ชาเขียว Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) มุ่งเป้าไปที่การพับโปรตีนอย่างไม่ถูกต้องในการค้นคว้ายาสำหรับโรคเกี่ยวกับระบบประสาทส่วนที่ 1

เชิงนามธรรม:

ศักยภาพในการรักษาโรคความเสื่อมของระบบประสาท (NDs) ของสารประกอบออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่สำคัญของชาเขียว epigallocatechin-3-gallate (EGCG) ได้รับการบันทึกไว้เป็นอย่างดี การค้นพบจำนวนมากในขณะนี้ชี้ให้เห็นว่า EGCG มุ่งเป้าไปที่การพับผิดและการรวมตัวของโปรตีน ซึ่งเป็นสาเหตุที่พบบ่อยและกลไกทางพยาธิวิทยาใน ND จำนวนมาก

ในถ้ำนั้น Jahren haben Forscher herausgefunden, dass Targeting-Proteine ​​möglicherweise และ Gedächtnis beteigt sind. การกำหนดเป้าหมาย-โปรตีนคือโปรตีนที่อยู่ในโปรตีน, จาก Funktion vermutlich an der Signalübertragung zwischen Neuronen und der Gedächtnisbildung beteigt ist. Daher ist das Verständnis der Beziehung zwischen gezielten Proteinen und dem Gedächtnis von großer Bedeutung für die eingehende Forschung zur Bildung des Gedächtnisses und zur Verbesserung des Gedächtnisses.

Unterschungen zeigen, dass Anomalien in den Zielproteinen zu Problemen wie Gedächtnisstörungen und kognitivem Verfall führen können. Beispielsweise werden ตาย Konzentrationen gezielter Proteine ​​im Gehirn von Alzheimer-Patienten erheblich erhöht, was sich wahrscheinlich auf die Verbindungen und die Übertragung zwischen Neuronen und damit auf das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten auswirkt. Andere Studien haben gezeigt, dass mäßig aktive Targeting-Proteine ​​dabei helfen, empfindliche neuronale Verbindungen zu fördern und das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten zu verbessern.

Wenn wir ยัง unser Gedächtnis verbessern wollen, gibt es Möglichkeiten, einen กลั่นกรอง Spiegel an gezielten Proteinen aufrechtzuerhalten. Halten Sie beispielsweise ein gewisses Maß an körperlicher Aktivität aufrecht, sorgen Sie für ausreichend Schlaf und Ernährung und führen Sie ein Training durch, um die kognitiven Fähigkeiten zu verbessern usw. Diese Methoden können uns dabei helfen, ein ปานกลาง Maß an gezielten Proteinen aufrechtzuerhalten und so unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten zu fördern.

Kurz gesagt, die Beziehung zwischen gezielten Proteinen und dem Gedächtnis verdient unser tiefgreifendes Verständnis und unsere Erforschung. Wenn wir diesen Zusammenhang verstehen, können wir unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten besser schützen und verbessern, คือ zu einem gesünderen, erfüllteren und glücklicheren Leben führt. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, และ Cistanche Deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche Deserticola ein Traditionalelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige หมวก Wirkungen, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche Deserticola beruht auf den zahlreichen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, โพลีแซ็กคาไรด์, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können ตาย Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

คลิกรู้จักหน่วยความจำระยะสั้นว่าจะปรับปรุงอย่างไร

การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่า EGCG ทำปฏิกิริยากับโปรตีนที่พับผิด เช่น อะไมลอยด์เบตาเปปไทด์ (A ) ซึ่งเชื่อมโยงกับโรคอัลไซเมอร์ (AD) และ -synuclein ซึ่งเชื่อมโยงกับโรคพาร์กินสัน (PD)

จนถึงปัจจุบัน ND ถือเป็นปัญหาสาธารณสุขที่ร้ายแรง ทำให้เกิดภาระทางการเงินสำหรับระบบการดูแลสุขภาพทั่วโลก แม้ว่าการรักษาในปัจจุบันจะช่วยบรรเทาอาการได้ แต่ก็ไม่ได้หยุดหรือชะลอการลุกลามของความผิดปกติร้ายแรงเหล่านี้ จึงมีความจำเป็นเร่งด่วนในการพัฒนายาที่มีประสิทธิภาพสำหรับโรคที่รักษาไม่หายเหล่านี้

เป็นที่คาดว่าการกำหนดเป้าหมายการพับโปรตีนผิดสามารถทำหน้าที่เป็นกลยุทธ์การรักษาสำหรับ ND จำนวนมากได้เนื่องจากการพับโปรตีนผิดเป็นสาเหตุที่พบบ่อยของการเสื่อมของระบบประสาท ในบริบทนี้ EGCG อาจเสนอโอกาสในการค้นพบยาสำหรับ NDs

ดังนั้น การทบทวนนี้จึงอภิปรายการวิจารณ์บทบาทของ EGCG ในการค้นพบยา ND อย่างมีวิจารณญาณ และให้ข้อมูลล่าสุดเกี่ยวกับหลักฐานทางวิทยาศาสตร์ที่ว่า EGCG สามารถนำไปใช้รักษาโรคทางสมองที่ร้ายแรงเหล่านี้ได้

คำสำคัญ: ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ เอพิกัลโลคาเทชิน-3-แกลเลต; คาเทชิน; ป้องกันระบบประสาท; ต่อต้านการเสื่อมของระบบประสาท; ต่อต้านอะไมลอยด์เจนิก; โปรตีนที่พับผิด; อะไมลอยด์- ; -ซินนิวคลิน; โรคอัลไซเมอร์; โรคพาร์กินสัน

1. บทนำ

โรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อม (NDs) เป็นภัยคุกคามด้านสาธารณสุขทั่วโลกและเป็นภาระทางการเงินมหาศาลสำหรับระบบการดูแลสุขภาพ ไม่ต้องพูดถึงความยากลำบากที่สำคัญสำหรับสังคมและครอบครัว [1–3]

ปัจจุบันไม่มีการรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับ ND และการรักษาในปัจจุบันเพียงบรรเทาอาการเท่านั้น ดังนั้นจึงมีความจำเป็นเร่งด่วนสำหรับยาใหม่ ปลอดภัยกว่า และมีประสิทธิภาพมากขึ้น [4,5] ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ (NPs) และโพลีเภสัชวิทยาที่เป็นเอกลักษณ์เฉพาะของพวกมันให้ข้อได้เปรียบที่สำคัญสำหรับการค้นคว้ายา โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับการรักษา NDs แบบหลายปัจจัยและเชิงซ้อน [6–9]

สารประกอบธรรมชาติ epigallocatechin-3-gallate (EGCG) ได้รับการสำรวจและศึกษาอย่างกว้างขวางถึงศักยภาพในการรักษาโรค NDs [10,11] EGCG เป็นโพลีฟีนอลในอาหารที่พบในชาเขียวซึ่งมีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระและมีฤทธิ์ต้านการอักเสบ และมีความสามารถในการปรับเป้าหมายหลายรายการที่เกี่ยวข้องในการเกิดโรคเรื้อรังหลายชนิด รวมถึงมะเร็ง โรคหัวใจและหลอดเลือด เบาหวาน และ NDs [12]

มีรายงานผลการป้องกันระบบประสาทของ EGCG สำหรับ ND หลายชนิด รวมถึงโรคอัลไซเมอร์ (AD) และโรคพาร์กินสัน (PD) ซึ่งเป็น ND ที่พบบ่อยที่สุด 2 ชนิด [10,13]

การเกิดโรคของ ND มีกระบวนการพื้นฐานหลายอย่างที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติและการเสียชีวิตของเซลล์ประสาทที่ก้าวหน้าขึ้น โดยมีการพับของโปรตีน ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น การตายของเซลล์ และการอักเสบของระบบประสาทเป็นบางส่วน [14,15]

ในขณะเดียวกัน EGCG มีรูปแบบการออกฤทธิ์หลายเป้าหมาย (รูปที่ 1) และออกฤทธิ์เสริมฤทธิ์กันในการต่อต้านโปรตีนที่ผิดรูป ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การตายของเซลล์ และการอักเสบของระบบประสาท เป็นที่ทราบกันดีว่าบทบาทของ EGCG ในการจัดการ ND นั้นมาจากคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ ต้านอะพอพโทติค และต่อต้านอะไมลอยด์เจนิก [16]

จุดเด่นทางพยาธิวิทยาของ ND จำนวนมากคือการสะสมของโปรตีนรวมกลุ่มที่พับผิดในสมอง [17,18] หลักฐานที่เพิ่มมากขึ้นชี้ให้เห็นว่าการกำหนดเป้าหมายโปรตีนที่ผิดพลาดเป็นกลยุทธ์ที่มีแนวโน้มในการป้องกัน ND การพับผิดของโปรตีนและการรวมตัวเป็นปัจจัยหลักในการเสื่อมของระบบประสาท ทำให้การปรับเป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับการป้องกัน ND [17,19,20]

การพับตัวของโปรตีนและการเชื่อมโยงตนเองที่ตามมาในโอลิโกเมอร์ที่เป็นพิษและการสะสมของอะไมลอยด์ ถือเป็นองค์ประกอบสำคัญของสาเหตุของ ND หลากหลาย รวมถึงโรคที่แพร่หลายมาก เช่น AD และ PD เช่นเดียวกับความผิดปกติที่หายากกว่า เช่น โรคพรีออน 23].

แม้ว่า ND แต่ละตัวจะสัมพันธ์กับความผิดปกติในการพับของโปรตีนที่แตกต่างกัน แต่วิถีทางโมเลกุลที่นำไปสู่การพับผิดและการรวมตัวดูเหมือนจะคล้ายกัน การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าอาจเป็นไปได้ที่จะรักษา ND ร่วมกันได้ [24]

การศึกษาพบว่า EGCG สามารถโต้ตอบกับโปรตีนหลายชนิดที่เชื่อมโยงกับโปรตีนที่พับผิด เช่น A , tau, -synuclein ( -syn), transthyretin (TTR) และ huntingtin [25–28]

การทบทวนนี้กล่าวถึงการมีส่วนร่วมของการวิจัย EGCG ที่มีต่อความก้าวหน้าในการค้นพบยารักษาโรคเกี่ยวกับความผิดปรกติของระบบประสาท เราเริ่มต้นด้วยการสรุปข้อมูลที่มีอยู่ของแบบจำลอง ND ในเซลล์และสัตว์ที่สนับสนุนบทบาทการรักษาของ EGCG จากนั้นเรามุ่งเน้นไปที่การพับโปรตีนผิดซึ่งเป็นหนึ่งในเป้าหมายที่มีแนวโน้มมากที่สุดสำหรับการรักษา ND โดยใช้ EGCG

2. โรคทางระบบประสาท

ND เป็นหนึ่งในปัญหาสุขภาพที่แพร่หลายที่สุด ซึ่งส่งผลกระทบต่อผู้คนนับล้านทั่วโลก [29] นอกจากนี้ จำนวนบุคคลที่อาศัยอยู่กับ ND เช่น AD และ PDis เพิ่มขึ้น ส่งผลเสียต่อครอบครัว ชุมชน และระบบการดูแลสุขภาพทั่วโลก [1,2]

ความผิดปกติเหล่านี้กำลังแพร่หลายอย่างมาก ส่วนหนึ่งเนื่องมาจากอายุขัยของมนุษย์ที่เพิ่มขึ้นทั่วโลก เนื่องจาก NDs เป็นความผิดปกติที่ขึ้นอยู่กับอายุ [30,31] แท้จริงแล้วการสูงวัยเป็นปัจจัยเสี่ยงหลักสำหรับ ND ส่วนใหญ่ [32] ผลกระทบของโรคเหล่านี้จะเพิ่มขึ้นอีกในทศวรรษต่อๆ ไป เนื่องจากมนุษย์มีอายุยืนยาวขึ้น [31]

ND เป็นโรคเรื้อรังที่พบบ่อย โดยมีลักษณะเฉพาะคือการสูญเสียการทำงานอย่างต่อเนื่องและการตายของเซลล์ประสาทในสมองหรือระบบประสาทส่วนปลาย [15] แม้ว่า ND จะแตกต่างกันในการนำเสนอทางคลินิก แต่ก็มีกลไกทางพยาธิวิทยาเหมือนกันหลายประการ ซึ่งมีลักษณะเฉพาะโดยมีหลายเป้าหมาย กระบวนการทางพยาธิวิทยาที่ซ่อนอยู่นั้นมีการแบ่งปันกันเป็นส่วนใหญ่ โดยส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการก่อตัวของการสะสมของโปรตีนที่ผิดปกติตั้งแต่เริ่มมีอาการ และทั้งหมดแสดงรูปแบบทั่วไปและเป็นลักษณะเฉพาะของการเสื่อมสภาพของเส้นประสาทในบริเวณที่เกี่ยวข้องกับกายวิภาคหรือการทำงาน [14]

แนวคิดที่ว่า ND ที่หลากหลายมีสาเหตุที่เหมือนกันและกลไกทางพยาธิวิทยาสนับสนุนว่ากลยุทธ์การรักษาทั่วไปสำหรับความผิดปกติร้ายแรงเหล่านี้อาจเป็นไปได้ [24] AD, PD, เส้นโลหิตตีบด้านข้าง amyotrophic (ALS) และโรคฮันติงตัน (HD) เป็นเพียงตัวอย่างบางส่วนของ ND ที่มีปฏิกิริยาทางชีวเคมีที่คล้ายกันซึ่งนำไปสู่การเสื่อมของระบบประสาท [17,29,33]

หลักฐานมากมายแสดงให้เห็นว่าโปรตีนที่ถูกพับผิด เช่น A และ tau inAD, -syn ใน PD และ TAR DNA-binding Protein 43 (TDP-43) ใน ALS มีส่วนร่วมในการก่อตัว การสะสม และการสะสมของมวลรวมที่เป็นพิษที่พับผิด [34 –36]. นอกจากนี้การพับโปรตีนผิด (ตารางที่ 1) เป็นหนึ่งในสาเหตุหลักของการโจมตีและการลุกลามของ NDs [17,21]

มีการเสนอว่าการผลิตออกซิเจนชนิดปฏิกิริยามากเกินไปอาจมีบทบาทที่ซับซ้อนในการส่งเสริมการพัฒนาของโรค [38,39] ในกรณีเช่นนี้ การเสื่อมของระบบประสาทเป็นผลมาจากการผลิตอนุมูลอิสระมากเกินไป เกิดจากชิ้นส่วนของโปรตีนที่ไม่ละลายน้ำและ/หรือผลิตมากเกินไปซึ่งถูกพับผิดเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงการทำงานของไมโตคอนเดรีย การจัดหาพลังงานไม่เพียงพอ การผลิตตัวกลางในการอักเสบ และการเปลี่ยนแปลงการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นจึงถือเป็นปัจจัยสำคัญที่พบบ่อยในด้านเทววิทยาและความก้าวหน้าของ ND เหล่านี้ [39,40]

เหตุการณ์โปรตีนที่พับผิดสามารถส่งเสริมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่มากเกินไปทำให้เกิดการอักเสบของระบบประสาท ซึ่งเป็นลักษณะทั่วไปของ NDs [41]

มีการตั้งสมมติฐานว่าการปล่อยมวลรวมโปรตีนจากเซลล์ประสาทจะกระตุ้นการทำงานของไมโครเกลียที่กระตุ้นให้เกิดการตอบสนองการอักเสบที่มีลักษณะพิเศษคือการปลดปล่อยผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบ ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดการลุกลามและความรุนแรงของโรค

ตัวอย่างเช่น ใน AD การกระตุ้น glial ตามมาด้วยการกระตุ้น NF-k ของปัจจัยนิวเคลียร์ การสังเคราะห์ และการปลดปล่อยของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบซึ่งรวมถึงปัจจัยการตายของเนื้องอก (TNF)- , อินเตอร์ลิวคิน (IL)-1, IL-6 และ IL-12 ที่ส่งผลต่อตัวรับเซลล์ประสาทที่มีการทำงานของโปรตีนไคเนสมากเกินไป [41]

ดังนั้น การเสื่อมของระบบประสาทจึงถูกมองว่าเป็นผลจากกระบวนการที่เป็นอันตรายหลายประการ รวมถึงการรวมตัวของโปรตีน ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น และการอักเสบของระบบประสาท ซึ่งในที่สุดจะนำไปสู่การสูญเสียการทำงานของเซลล์ประสาทและความบกพร่องทางสติปัญญา [17,39,41]

เนื่องจาก ND เป็นโรคหลายปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับลักษณะทางพยาธิสรีรวิทยาที่ซับซ้อนและการมีปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนกับยีนและโปรตีนจำนวนมาก จึงยังไม่มีการรักษาด้วยยาที่มีประสิทธิผลสำหรับสภาวะเหล่านี้ [42,43] ไม่น่าเป็นไปได้ที่การกำหนดเป้าหมายการเปลี่ยนแปลงเพียงครั้งเดียวจะมีประสิทธิภาพในการรักษาความเสื่อมของระบบประสาท เนื่องจากมีการเปลี่ยนแปลงหลายประการในการพัฒนา ND

เมื่อพิจารณาจากโปรไฟล์หลายปัจจัยนี้ NDs จึงจำเป็นต้องมีวิธีการรักษาแบบหลายเป้าหมาย และการวิจัยในปัจจุบันกำลังสำรวจยาที่มีหลายเป้าหมายซึ่งสามารถจัดการกับเหตุการณ์มากกว่าเหตุการณ์เดียวในเวลาเดียวกัน [44–47]

2.1. โรคอัลไซเมอร์

AD เป็นโรค ND ที่พบบ่อยที่สุดทั่วโลก และยังเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของผู้ป่วยโรคสมองเสื่อมในผู้สูงอายุ [2,3] ในปี 2019 AD และภาวะสมองเสื่อมในรูปแบบอื่นๆ ได้รับการจัดอันดับโดยองค์การอนามัยโลก (WHO) ให้เป็นสาเหตุการเสียชีวิตที่พบบ่อยที่สุดอันดับที่ 7 ของโลก [48]

จนถึงปัจจุบัน มียาเพียงห้าชนิดเท่านั้น (ทาคริน, โดเนเพซิล, ไรวาสติกมีน, กาแลนทามีน และเมแมนทีน) ที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA เพื่อใช้รักษาโรค AD ปัจจุบันโรคนี้รักษาไม่หาย โดยยาที่มีอยู่เพียงจัดการอาการและมีผลข้างเคียงที่รุนแรง [42,49,50]

ยาเหล่านี้ใช้กลยุทธ์เป้าหมายเดียวและมุ่งเน้นไปที่การฟื้นฟูสารสื่อประสาทสภาวะสมดุล การค้นหาวิธีการรักษา AD ที่ปรับเปลี่ยนโรคยังคงเป็นความต้องการเร่งด่วนและไม่เป็นไปตามคลินิก [5,51]

นับตั้งแต่การอนุมัติเมแมนไทน์ในปี 2546 ยาตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติสำหรับ AD คือโอลิโกแซ็กคาไรด์ที่ได้มาจากอะมารีน หรือโซเดียมโอลิโกแมนเนต ด้วยรูปแบบการออกฤทธิ์ที่เกี่ยวข้องกับจุลินทรีย์ในลำไส้และการอักเสบของระบบประสาท สารประกอบหลังนี้ได้รับการอนุมัติในปี 2019 ในประเทศจีน สำหรับการรักษา AD ระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง เพื่อปรับปรุงการทำงานของการรับรู้ [52,53]

AD เป็นโรคที่เกิดจากหลายปัจจัยที่มีลักษณะการสะสมของไฟบริล A และโปรตีนเอกภาพที่ผิดปกติอย่างต่อเนื่องในช่องว่างนอกเซลล์และเซลล์ประสาท ตามลำดับ โดยมีเซลล์ประสาทและการสูญเสียไซแนปส์ที่เกี่ยวข้องกันในบริเวณสมองหลายแห่ง โดยเฉพาะในส่วนหน้าและฮิบโปแคมปัส [54,55]

โปรตีน A (A 40 และ A 42 ที่มีกรดอะมิโน 40 และ 42 ตัว) และโปรตีนเทา (กรดอะมิโน 352 ถึง 421 ตัว) ได้รับการระบุว่าเป็นโปรตีนที่พับผิดที่สำคัญใน AD [56,57] ในระดับจุลทรรศน์ สมองของผู้ป่วย AD โดดเด่นด้วยการมีอยู่ของโครงสร้างที่ผิดปกติสองประเภทพร้อมกัน: แผ่นอะไมลอยด์ที่อยู่นอกเซลล์ และแผ่นใยประสาทในเส้นประสาทในเส้นประสาท (NFT)

โครงสร้างทั้งสองทำจากเส้นใยที่ไม่ละลายน้ำสูงและมีความหนาแน่นสูง โครงสร้างที่ละลายน้ำได้ที่แตกต่างกันจะสร้างโครงสร้างเหล่านี้: เปปไทด์สำหรับแผ่นโลหะและเทาสำหรับ NFT [56]

แผ่นโลหะในวัยชราและ NFT ได้รับการยอมรับว่าเป็นเครื่องหมายทางประสาทพยาธิวิทยาที่สำคัญสองประการของ AD [58–60] ในฐานะที่เป็นองค์ประกอบหลักของโล่ชรา เปปไทด์ถือเป็นปัจจัยสำคัญที่รองรับความผิดปกติของเส้นประสาทและซินแนปติกใน ADprogression [61]

ดังนั้น สมมติฐานของอะไมลอยด์เสนอว่า A เป็นสาเหตุหลักของ AD โดยเสนอว่าอาการทางคลินิก เช่น การสูญเสียความทรงจำและการรับรู้ลดลง มีสาเหตุมาจากการพับผิดของโปรตีน A ที่อยู่นอกเซลล์สะสมอยู่ในแผ่นชราและยังเกิดการสะสมภายในเซลล์ของโปรตีนเอกภาพที่ถูกพับผิด [61–63] ในบริบทนี้ A กลายเป็นเป้าหมายในการรักษาที่มีศักยภาพในความพยายามที่จะพัฒนาวิธีการรักษาโรคที่ปรับเปลี่ยนโรคสำหรับ AD

ยาส่วนใหญ่ที่ทดสอบ AD ในช่วง 20 ปีที่ผ่านมามุ่งเป้าไปที่การสะสมของ A โดยมุ่งเน้นไปที่การลดระดับของโมโนเมอร์ A โอลิโกเมอร์ สารรวมกลุ่ม และแผ่นโลหะ โดยใช้สารประกอบที่ลดการผลิต ต่อต้านการรวมตัวเป็นปฏิปักษ์ หรือเพิ่มการกวาดล้างสมองของ A เช่น -ไซต์ amyloid precursorprotein cleaving enzyme 1 (BACE-1) สารยับยั้ง และแอนติบอดีต่อต้าน A [64–66]

แม้ว่ายาต้าน A จำนวนมากจะเข้าสู่การพัฒนาทางคลินิกและมีค่าใช้จ่ายมหาศาลในการทดลองขนาดใหญ่และซับซ้อน แต่จนถึงขณะนี้ผู้สมัครรับยาเหล่านี้ล้มเหลวในการแสดงประโยชน์ทางคลินิกสำหรับ AD [65]

ดังนั้นจึงได้รับการแนะนำว่าความล้มเหลวของการค้นพบยาใน AD สะท้อนถึงความเข้าใจที่ไม่สมบูรณ์เกี่ยวกับกลไกของโรค เนื่องจาก A มีบทบาททางสรีรวิทยา จึงพบว่ายาต่อต้าน A บางชนิดที่ยับยั้งการผลิต A 'ที่เพิ่งเกิดขึ้น' เช่น - secretase และ BACEinhibitors ถูกพบว่าสามารถเร่งการเสื่อมถอยของการรับรู้ ซึ่งอาจเนื่องมาจากผลกระทบนอกเป้าหมาย

มีการคาดเดาว่าอาจได้รับผลลัพธ์ที่ดีกว่าโดยการกำหนดเป้าหมายโอลิโกเมอร์ ซึ่งเป็นสายพันธุ์โมเลกุลที่เป็นพิษต่อระบบประสาทมากที่สุด โดยให้ผลลัพธ์ที่น่าสนับสนุนจากโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่มุ่งตรงต่อโอลิโกเมอร์เหล่านี้ [66–69]

โดยเฉพาะอย่างยิ่งมีการเปลี่ยนแปลงจากการมุ่งเน้นไปที่แผ่นอะไมลอยด์ไปสู่มุมมองร่วมสมัยมากขึ้นว่าความล้มเหลวของหน่วยความจำใน AD เกิดจาก Aß oligomers ที่ละลายน้ำได้ขนาดเล็กซึ่งทำหน้าที่เป็น synaptotoxics ซึ่งนำไปสู่ความบกพร่องทางสติปัญญา [70]

จากการค้นพบล่าสุด โอลิโกเมอร์มีบทบาทสำคัญในการอักเสบของสมอง AD โดยการกระตุ้นตัวรับโปรการอักเสบอินเตอร์ลิวคิน-1 (IL-1) ที่เป็นสื่อกลางในการเปลี่ยนแปลงในระดับของโปรตีนฟิชชัน/ฟิวชันของไมโตคอนเดรีย ซึ่งส่งผลให้ ความจำเสื่อม [71]

2.2. โรคพาร์กินสัน

PD ถือเป็น ND ที่พบบ่อยเป็นอันดับสองในโลกรองจาก AD [1,72] มีการประเมินว่าภาระ PD ทั่วโลกเพิ่มขึ้นกว่าสองเท่าทั่วโลกตั้งแต่ปี 1990 ถึง 2015 อันเป็นผลมาจากประชากรสูงวัย โดยอาจมีส่วนสนับสนุนจากระยะเวลาของโรคที่ยาวนานขึ้นและปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม [1] การศึกษาในพื้นที่เกี่ยวข้องกับปัจจัยเสี่ยงด้านสิ่งแวดล้อมและพันธุกรรมในการเกิดโรคของ PD [73]

ปัจจัยเสี่ยงด้านสิ่งแวดล้อม ได้แก่ ยาฆ่าแมลงและมลพิษทางอากาศโดยรอบ [74–77] PD เป็น ND แบบก้าวหน้าที่มีลักษณะเฉพาะโดยการสูญเสียโดปามีนแบบเลือกสรรใน substantia nigra pars Compacta ซึ่งอยู่ในปมประสาทฐานของสมอง ส่งผลให้ขาดโดปามีนในสิ่งนี้ อวัยวะ [78–80].

การสูญเสียเซลล์โดปามิเนอร์จิกทำให้เกิดอาการทางคลินิกและอาการต่างๆ เช่น เคลื่อนไหวช้า แข็งเกร็ง ทรงตัวไม่มั่นคง และแรงสั่นสะเทือน [73] จนถึงขณะนี้ยังไม่มีวิธีรักษาให้หายขาดสำหรับ PD โดยการรักษาทางเภสัชวิทยาส่วนใหญ่ประกอบด้วยยาโดปามิเนอร์จิค ซึ่งเป็นเพียงการบำบัดเพื่อลดอาการที่ ยังมีผลข้างเคียงหลายประการ [81]

ยาปัจจุบันส่วนใหญ่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ทางคลินิกในช่วงครึ่งหลังของศตวรรษที่ 20 โดยมีการพัฒนายาใหม่ดำเนินไปอย่างช้าๆ นับตั้งแต่ได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับเลโวโดปาในปี 1970

Levodopa ยังคงเป็นการบำบัดด้วยยาที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดสำหรับอาการทางยนต์ของ PD แม้ว่าจะมีภาวะแทรกซ้อนในระยะยาว [82–84] จุดเด่นทางพยาธิวิทยาของ PD คือการมีอยู่ของ Lewy bodies ภายใน dopaminergicneurons ในสมองของผู้ป่วยที่ได้รับผลกระทบ และมีการรู้ว่า -syn ที่พับผิด เป็นส่วนประกอบหลักของร่างลิวี [85–88]

แม้ว่าการก่อตัวของไฟบริลอะไมลอยด์โดยการรวมตัวจะมีบทบาทสำคัญในการเกิดโรคของ PD แต่ก็แสดงให้เห็นเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่าการก่อตัวของร่างกายของ Lewy แทนที่จะเป็นไฟบริล - เป็นหนึ่งในตัวขับเคลื่อนหลักของการเสื่อมของระบบประสาทโดยการรบกวนการทำงานของเซลล์และกระตุ้นให้เกิดความผิดปกติของซินแนปติก เช่นเดียวกับความเสียหายและการขาดดุลของไมโตคอนเดรีย [89]

การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่า -syn oligomers เป็นสาเหตุหลักของพิษต่อระบบประสาทและมีบทบาทสำคัญใน PD คล้ายกับ oligomers A ใน AD [90]

หลักฐานที่เกิดขึ้นใหม่แสดงให้เห็นว่าโอลิโกเมอร์ที่ละลายน้ำได้ขนาดเล็กนั้นเป็นสายพันธุ์ที่มีพิษมากที่สุดในบรรดารูปแบบของมวลรวม -syn และขนาดและคุณสมบัติโครงสร้างทอพอโลยีนั้นเป็นปัจจัยสำคัญสำหรับความเป็นพิษที่เกิดจากโอลิโกเมอร์ซึ่งเกี่ยวข้องกับการมีปฏิสัมพันธ์กับเซลล์ประสาทหรือเซลล์ orglial [91]

2.3. การค้นพบยารักษาโรคระบบประสาท

ND ส่วนใหญ่ รวมถึง AD, PD, HD และ ALS ยังคงรักษาไม่หายจนถึงปัจจุบัน ดังที่ได้กล่าวไว้ข้างต้น การบำบัดในปัจจุบันเพียงบรรเทาอาการ แต่ไม่สามารถหยุดความก้าวหน้าของโรคได้ โดยเน้นถึงความจำเป็นเร่งด่วนสำหรับกลยุทธ์การรักษาที่มีประสิทธิผลมากขึ้น [4,5] .

อุปสรรคต่อการพัฒนายาใหม่สำหรับ ND ได้แก่ ความเข้าใจที่ไม่สมบูรณ์เกี่ยวกับชีววิทยาของความผิดปกติหลายปัจจัยเหล่านี้ การมีอยู่ของอุปสรรคในเลือดและสมอง (BBB) ​​ที่จำกัดการไหลของโมเลกุลไปยังสมอง และการขาดแบบจำลองสัตว์ที่เกี่ยวข้องทางคลินิกซึ่ง เพื่อทดสอบยาใหม่ [92] แม้ว่า ND จะมีลักษณะทางพยาธิวิทยาจากการรวมตัวของโปรตีนที่แยกออกมาเฉพาะโรคและการเปลี่ยนแปลงในการตอบสนองต่อความเครียดของเซลล์ นักวิจัยยังคงมุ่งเน้นไปที่การลดปริมาณโปรตีนที่พับผิดโดยเฉพาะ (โดยเฉพาะของ A ในการพัฒนายาสำหรับ AD); อย่างไรก็ตาม ผลลัพธ์ที่ได้กลับน่าผิดหวัง [50,93]

เนื่องจากอัตราความสำเร็จต่ำของการค้นพบยา ND จึงจำเป็นต้องมีการเปลี่ยนกระบวนทัศน์สำหรับกลยุทธ์การพัฒนายาที่เป็นนวัตกรรมใหม่ [94] มีการเสนอการรักษาแบบใหม่ ซึ่งรวมถึงการรักษาที่มุ่งเป้าไปที่การตอบสนองต่อความเครียดทั่วไปและมาตรการป้องกันที่มุ่งเป้าไปที่ตัวกระตุ้นโปรตีนที่พับผิดตามทฤษฎี ความเป็นพิษ และการแพร่กระจายของมวลรวม ซึ่งอาจมีแนวโน้มในการจัดการโรคเหล่านี้ในอนาคต [93]

ท้ายที่สุดแล้ว กระบวนทัศน์การค้นคว้ายาของ NDs ได้ค่อยๆ เปลี่ยนจากการออกแบบยาที่คัดเลือกโดยมีเป้าหมายเป็นเส้นทางพยาธิสรีรวิทยาเดียว ไปสู่การพัฒนาสารหลายเป้าหมายที่มุ่งไปที่เส้นทางทางพยาธิสรีรวิทยาที่ซับซ้อนของโรค [44–47]

แท้จริงแล้วความซับซ้อนและสาเหตุหลายประการของ ND ทำให้การได้รับผลการรักษาที่น่าพอใจโดยใช้ยาเป้าหมายเดียวเป็นเรื่องที่ท้าทาย ดังนั้นลิแกนด์ที่มุ่งเป้าไปที่หลายเป้าหมายจึงกลายเป็นกลยุทธ์ที่มีประสิทธิภาพในการพัฒนาวิธีการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับ NDs [95–97] ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา

NPs ที่มีกิจกรรมทางชีวภาพหลายอย่างที่อาจส่งผลต่อการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิสรีรวิทยาในสมองที่มีส่วนช่วยในการพัฒนาและความก้าวหน้าของ ND นั้นมีความสนใจเป็นพิเศษในการค้นพบยาต้านการเสื่อมของระบบประสาท [98]

2.4. ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติต่อต้านการเสื่อมของระบบประสาท

การใช้ไฟโตบำบัดยังคงขยายตัวไปทั่วโลก โดยผู้คนจำนวนมากหันมาใช้ไฟโตเมดิซีนเพื่อรักษาและป้องกันโรคต่างๆ มากมาย [99] พืชสมุนไพรหลายชนิดและ NP ของพวกมันได้รับรายงานว่าสามารถบรรเทาอาการของ ND ได้ รวมถึง AD และ PD [100–105] ในอดีต NPs ซึ่งเป็นแหล่งยาที่สำคัญที่สุดอาจมีคำมั่นสัญญาในการรักษา NDs [106,107]

พืชสมุนไพรหลายชนิดมีส่วนประกอบออกฤทธิ์ที่ทราบกันว่ามีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ [108,109] ข้อมูลมากมายในวรรณกรรมชี้ให้เห็นว่า NPs ในอาหารที่พบในผักและผลไม้เป็นสารต้านอนุมูลอิสระที่มีประสิทธิภาพซึ่งมีประโยชน์ต่อสุขภาพต่อ ND ที่เกิดจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นหลายชนิด รวมถึง AD [110,111]

NPs เหล่านี้ส่วนใหญ่มีคุณสมบัติในการต้านอนุมูลอิสระที่โดดเด่นและออกฤทธิ์โดยการกำจัดอนุมูลอิสระเป็นหลัก [109,112] เนื่องจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นมีความเกี่ยวข้องกับการเสื่อมของระบบประสาทมายาวนาน จึงได้รับความสนใจเพิ่มขึ้นอย่างมากในการค้นหาสารประกอบธรรมชาติและสารสังเคราะห์ที่มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระและต้านการอักเสบ เนื่องจาก ผู้สมัครยาที่มีแนวโน้มในการรักษา NDs [113]

ในช่วงหลายปีที่ผ่านมา สารต้านอนุมูลอิสระตามธรรมชาติหลายชนิดได้ถูกนำไปใช้ประโยชน์ตามความเป็นจริงหรือที่คาดว่าจะเป็นประโยชน์ต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน รวมถึงฟลาโวนอยด์และโพลีฟีนอล [114,115] ในทำนองเดียวกัน โพลีฟีนอลต่อต้านอนุมูลอิสระจากพืชก็ตกอยู่ภายใต้การวิจัยที่เน้นถึงศักยภาพในการป้องกันความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน [109,112] .

สารพฤกษเคมีในอาหารหลายชนิดที่มีคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระและฤทธิ์ต้านอะไมลอยด์ได้รับการตรวจสอบเพื่อหาผลประโยชน์ที่เป็นไปได้ รวมถึงเคอร์คูมิน เรสเวอราทรอล และคาเทชินในชาเขียว เช่น EGCG [111]

โดยเฉพาะอย่างยิ่งคาเทชินในชาเขียวได้รับการเน้นว่ามีผลในการป้องกัน ND เนื่องจากมีการกระทำทางสรีรวิทยาที่หลากหลาย ซึ่งรวมถึงฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระที่มีศักยภาพ [116,117]

โดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื่องจากกิจกรรมทางเภสัชวิทยาและชีววิทยาในวงกว้าง NPs จึงถือเป็นทางเลือกที่มีแนวโน้มในการรักษาอาการเสื่อมของระบบประสาทเนื่องจากอาจมีบทบาทในการพัฒนาและค้นพบยา ND [118–121]

NPs ยังคงเป็นแหล่งรวมที่มีแนวโน้มสำหรับการค้นพบโครงร่างที่มีความหลากหลายทางโครงสร้างสูงและฤทธิ์ทางชีวภาพต่างๆ ที่สามารถพัฒนาได้โดยตรงหรือใช้เป็นจุดเริ่มต้นในการเพิ่มประสิทธิภาพให้กับยาใหม่ ๆ [122]

NP จำนวนมากเหล่านี้เรียกว่าสารประกอบที่มีเป้าหมายหลายเป้าหมาย เนื่องจากพวกมันเปลี่ยนแปลงวิถีทางหลายอย่างในระดับโมเลกุล ทำให้พวกมันเป็นตัวเลือกการรักษาในอุดมคติสำหรับโรคที่มีหลายปัจจัยและซับซ้อน เช่น ND [7] ดังนั้น MP จึงกลายเป็นสารที่มีเป้าหมายหลายเป้าหมายที่มีศักยภาพสำหรับการรักษา ND กลไกหลักที่ NPs ออกแรงป้องกันระบบประสาท ได้แก่ กิจกรรมต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ ต้านลิ่มเลือด ต้านอะพอพโทติค และ neurotrophic เช่นเดียวกับการยับยั้งอะซิติลโคลีนเอสเตอเรสและโมโนเอมีนออกซิเดส [123]

ในบรรดา NPs ที่ปกป้องระบบประสาท โมเลกุลฟีนอลิกมีความน่าสนใจเป็นพิเศษ เนื่องจากส่วนใหญ่สามารถกำหนดเป้าหมายทั้งการรวมตัวของอะไมลอยด์และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ตามที่ได้รับการยืนยันจากการศึกษาจำนวนมากที่มีสารประกอบฟีนอลิก เช่น EGCG, เคอร์คูมิน, เรสเวอราทรอล, เควอซิติน และโอลิโรพีน [123–126] นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่า NPs เหล่านี้บางส่วนระงับพิษต่อระบบประสาทของสายพันธุ์ที่เป็นพิษมากที่สุด [127–131]

ในที่สุด การกำหนดเป้าหมายโปรตีนที่พับผิดด้วย NP ที่แตกต่างกันได้รับการยอมรับว่าเป็นหนึ่งในกลยุทธ์การรักษาที่มีแนวโน้มมากที่สุดต่อ ND เนื่องจาก ND จำนวนมากเกี่ยวข้องกับการพับและการรวมตัวของโปรตีนเฉพาะเข้าไปในสายพันธุ์ที่เป็นพิษผิดปกติ [125,132]

ดังนั้นการใช้โมเลกุลขนาดเล็กเพื่อหยุด ชะลอ หรือย้อนกลับกระบวนการและการรวมตัวของโปรตีนที่พับผิดอาจเป็นแนวทางที่มีคุณค่าในการลดความเสื่อมของระบบประสาท [17,20]

เกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลที่ NPs กำหนดเป้าหมายไปที่โปรตีนที่ถูกพับผิด มีแนวโน้มว่าพวกมันจะรบกวนปฏิกิริยาทางไฟฟ้าสถิตและไม่ชอบน้ำซึ่งทำให้แผ่นคงตัวเนื่องจากการสร้างปฏิสัมพันธ์ระหว่างโมเลกุลกับ sidechain หรือกระดูกสันหลังที่ตกค้างของโปรตีน

อันตรกิริยาระหว่างโมเลกุลเหล่านี้อาจเป็นโควาเลนต์และไม่ใช่โควาเลนต์ เช่น พันธะไฮโดรเจน อันตรกิริยาของ π-π หรืออันตรกิริยาระหว่างประจุ-ประจุ [132]

For more information:1950477648nn@gmail.com