกว่า 45 กก. ให้ปรับน้ำหนักตัวเป็น 5 มล./กก. โดยปรับน้ำหนักตัวเป็น 5 มล./กก. สำหรับผู้เข้าร่วมที่มีน้ำหนักตัวน้อยกว่า 45 กก. ผู้ป่วยทุกรายยังได้รับการรักษาพยาบาลที่ได้มาตรฐาน หน่วยพลาสมาการพักฟื้นในการศึกษาได้มาจากธนาคารเลือดกลางซึ่งอยู่ห่างจากสถานที่ศึกษาที่ใหญ่ที่สุดสองแห่ง 12 กม. หรือน้อยกว่า และ 90 กม. หรือน้อยกว่าจากสถานที่ศึกษาทั้งหมด (ภาคผนวก pp 3, 12) พลาสมาได้รับการคัดเลือกหลังการตรวจคัดกรอง IgG titers ต้าน SARS-CoV-2 สูงด้วย ELISA (อัตราส่วน EUROIMMUN มากกว่าหรือเท่ากับ 6) ตามแนวทางสากล27
หลังจากการถ่ายเลือด เราได้ระบุลักษณะเฉพาะของพลาสมาภายหลังเฉพาะด้วยการทดสอบแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางโดยใช้ไวรัสหลอกซึ่งใช้การเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วจากเชื้อสายไวรัส Wuhan-Hu-1.28 พลาสมิด SARS-CoV-2SctΔ19 ถูกสร้างขึ้น (GeneArt) จากลำดับโปรตีนเต็มรูปแบบของ Wuhan-Hu-1 lineage B SARS-CoV-2 spike (Genbank MN908947.3) ที่มีการลบกรดอะมิโน 19 ตัวสุดท้ายใน C-terminal ลำดับถูกปรับให้เหมาะสมกับโคดอนของมนุษย์และสอดเข้าไปใน pcDNA3.1( บวก ) ในการประเมินฤทธิ์การทำให้เป็นกลางกับตัวแปรอัลฟ่า (B.1.1.7) ภายหลังเฉพาะกิจ เราได้ทำการทดสอบแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางซ้ำโดยใช้ไวรัสเทียมพันธุ์อัลฟ่า 28 นอกจากนี้ เพื่อประเมินผลของการบำบัดด้วยเมทิลีนบลูต่อแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลาง เราเปรียบเทียบ กิจกรรมการทำให้เป็นกลางของตัวอย่างชีวภาพที่เก็บไว้จากผู้บริจาค (กล่าวคือ ก่อนการบำบัดด้วยเมทิลีนบลู) และของหน่วยพลาสมา (เช่น หลังการบำบัดด้วยเมทิลีนบลู) ในกลุ่มย่อยของผู้เข้าร่วม ในการสร้างปัจจัยการสอบเทียบสำหรับการแปลงค่าเฉลี่ยทางเรขาคณิต ID50 เป็น IU/mL เราใช้กลุ่มตัวอย่างพลาสม่าที่พัฒนาและจัดจำหน่ายโดย National Institute for Biological Standards and Control (สหราชอาณาจักร หมายเลข 20/136) สำหรับวัตถุประสงค์ของการวิเคราะห์ข้อมูล ผลลัพธ์การทำให้เป็นกลางถูกใช้เพื่อกำหนดพลาสมาระยะพักฟื้นที่มีไตเตรทสูงที่มีเกณฑ์การเจือจางแบบยับยั้ง 50 เปอร์เซ็นต์ (ID50) มากกว่า 1:250 (เทียบเท่ามากกว่า 60 IU/มล.; รายละเอียดถูกจัดให้มีไว้ใน ภาคผนวก น. 5).
ผู้ป่วยถูกขอให้กรอกรายการอาการทุกวันเป็นเวลา 14 วันหลังจากสุ่มมอบหมายโดยใช้แบบฟอร์มอิเล็กทรอนิกส์ การติดตามผลแบบตัวต่อตัวมีกำหนดในวันที่ 7 และ 28 ที่บ้านของผู้เข้าร่วม หรือที่โรงพยาบาลหากผู้เข้าร่วมเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล นอกจากนี้ เราได้ติดต่อผู้เข้าร่วมการศึกษาทางโทรศัพท์ในวันที่ 3, 14 และ 60 เพื่อประเมินสถานะทางคลินิกของพวกเขา คะแนนระดับความก้าวหน้าทางคลินิกของ WHO (ช่วง 0–10) ถูกกำหนดในการนัดตรวจการศึกษาแต่ละครั้ง (ภาคผนวก p 7) ในระหว่างการนัดตรวจติดตามผล เราได้รับตัวอย่างเลือด (ที่การตรวจวัดพื้นฐานและวันที่ 7) เพื่อประเมินแอนติบอดีต้าน SARS-CoV-2 ในซีรัมและตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการอักเสบ และผ้าเช็ดทำความสะอาดโพรงจมูก (ที่การตรวจวัดพื้นฐานและวันที่ 7 และ 28) สำหรับการหาปริมาณของ SARS-CoV-2 ปริมาณไวรัส เราใช้แบบฟอร์มรายงานกรณีอิเล็กทรอนิกส์ที่มีโครงสร้างเพื่อบันทึกข้อมูล
สถานะแอนติบอดีในซีรัมของผู้เข้าร่วมที่ลงทะเบียนทั้งหมดมีลักษณะเฉพาะในอนาคตจากตัวอย่างพื้นฐานโดยการทดสอบภูมิคุ้มกันด้วยเคมีลูมิเนสเซนในแพลตฟอร์มอัตโนมัติเต็มรูปแบบ (LIAISON XL, DiaSorin, Vercelli, Italy) ผู้ป่วยถูกกำหนดให้เป็นแอนติบอดีในซีรั่ม หากพบว่ามีผลลบสำหรับแอนติบอดีต่อไปนี้: IgG anti-SARS-CoV-2 trimeric spike glycoprotein (DiaSorin, Vercelli, Italy) และ IgM anti-SARS-CoV{{6} } S1-RBD (DiaSorin, Vercelli, อิตาลี; ภาคผนวก p 6) โหลดไวรัสถูกกำหนดโดย RT-PCR เชิงปริมาณแบบเรียลไทม์ในขั้นตอนเดียวด้วยการทดสอบ Allplex 2019-nCoV (Werfen, Hospitalet de Llobregat, สเปน) บนเครื่องมือ CFX96 (BIO-RAD, Hercules, CA, USA) . สำหรับการหาปริมาณแบบสัมบูรณ์ เส้นโค้งมาตรฐานถูกสร้างขึ้นโดยใช้การเจือจางแบบอนุกรม 2-เท่าของอาร์เอ็นเอพลาสมิด SARS-CoV2 ที่มีความเข้มข้นที่ทราบ (Amplirun Coronavirus RNA Control, แคตตาล็อกอ้างอิง MBC090, Vircell Microbiologists, กรานาดา, สเปน) ตัวอย่างในการศึกษาดำเนินการควบคู่ไปกับชุดของตัวอย่างที่ผ่านการคัดเลือกซึ่งครอบคลุมวงจรความร้อนทั้งหมดที่ใช้ในการวิเคราะห์ ปริมาณไวรัสถูกคาดการณ์จากเส้นโค้งมาตรฐานโดยใช้ค่าเกณฑ์รอบที่สอดคล้องกันในผลลัพธ์ของยีน RdRP (ภาคผนวก p 6) เราทดสอบไบโอมาร์คเกอร์ที่มีหลักฐานมากที่สุดในการพยากรณ์โรคโควิด-19 ที่รุนแรง-19ที่การตรวจวัดพื้นฐานและในวันที่ 7 ซึ่งรวมถึง D-dimer, เฟอร์ริติน, อินเตอร์ลิวคิน (IL)-6, ลิมโฟไซต์, โปรตีน C-reactive และพรีอัลบูมิน .29
ผลลัพธ์
เรากำหนดผลลัพธ์ร่วมกันสองประการเกี่ยวกับประสิทธิภาพการรักษา ประการแรก ผลลัพธ์ทางคลินิกคืออุบัติการณ์ของการรักษาในโรงพยาบาลภายใน 28 วันนับจากการตรวจวัดพื้นฐาน ประการที่สอง ผลลัพธ์ด้านไวรัสคือการเปลี่ยนแปลงเฉลี่ยของปริมาณไวรัส (ในสำเนาบันทึก 10 สำเนาต่อมิลลิลิตร) ในกลุ่มตัวอย่างหลังการตรวจวัดพื้นฐานจนถึงวันที่ 7
ผลลัพธ์รองที่กำหนดไว้ล่วงหน้าคือเวลาในการแก้ไขอาการให้เสร็จสิ้น การเปลี่ยนแปลงใน 10-คะแนน WHO Clinical Progression Scale 30 ภายใน 60 วันหลังการให้ยา การเปลี่ยนแปลงจากเส้นพื้นฐานในตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีการอักเสบในวันที่ 7 ของการติดตาม การเปลี่ยนแปลงเฉลี่ยของปริมาณไวรัส ในกลุ่มย่อยของโพรงจมูกในวันที่ 28 อัตราการเสียชีวิต ระดับของแอนติบอดีต่อต้าน SARS-CoV-2 ในพลาสมาของกลุ่มย่อยของผู้เข้าร่วมในวันที่ 7 และอัตราของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ รายละเอียดของผลลัพธ์รองทั้งหมดจะรวมอยู่ในโปรโตคอลการศึกษา (ภาคผนวก p 21) รวมถึงผลลัพธ์ที่กำหนดไว้ล่วงหน้าสามรายการที่จะรายงานในที่อื่นเนื่องจากเกี่ยวข้องกับการศึกษาย่อยเสริม
ความปลอดภัยได้รับการประเมินเป็นสัดส่วนของผู้ป่วยที่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นหรือแย่ลงในช่วงระยะเวลาติดตามผล เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ได้รับการประเมินสำหรับความรุนแรงและสาเหตุ ประชากรความปลอดภัยรวมถึงผู้ป่วยทุกรายที่ได้รับผลิตภัณฑ์ที่ทำการศึกษาวิจัย
การวิเคราะห์ทางสถิติ
เราคาดว่าขนาดกลุ่มตัวอย่างที่มีผู้เข้าร่วม 474 คน (237 ต่อกลุ่ม) จะให้พลัง 80 เปอร์เซ็นต์ในการตรวจหาอุบัติการณ์การรักษาในโรงพยาบาลลดลง 50 เปอร์เซ็นต์ในวันที่ 28,31 โดยสมมติอัตราการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลของ 15 เปอร์เซ็นต์ ที่ระดับนัยสำคัญ =0·05 และปล่อยให้ขาดทุน 5 เปอร์เซ็นต์ในการติดตามผล ผู้เข้าร่วมประมาณ 150 คนต่อกลุ่มต้องมีกำลัง 80 เปอร์เซ็นต์ในการตรวจจับความแตกต่างของสำเนา 0·5 log10 ต่อมิลลิลิตรในการลดค่าเฉลี่ยของปริมาณไวรัส SARS-CoV-2 ที่ระดับนัยสำคัญสองด้านที่ {{19 }}·05 สมมติว่า SD โดยรวมที่คาดหวังที่ 1·5 สำเนา 0·5 log10 ต่อความแตกต่างของการลดลง 1 มล. ได้รับเลือกเพื่อแสดงค่าเกณฑ์ขั้นต่ำสำหรับการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องทางชีวภาพสำหรับการวิเคราะห์ของเรา เมื่อวันที่ 28 พฤษภาคม พ.ศ. 2564 แม้จะไม่ถึงขนาดกลุ่มตัวอย่าง คณะกรรมการตรวจสอบข้อมูลและความปลอดภัยได้แนะนำให้หยุดการคัดเลือกคนเข้าร่วมการทดลอง เนื่องจากมากกว่าร้อยละ 85 ของประชากรเป้าหมายได้รับวัคซีน SARS-CoV-2
การวิเคราะห์ประสิทธิภาพเบื้องต้นทำในประชากรที่ตั้งใจจะรักษา อัตราการรักษาในโรงพยาบาลถูกเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มต่างๆ โดยใช้ RR ที่ได้รับโดยการปรับแบบจำลองล็อกทวินามของสมการการประมาณค่าทั่วไปที่พิจารณาสำหรับการจัดกลุ่ม (ศูนย์กลางของการจัดหา) เพื่อตรวจสอบว่าตัวประมาณค่าแตกต่างจากศูนย์อย่างมีนัยสำคัญหรือไม่ เราใช้การทดสอบ Wald บน SE ที่แข็งแกร่งจากค่าสัมประสิทธิ์ผลการบำบัดของช่างฟิต ประสิทธิภาพของไวรัสถูกกำหนดโดยการเปรียบเทียบค่าเฉลี่ยการลดลงของปริมาณไวรัสจากเส้นพื้นฐานเป็นวันที่ 7 และ 28 ค่าเฉลี่ยการลดลงของปริมาณไวรัส (ในระดับ log10) ถูกเปรียบเทียบโดยการใช้แบบจำลองผลผสมเชิงเส้นตรงโดยใช้ศูนย์กลางของการจัดหาและบุคคลเป็น เอฟเฟกต์สุ่มซ้อน (คลัสเตอร์หรือแต่ละส่วน) ในการสกัดกั้นเพื่อปรับความสัมพันธ์ระหว่างบุคคลและภายในคลัสเตอร์
According to available evidence on factors influencing the successful treatment of COVID-19, prespecified analyses of the primary outcomes were done in subgroups (as an interaction term with the treatment) defined by participant's baseline antibody serum status (IgG or IgM anti-SARS-CoV-2 positive and negative), duration of illness (≤3 days and >3 days), and according to the neutralization activity of the plasma received (ID50 >1:250 และ ID50 น้อยกว่าหรือเท่ากับ 1:250) การวิเคราะห์ความไวที่กำหนดไว้ล่วงหน้าของผลลัพธ์หลักได้ดำเนินการในกลุ่มประชากรต่อโปรโตคอล
วิเคราะห์วันที่เพื่อแก้ไขอาการโดยสมบูรณ์โดยใช้ฟังก์ชันการอยู่รอดของ Kaplan-Meier และอัตราส่วนอันตราย (HRs) ที่ได้จากการปรับแบบจำลองการถดถอยอันตรายตามสัดส่วนของ Cox ตามสมมติฐานของความเสี่ยงตามสัดส่วน เส้นโค้ง Kaplan-Meier ถูกเปรียบเทียบโดยใช้การทดสอบระดับบันทึก ค่าเฉลี่ยที่ลดลงของคะแนน 10-คะแนน WHO Clinical Progression Scale ถูกเปรียบเทียบโดยการใช้แบบจำลองผลผสมเชิงเส้นที่เหมาะสม ค่ามัธยฐานของพารามิเตอร์ทางห้องปฏิบัติการในวันที่ 7 ถูกเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มการรักษาโดยใช้การทดสอบ Wilcoxon-Mann-Whitney แบบไม่อิงพารามิเตอร์ เปรียบเทียบอัตราการเสียชีวิตและอัตราเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ระหว่างกลุ่มต่างๆ ที่ใช้ RR ที่ได้รับตาม Deeks และ Higgins32 การเปรียบเทียบค่ามัธยฐานของค่ามัธยฐานของระดับแอนติบอดีที่เป็นกลางกับ SARS-CoV-2 ในพลาสมาของกลุ่มย่อยของผู้เข้าร่วมในวันที่ 7 เสร็จสิ้น โดย Wilcoxon จับคู่คู่ทดสอบอันดับลงนาม
การวิเคราะห์ทั้งหมดเสร็จสิ้นด้วยแพ็คเกจสถิติ R (เวอร์ชัน 4.1 หรือสูงกว่า) ที่มีระดับนัยสำคัญเท่ากับ 0·05 เราไม่ได้ปรับข้อผิดพลาดประเภทที่ 1 สำหรับหลายหลาก เนื่องจากเราพิจารณาว่าปลายทางหลักร่วมทั้งสองต้องแสดงประโยชน์ของการรักษาที่มีนัยสำคัญทางสถิติ
ผลลัพธ์
ระหว่างวันที่ 10 พฤศจิกายน 2020 ถึง 28 กรกฎาคม 2021 เราประเมินผู้ป่วย 909 รายที่ได้รับการยืนยันว่าติดเชื้อ COVID-19 สำหรับการมีสิทธิ์ การคัดเลือกและติดตามผลผู้เข้าร่วมการศึกษาแสดงไว้ในรูปที่ 1 525 (58 เปอร์เซ็นต์) ของผู้ป่วยที่ได้รับการคัดเลือก 909 รายไม่ผ่านเกณฑ์การคัดเลือกหรือปฏิเสธที่จะเข้าร่วม ดังนั้นจึงไม่ได้ลงทะเบียน นอกจากนี้ ผู้เข้าร่วมที่ได้รับความยินยอมจำนวน 8 คน (2 เปอร์เซ็นต์) จาก 384 คนไม่ได้รับการสุ่มเลือกให้เข้าแทรกแซง และถูกแยกออกจากการวิเคราะห์ความตั้งใจที่จะรักษาเนื่องจากความล้มเหลวในการตรวจคัดกรอง ดังนั้น ผู้เข้าร่วม 376 คนจึงได้รับการสุ่มตัวอย่าง (convalescent plasma n=188; placebo n=188) ผู้เข้าร่วมทั้งหมด 376 คนรวมอยู่ในการวิเคราะห์ความตั้งใจที่จะรักษา
ข้อมูลพื้นฐานทางประชากรศาสตร์และลักษณะทางคลินิกมีความคล้ายคลึงกันในกลุ่มพลาสมาระยะพักฟื้นและกลุ่มยาหลอก (ตารางที่ 1) อายุมัธยฐานของผู้เข้าร่วมคือ 56 ปี (IQR 52–62), 173 (46 เปอร์เซ็นต์) เป็นสตรี, 203 (54 เปอร์เซ็นต์) เป็นผู้ชาย และ 278 (74 เปอร์เซ็นต์) มีปัจจัยเสี่ยงอย่างน้อยหนึ่งประการในการก้าวไปสู่ภาวะโควิด-19 ขั้นรุนแรง{ {10}} ที่เกี่ยวข้องกับเงื่อนไขที่มีอยู่ร่วมกัน เวลาเฉลี่ยตั้งแต่เริ่มมีอาการจนถึงการมอบหมายแบบสุ่มคือ 4·4 วัน (SD 1·4) โดยรวม 366 (97 เปอร์เซ็นต์) ของผู้ป่วย 376 รายติดเชื้อโควิด-19 ที่ไม่รุนแรง-19 สถานะแอนติบอดีในซีรัมในเลือดเป็นลบใน 326 (88 เปอร์เซ็นต์) ของผู้ป่วย 369 รายที่มีผลลัพธ์ ปริมาณไวรัสเฉลี่ยจากผ้าเช็ดทำความสะอาดโพรงจมูกที่การตรวจวัดพื้นฐานคือ 6·7 log10 สำเนาต่อมิลลิลิตร (SD 1·6) สำหรับกลุ่มพลาสมาระยะพักฟื้น และ 6·8 log10 สำเนาต่อมิลลิลิตร (1·4) สำหรับกลุ่มยาหลอก
จาก 148 หน่วยของพลาสมาพักฟื้นที่บำบัดด้วยเมทิลีนบลูที่มีระดับแอนติบอดีที่เป็นกลางที่มีอยู่ 132 (89 เปอร์เซ็นต์) มี SARS-CoV-2 ที่ทำให้เป็นกลาง ID50 มากกว่า 1:250 ค่ามัธยฐาน ID50 คือ 1:1379 (IQR 1:602–1:2801 [เทียบเท่ามัธยฐาน 1:342 IU/mL, IQR 1:147–1:705]) สำหรับไวรัสดั้งเดิม (Wuhan-Hu-1 [Genbank MN908947.3]; ภาคผนวก p 8) การกระจายของไทเทอร์ของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางต่อ Wuhan-Hu-1 และ alpha Variant pseudovirus ในกลุ่มย่อยของ 40 ตัวอย่างพบว่าลดลง 1·33-เท่า (ค่ามัธยฐาน ID50 1:1256 [IQR 1 :709–1:2712] เทียบกับ Wuhan-Hu-1 และ ID ค่ามัธยฐาน50 1:943 [1:428–1:2236] เทียบกับตัวแปร alpha; p=0·0032; ภาคผนวก หน้า 9) การทำให้ระดับกิจกรรมเป็นกลางต่อ Wuhan-Hu-1 ยังคงไม่เปลี่ยนแปลงหลังจากการบำบัดด้วยเมทิลีนบลู (ค่ามัธยฐาน ID50 1:1256 [IQR 1:709–1:2712] ก่อนการรักษาเทียบกับ 1:1287 [1:349–1 :3333] หลังการรักษา p=0·32; ภาคผนวก p 9) มีการเก็บรวบรวมการบริจาคพลาสมาเพื่อการพักฟื้นในช่วงเวลาที่ไวรัส SARS-CoV-2 สายพันธุ์ B1, B1.1 และ B1.177 มีความโดดเด่นในแคว้นคาตาโลเนีย (เมษายน 2563 ถึงมกราคม 2564) และผู้เข้าร่วมการทดลองทั้งหมด คัดเลือกในช่วงคลื่นที่สอง (ส่วนใหญ่เป็น B1.177 ในเดือนตุลาคม 2020 ถึงมกราคม 2021) และคลื่นลูกที่สาม (ส่วนใหญ่เป็นตัวแปรอัลฟ่า กุมภาพันธ์– พฤษภาคม 2021; ภาคผนวก p 10) ของการระบาดใหญ่ของ COVID-19 หน่วยพลาสมามีที่มาจาก 12 กม. หรือน้อยกว่าจากสถานที่ศึกษาที่ใหญ่ที่สุดสองแห่งที่คัดเลือกผู้เข้าร่วม 174 คน (93 เปอร์เซ็นต์) ในกลุ่มพลาสมาพักฟื้น และ 90 กม. หรือน้อยกว่าจากสถานที่ศึกษาทั้งหมด (ภาคผนวก p 12)
สำหรับผลลัพธ์เบื้องต้นทางคลินิก ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในการรักษาตัวในโรงพยาบาลจนถึงวันที่ 28 ระหว่างทั้งสองกลุ่ม (ตารางที่ 2) การเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเกิดขึ้นใน 22 คน (12 เปอร์เซ็นต์) จาก 188 คนในกลุ่ม convalescent plasma และ 21 คน (11 เปอร์เซ็นต์) จาก 188 คนในกลุ่ม placebo (RR 1·05 [95 เปอร์เซ็นต์ CI 0·78–1·41 ]) ตามแบบจำลองการถดถอยล็อก-ทวินาม อายุ ดัชนีมวลกาย ลิมโฟไซต์ และเฟอร์ริตินสัมพันธ์อย่างอิสระกับเหตุการณ์การรักษาในโรงพยาบาล (ภาคผนวก p 14)
ในการวิเคราะห์กลุ่มย่อยที่กำหนดไว้ล่วงหน้าตามสถานะแอนติบอดีในเลือดของผู้ป่วย ระยะเวลาของการเจ็บป่วย และกิจกรรมการทำให้เป็นกลางของพลาสมาระยะพักฟื้น อัตราการรักษาในโรงพยาบาลไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่ม (ตารางที่ 2) สำหรับผลลัพธ์ด้านไวรัสวิทยา coprimary ค่าเฉลี่ยความแตกต่างของปริมาณไวรัสจากการตรวจวัดพื้นฐานจนถึงวันที่ 7 คือ –2·41 log10 สำเนาต่อมิลลิลิตร (SD 1·32) ในกลุ่มพลาสมาระยะพักฟื้นและ –2·32 log1{ {16}} สำเนาต่อมิลลิลิตร (1·43) ในกลุ่มยาหลอก (ความแตกต่างของน้ำมันดิบ –0·10 log10 สำเนาต่อมิลลิลิตร [95 เปอร์เซ็นต์ CI –{{39} }·35 ถึง 0·15]; ตารางที่ 2 รูปที่ 2) การวิเคราะห์การลดลงของปริมาณไวรัสเป็นไปตามแนวโน้มที่คล้ายกันในวันที่ 28: –3·86 log10 สำเนาต่อมิลลิลิตร (SD 1·56) ในกลุ่มพลาสมาพักฟื้น เทียบกับ –4·00 log10 สำเนาต่อมิลลิลิตร (1·45) ในกลุ่มยาหลอก (ความแตกต่างของน้ำมันดิบ 0·12 log10 สำเนาต่อมิลลิลิตร [95 เปอร์เซ็นต์ CI –0·17 ถึง 0·40]) ผลลัพธ์สำหรับผลลัพธ์ทางไวรัสวิทยาจากการวิเคราะห์กลุ่มย่อยตามสถานะแอนติบอดีในเลือดของผู้ป่วยไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติระหว่างกลุ่ม (ตารางที่ 2) ผลลัพธ์หลักในกลุ่มประชากรต่อโปรโตคอลแสดงไว้ในภาคผนวก (หน้า 15)
ในการวิเคราะห์ผลลัพธ์รองของเวลามัธยฐานจากการสุ่มมอบหมายจนถึงการแก้ปัญหาของ COVID{0}} อาการ ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มพลาสมาระยะพักฟื้น (12·0 วัน [IQR 6·0–21·3]) และกลุ่มยาหลอก (12·{{10}} วัน [6·0–22·0]; HR 1·05 [95 เปอร์เซ็นต์ CI 0·85–1·30]; ภาคผนวก p 16) สมมติความเป็นอันตรายตามสัดส่วนของการถดถอยค็อกซ์ของความเสี่ยงเมื่อเวลาผ่านไป (การทดสอบเชินเฟลด์ p=0·81; ภาคผนวก p 17) ไม่มีความแตกต่างระหว่างกลุ่มต่างๆ ในจุดสิ้นสุดรองของการเปลี่ยนแปลงใน 10-คะแนน WHO Clinical Progression Scale score ภายใน 60 วันหลังการให้ยา (ภาคผนวก p 18) ผู้รับพลาสมาระยะพักฟื้น 2 ราย (1 เปอร์เซ็นต์) 188 ราย และผู้รับยาหลอก 4 ราย (2 เปอร์เซ็นต์) จาก 188 รายต้องใช้เครื่องช่วยหายใจ (ถึงคะแนนลำดับที่มากกว่าหรือเท่ากับ 7) ไม่มีผู้เข้าร่วมในกลุ่มพลาสมาระยะพักฟื้นที่เสียชีวิต ในขณะที่ผู้เข้าร่วมกลุ่มที่ได้รับยาหลอก 2 คน (1 เปอร์เซ็นต์) เสียชีวิต (RR 0·20 [95 เปอร์เซ็นต์ CI 0·01–4·14])
ไม่มีความแตกต่างที่มีนัยสำคัญในพารามิเตอร์การอักเสบระหว่างกลุ่มในวันที่ 7 ของการติดตาม ยกเว้นความแตกต่างเล็กน้อยใน IL-6 ที่ไม่มีนัยสำคัญทางคลินิก (รูปที่ 3) ระดับของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางในวันที่ 7 หลังจากการให้ยา ซึ่งวัดในกลุ่มย่อย 125 (33 เปอร์เซ็นต์) จากผู้เข้าร่วม 376 คน ไม่แตกต่างกันระหว่างกลุ่มพลาสมาระยะพักฟื้น (n=67; ID มัธยฐาน50 1:1017 [ IQR 1:296–1:2501]) และกลุ่มยาหลอก (n=58; ID มัธยฐาน50 1:989 [1:424–1:2321]; ภาคผนวก p 13)
มีรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับการรักษา 32 เหตุการณ์ใน 24 (13 เปอร์เซ็นต์) ของผู้ป่วย 188 รายในกลุ่มพลาสมาระยะพักฟื้นและ 8 (4 เปอร์เซ็นต์) ของผู้ป่วย 188 รายในกลุ่มยาหลอก (RR 3·00 (95 เปอร์เซ็นต์ CI 1 ·38–6·51]). อาการไม่พึงประสงค์จากการรักษาที่พบบ่อยที่สุดที่รายงาน ได้แก่ อาการแพ้เล็กน้อย ไข้ และปฏิกิริยาเฉพาะที่ (ภาคผนวก p 19) ผู้เข้าร่วมรายหนึ่งที่มีอาการและอาการแสดงของ COVID-19 ที่ไม่รุนแรง เกิดเหตุการณ์ลิ่มเลือดอุดตันใน 7 วันหลังจากการให้พลาสมาระยะพักฟื้น ซึ่งรายงานว่าเป็นเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงที่อาจเกี่ยวข้องกับโควิด-19 หรือการแทรกแซงในการทดลอง
การอภิปราย
ในการทดลองแบบสุ่มตัวอย่างแบบสุ่มตัวอย่างแบบ double-blind ของพลาสมาระยะพักฟื้นที่บำบัดด้วยเมทิลีนบลูไทเทอร์สูงสำหรับผู้ป่วยผู้ใหญ่อายุ 50 ปีขึ้นไปที่มีโรคโควิด-19 ในระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง-19 เป็นเวลาหนึ่งสัปดาห์หรือน้อยกว่า เราพบว่าผู้ป่วยที่ได้รับพลาสมาระยะพักฟื้นมีอาการ ไม่มีผลลัพธ์ทางคลินิกหรือไวรัสที่ดีไปกว่าผู้ที่ได้รับยาหลอก นอกจากนี้ยังไม่มีหลักฐานของประโยชน์ในกลุ่มพลาสมาระยะพักฟื้นสำหรับจุดยุติทุติยภูมิใดๆ ของเรา หรือในการวิเคราะห์กลุ่มย่อยที่กำหนดไว้ล่วงหน้าของเรา
ข้อมูลของเราระบุว่าไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในสัดส่วนของผู้เข้าร่วมที่ต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลภายใน 28 วันหลังจากเข้าร่วมการทดลอง (RR 1·05 [95 เปอร์เซ็นต์ CI 0·78–1·41]) นอกจากนี้ยังพบว่าไม่มีผลกระทบในกลุ่มย่อยของผู้ป่วยในซีรัม - แอนติบอดี - ลบ ซึ่งเป็นกลุ่มส่วนใหญ่ในกลุ่มของเราและในกลุ่มนี้ได้รับประโยชน์จากภูมิคุ้มกันบำบัดแบบพาสซีฟอื่น ๆ เช่นโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่คาดการณ์ว่าจะสูงที่สุด2 นอกจากนี้ พลาสมาระยะพักฟื้น ไม่ได้เพิ่มการลดปริมาณไวรัสในช่องจมูก 7 และ 28 วันหลังจากการแทรกแซง
การทดลองแบบสุ่มก่อนหน้านี้ได้รายงานผลประโยชน์บางส่วน21,22 หรือความล้มเหลว11-20 ของพลาสมาพักฟื้นเพื่อปรับปรุงผลลัพธ์ที่เกี่ยวข้องใดๆ ในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลที่ติดเชื้อโควิด-19 หรือผู้ป่วยที่คัดเลือกเข้าห้องฉุกเฉิน23 หลักฐานเพียงอย่างเดียวของผลประโยชน์ที่เป็นไปได้ของ พลาสมาระยะพักฟื้นในการตั้งค่าผู้ป่วยนอกมาจากการทดลองแบบสุ่มที่มีขนาดเล็กกว่าที่ทำในอาร์เจนตินาโดยมีประชากรศึกษาคล้ายกันมากกว่าการทดลองแบบสุ่มอื่นๆ ของเรา.25 ความแตกต่างหลักระหว่างการทดลองนั้นกับของเรารวมถึงระยะเวลาการบริหารพลาสมาระยะพักฟื้นก่อนหน้า (เวลาเฉลี่ยตั้งแต่เริ่มมีอาการ ของอาการ 39·6 ชั่วโมง [SD 13·9] vs 4·4 วัน [1·4]) และการเลือกผู้ป่วยสูงอายุ (อายุเฉลี่ย 77 ปี [SD 8·5] vs 58 ปี [8]) ในอาร์เจนตินา การทดลอง.
ควรกล่าวถึงข้อจำกัดหลายประการของการทดลองทางคลินิกของเรา ข้อจำกัดที่สำคัญคือความปลอดภัยของข้อมูลและคณะกรรมการตรวจสอบแนะนำให้ยุติการทดลองตั้งแต่เนิ่นๆ เนื่องจากมากกว่า 85 เปอร์เซ็นต์ของประชากรอายุ 50 ปีขึ้นไปได้รับการฉีดวัคซีนอย่างครบถ้วนในสเปน (และผู้ที่ไม่น่าจะเข้าร่วมในการทดลองทางคลินิก) และเนื่องจากโมโนโคลนัลแอนติบอดีมีให้สำหรับผู้ป่วยนอกที่มีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นโรคโควิด-19 ขั้นรุนแรง-19 การพิจารณาคดีจึงไม่มีประสิทธิภาพ การฉีดวัคซีนเป็นหนึ่งในเกณฑ์การยกเว้นของการทดลองของเรา แต่ไม่จำเป็นต้องกีดกันการใช้พลาสมาเพื่อการพักฟื้นในชีวิตจริง โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อพิจารณาว่าภูมิคุ้มกันที่ได้รับจากวัคซีนจะลดลงเมื่อเวลาผ่านไป
นอกจากนี้ เราจำเป็นต้องพิจารณาปัจจัยหลายประการที่อาจลดประสิทธิภาพของพลาสมาระยะพักฟื้น ซึ่งรวมถึงระยะเวลาในการรักษาทางคลินิก ปริมาณยา ความสัมพันธ์ของแอนติบอดี และผลของขั้นตอนการยับยั้งเชื้อก่อโรคในพลาสมาต่อการทำงานของอิมมูโนโกลบูลิน
ขั้นแรก เราลงทะเบียนผู้เข้าร่วมสูงสุด 7 วันนับจากเริ่มมีอาการ และเราไม่สามารถแยกแยะประสิทธิภาพที่อาจเกิดขึ้นได้ หากการรักษาเริ่มเร็วขึ้น อย่างไรก็ตาม ข้อเท็จจริงที่ว่า 326 (88 เปอร์เซ็นต์) ของผู้ป่วย 369 รายเป็น SARS-CoV-2 IgM และ IgG negative ในช่วงเวลาของการรวมเข้าด้วยกันเป็นการยืนยันว่าพวกเขาได้รับการคัดเลือกก่อนที่จะมีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันภายในร่างกาย
ประการที่สอง ผู้ป่วยในการทดลองของเราได้รับพลาสมาที่มีความเข้มข้นสูงเพียงเครื่องเดียว แม้ว่าวิธีการนี้จะคล้ายกับการทดลองแบบผู้ป่วยนอกอื่นๆ แต่โดยทั่วไปจะใช้ปริมาณพลาสมาที่สูงกว่า 23,25 ในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากติดเชื้อโควิด-19 เรารับทราบว่าอาจต้องใช้ปริมาณที่สูงขึ้นในระยะแรกเมื่อพยาธิวิทยาเกิดจากการติดเชื้อซึ่งต่างจากการอักเสบ ข้อมูลของเราไม่ได้ระบุโดยตรงว่าปริมาณที่สูงขึ้นของพลาสมาระยะพักฟื้นหรือไทเทอร์ของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางจะมีประสิทธิภาพหรือไม่ เพื่อให้เข้าใจจลนพลศาสตร์ของแอนติบอดีในผู้รับได้ดีขึ้น เราได้วัดค่าแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลาง 7 วันหลังจากให้เลือดที่ส่วนปลายของผู้เข้าร่วม และเราไม่พบความแตกต่างระหว่างพลาสมาระยะพักฟื้นและกลุ่มยาหลอก เป็นไปได้ว่าภายใน 7 วันหลังจากการลงทะเบียน การตอบสนองของแอนติบอดีภายในร่างกายจะถึงระดับสูง 33 การเปรียบเทียบก่อนหน้านี้ของความเข้มข้นของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางระหว่างกลุ่มที่ได้รับยาหลอกและกลุ่มแทรกแซงในวันที่ 2-3 หลังจากการให้ยาอาจให้ข้อมูลเชิงลึกที่ดีขึ้นเกี่ยวกับเภสัชจลนศาสตร์ของ ส่งแอนติบอดี้
ประการที่สาม การเปลี่ยนแปลงของแอนติเจนอันเนื่องมาจากความแตกต่างระหว่างตัวแปรที่ติดเชื้อของผู้บริจาคและผู้รับ อาจส่งผลต่อประสิทธิภาพ หน่วยพลาสมาพักฟื้นสำหรับการทดลองนี้ถูกรวบรวมระหว่างคลื่นที่รักษาโดยตัวแปร SARS-CoV-2 (B.1, B.1.1 และ B.1.177) ซึ่งครอบงำในช่วงครึ่งแรกของระยะเวลาการจัดหาด้วย แตกต่างจากหนึ่ง (ตัวแปรอัลฟา) ที่มีอำนาจเหนือกว่าในครึ่งหลัง ในการประเมินกิจกรรมการทำให้เป็นกลางในพลาสมา ขั้นแรกเราใช้การทดสอบการทำให้เป็นกลางของไวรัสหลอกซึ่งใช้การเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วจากสายเลือดไวรัสดั้งเดิม (หวู่ฮั่น-หู-1) จากนั้นทำการทดสอบซ้ำด้วยไวรัสอัลฟ่าปลอม เราสังเกตพบว่ากิจกรรมการทำให้เป็นกลางลดลง 1·33-เท่าเทียบกับตัวแปรอัลฟ่าเมื่อเทียบกับหวู่ฮั่น-หู-1 การค้นพบนี้สอดคล้องกับรายงานก่อนหน้าของการลดลง 1·5-เท่าถึง 3·0-เท่าในการทำให้เป็นกลาง (ภาคผนวก p 11) ผลลัพธ์เชิงลบของการศึกษาของเราอาจได้รับอิทธิพลบางส่วนจากการลดประสิทธิภาพของแอนติบอดีอันเนื่องมาจากความแตกต่างในตัวแปรไวรัสของผู้บริจาคและผู้รับ ข้อสังเกต การศึกษาในห้องปฏิบัติการครั้งก่อนๆ ส่วนใหญ่ไม่ได้แสดงการลดลงอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติในการทำให้เป็นกลางเมื่อเทียบกับตัวแปรอัลฟ่าของความกังวล ในขณะที่การลดลงมีขนาดใหญ่ขึ้นและมีนัยสำคัญทางสถิติสำหรับตัวแปรเบตา (B.1.351) และเดลต้า (B.1.617.2) ที่น่าเป็นห่วง (ภาคผนวก น. 11) ในระดับที่น้อยกว่านั้น การเปลี่ยนแปลงของแอนติเจนในสายพันธุ์ไวรัสนั้นคาดว่าจะขึ้นอยู่กับภูมิภาค24 ในการศึกษาของเรา หน่วยพลาสมามีที่มาจาก 12 กม. หรือน้อยกว่าจากสถานที่ศึกษาที่ใหญ่ที่สุดสองแห่งที่คัดเลือกผู้เข้าร่วมการศึกษามากกว่า 90 เปอร์เซ็นต์
สุดท้าย การศึกษาที่มุ่งเน้นไปที่ผลกระทบของเมทิลีนบลูต่อการทำให้เป็นกลาง SARS-CoV-2 ได้ให้ผลลัพธ์ที่หลากหลาย เมทิลีนบลูเป็นวิธีการยับยั้งเชื้อก่อโรคสำหรับพลาสมาที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในบางประเทศในยุโรป การศึกษาจากรัสเซียพบว่าพลาสมาบางหน่วยสูญเสียฤทธิ์การทำให้เป็นกลางด้วยการยับยั้งเมทิลีนบลู 34 ในขณะที่การศึกษาอื่นไม่พบความแตกต่าง 35,36 เราวิเคราะห์กิจกรรมการทำให้เป็นกลางของตัวอย่างผู้บริจาคที่เก็บไว้ (กล่าวคือ ก่อนการบำบัดด้วยเมทิลีนบลู) เปรียบเทียบกับพลาสมา หน่วย (เช่น หลังการบำบัดด้วยเมทิลีนบลู) ในกลุ่มย่อยของหน่วยพลาสมา และเราพบว่าไม่มีความแตกต่างในการทำให้ระดับแอนติบอดีเป็นกลาง (ค่ามัธยฐาน ID50 1:1256 [IQR 1:709–1:2712] เทียบกับ 1:1287 [1 :349–1:3333]; p=0}·32). แม้ว่าเราจะสังเกตเห็นกิจกรรมการทำให้เป็นกลางที่เก็บรักษาไว้หลังการบำบัดด้วยเมทิลีนบลู แต่เราไม่สามารถประเมินความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นจากความเสียหายต่อบริเวณ Fc ของอิมมูโนโกลบูลินได้ หน้าที่ที่ขึ้นกับ Fc มีผลต้านจุลชีพที่สำคัญ รวมทั้งฟาโกไซโทซิส การกระตุ้นเสริม และความเป็นพิษของเซลล์ที่ขึ้นกับแอนติบอดี37 การศึกษาก่อนหน้านี้ชี้ให้เห็นว่าตัวขับเคลื่อนหลักของผลประโยชน์ทางคลินิกจากหน่วยพลาสมาระยะพักฟื้นอาศัยเนื้อหาแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางของพวกมัน 38 และตัวรับเซลล์ ความสามารถในการจับของบริเวณ Fc ถูกรักษาไว้หลังการบำบัดด้วยเมทิลีนบลู36 ยังคงมีความกังวลว่าสีย้อมอาจทำปฏิกิริยากับโดเมนไกลโคซิเลชันและส่งผลต่อการทำงานของภูมิภาค Fc และด้วยเหตุนี้จึงเกิดการตอบสนองโดยรวม39
การผลิตพลาสมาระยะพักฟื้นที่มีต้นทุนค่อนข้างต่ำและตรงไปตรงมา ส่งผลให้มีการใช้งานอย่างแพร่หลายสำหรับผู้ป่วยที่ติดเชื้อโควิด-19 การวิเคราะห์ของเราสร้างขึ้นจากข้อมูลก่อนหน้า 23 ที่ชี้ให้เห็นว่าพลาสมาระยะพักฟื้นของโควิด-19 ไม่ได้ป้องกันความก้าวหน้าจากการเจ็บป่วยเล็กน้อยถึงรุนแรงในผู้เข้าร่วมที่ไม่ได้เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล และพลาสมาระยะพักฟื้นไม่ได้ลดปริมาณไวรัส เมื่อรวมผลลัพธ์ทั้งหมดเกี่ยวกับประสิทธิภาพของพลาสมาระยะพักฟื้นที่สร้างขึ้นจนถึงปัจจุบัน คำแนะนำอย่างเป็นทางการเพื่อสนับสนุนการใช้ในผู้ป่วยนอกที่ติดเชื้อโควิด-19ไม่สามารถสรุปได้ ข้อค้นพบของการศึกษานี้ต้องใช้ความระมัดระวังเนื่องจากข้อจำกัดที่เกี่ยวข้องกับกิจกรรมที่ลดลงที่เป็นไปได้ของพลาสมาที่รวบรวมระหว่างคลื่นก่อนหน้ากับตัวแปรอัลฟ่าและผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นต่อประสิทธิภาพของการยับยั้งเมทิลีนบลู เช่นเดียวกับในบริบทของ การสิ้นสุดการพิจารณาคดีก่อนกำหนด
อ้างอิง
1 แคทซ์ แอลเอ็ม. (เล็กน้อย) ความชัดเจนเกี่ยวกับพลาสมาระยะพักฟื้นสำหรับโควิด-19 N Engl J Med 2021; 384: 666–68.
2 Horby PW, Mafham M, Peto L และอื่น ๆ Casirivimab และ imdevimab ในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วย COVID-19 (RECOVERY): การทดลองแพลตฟอร์มแบบสุ่ม ควบคุม เปิดฉลาก สุ่มตัวอย่าง medRxiv 2021; เผยแพร่ทางออนไลน์วันที่ 16 มิถุนายน
3 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T และอื่น ๆ REGN-COV2 ค็อกเทลแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางในผู้ป่วยนอกที่ติดเชื้อโควิด-19 N Engl J Med 2021; 384: 238–51.
4 Gottlieb RL, Nirula A, Chen P และอื่น ๆ ผลของ bamlanivimab ในการรักษาด้วยยาเดี่ยวหรือร่วมกับ etesevimab ต่อปริมาณไวรัสในผู้ป่วยที่ติดเชื้อโควิด-19 ในระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง-19: การทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม จามา 2021; 325: 632–44.
5 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา การอัปเดต Coronavirus (COVID-19): FDA อนุญาตโมโนโคลนัลแอนติบอดีสำหรับการรักษา COVID-19
6 Dougan M, Nirula A, Azizad M และอื่น ๆ Bamlanivimab บวก etesevimab ใน COVID เล็กน้อยหรือปานกลาง-19 N Engl J Med 2021; 385: 1382–92.
7 Wang P, Nair MS, Liu L และอื่น ๆ การดื้อต่อแอนติบอดีของแวเรียนต์ SARS-CoV-2 B.1.351 และ B.1.1.7 ธรรมชาติ 2021; 593: 130–35.
8 Wilhelm A, Widera M, Grikscheit K และอื่น ๆ ลดการวางตัวเป็นกลางของตัวแปรโอไมครอน SARS-CoV-2 โดยซีรั่มวัคซีนและโมโนโคลนัลแอนติบอดี medRxiv 2021; เผยแพร่ออนไลน์ 8 ธันวาคม
9 Cao Y, Wang J, Jian F และอื่น ๆ Omicron หนีจากแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลาง SARS-CoV-2 ที่มีอยู่ส่วนใหญ่ bioRxiv 2021; เผยแพร่ทางออนไลน์ 22 ธันวาคม
10 Mair-Jenkins J, Saavedra-Campos M, Baillie JK และอื่น ๆ ประสิทธิผลของพลาสมาพักฟื้นและอิมมูโนโกลบูลินที่มีภูมิคุ้มกันสูงในการรักษาโรคติดเชื้อทางเดินหายใจเฉียบพลันรุนแรงของสาเหตุของไวรัส: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมานเชิงสำรวจ J Infect Dis 2015; 211: 80–90.
11 Abani O, Abbas A, Abbas F และอื่น ๆ Convalescent plasma ในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วย COVID-19 (RECOVERY): การทดลองแพลตฟอร์มแบบ open-label ที่มีการควบคุมแบบสุ่ม มีดหมอ 2021; 397: 2049–59.
12 Janiaud P, Axford C, Schmitt AM และอื่น ๆ การเชื่อมโยงระหว่างการรักษาด้วยพลาสมาแบบพักฟื้นกับผลลัพธ์ทางคลินิกในผู้ป่วยโควิด-19: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตา จามา 2021; 325: 1185–95.
13 Li L, Zhang W, Hu Y, และคณะ ผลของการบำบัดด้วยพลาสมาระยะพักฟื้นต่อเวลาต่อการปรับปรุงทางคลินิกในผู้ป่วยโรคโควิด-19 ที่ร้ายแรงและเป็นอันตรายถึงชีวิต-19: การทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม จามา 2020; 324: 460–70.
14 Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, Chatterjee P, Bhatnagar T, Malhotra P. Convalescent plasma ในการจัดการ COVID ในระดับปานกลาง-19 ในผู้ใหญ่ในอินเดีย: การทดลองแบบ multicentre randomized controlled trial ระยะที่ 2 แบบเปิดฉลาก (PLACID Trial) ). บีเอ็มเจ 2020; 371: ม.3939.
15 Simonovich VA, Burgos Pratx LD, Scibona P และอื่น ๆ การทดลองแบบสุ่มของพลาสมาระยะพักฟื้นในโรคปอดบวมรุนแรงของโควิด-19 N Engl J Med 2021; 384: 619–29.
16 Gharbharan A, Jordans CCE, Geurtsvankessel C และอื่น ๆ ผลของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางที่มีศักยภาพจากพลาสมาระยะพักฟื้นในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลจากการติดเชื้อ SARS-CoV-2 ที่รุนแรง แนท คอมมูนิตี้ 2021; 12: 3189.
17 Bajpai M, Kumar S, Maheshwari A และอื่น ๆ ประสิทธิภาพของการบำบัดด้วยพลาสมาแบบพักฟื้นเมื่อเปรียบเทียบกับพลาสมาแช่แข็งสดในผู้ป่วยโรคโควิด-19 ที่ป่วยหนัก-19: การทดลองทดลองแบบควบคุมโดยกลุ่มนำร่อง medRxiv 2020; เผยแพร่ออนไลน์ 27 ต.ค.
18 AlQahtani M, Abdulrahman A, Almadani A และอื่น ๆ การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมสำหรับการบำบัดด้วยพลาสมาระยะพักฟื้นกับการรักษาแบบมาตรฐานในผู้ป่วยที่เป็นโรค COVID-19 ที่รุนแรง ตัวแทนวิทย์ 2021; 11: 9927
19 Balcells ME, Rojas L, Le Corre N และอื่น ๆ ยาต้านไวรัสซาร์ส-CoV-2 ระยะแรกเทียบกับที่รอการตัดบัญชีในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรคติดเชื้อโควิด-19: การทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 แบบสุ่ม กรุณา Med 2021; 18: e1003415.
20 Ray Y, Paul SR, Bandopadhyay P และอื่น ๆ ประโยชน์ทางคลินิกและภูมิคุ้มกันของการบำบัดด้วยพลาสมาระยะพักฟื้นในโรคโควิด-19 ที่รุนแรง-19: ข้อมูลเชิงลึกจากการทดลองควบคุมแบบสุ่มแบบศูนย์เดียวแบบศูนย์เดียว medRxiv 2020; เผยแพร่ออนไลน์ 29 พ.ย.
21 Avendaño-Solá C, Ramos-Martínez A, Muñez-Rubio E, และคณะ การทดลองทางคลินิกแบบ open-label แบบสุ่มหลายศูนย์สำหรับพลาสมาระยะพักฟื้นในผู้ป่วยที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลด้วยโรคปอดบวมจากเชื้อโควิด-19 J Clin ลงทุน 2021; 131: e152740.
22 O'Donnell MR, Grinsztejn B, Cummings MJ และอื่น ๆ การทดลองสุ่มตัวอย่างแบบควบคุมสองครั้งสำหรับพลาสมาระยะพักฟื้นในผู้ใหญ่ที่ติดเชื้อโควิด-19 ขั้นรุนแรง-19 J Clin ลงทุน 2021; 131: e150646.
23 Korley FK, Durkalski-Mauldin V, Yeatts SD และอื่น ๆ พลาสมาระยะพักฟื้นระยะแรกสำหรับผู้ป่วยนอกที่มีความเสี่ยงสูงที่ติดเชื้อโควิด-19 N Engl J Med 2021; 385: 1951–60.
24 Kunze KL, Johnson PW, van Helmond N, และคณะ อัตราการเสียชีวิตในบุคคลที่ได้รับการรักษาด้วยพลาสมาระยะพักฟื้นของโควิด-19จะแตกต่างกันไปตามแหล่งที่มาทางภูมิศาสตร์ของผู้บริจาค แนท คอมมูนิตี้ 2021; 12: 4864.
25 Libster R, Pérez Marc G, Wappner D และอื่น ๆ การบำบัดด้วยพลาสมาที่มีความเข้มข้นสูงในระยะเริ่มแรกเพื่อป้องกัน COVID ที่รุนแรง-19ในผู้สูงอายุ N Engl J Med 2021; 384: 610–18.
26 สถาบันสุขภาพแห่งชาติ. สเปกตรัมทางคลินิกของการติดเชื้อ SARS-CoV-2 แนวทางการรักษา COVID-19 ปี 2021
27 Bratcher-Bowman N. Convalescent plasma EUA หนังสือมอบอำนาจ 9 มีนาคม 2564
28 Trinité B, Pradenas E, Marfil S และอื่น ๆ การติดเชื้อ SARS-CoV-2 ก่อนหน้านี้เพิ่ม B.1.1.7 การทำให้เป็นกลางโดยบุคคลที่ได้รับวัคซีน ไวรัส 2021; 13: 1135.
29 Kermali M, Khalsa RK, Pillai K, Ismail Z, Harky A. บทบาทของไบโอมาร์คเกอร์ในการวินิจฉัยโรคโควิด-19—การทบทวนอย่างเป็นระบบ ชีวิตวิทย์ 2020; 254: 117788.
30 Marshall JC, Murthy S, Diaz J และอื่น ๆ การวัดผลลัพธ์ทั่วไปขั้นต่ำที่กำหนดไว้สำหรับการวิจัยทางคลินิกเกี่ยวกับโควิด-19 มีดหมอติดเชื้อ Dis 2020; 20: e192–97.
31 เรเกอรอน การอัปเดตโปรแกรมค็อกเทลแอนติบอดี REGN-COV2 29 ก.ย. 2020.
32 ดีคส์ เจเจ, ฮิกกินส์, เจพีที. อัลกอริทึมทางสถิติใน Review Manager 5 2010
33 Trinité B, Tarrés-Freixas F, Rodon J และอื่น ๆ การติดเชื้อ SARS-CoV-2 ทำให้เกิดการตอบสนองของแอนติบอดีที่เป็นกลางอย่างรวดเร็วซึ่งมีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรค ตัวแทนวิทย์ 2021; 11: 2608.
34 Kostin AI, Lundgren MN, Bulanov AY, และคณะ ผลกระทบของวิธีการลดเชื้อโรคต่อคุณสมบัติทางภูมิคุ้มกันของพลาสมาระยะพักฟื้นของ COVID-19 วอกซ์ซัง 2021; 116: 665–72.
35 Larrea L, Castro E, Navarro L, และคณะ การคงรักษาแอนติบอดีต่อต้าน SARS-CoV-2 ที่ทำให้เป็นกลางในพลาสมาระยะพักฟื้นหลังการลดลงของเชื้อก่อโรคด้วยเมทิลีนบลูและแสงที่มองเห็นได้ การถ่ายเลือด 2021; เผยแพร่ออนไลน์ 2 ส.ค.
36 Raster J, Zimmermann K, Wesche J, Aurich K, Greinacher A, Selling K. ผลกระทบของการยับยั้งเชื้อก่อโรคเมทิลีนบลูต่อความสมบูรณ์ของอิมมูโนโกลบูลิน M และ G. Transfus Med He แม่ 2021; 48: 148–53.
37 Bégin P, Callum J, Jamula E และอื่น ๆ พลาสมาเพื่อการพักฟื้นสำหรับผู้ป่วยที่รักษาในโรงพยาบาลที่ติดเชื้อโควิด-19: การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมแบบเปิด นัท เมด 2021; 27: 2012–24.
38 Focus D, Franchini M, Pirofski LA, และคณะ พลาสมาระยะพักฟื้นของเชื้อโควิด-19เป็นมากกว่าการทำให้แอนติบอดีเป็นกลาง: การทบทวนเชิงบรรยายของปัจจัยร่วมที่อาจเป็นประโยชน์และเป็นอันตราย ไวรัส 2021; 13: 1594.
39 Ross V. การกระทำโฟโตไดนามิกของเมทิลีนบลูในซีรั่มต่อต้านโรคปอดบวม เจ อิมมูนอล 2481; 35: 351–69.
