ชาเขียว เอพิกัลโลคาเทชิน-3-แกลเลต (EGCG) มุ่งเป้าไปที่การพับโปรตีนอย่างไม่ถูกต้องในการค้นพบยาสำหรับโรคเกี่ยวกับระบบประสาทส่วนที่ 2

3. การพับโปรตีนผิดในโรคเกี่ยวกับระบบประสาท

การเปลี่ยนโปรตีนจากสภาพดั้งเดิมไปเป็นมวลรวมที่พับผิดมีความเกี่ยวข้องและคิดว่าเป็นสาเหตุของ ND บางชนิด รวมถึง AD และ PD [133] การพับผิด การรวมกลุ่ม และการสะสมของโปรตีนจำเพาะเป็นลักษณะสำคัญของ ND ที่ก้าวหน้าที่สุด [21,134]

โปรตีนเป็นหนึ่งในสารอาหารที่จำเป็นต่อร่างกายมนุษย์ เป็นองค์ประกอบพื้นฐานที่ประกอบเป็นเซลล์ของร่างกายและยังเป็นหนึ่งในฐานวัสดุที่สำคัญสำหรับการทำงานทางสรีรวิทยาต่างๆของร่างกายมนุษย์ โปรตีนยังมีบทบาทสำคัญในการปรับปรุงความจำอีกด้วย

ประการแรก โปรตีนสามารถช่วยให้เราเพิ่มความสามารถในการคิดและทำให้ความจำของเราดีขึ้น เนื่องจากโปรตีนเป็นองค์ประกอบพื้นฐานของเซลล์ประสาท เซลล์ประสาทเป็นหน่วยพื้นฐานที่ประกอบขึ้นเป็นสมองและระบบประสาท การประมวลผลหน่วยความจำและการส่งข้อมูลในสมองจำเป็นต้องมีการสื่อสารและการประสานงานระหว่างเซลล์ประสาท ดังนั้นการบริโภคโปรตีนที่เพียงพอสามารถช่วยให้เราปกป้องระบบประสาทและเพิ่มปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์ประสาทและเซลล์ประสาทในสมอง จึงช่วยเพิ่มความสามารถในการเรียนรู้ จดจำ และคิด

ประการที่สอง โปรตีนสามารถช่วยให้เรารักษาอารมณ์ของเราให้คงที่ บรรเทาความวิตกกังวลและความเครียด และส่งเสริมการพัฒนาความจำ การศึกษาพบว่าคนที่ขาดโปรตีนมักจะแสดงอาการของความไม่มั่นคงทางอารมณ์ เช่น ความหงุดหงิด ตึงเครียด และหงุดหงิด เนื่องจากโปรตีนเป็นพื้นฐานของการสังเคราะห์สารควบคุมอารมณ์ สามารถช่วยให้ร่างกายมนุษย์สังเคราะห์สารสื่อประสาท เช่น โดปามีน ซึ่งช่วยควบคุมอารมณ์ได้ เมื่ออารมณ์ของเราคงที่และผ่อนคลายที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้ ความสามารถในการประมวลผลข้อมูลของสมองก็จะเพิ่มขึ้นสูงสุด และความจำของเราจะดีขึ้นตามไปด้วย

โดยสรุป โปรตีนเป็นสารอาหารสำคัญที่จำเป็นต่อร่างกายมนุษย์ และยังมีบทบาทในการปรับปรุงความจำอีกด้วย ดังนั้นเราจึงต้องให้ความสำคัญกับการบริโภคโปรตีนในอาหารประจำวันของเรา เสริมการทำงานของอวัยวะสำคัญต่างๆ ของร่างกาย ปรับปรุงความสามารถในการคิดและความมั่นคงทางอารมณ์ และทำให้เราทำงานได้ดีขึ้นเรื่อยๆ ในการเรียนรู้และการทำงาน จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้องสุขภาพของ ระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยปรับปรุงความจำ ความสามารถในการเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังสามารถป้องกันการเกิดความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคทางระบบประสาทได้อีกด้วย

คลิกตอนนี้เพื่อปรับปรุงการทำงานของสมอง

A , tau, -syn, TDP-43, Huntingtin หรือโปรตีนพรีออน (PrP) เป็นเพียงตัวอย่างเล็กๆ น้อยๆ ของโปรตีนที่จำเพาะต่อโรคที่สามารถรวมตัวกันและมีส่วนทำให้เกิดโรคของ ND (รูปที่ 2)

การรวมตัวของโปรตีนที่พับผิดทำให้เกิดความเป็นพิษต่อเซลล์และในที่สุดทำให้เซลล์ตายด้วยโรคทางระบบประสาทเสื่อม ในทุกกรณี กระบวนการรวมกลุ่มมีบทบาทสำคัญในการลุกลามของโรค ทั้งจากการสูญเสียการทำงานของโปรตีน (ซึ่งเป็นผลมาจากการรวมตัวนั่นเอง) หรือต่อความเป็นพิษของมวลรวมที่ละลายน้ำได้ [17,22]

เนื่องจาก ND มีต้นกำเนิดมาจากวิถีการรวมตัวทั่วไป โดยมีการรวมกลุ่มร่วมกันมีโครงสร้างที่คล้ายกัน จึงไม่น่าแปลกใจที่มวลรวมเหล่านี้ทำให้เกิดความเสียหายต่อเซลล์ผ่านกลไกที่คล้ายกัน

อย่างไรก็ตาม ความแตกต่างที่สำคัญระหว่างโปรตีนที่พับผิดนั้นเกิดขึ้นจากตำแหน่งของมวลรวม ไม่ว่าจะเป็นภายในหรือนอกเซลล์ และความเข้มข้นของโปรตีนซึ่งขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายประการ รวมถึงความเสถียรของไฟบริล [93]

เป็นที่ทราบกันดีว่าการพับผิด การรวมกลุ่ม และการสะสมของโปรตีนจะทำให้เกิดความเสียหายต่อเซลล์ประสาทซึ่งโปรตีนสะสมอยู่ ทำให้เกิดกระบวนการเสื่อมของระบบประสาท [135]

โปรตีนชนิดใดชนิดหนึ่งสามารถพับเป็นรูปแบบทางเลือกที่มีความเสถียร ซึ่งโดยส่วนใหญ่แล้วจะส่งผลให้เกิดการรวมตัวและการสะสมในเนื้อเยื่อในลักษณะของการสะสมของไฟบริลลาร์ [136]

หลักฐานที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นว่าการรวมตัวของไฟบริลอะไมลอยด์นั้นมาพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของโปรตีนที่รวมตัว ตัวอย่างเช่น โพลีเปปไทด์ A และ -syn ที่ 'กางออกตามธรรมชาติ' มีโครงสร้างขดลวดแบบสุ่มเป็นหลักในสถานะดั้งเดิมที่ละลายน้ำได้ [24]

อย่างไรก็ตาม ในกระบวนการ fibrillogenesis (รูปที่ 3) โครงสร้างของพวกมันจะถูกแปลงเป็นรูปแบบ -sheet โดยแนะนำว่าการก่อตัวของ -sheet ขับเคลื่อนกระบวนการประกอบอะไมลอยด์

นอกจากนี้ การทดลองในหลอดทดลองแนะนำว่าโปรตีนที่พับผิดเหล่านี้สามารถสร้างโครงสร้างข้ามได้อย่างง่ายดายด้วยโปรไฟล์จลนศาสตร์การรวมกลุ่มที่โดยทั่วไปจะแสดงเส้นโค้งซิกมอยด์โดยที่โปรตีนรวมตัวกันเป็นโอลิโกเมอร์ (ระยะแล็ก) ก่อนการยืดตัวของไฟบริล (ระยะการเจริญเติบโต) และที่ราบสูงที่ซึ่งไฟบริลและอิสระ โมโนเมอร์อยู่ในสภาวะสมดุล (ระยะอิ่มตัว) [137,138]

อันที่จริงการก่อตัวของไฟบริลอะไมลอยด์เป็นกระบวนการที่ซับซ้อนหลายเฟสซึ่งประกอบด้วยสามเฟส: ระยะนิวเคลียสหรือระยะแล็ก การยืดตัวหรือระยะการเจริญเติบโต และระยะอิ่มตัว

ระยะหน่วงเริ่มต้นด้วยโมโนเมอร์ที่ได้รับการจัดเรียงโครงสร้างใหม่และประกอบตัวเองเป็นไดเมอร์ ไตรเมอร์ และ/หรือโอลิโกเมอร์ ในระยะการเจริญเติบโต โอลิโกเมอริกนิวเคลียสทำหน้าที่เป็นแม่แบบสำหรับโมโนเมอร์ในสารละลายและดำเนินไปโดยการยืดตัวของไฟบริล โดยได้รับความช่วยเหลือจากการแยกส่วน นิวเคลียสทุติยภูมิ และไฟบริลเชื่อมต่อกัน

ในที่สุด การก่อตัวของไฟบริลจะเข้าสู่ภาวะสมดุลในระยะอิ่มตัวด้วยไฟบริลที่เจริญเต็มที่ และความเข้มข้นของโมโนเมอร์ที่ลดลง [138]

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การค้นพบของ Stanley Prusiner ว่า PrP สามารถบิดเบือนโครงสร้างทางพยาธิวิทยาที่เข้ารหัสข้อมูลเชิงโครงสร้างที่มีความสามารถในการแพร่กระจายและกระตุ้นพยาธิวิทยาทางระบบประสาทที่รุนแรงได้มีส่วนสำคัญในการทำความเข้าใจ ND อื่นๆ [139,140]

ในขณะที่มีหลักฐานเพิ่มขึ้นว่า ND อื่นๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง AD (A andtau) และ PD ( -syn) แสดงคุณสมบัติบางอย่างเหมือนกับ PrP ที่พับผิดเป็นอย่างน้อย แต่ ND จำนวนมากที่มีส่วนประกอบโปรตีนพับผิดถูกเรียกว่า 'คล้ายพรีออน' [141,142].

แม้ว่าจะมีโปรตีนที่แตกต่างกันเข้ามาเกี่ยวข้องในแต่ละ ND แต่กระบวนการของการพับและการรวมตัวของโปรตีนก็คล้ายกันมาก โปรตีนที่พับผิดจะถูกถ่ายโอนระหว่างเซลล์ กลายเป็นสิ่งที่เรียกว่า 'เมล็ดพันธุ์ทางพยาธิวิทยา' [136]

การศึกษาเชิงทดลองชี้ให้เห็นว่าส่วนประกอบเหล่านี้มาจากการรวมตัวของโปรตีนที่พับผิดที่มีลักษณะคล้ายพรีออนซึ่งสร้างขึ้นและสะสมเพื่อสร้างรอยโรคในเซลล์และ/หรือนอกเซลล์ตามแบบฉบับของแต่ละความผิดปกติ [135,143,144] กระบวนทัศน์พรีออนจึงกลายเป็นพื้นฐานทางโมเลกุลที่รวมเป็นหนึ่งเดียวสำหรับการเกิดโรคของ ND จำนวนมาก [145]

กระบวนทัศน์พรีออนถือได้ว่าการรวมตัวของโปรตีนบางชนิดที่พับผิดและเพาะเมล็ดเป็นสาเหตุพื้นฐานของความผิดปกติเฉพาะ การค้นพบนี้มีความหมายอย่างมากต่อการทำความเข้าใจกลไกที่เกี่ยวข้องกับการเริ่มต้นและการลุกลามของ NDs ตลอดจนการออกแบบกลยุทธ์การรักษาและการวินิจฉัยแบบใหม่

ขณะนี้นักวิจัยกำลังมุ่งเน้นไปที่การพัฒนาวิธีรักษาโรคความผิดปกติของการพับโปรตีนที่ใช้กลยุทธ์ที่หลากหลาย ซึ่งรวมถึงการยับยั้งการผลิตโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโรคที่มีแนวโน้มที่จะพับผิด การยับยั้งการรวมตัวของโปรตีนที่พับผิด การกำจัดและป้องกันการแพร่กระจายของโปรตีนที่พับผิดที่รวมกลุ่ม และการจัดการระบบเซลล์เพื่อลดผลกระทบที่เป็นพิษของโปรตีนที่พับผิด [19]

เนื่องจากโปรตีนที่พับผิดและการรวมตัวเป็นสาเหตุหลักของ ND จำนวนมาก การศึกษาหลายชิ้นได้ตรวจสอบศักยภาพของการกำหนดเป้าหมายกระบวนการ fibrillization ของโปรตีนอะไมลอยด์เพื่อต่อสู้กับการเสื่อมของระบบประสาท

อาร์เรย์ของสารประกอบได้รับการระบุว่าเป็นตัวยับยั้งหรือตัวดัดแปลงที่เป็นไปได้ของโปรตีนที่พับผิดและการรวมตัว โดยเฉพาะอย่างยิ่งโมเลกุลที่มีแนวโน้มส่วนใหญ่ที่ได้รับการระบุเป้าหมายที่พับผิด A และ -syn; โมเลกุลเหล่านี้ดูเหมือนจะจับกับโอลิโกเมอร์และมวลรวมที่ใหญ่กว่า เช่น แผ่นอะซาไมลอยด์ [146,147]

สารประกอบดังกล่าวสามารถแบ่งได้เป็นสามประเภทหลัก: แอนติบอดี สารยับยั้งเปปไทด์ และสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็ก เช่น NPs [132] สุดท้ายนี้ เมื่อพิจารณาจากหลักฐานหลายบรรทัดที่สนับสนุนการพับของโปรตีนเป็นสาเหตุที่พบบ่อยและกลไกทางพยาธิวิทยาใน ND จึงได้รับการแนะนำ ว่าการรักษาร่วมกันสำหรับความผิดปกติที่รักษาไม่หายเหล่านี้อาจเป็นไปได้ [24]

สิ่งสำคัญที่ควรทราบก็คือ ศักยภาพของ EGCG ต่อ ND จำนวนมากนั้นเสริมความเป็นไปได้ในการพัฒนาวิธีการรักษาด้วยยาสามัญสำหรับ ND ต่างๆ ในช่วงไม่กี่ทศวรรษที่ผ่านมา บทบาทของโพลีฟีนอล EGCG ตามธรรมชาติต่อการพับและการรวมตัวของโปรตีนได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง

ขณะนี้มีหลักฐานที่หลากหลายเพื่อสนับสนุนศักยภาพของ EGCG ในการยับยั้งภาวะ fibrillization และอาจทำให้เกิดการแยกส่วนของโปรตีนรวมที่พับผิด (A, tau และ -syn) [148–151]

3.1. พับ A ผิดใน AD

A เป็นเปปไทด์ที่พับผิดซึ่งเกี่ยวข้องกับการเกิดโรค AD และแผ่นโลหะที่ประกอบด้วยเปปไทด์ A ที่รวมเข้าด้วยกันมีลักษณะเด่นในพยาธิวิทยาของ AD; ดังนั้นยาส่วนใหญ่ที่ได้รับการทดสอบ AD ในช่วงสองทศวรรษที่ผ่านมาจึงมุ่งเป้าไปที่เปปไทด์เอ [50,66]

เปปไทด์เอคือเปปไทด์ยาว 39–42-ที่ตกค้างอยู่ในแผ่นโลหะชราในสมองของผู้ป่วย AD [61] เปปไทด์เหล่านี้เป็นชิ้นส่วนโปรตีโอไลติกที่เกิดจากเมแทบอลิซึมของโปรตีนสารตั้งต้นของทรานส์เมมเบรนไมลอยด์ (APP) ซึ่งจากนั้นจะรวมตัวกันในสารละลายที่เป็นน้ำ โดยเริ่มจากโมโนเมอร์ที่ละลายน้ำได้และส่วนใหญ่เป็นโมโนเมอร์ที่ไม่มีโครงสร้างไปจนถึงไฟบริลลำดับที่ไม่ละลายน้ำ

ทันทีที่ A รวมตัวเป็นไฟบริลนอกเซลล์ มันจะต้านทานต่อความแตกแยกของโปรตีโอไลติก [61,152] ความแตกแยกของ APP โดยกลุ่มเอนไซม์ที่ซับซ้อน ( -ซีเครเตส และ -ซีเครเตส) จะปล่อยเปปไทด์ A ออกมาเป็นโมโนเมอร์ที่ไม่มีโครงสร้างเป็นส่วนใหญ่ [152] เมื่อพิจารณาถึงคุณสมบัติที่ไม่ชอบน้ำของโครงสร้างหลัก A สามารถแบ่งออกเป็นสี่ส่วน: ส่วนที่ไม่ชอบน้ำสองส่วนและส่วนที่ไม่ชอบน้ำสองส่วน

สารตกค้างที่ปลาย N ตัวแรก 16 ตัวประกอบเป็นหางที่ชอบน้ำ ในขณะที่บริเวณที่ไม่ชอบน้ำทั้งสองบริเวณประกอบด้วยส่วนส่วนกลาง L17–A21 และปลาย C A30–V40/A42 ซึ่งแยกจากกันโดยบริเวณกลางที่ชอบน้ำ E22–G29

บริเวณ A ที่ไม่ชอบน้ำทั้งสองบริเวณแสดงแนวโน้มโครงสร้างรองสำหรับ - โครงสร้าง บริเวณเหล่านี้ใช้โครงสร้างที่เป็นไปตามรูปแบบชั่วคราว และจากนั้นอาจพับเป็น ahairpin ชั่วคราว

มีการแนะนำว่าโมโนเมอร์ในสารละลายใช้โครงสร้างคล้ายกิ๊บชั่วคราว ในขณะที่สารตกค้าง D23 ถึง K30 เกี่ยวข้องโดยตรงในการสร้างกิ๊บติดผม [152] ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ แม้จะมีคุณสมบัติที่เป็นอันตรายของแผ่นโลหะชรา แต่หลักฐานจำนวนมากเกี่ยวข้องกับโอลิโกเมอร์ที่ละลายน้ำได้ A เป็นสายพันธุ์โมเลกุลที่เป็นพิษต่อระบบประสาทมากที่สุด [70,153,154]

การรวมตัวที่ไม่ถูกต้องและการรวมตัวนอกเซลล์ของเปปไทด์ A ได้รับการยอมรับว่าเป็นสาเหตุหลักของการลุกลามของ AD ซึ่งนำไปสู่การก่อตัวของ oligomers ที่เป็นพิษและการสะสมของเนื้อเยื่อ -amyloid ในสมอง [61] มีการแนะนำว่าสายพันธุ์ oligomeric A อาจเป็นตัวแทนของเป้าหมายทางชีวภาพที่ถูกต้อง [66,155,156]

3.2. พับผิด -Syn ใน PD

โปรตีน -syn มีการแปลเป็นภาษาท้องถิ่นเป็นส่วนใหญ่ที่ตำแหน่งไซแนปติก โดยที่มันโต้ตอบกับคู่หลายราย เช่น ตัวขนส่งโมโนเอมีน ส่วนประกอบของโครงร่างโครงร่างของเซลล์ ลิพิดเมมเบรน แชเปโรน และโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับซินแนปติกเวสิเคิล (SV)

-syn เป็นโมโนเมอร์และไม่เป็นระเบียบในรูปแบบทางสรีรวิทยา แม้ว่าบางการศึกษาจะถกเถียงกันว่าจะใช้ tetramer แบบขดลวด ในร่างกายหรือไม่ [158–160] นอกเหนือจากการรวมตัวภายในเซลล์ของ -syn ที่พับผิดซึ่งเชื่อมโยงกับ PD แล้ว ยังมีส่วนเกี่ยวข้องใน ND อื่น ๆ เช่น AD, ระบบฝ่อหลายระบบ (MSA) และภาวะสมองเสื่อมกับร่างกายของ Lewy

นอกจากนี้ กลุ่มความผิดปกติที่เรียกว่า synucleinopathies มีลักษณะเฉพาะคือการสะสมของการรวมตัวที่อุดมไปด้วยโปรตีน -syn ที่สามารถเกิดขึ้นได้ในภายหลังในชีวิต [161,162] เป็นที่เชื่อกันว่าสายพันธุ์รวมประเภทต่างๆ (oligomers, protofibrils, fibrils และอื่นๆ) ถูกสร้างขึ้นในระหว่างกระบวนการรวมตัวของ -syn ใน synucleinopathies เหล่านี้ และอย่างน้อยบางชนิดก็อาจเป็นพิษต่อระบบประสาทและนำไปสู่การเสื่อมของระบบประสาท [163]

ดังนั้นการกำหนดเป้าหมายการสะสมของเซลล์ประสาทของ -syn จึงน่าสนใจเนื่องจากเป็นวิธีการที่มีศักยภาพในการชะลอการลุกลามของ PD และ synucleinopathies อื่น ๆ

140-กรดอะมิโน -ซินคือโปรตีนของเซลล์ประสาทขนาด 14 กิโลดาลตันที่ถูกเข้ารหัสโดยโครโมโซมมนุษย์ของยีน SNCA 4 [165] ลำดับกรดอะมิโนปฐมภูมิของมันสามารถแบ่งออกเป็นสามโดเมนหลัก: โดเมนปลาย N (1–60), โดเมนกลาง (61–95) และโดเมนปลาย C (96–140)

โดเมนเทอร์มินัล N ซึ่งประกอบด้วยลำดับที่สอดคล้องกันซ้ำหลายครั้ง (KTKEGV) และมีแนวโน้มแบบเฮลิคอล มีลักษณะพิเศษคือปลายทางอะมิโนที่อุดมไปด้วยไลซีนที่อุดมด้วยอะแอมฟิพาทิก ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการปรับปฏิสัมพันธ์ของมันกับเยื่อหุ้มเซลล์และคาร์บอกซีที่เป็นกรดที่ไม่เป็นระเบียบ หางเทอร์มินัล หางมีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมตำแหน่งนิวเคลียร์และปฏิสัมพันธ์กับโลหะ โมเลกุลขนาดเล็ก และโปรตีน

บริเวณตอนกลางของ -syn มีสารที่ไม่ชอบน้ำสูงซึ่งรู้จักกันในชื่อส่วนประกอบที่ไม่ใช่อะไมลอยด์ของแผ่นอะไมลอยด์ AD (NAC) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการรวมตัวของ -syn เมื่อได้รับโครงสร้าง - ชีต ขอบเขต NAC เป็นสิ่งที่ขาดไม่ได้สำหรับการรวมกลุ่ม -syn

โดเมนที่ปลาย C ได้รับการเสริมสมรรถนะด้วยสารตกค้างที่มีประจุลบและโพรลีน ซึ่งให้ความยืดหยุ่นแก่โพลีเปปไทด์ [166,167] เนื่องจากบริเวณ NAC ของ -syn มีแนวโน้มสูงที่โปรตีนจะพับผิด จึงเกิดเป็นแผ่นประกอบอะไมลอยด์ หรือที่เรียกว่าไฟบริล ภายใต้ สภาวะทางพยาธิวิทยา อย่างไรก็ตาม การประกอบ -syn ใน amyloid fibrils นั้นเป็นแบบไดนามิก และการมีอยู่ของสายพันธุ์ oligomeric ระดับกลางได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง [164]

เช่นเดียวกับ oligomeric A , -syn oligomers ทำให้เกิดผลกระทบต่อระบบประสาทมากกว่ากลุ่ม fibrillar ขนาดใหญ่ โดยอนุมานได้ว่าพวกมันอาจเป็นสายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรคหลัก [168]

สมมติฐานระดับกลางที่เป็นพิษสร้างขึ้นจากมุมมองนี้ โดยเสนอว่าโอลิโกเมอร์ที่เป็นพิษจะรบกวนความสมบูรณ์ของเยื่อหุ้มเซลล์โดยการสร้างรูพรุนของอะไมลอยด์ ในขณะที่ผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายของไฟบริลลาร์เป็นเพียงผลพลอยได้จากการล้างพิษ

มุมมองนี้ได้รับการสนับสนุนจากข้อเท็จจริงที่ว่าร่างกายของ Lewy ที่มีไฟบริลมักพบในเซลล์ประสาทโดปามีนที่มีสุขภาพดี [169–171]

4. EGCG สำหรับการรักษาโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม

ในแง่ของศักยภาพที่สำคัญของการใช้ชาเขียวในการรักษา ND ชาเขียว catechins ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง รวมถึงการศึกษาในหลอดทดลองและในร่างกายและการทดลองทางคลินิก [16,117] ศักยภาพในการรักษาของ EGCG ซึ่งเป็นสารประกอบออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่สำคัญของชาเขียวคือ ปัจจุบันเป็นที่รู้จักในการวิจัย ND [10] ในช่วง 20 ปีที่ผ่านมา EGCG ได้แสดงให้เห็นถึงความเครียดในการต่อต้านปฏิกิริยาออกซิเดชั่น และปรับปรุงฟีโนไทป์ที่คล้าย AD และ PD ในหลอดทดลอง และ ใน vivomodels ที่แตกต่างกัน (ตารางที่ 2 และ 3)

4.1. หลักฐานจากแบบจำลองความเป็นพิษต่อระบบประสาทภายนอกร่างกาย

ในคริสต์ทศวรรษ 1990 การศึกษาเกี่ยวกับแบบจำลองพิษต่อระบบประสาทที่เกิดจาก A แสดงให้เห็นว่าการมี A 1-42 ทำให้เกิดพิษต่อระบบประสาทและเพิ่มการเกิดออกซิเดชันของโปรตีน และผลที่ตามมาคือความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน [220–222]

ความเป็นพิษต่อระบบประสาทของโปรตีน A จะถูกสื่อผ่านอนุมูลอิสระของออกซิเจน และสามารถลดทอนลงได้ด้วยสารต้านอนุมูลอิสระและสารกำจัดอนุมูลอิสระ การลดทอนความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันด้วยสารประกอบต้านอนุมูลอิสระจึงสามารถเป็นกลยุทธ์การรักษาที่มีศักยภาพสำหรับการรักษา AD

ในช่วงต้นทศวรรษ 2000 คุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระที่มีศักยภาพของโพลีฟีนอล EGCG ในชาเขียวได้รับการตรวจสอบในแบบจำลองความเป็นพิษต่อระบบประสาทที่เกิดจาก A โดยใช้เซลล์ประสาทฮิปโปแคมปัสที่เพาะเลี้ยง โดยผลลัพธ์ที่ได้ชี้ให้เห็นว่า EGCG มีฤทธิ์ในการป้องกันการตายของเซลล์ประสาทที่เกิดจาก A จากการกำจัดออกซิเจนสายพันธุ์ที่เกิดปฏิกิริยา นี่เป็นหนึ่งเดียว ของรายงานฉบับแรกเกี่ยวกับประโยชน์ของ EGCG ในการป้องกัน AD [172]

ต่อจากนั้น กลไกระดับโมเลกุลที่เป็นรากฐานของผลการป้องกันระบบประสาทของ EGCG ในแบบจำลองพิษต่อระบบประสาทที่เกิดจาก A ได้รับการตรวจสอบโดยมุ่งเน้นไปที่การเผาผลาญของเซลล์ของกลูตาไธโอนที่ลดลงพร้อมคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระ ผลการวิจัยพบว่าการรักษาด้วย EGCG ช่วยเพิ่มความแข็งแรงให้กับกลุ่มกลูตาไธโอนในเซลล์ด้วยการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ -glutamylcysteine ​​ligase [176]

นอกจากนี้ ความเครียดจากออกซิเดชันยังแสดงให้เห็นว่ากระตุ้นให้เซลล์ในเซลล์ประสาทควบคุมการเพิ่มโปรตีน BACE-1 ซึ่งเป็นเอนไซม์จำกัดอัตราในการประมวลผล APP และการสร้าง A รวมทั้งเป็นเป้าหมายในการรักษาโรคสำหรับ AD [223,224] แม้ว่าการสัมผัสของการเพาะเลี้ยง toneuronal A 1-42 จะเพิ่มระดับโปรตีน BACE-1 แต่การรักษาด้วย EGCG ก็ลดการผลิตออกซิเจนที่เกิดจากรากของ A และการสร้างโครงสร้างแผ่นงานอย่างมีนัยสำคัญ [174]

ในช่วงต้นทศวรรษ 2010 เป็นที่ทราบกันว่า EGCG ยับยั้งการตรวจวิเคราะห์แบบไร้เซลล์ของ A และ -syn fibrillogenesis จากนั้นนักวิจัยได้ตรวจสอบว่า EGCG สามารถสร้างมวลรวม A และ -syn ที่ไม่ละลายน้ำในระบบแบบจำลองเซลล์ได้หรือไม่

งานวิจัยนี้แสดงให้เห็นว่า EGCG สามารถลดความเป็นพิษของเซลล์ของไฟบริล A และ -syn ที่โตเต็มที่ได้โดยการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างอะไมลอยด์ที่อุดมด้วยแผ่นที่อาศัย EGCG นำไปสู่การปรากฏตัวของมวลรวมโปรตีนอสัณฐานที่มีขนาดเล็กลงซึ่งไม่เป็นพิษต่อเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม [148] ในปี 2560 มีการใช้เซลล์ PC12 ที่แปลงซินทรานสดิวซ์เพื่อตรวจสอบผลการป้องกันของ EGCG ให้หลักฐานว่า EGCG สามารถปกป้องเซลล์เหล่านี้จากความเสียหายที่เกิดจาก -syn โดยการยับยั้งการแสดงออกที่มากเกินไปและการสั่นไหวของ -syn ในเซลล์ [151]

การศึกษาล่าสุดรายงานว่า EGCG สามารถรบกวนภาวะ fibrillationof -syn ที่เกิดจาก Cu (II) และปกป้องความมีชีวิตของเซลล์ นักวิจัยแสดงให้เห็นว่า EGCG ยับยั้งการสร้างสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) ที่เกิดจาก Cu(II) ส่งผลให้การแสดงออกมากเกินไปและภาวะ -syn ในเซลล์ลดลง นอกจากนี้ การรวมกันของ Cu และ EGCG แสดงให้เห็นการป้องกันด้วยความเย็นได้ดีกว่า EGCG เพียงอย่างเดียว ตรงนี้เป็นที่น่าสังเกตว่า Cu(II) เป็นสารต้านอนุมูลอิสระที่ช่วยเร่งภาวะ fibrillation และการรวมตัวของโปรตีน [183]

นอกจากนี้ยังมีหลักฐานชิ้นหนึ่งของผลการป้องกันระบบประสาทของ EGCG ในแบบจำลองความเป็นพิษต่อระบบประสาทของสารพิษต่อระบบประสาทของ PD Parkinsonian รวมถึงสารประกอบ เช่น 6-ไฮดรอกซีโดปามีน(6-OHDA), 1-เมทิล-4-ฟีนิล{{4 }},2,3,6-เตตระไฮโดรไพริดีน (MPTP), โรทีโนน (ROT) และพาราควอต EGCG ได้แสดงให้เห็นการปกป้องเซลล์ประสาทอย่างน่าทึ่งต่อพาราควอต,6-OHDA และพิษต่อระบบประสาท MPP+ แม้ว่าจะไม่ต่อต้านโรคเน่าเปื่อย [173,175,178,180,181]

ในการประเมินผลการป้องกันระบบประสาทของ EGCG ต่อการเพาะเลี้ยง mesencephalic ที่แยกตัวออกจากกันที่ได้รับการรักษาด้วย ROT และการเพาะเลี้ยงเนื้อเยื่อโครงร่างแบบออร์กาโนไทป์ EGCG ตอบโต้ผลกระทบของ ROT บางส่วนในการเพาะเลี้ยงแบบชิ้น striatal โดยการลดไนตริกออกไซด์ (NO) แต่ไม่ได้แยกเซลล์ออกจากความเป็นพิษของ ROT [178] .

แม้ว่าการศึกษาหลังไม่ได้แสดงให้เห็นว่า EGCG ป้องกันพิษต่อระบบประสาทที่เกิดจาก ROT ในแบบจำลองเซลล์ แต่ก็มีรายงานเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่า EGCG มีผลในการป้องกันระบบประสาท ในร่างกาย ใน PDmodels ที่เกิดจาก ROT [206,207] ผลลัพธ์เหล่านี้จากแบบจำลองพิษต่อระบบประสาท ในหลอดทดลอง สนับสนุนแนวคิดที่ว่า EGCG สามารถใช้เป็นตัวแทนป้องกันระบบประสาทในการรักษา ND ได้

For more information:1950477648nn@gmail.com