การค้นหายา Ponce De Leon: ความท้าทายในการคัดกรองโมเลกุลต่อต้านวัย

เชิงนามธรรม

อายุมีลักษณะเป็นการสะสมที่ก้าวหน้าของการเปลี่ยนแปลงความเสื่อม ถึงจุดสุดยอดของการทำงานที่บกพร่อง และความน่าจะเป็นของการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้น เป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญสำหรับโรคต่างๆ ในมนุษย์ รวมถึงมะเร็ง เบาหวานชนิดที่ 2 และหลอดเลือดหัวใจและโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท– และส่งผลทางสังคมและเศรษฐกิจอย่างมหาศาล เดอะเป้าหมายหลักของการวิจัยด้านอายุคือการพัฒนามาตรการที่สามารถชะลอการโจมตีของโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุและยืดอายุขัยที่แข็งแรง(ช่วงสุขภาพ). การสังเกตว่าการมีอายุยืนยาวและสุขภาพที่ดีขึ้นสามารถทำได้ในสิ่งมีชีวิตจำลองโดยการจำกัดอาหารหรือง่ายๆการจัดการทางพันธุกรรมได้กระตุ้นให้มีการตามล่าหาสารเคมีที่สามารถเพิ่มอายุการใช้งานเส้นทางส่วนใหญ่ที่ปรับอัตราการแก่ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีโฮโมล็อกในยีสต์ แมลงวัน และหนอน ซึ่งบ่งชี้ว่าการตรวจคัดกรองเบื้องต้นเพื่อระบุลักษณะดังกล่าวการแทรกแซงทางเภสัชวิทยาอาจเป็นไปได้โดยใช้แบบจำลองที่ไม่มีกระดูกสันหลัง ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีการระบุสารประกอบหลายชนิดที่สามารถยืดอายุขัยในสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังและแม้แต่ในสัตว์ฟันแทะ ที่นี่ เราสรุปกลยุทธ์ที่ใช้และความคืบหน้าในการระบุสารประกอบที่สามารถยืดอายุขัยในสิ่งมีชีวิตตั้งแต่สัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังไปจนถึงหนู และหารือเกี่ยวกับความท้าทายที่น่ากลัวในการแปลงานนี้เป็นการบำบัดของมนุษย์

คลิกเพื่อทราบการแทรกแซงทางเภสัชวิทยาที่ดีที่สุดและสมุนไพร Cistanche สำหรับการต่อต้านริ้วรอย

คำหลักอายุ, เวชศาสตร์ชะลอวัย,โรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ

การแนะนำ

ความชราเป็นลักษณะเฉพาะของการเปลี่ยนแปลงในระดับโมเลกุล เซลล์ และสิ่งมีชีวิต ซึ่งมีผลทำให้สิ่งมีชีวิตไม่สามารถรักษาความสมบูรณ์ทางสรีรวิทยาได้1. ในมนุษย์ ความชรามีความสัมพันธ์กับแนวโน้มที่เพิ่มขึ้นอย่างมากในการเกิดโรคต่างๆ รวมถึงมะเร็ง เบาหวานชนิดที่ 2 (T2D) การเสื่อมของระบบประสาท และโรคหัวใจและหลอดเลือด ซึ่งนำไปสู่การเจ็บป่วยและการตายที่เพิ่มขึ้น1,2. วัตถุประสงค์ระยะยาวของการวิจัยด้านผู้สูงอายุคือการพัฒนาวิธีการที่สามารถชะลอการเกิดโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุและส่งเสริมการมีอายุยืนยาว ด้วยเป้าหมายนี้ การวิจัยทางชีวผู้สูงอายุจึงมุ่งเน้นไปที่การอธิบายกลไกพื้นฐานของความชรา หลักฐานปัจจุบันบ่งชี้ว่ากลไกหลายอย่างเหล่านี้ได้รับการอนุรักษ์ไว้ในหมู่ยูคาริโอต ตั้งแต่ยีสต์ไปจนถึงสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม

ในทศวรรษที่ผ่านมา การทำงานในสิ่งมีชีวิตที่หลากหลายได้ระบุเส้นทางการส่งสัญญาณของเซลล์ที่ปรับอัตราการชราภาพ3,4 . เส้นทางเหล่านี้หลายเส้นทางทำงานปกติเพื่อรับรู้ภาวะโภชนาการของสิ่งมีชีวิต (รูปที่ 1) และเริ่มต้นการส่งสัญญาณที่ลดหลั่นซึ่งปรับเปลี่ยนเส้นทางระหว่างและภายในเซลล์ที่เฉพาะเจาะจง และเปลี่ยนแปลงสรีรวิทยาของเซลล์เป้าหมายตามนั้น2. เส้นทางการตรวจจับสารอาหารเหล่านี้ ซึ่งรวมถึงอินซูลินและสัญญาณการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลิน (IGF) (IIS)5 เป้าหมายของการส่งสัญญาณราปาไมซิน (mTOR)6, adenosine monophosphate (AMP)-การส่งสัญญาณของโปรตีนไคเนสที่กระตุ้น (AMPK)7และเซอร์ทูอิน8ประสานการเจริญเติบโตของเซลล์และกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึม และผสานเข้ากับระดับของสารอาหาร พลังงาน ปัจจัยการเจริญเติบโต และความเครียด เมื่อระดับสารอาหารและสัญญาณการเจริญเติบโตลดลง สัญญาณที่ส่งผ่านเส้นทางเหล่านี้จะเปลี่ยนไป พันธุกรรมหรือในบางกรณี การควบคุมทางเภสัชวิทยาของเส้นทางเหล่านี้สามารถนำไปสู่การยืดอายุขัย ในขณะที่ความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับอายุอาจนำไปสู่การชราภาพของร่างกาย

การจำกัดอาหาร (DR) คือ การควบคุมอาหารที่เกี่ยวข้องกับการลดการบริโภคแคลอรีโดยรวมโดยไม่ให้ขาดสารอาหารหรือลดการบริโภคส่วนประกอบอาหารที่เฉพาะเจาะจง เช่น กรดอะมิโน เป็นการแทรกแซงที่โดดเด่นที่สุดที่ช่วยชะลอความแก่และชะลอการเกิดโรคในหลากหลายสายพันธุ์9,10. เอฟเฟกต์ระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการไกล่เกลี่ยผลกระทบที่น่าทึ่งของ DR รวมถึงเส้นทางการตรวจจับสารอาหารเหล่านี้ หลักฐานเบื้องต้นบ่งชี้ว่าเส้นทางเดียวกันนี้บางส่วนอาจส่งผลต่ออายุและโรคในมนุษย์เช่นกัน ตัวอย่างเช่น ความแปรปรวนทางพันธุกรรมในฟอกซ์โอ3เอยีนซึ่งเข้ารหัสปัจจัยการถอดความที่ปลายน้ำของ IIS เชื่อมโยงกับอายุขัยของมนุษย์11–16. บุคคลที่มี Laron dwarfism ลดระดับ IGF1 ในซีรั่มลงอย่างมากและป้องกัน T2D และมะเร็งได้อย่างลึกซึ้ง17. การแทรกแซงทางเภสัชวิทยาที่เลียนแบบ DR บางส่วนโดยการปรับกิจกรรมของเส้นทางการรับสารอาหารเหล่านี้มีศักยภาพในการปรับปรุงช่วงสุขภาพและส่งเสริมอายุยืน ตัวอย่างเช่น ราปาไมซินซึ่งเป็นตัวยับยั้งเฉพาะของ mTOR ได้รับการเสนอเพื่อกระตุ้นผลประโยชน์บางอย่างของ DR ภายใต้การให้อาหารและสภาวะสารอาหารมาตรฐาน18. ในทำนองเดียวกัน โมเลกุลอื่นๆ จำนวนหนึ่งเช่น เมตฟอร์มินและเรสเวอราทรอลได้รับการแสดงเพื่อปรับการส่งสัญญาณของสารอาหารและส่งเสริมสุขภาพในสิ่งมีชีวิตหลายรุ่น และจะกล่าวถึงในรายละเอียดในภายหลัง

นอกเหนือจากการควบคุมที่ผิดปกติของเส้นทางการรับสารอาหารแล้ว กลไกอนุรักษ์อื่นๆ ที่เกี่ยวข้องในการแสดงอาการที่เป็นอันตรายของความชรา ได้แก่ (รูปที่ 1) i)ความผิดปกติของไมโทคอนเดรีย นำไปสู่การเผาผลาญในระบบทางเดินหายใจที่บกพร่อง การสร้างสายพันธุ์ออกซิเจนที่มีปฏิกิริยา (ROS) เพิ่มขึ้น รวมทั้งผลที่ตามมาอื่นๆ ที่อาจเกิดขึ้นii)เพิ่มการสะสมของความเสียหายของ DNA ซึ่งเกิดจากการดูถูกจากภายนอกและอันตรายจากภายนอกรวมถึงข้อผิดพลาดในการจำลองแบบของ DNA และ ROSสาม)โปรตีโอสตาซีสลดลงซึ่งเกี่ยวข้องกับการรวมตัวและการรวมตัวของโปรตีนที่ไม่ถูกต้องเพิ่มขึ้นiv)การแก่ชราของเซลล์, มีส่วนทำให้เนื้อเยื่อทำงานผิดปกติ,v)เพิ่มการอักเสบที่เป็นหมันvi)การขัดสีสเต็มเซลล์และปกเกล้าเจ้าอยู่หัว)การเปลี่ยนแปลง epigenetic1,19. สำหรับการอภิปรายที่สมบูรณ์ยิ่งขึ้นเกี่ยวกับกลไกการชราภาพแบบอนุรักษ์ ผู้อ่านจะอ้างอิงที่อื่น1. ตัวแทนทางเภสัชวิทยาที่กำหนดเป้าหมายการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้บางส่วนเป็นตัวแทนของยาต้านความชราของผู้สมัคร ในการทบทวนนี้ เราจะให้ภาพรวมของการแทรกแซงทางเภสัชวิทยาด้วยความสามารถที่ทราบหรือเป็นไปได้ในการชะลอความชราและส่งเสริมสุขภาพในวัยชรา ขั้นแรก เราสรุปคุณูปการสำคัญที่การศึกษาในระบบแบบจำลองสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังมีต่อความพยายามในการคัดกรองเพื่อระบุยาต้านความชราระดับโมเลกุลขนาดเล็ก จากนั้นเราจะโฟกัสในเชิงลึกเกี่ยวกับโมเลกุลที่อยู่ระหว่างการศึกษาเพื่อหาศักยภาพในการยืดอายุขัยและชะลอการเกิดโรค ท้ายที่สุด ความท้าทายในการคัดกรองยาต้านความชราใหม่ๆ และการแปลงานนี้สู่มนุษย์จะมีการหารือกัน

สัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังเป็นระบบแบบจำลองเพื่อคัดกรองโมเลกุลขนาดเล็กที่มีอายุยืนยาว

เนื่องจากปัจจัยหลายประการ - โดยเฉพาะอย่างยิ่งรวมถึงความง่ายในการจัดการทางพันธุกรรมและสรีรวิทยาที่คล้ายคลึงกับของมนุษย์ - หนูจึงกลายเป็นสิ่งมีชีวิตต้นแบบของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่โดดเด่นในชีววิทยาสูงวัย20 อย่างไรก็ตาม ในแง่ของต้นทุนโรงเรือนที่สูงและอายุขัยที่ค่อนข้างยาวของหนู การตรวจคัดกรองแบบไม่ลำเอียงขนาดใหญ่เพื่อระบุยาชะลอวัยนั้นไม่สามารถทำได้ในสิ่งมีชีวิตนี้ ด้วยความตระหนักว่าวิถีทางที่เกี่ยวข้องกับการแก่ชราจำนวนมากได้รับการอนุรักษ์ไว้ตามวิวัฒนาการ แม้ในบรรดาสปีชีส์ที่แตกต่างกันอย่างกว้างขวาง แบบจำลองสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังอายุสั้นจึงถูกนำมาใช้แทนในการคัดกรองดังกล่าว ไส้เดือนฝอย Caenorhabditis elegans - มีอายุสั้นประมาณ 3 สัปดาห์ ง่ายต่อการเพาะเลี้ยงและการจัดการทางพันธุกรรม และชีววิทยาการแก่ที่มีลักษณะเฉพาะที่ดี - เป็นตัวแทนของระบบแบบจำลองที่น่าสนใจมากสำหรับการคัดกรองสารเคมีเพื่อระบุสารประกอบที่ปรับเปลี่ยนอายุขัยและฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับอายุ แท้จริงแล้ว การศึกษาหลายชิ้นได้ระบุถึงสารต่อต้านริ้วรอยจำนวนหนึ่งที่ใช้ C. elegans เป็นแบบจำลองสิ่งมีชีวิต จนถึงปัจจุบัน การคัดกรองอายุขัยของโมเลกุลขนาดเล็กที่ครอบคลุมที่สุดโดยใช้ C. elegans ดำเนินการโดย Petrascheck และคณะ ซึ่งประเมินสารเคมี 88000 รายการสำหรับความสามารถในการเพิ่มอายุยืน21 พวกเขาระบุสารประกอบ 115 ชนิดที่ทำให้อายุขัยของหนอนเพิ่มขึ้นอย่างมาก ที่น่าสนใจคือ หนึ่งในนั้นแสดงโครงสร้างที่คล้ายคลึงกับยาต้านอาการซึมเศร้าของมนุษย์ ซึ่งส่งผลต่อการส่งสัญญาณโดยสารสื่อประสาทเซโรโทนิน ภายหลังพวกเขาพบว่า mianserin ซึ่งเป็นตัวรับ serotonin antagonist ที่ใช้เป็นยาต้านอาการซึมเศร้าในมนุษย์ ช่วยยืดอายุขัยของ C. elegans เมื่อให้ที่ 50 μM ซึ่งน่าจะผ่านกลไกที่เชื่อมโยงกับ DR21 ในการประเมินสารประกอบ 19 ชนิดที่มีผลต่อสรีรวิทยาของมนุษย์ Evason et al. รายงานว่ายากันชัก ethosuximide (ขนาด 2 และ 4 มก./มล.), ไตรเมทาไดโอน (4 มก./มล.) และ 3,3-ไดเอทิล-2-ไพร์โรลิดิโนน (2 มก./มล.)) ชะลอการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุ และเพิ่มอายุขัยของ C. elegans22.

ใช้วิธีการทางชีวสารสนเทศเพื่อระบุการเลียนแบบ DR, Calvert และคณะ วิเคราะห์ยาที่กระตุ้นการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนที่คล้ายกับที่เกี่ยวข้องกับ DR และระบุ 11 โมเลกุลขนาดเล็กที่มีคุณสมบัตินี้23 ที่น่าสนใจคือ ในบรรดายาห้าชนิดที่ทดสอบ สี่ตัว ได้แก่ ราปามัยซิน (ให้ที่ 10 ไมโครโมลาร์), อัลลันโทอิน (250 ไมโครโมลาร์), ไตรโคสตาติน เอ (100 ไมโครโมลาร์) และ LY-294002 (100 ไมโครโมลาร์) – กระตุ้นอายุขัยและสุขภาพที่ยืนยาวขึ้นในป่า- ชนิด (WT) C. สง่างาม. ในทางกลับกัน ไม่พบผลของการมีอายุยืนยาวในพื้นหลังกลายพันธุ์ของ eat-2 ซึ่งเป็นแบบจำลอง DR ทางพันธุกรรม ซึ่งบ่งชี้ว่าผลของการยืดอายุของยาเหล่านี้อาจเกิดขึ้นผ่านกลไกที่เกี่ยวข้องกับ DR23

การศึกษาโดย Alavez และคณะ รายงานว่าสารประกอบที่จับกับอะไมลอยด์รักษาสภาวะสมดุลของโปรตีนและยืดอายุขัยใน C. elegans24 การได้รับเวิร์ม WT ต่อสารย้อมสี Thioflavin T (ThT) ที่จับกับอะไมลอยด์ที่ระดับ 50 หรือ 100 ไมโครโมลาร์ตลอดวัยทำให้อายุขัยเฉลี่ยเพิ่มขึ้นร้อยละ 60 และอายุขัยสูงสุดร้อยละ 43–78 24. การรักษา ThT ลดการรวมตัวและรักษาความสมบูรณ์ของกล้ามเนื้อใน แบบจำลอง C. elegans ของโรคอัลไซเมอร์ (AD) ส่งผลให้สัดส่วนของเวิร์มเป็นอัมพาตลดลง การบริหาร ThT ยังระงับความเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับโปรตีนที่แพร่กระจายได้ในเวิร์มกลายพันธุ์ 24 การยับยั้งการรวมตัวของโปรตีนและการยืดอายุขัยของโปรตีนโดยอาศัย ThT ขึ้นอยู่กับโมเลกุล chaperones, autophagy, การทำงานของโปรตีโอโซม, ฮีตช็อกแฟกเตอร์ของตัวควบคุมโปรตีโอสเตซิส 1 (HSF-1) และความต้านทานความเครียดและปัจจัยการถอดรหัสอายุยืน SKN-124 . สารประกอบที่มีโครงสร้างคล้ายคลึงกันกับ ThT ยังยืดอายุขัยของหนอนได้ถึง 40 เปอร์เซ็นต์ แต่ที่ความเข้มข้นต่ำกว่า ThT อย่างมาก นอกจากนี้ การสัมผัสกับสารประกอบที่จับกับโปรตีนอื่นๆ เช่น เคอร์คูมิน (100 ไมโครโมลาร์) และไรแฟมพิซิน (10–100 ไมโครโมลาร์) ช่วยยืดอายุขัยของหนอนได้ถึง 45 เปอร์เซ็นต์ แรงผลักดันในการพัฒนาวิธีการแทรกแซงที่สามารถรักษาโปรตีโอสเตซิสเพื่อยับยั้งความชราและโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ

สถาบันผู้สูงอายุแห่งชาติได้ให้การสนับสนุนโครงการแทรกแซงทางเภสัชวิทยาโดยใช้ Caenorhabditis เป็นระบบต้นแบบ ซึ่งคล้ายกับความพยายามอย่างต่อเนื่องที่คล้ายกันในหนู โครงการทดสอบการแทรกแซงโรคหลอดเลือดสมอง (CITP) เป็นความพยายามของหลายสถาบันที่มุ่งระบุสารประกอบที่มีความสามารถในการยืดอายุขัยและปรับปรุงอายุขัยของสุขภาพ โดยใช้โรคหลอดเลือดสมองหลายสายพันธุ์และสายพันธุ์ของ C. elegans หลายสายพันธุ์ การระบุสารประกอบที่มีประสิทธิภาพในประชากรหนอนที่มีความหลากหลายทางพันธุกรรมอาจเร่งการค้นพบวิธีการแทรกแซงที่สามารถยืดอายุขัย/อายุขัยในสายพันธุ์อื่นๆ ซึ่งอาจรวมถึงมนุษย์ด้วย

แมลงหวี่แมลงวันผลไม้ Drosophila melanogaster เป็นอีกรุ่นหนึ่งที่เหมาะสมสำหรับการคัดกรองสารต่อต้านความชรา25 มีสายพันธุ์พันธุกรรมที่หลากหลายของ D. melanogaster โดยมีอายุขัยเฉลี่ยที่แตกต่างกัน ซึ่งมีประโยชน์สำหรับการตรวจสอบประสิทธิภาพของสารประกอบในภูมิหลังทางพันธุกรรมที่หลากหลาย เช่นเดียวกับ C. elegans แมลงหวี่มีอายุสั้นและเครื่องมือทางพันธุกรรมมากมายที่มีอยู่ในสิ่งมีชีวิตนี้ช่วยอำนวยความสะดวกในการศึกษากลไกของสารประกอบตะกั่ว การศึกษาแรกที่รายงานการยืดอายุขัยในแมลงหวี่โดยการให้ยาดำเนินการโดย Kang และคณะ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการให้อาหารแมลงหวี่ 4-phenylbutyrate ที่ระดับ 5–10 mM ซึ่งเป็นยาที่มีฤทธิ์หลายอย่าง รวมทั้งการยับยั้ง histone deacetylase อย่างมีนัยสำคัญ เพิ่มทั้งอายุขัยเฉลี่ยและอายุขัยสูงสุดโดยไม่มีผลกระทบด้านลบต่อการเคลื่อนที่ การต้านทานความเครียด หรือการสืบพันธุ์26 การศึกษาล่าสุดได้อธิบายถึงการตรวจคัดกรองสารยับยั้งโปรตีนไคเนสสำหรับผลกระทบต่ออายุขัยของแมลงหวี่ ในบรรดาสารยับยั้ง 80 ชนิดที่ทดสอบในการศึกษานี้ 17 ชนิดเพิ่มอายุขัยของแมลงหวี่อย่างมีนัยสำคัญโดยไม่ส่งผลกระทบต่อการบริโภคอาหารหรือการบริโภค ซึ่งบ่งชี้ว่าผลกระทบของสารยับยั้งเหล่านี้ต่ออายุขัยของแมลงหวี่ไม่เกี่ยวข้องกับ DR27 ในเรื่องนี้ การศึกษาล่าสุดโดย Slack et al. รายงานว่าการลดทอนสัญญาณ RAS-Erk-ETS ส่งผลให้ IIS ลดลงและกระตุ้นการยืดอายุขัยใน Drosophila28 Trametinib (1.56–15.6 μM) ซึ่งเป็นสารยับยั้ง MEK ที่จำเพาะเจาะจงสูงซึ่งลดทอนการส่งสัญญาณที่ปลายน้ำของ RAS สามารถยืดอายุขัยเฉลี่ยของแมลงหวี่ตัวเมียได้ถึง 12 เปอร์เซ็นต์ (p=1.92 × 10-10) และ ในปริมาณที่สูงขึ้น (156 μM) ช่วยเพิ่มการอยู่รอดในช่วงปลายชีวิต28 การบริหาร Trametinib มีประสิทธิภาพในการส่งเสริมอายุขัยของแมลงวันแม้ว่าจะให้กับสัตว์วัยกลางคน การค้นพบเหล่านี้และที่คล้ายกันกับยาอื่น ๆ - เปรียบเทียบ การยืดอายุของหนูโดยการรักษาด้วยราปามัยซินที่เริ่มในวัยกลางคน ดูด้านล่าง – เพิ่มความเป็นไปได้ที่ยาชะลอวัยในมนุษย์อาจมีประสิทธิภาพแม้ว่าจะให้กับผู้สูงอายุ ดังนั้นจึงหลีกเลี่ยงผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นจากการพัฒนาของยาเหล่านี้

สารประกอบที่ปรับความชราและฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับอายุในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม

mTOR ยับยั้งราปามัยซิน

mTOR คือซีรีน/ทรีโอนีนไคเนสที่ได้รับการอนุรักษ์ไว้ ซึ่งรับรู้และตอบสนองต่อความพร้อมของสารอาหาร ปัจจัยการเจริญเติบโต และความเครียดจากสิ่งแวดล้อม และมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นการเจริญเติบโต6,29 ในยูคาริโอตหลายเซลล์ mTOR มีอยู่ในคอมเพล็กซ์โปรตีนหลายเซลล์ที่แตกต่างกันสองชนิดคือ mTORC1 และ mTORC2 ซึ่งแยกแยะได้จากการเชื่อมโยงกับโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับกฎระเบียบของ mTOR (RAPTOR) และคู่หูที่ไม่ไวต่อราปาไมซินของ mTOR (RICTOR) ตามลำดับ ราปาไมซินสร้างคอมเพล็กซ์ด้วยโปรตีน FKBP12 ซึ่งจับกับ mTORC1 และยับยั้งการทำงานของมัน 32 ที่สำคัญการรักษาด้วยราปาไมซินเรื้อรังยังยับยั้ง mTORC233 อีกด้วย กิจกรรมของ mTORC1 ถูกควบคุมโดยสารอาหาร (กลูโคสและกรดอะมิโน), ไซโตไคน์, ฮอร์โมน (อินซูลินหรือ IGF1), พลังงาน (ระดับ ATP) และความเครียดออกซิเดชันผ่านการส่งสัญญาณ PI3K, AKT และ AMPK6 ผู้ไกล่เกลี่ยที่สำคัญของการส่งสัญญาณ mTORC1 เป็นเส้นทางที่ควบคุมการเติบโตของเซลล์ การเพิ่มจำนวน การตอบสนองต่อความเครียด และ autophagy29,34 ดังนั้น mTORC1 จึงผสานรวมการเจริญเติบโตและการบำรุงรักษาของเซลล์เข้ากับความพร้อมของสารอาหาร สัญญาณของฮอร์โมน และสิ่งกระตุ้นสิ่งแวดล้อมอื่นๆ

การศึกษาจำนวนหนึ่งได้สร้างการเชื่อมโยงระหว่างเส้นทางการส่งสัญญาณ mTOR และการมีอายุยืนยาวในสิ่งมีชีวิตตั้งแต่ยีสต์ไปจนถึงสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม การยับยั้งการส่งสัญญาณ mTOR โดยวิธีการทางพันธุกรรมหรือทางเภสัชวิทยาช่วยยืดอายุขัยของยีสต์35–37, ไส้เดือนฝอย38,39, แมลงวันผลไม้40 และหนู33,41–47 ในทำนองเดียวกันการลบพันธุกรรมในหนูของเอฟเฟกต์ mTORC1 ปลายน้ำ, S6 kinase 1, เพิ่มการเผาผลาญออกซิเดชัน, ป้องกันโรคอ้วนที่เกิดจากอายุและอาหาร, และเพิ่มอายุขัยของเพศหญิง กิจกรรมที่เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องของ mTORC1 เป้าหมาย 4E-BP1 ในกล้ามเนื้อโครงร่างส่งผลให้การเผาผลาญออกซิเดชันเพิ่มขึ้นและปกป้องหนูจากความผิดปกติของการเผาผลาญอาหารและอายุ ในการศึกษาที่สำคัญ โครงการทดสอบสิ่งแทรกแซง (ITP) ของ NIA แสดงให้เห็นว่าการรักษาหนูที่มีพันธุกรรมต่างกันด้วยราปามัยซินที่ยับยั้ง mTOR (ให้ที่อาหาร 14 มก./กก.; 2.24 มก./กก. น้ำหนักตัว/วัน) เริ่มที่อายุ 9 เดือนหรือ อายุขัยเพิ่มขึ้น 20 เดือนในทั้งสองเพศ43,50 การศึกษาติดตามผลแสดงให้เห็นว่าอายุขัยของหนูที่เพิ่มขึ้นซึ่งเกิดจากราปามัยซินนั้นขึ้นอยู่กับขนาดยาและขึ้นอยู่กับเพศ ที่ระดับความเข้มข้นของราปามัยซินที่กำหนด หนูตัวเมียมีอายุขัยเพิ่มขึ้นมากกว่าตัวผู้ ซึ่งมีความสัมพันธ์กับระดับราปามัยซินในเลือดที่สูงขึ้นในตัวเมียเมื่อเทียบกับตัวผู้ 51 การรักษาด้วย Rapamycin ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนที่แตกต่างกันอย่างสิ้นเชิงในเพศชายและเพศหญิง ซึ่งบ่งบอกถึงการมีอยู่ของการตอบสนองเฉพาะเพศต่อการยับยั้ง mTOR51 นอกจากนี้ รูปแบบการแสดงออกของเอนไซม์ xenobiotic-metabolizing ในตับของหนูที่ได้รับราปามัยซิน (อาหาร 14 มก./กก.) นั้นแตกต่างอย่างมากจากสัตว์ที่สัมผัส DR ที่อายุ 12 เดือน51 แท้จริงแล้ว DR นั้นมีประสิทธิภาพน้อยกว่าในการยืดอายุขัยเมื่อเริ่มต้นในช่วงหลังของชีวิต ในขณะที่การรักษาด้วยราปาไมซินช่วยยืดอายุขัยของหนูแม้ว่าจะเริ่มในวัยกลางคนก็ตาม สิ่งสำคัญคือการขยายอายุขัยของราปามัยซินในหนูได้รับการสังเกตในภูมิหลังทางพันธุกรรมที่หลากหลาย 41,42,44,56

ในการศึกษาที่สำคัญ โครงการทดสอบสิ่งแทรกแซง (ITP) ของ NIA แสดงให้เห็นว่าการรักษาหนูที่มีพันธุกรรมต่างกันด้วยราปามัยซินที่ยับยั้ง mTOR (ให้ที่อาหาร 14 มก./กก.; 2.24 มก./กก. น้ำหนักตัว/วัน) เริ่มที่อายุ 9 เดือนหรือ อายุขัยเพิ่มขึ้น 20 เดือนในทั้งสองเพศ43,50 การศึกษาติดตามผลแสดงให้เห็นว่าอายุขัยของหนูที่เพิ่มขึ้นซึ่งเกิดจากราปามัยซินนั้นขึ้นอยู่กับขนาดยาและขึ้นอยู่กับเพศ ที่ระดับความเข้มข้นของราปามัยซินที่กำหนด หนูตัวเมียมีอายุขัยเพิ่มขึ้นมากกว่าตัวผู้ ซึ่งมีความสัมพันธ์กับระดับราปามัยซินในเลือดที่สูงขึ้นในตัวเมียเมื่อเทียบกับตัวผู้ 51 การรักษาด้วย Rapamycin ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนที่แตกต่างกันอย่างสิ้นเชิงในเพศชายและเพศหญิง ซึ่งบ่งบอกถึงการมีอยู่ของการตอบสนองเฉพาะเพศต่อการยับยั้ง mTOR51 นอกจากนี้ รูปแบบการแสดงออกของเอนไซม์ xenobiotic-metabolizing ในตับของหนูที่ได้รับราปามัยซิน (อาหาร 14 มก./กก.) นั้นแตกต่างอย่างมากจากสัตว์ที่สัมผัส DR ที่อายุ 12 เดือน51 แท้จริงแล้ว DR นั้นมีประสิทธิภาพน้อยกว่าในการยืดอายุขัยเมื่อเริ่มต้นในช่วงหลังของชีวิต ในขณะที่การรักษาด้วยราปาไมซินช่วยยืดอายุขัยของหนูแม้ว่าจะเริ่มในวัยกลางคนก็ตาม สิ่งสำคัญคือการขยายอายุขัยของราปามัยซินในหนูได้รับการสังเกตในภูมิหลังทางพันธุกรรมที่หลากหลาย 41,42,44,56

กลไกการยืดอายุขัยของยาราปาไมซินยังคงเป็นหัวข้อที่ถกเถียงกันอย่างถึงพริกถึงขิงในชีววิทยาการสูงวัย 56,57 ราปามัยซินมีคุณสมบัติต่อต้านเนื้องอก และมะเร็งเป็นสาเหตุหลักของการตายในสายพันธุ์หนูส่วนใหญ่ที่แสดงการยืดอายุขัยของราปาไมซินที่เป็นสื่อกลาง43,61 ในบริบทนี้ คำอธิบายหนึ่งที่เป็นไปได้สำหรับการยืดอายุของหนูโดยราปาไมซินคือยานี้ยับยั้งการโจมตีและ/หรือความก้าวร้าวของมะเร็งร้ายแรง อย่างไรก็ตาม นักวิจัยบางคนรายงานว่าราปาไมซินยังยับยั้งฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับอายุนอกเหนือจากเนื้องอก62,63 ซึ่งบ่งชี้อย่างยิ่งว่ายานี้มีผลในการต่อต้านริ้วรอยที่กว้างขึ้น ในทางตรงกันข้าม การศึกษาอย่างละเอียดถี่ถ้วนเมื่อเร็วๆ นี้โดย Neff et al อ้างว่าผลของราปาไมซินต่อฟีโนไทป์ของการแก่ตัวนั้นค่อนข้างจำกัด56 ในเรื่องนี้ มีการสังเกตที่ขัดแย้งกันเกี่ยวกับผลของการรักษาด้วยราปามัยซินในแบบจำลองหนู AD64 การรักษาด้วยราปามัยซินในระยะยาวนำไปสู่การปรับปรุงพฤติกรรมในแบบจำลอง AD ของเมาส์และทำให้เกิดการลดลงของ autophagy-mediated ในระดับ A และ hyperphosphorylated tau ในทางกลับกัน ราปาไมซินได้รับการแสดงเพื่อส่งเสริมการผลิต A67,68 และนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของการตายของเซลล์ A ที่ชักนำ69

ราปามัยซินมีผลข้างเคียงที่สำคัญ ได้แก่ ความผิดปกติของระบบเมตาบอลิซึม ต้อกระจก และโดยเฉพาะอัณฑะฝ่อ ซึ่งอาจจำกัดประโยชน์ในระยะยาวในการรักษาเพื่อชะลอวัยในมนุษย์70,71 สิ่งสำคัญที่สุดคือ เนื่องจากฤทธิ์กระตุ้นภูมิคุ้มกันของสารยับยั้ง mTOR การรักษาผู้ป่วยที่เป็นมนุษย์ด้วยยา Everolimus ที่มีลักษณะคล้ายราพาไมซิน/RAD001 นั้นสัมพันธ์กับอุบัติการณ์การติดเชื้อที่สูงขึ้นในบุคคลที่เป็นโรคต่างๆ เช่น มะเร็ง72,73 และทูเบอร์รัส สเกลอโรซิส คอมเพล็กซ์ (TSC)74 . ในทางกลับกัน การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่าการให้ Everolimus/RAD001 ในระยะสั้นแก่ผู้สูงอายุที่มีสุขภาพดีช่วยเพิ่มการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อการฉีดวัคซีนไข้หวัดใหญ่ โดยมีผลข้างเคียงเล็กน้อย 75 การตอบสนองของวัคซีนไข้หวัดใหญ่ที่ลดลงเป็นความท้าทายทางคลินิกที่สำคัญในประชากรสูงอายุ 76 การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าการให้ยาราปาไมซินหรือสารยับยั้ง mTOR อื่น ๆ เป็นระยะ ๆ หรือในระยะสั้นอาจระงับผลกระทบที่สำคัญตามหน้าที่บางอย่างของอายุ เช่น การตอบสนองต่อการสร้างภูมิคุ้มกันที่ไม่ดี ในขณะที่หลีกเลี่ยงผลเสียที่เกี่ยวข้องกับการใช้สารเหล่านี้อย่างเรื้อรัง การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ในหนูสอดคล้องกับมุมมองนี้ โดยระบุสูตรการบริหารยาราปาไมซินเป็นระยะ ๆ ในหนูที่ช่วยลดความผิดปกติของการเผาผลาญ ในขณะที่ยังคงรักษาการปราบปราม mTORC1 เรื้อรังในเนื้อเยื่อไขมัน แม้ว่าจะไม่ได้อยู่ในเนื้อเยื่ออื่น ๆ 77 จะเป็นประโยชน์อย่างยิ่งในการประเมินผลของสูตรการให้ยาแบบไม่ต่อเนื่องดังกล่าวต่อฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับอายุที่หลากหลายและต่ออายุขัย

เมตฟอร์มินและบิกัวไนด์อื่นๆ

เมตฟอร์มินซึ่งเป็นสารต้านน้ำตาลในเลือดของ biguanide ในช่องปากเป็นยาที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาโรค metabolic syndrome และ T2D กลไกการออกฤทธิ์ของเมตฟอร์มินยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ และมีแนวโน้มที่จะมีหลายแฟกทอเรียล มีรายงานว่าลดระดับกลูโคสในซีรั่มโดยการยับยั้งระบบทางเดินหายใจ Complex I ในเซลล์ตับ ส่งผลให้การผลิต ATP ลดลง นำไปสู่การกระตุ้นไคเนส LKB1 และ AMPK ยับยั้งการสร้างกลูโคโนเจเนซิสในตับ มีรายงานว่าเมตฟอร์มินกระตุ้น AMPK ในเนื้อเยื่ออื่นๆ มากมาย รวมถึงไขมัน กล้ามเนื้อโครงร่าง หัวใจ เซลล์ตับอ่อน และไฮโปทาลามัส โดยอาจมีผลทางสรีรวิทยาที่เป็นประโยชน์ในผู้ป่วย T2D81,82 อย่างไรก็ตาม เมตฟอร์มินยังแสดงฤทธิ์ที่สำคัญโดยไม่ขึ้นกับ AMPK และ LKB183 เช่น การต่อต้านการกระทำของกลูคากอน84 เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีการเปิดเผยกลไกที่ไม่ขึ้นกับ AMPK สำหรับเมตฟอร์มิน การศึกษาโดย Madiraju และคณะ แสดงให้เห็นว่าเมตฟอร์มินยับยั้งเอนไซม์รีดอกซ์รีดอกซ์ไมโทคอนเดรียลไกลเซอโรฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนสแบบไม่แข่งขัน เพิ่มสถานะรีดอกซ์ของไซโตซิลิก และลดสถานะรีดอกซ์ของไมโตคอนเดรีย 85 สิ่งนี้ยับยั้งการสร้างกลูโคโนเจเนซิสในตับโดยการลดการเปลี่ยนแลคเตตและกลีเซอรอลเป็นกลูโคส 85 แม้ว่าเมตฟอร์มินจะได้รับการอนุมัติในปัจจุบันสำหรับ การรักษา T2D วรรณกรรมขนาดใหญ่ชี้ให้เห็นถึงประสิทธิภาพของเมตฟอร์มินเงื่อนไขอื่น ๆ โดยเฉพาะโรคหัวใจและหลอดเลือดและมะเร็ง78. ในเรื่องนี้ การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่าเมตฟอร์มินช่วยลดการสร้างเนื้องอกโดยการยับยั้งไมโตคอนเดรียล คอมเพล็กซ์ I ในเซลล์มะเร็ง86

การเปิดใช้งาน AMPK กระตุ้นให้แมลงวันและหนอนมีอายุยืนยาวขึ้น 87,88. การศึกษาจำนวนหนึ่งชี้ให้เห็นว่าการรักษาด้วยเมตฟอร์มินสามารถสรุปผลกระทบบางอย่างของ DR ได้ ในบริบทนี้ การศึกษาหลายชิ้นได้ตรวจสอบผลกระทบของเมตฟอร์มินและบิกัวไนด์อื่นๆ ต่ออายุขัยและรายงานผลลัพธ์ที่หลากหลาย เมตฟอร์มินและบิกัวไนด์อื่น ๆ ช่วยยืดอายุขัยของ C. elegan ในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยา 89–91 การเพิ่มขึ้นของอายุขัยของ C. elegans โดยเมตฟอร์มินนั้นผ่านการยับยั้งโฟเลตของแบคทีเรียและเมแทบอลิซึมของเมไทโอนีน ซึ่งจะเปลี่ยนเมแทบอลิซึมของเมไทโอนีนในหนอน ส่งผลให้ S-adenosylmethionine ลดลงและเพิ่มระดับ S-adenosylhomo cysteine89 อย่างไรก็ตาม เห็นได้ชัดว่าเมตฟอร์มินไม่ได้ยืดอายุขัยใน D. melanogaster92,93 แม้ว่าจะมีการเปิดใช้งาน AMPK อย่างมีประสิทธิภาพ แต่เมตฟอร์มินในปริมาณสูงกลับลดอายุขัยของแมลงวันทั้งตัวผู้และตัวเมีย 93 จริง ๆ แล้วอาจเกิดจากการหยุดชะงักของสภาวะสมดุลของของเหลวในลำไส้ 93 อย่างไรก็ตามการรักษาด้วยเมตฟอร์มินจะยับยั้งฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับอายุในเซลล์ต้นกำเนิดจากลำไส้ส่วนกลาง 94 และยังให้ผลประโยชน์ในรูปแบบโรคอ้วนบิน 95 การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วยเมตฟอร์มินทำให้เกิดการยืดอายุเฉลี่ยและอายุขัยสูงสุดอย่างมีนัยสำคัญในทั้งสองเพศของจิ้งหรีด Acheta domesticus96 มีการศึกษาหลายครั้งในสัตว์ฟันแทะเพื่อทดสอบผลของเมตฟอร์มินและบิกัวไนด์อื่นๆ ต่ออายุขัย; ผลลัพธ์ที่ได้จะแตกต่างกันไปตามจีโนไทป์ เพศ ปริมาณและระยะเวลาของการรักษา97 การรักษาแบบเรื้อรังด้วยเมตฟอร์มิน (100 มก./กก. ในน้ำดื่ม) ช่วยเพิ่มอายุขัยเฉลี่ยของหนูตัวเมีย HER-2/neu ที่ดัดแปลงพันธุกรรม, SHR สายพันธุ์แท้ และหนูตัวเมีย 129/Sv พันธุ์แท้ 129/Sv ขึ้น 8 เปอร์เซ็นต์ (p<0.05), 37.8% (p<0.01), and 4.4% (p<0.05), respectively98–100. Metformin treatment also extended the maximum lifespan of HER-2/neu transgenic and outbred SHR female mice by 9% and 10.3%, respectively, while no effect was observed on maximal lifespan in inbred 129/Sv female mice98–100. Conversely, treatment of inbred 129/Sv male mice with a similar dose of metformin actually reduced mean lifespan by 13.4%100. However, metformin treatment (2 mg/mL in drinking water) in a transgenic mouse model of Huntington's disease (HD) prolonged male mean lifespan by 20.1% (p=0.017), but did not affect female survival101. It has been reported that metformin treatment (100 mg/kg in the drinking water) of female outbred SHR mice initiated at 3 months of age-induced a trend towards increased mean lifespan102. Metformin treatment also postponed the onset of detectable tumors when started at young or middle ages, but not at old age102. Neonatal metformin treatment of 129/Sv mice (100 mg/kg via subcutaneous injection) led to a 20% (p<0.001) increase in male mean lifespan and also slightly increased maximum lifespan by 3.5%103. However, in females, the mean and maximum lifespan in metformin-treated groups were decreased by 9.1% and 3.8%, respectively103. In a recent study by MartinMontalvo et al., male C57BL/6 mice supplemented with 0.1% metformin in the diet showed a 5.8% increase in mean lifespan (p=0.02, Gehan–Breslow survival test), whereas supplementation with 1% metformin was toxic and reduced mean lifespan by 14.4%104. However, supplementation of B6C3F1 male mice with 0.1% metformin resulted in the extension of mean lifespan only by 4.2% (p=0.064, Gehan–Breslow)104. Treatment with another biguanide, phenformin (2 mg/mouse in 0.2 mL of drinking water), significantly reduced spontaneous tumor development in female C3H/Sn mice and prolonged mean lifespan by 21% or more (p<0.05)105,106 and maximum lifespan by 26%105. Evaluation of the lifespan effects of metformin in mice by the ITP consortium is ongoing, and the results should be available soon.

ในหนูแรท การรักษาด้วยบูฟอร์มิน (5 มก./หนูในน้ำดื่ม 1 มล.) ทำให้อายุขัยเฉลี่ยของสัตว์ LIO เพศเมียเพิ่มขึ้นอย่างไม่มีนัยสำคัญร้อยละ 7.3 ในขณะที่ฟีนฟอร์มิน (5 มก./หนูในน้ำดื่ม 1 มล.) ไม่มี ผลกระทบ105. อย่างไรก็ตาม การบริหารให้ทั้ง buformin และ phenformin ทำให้อายุขัยสูงสุดของหนู LIO เพศเมียเพิ่มขึ้นร้อยละ 5.5 และ 9.8 ตามลำดับ105 การรักษาด้วยเมตฟอร์มิน (300 มก./กก./วัน) ไม่ได้เพิ่มอายุขัยเฉลี่ยหรืออายุขัยสูงสุดของหนู F344 ตัวผู้107 อย่างไรก็ตาม ในรายงานฉบับเดียวกัน หนู F344 ตัวผู้กลุ่มคู่ขนานที่สัมผัสกับ DR ก็ล้มเหลวในการยืดอายุขัย 107 ทำให้ผลลัพธ์ของเมตฟอร์มินในการศึกษานี้ค่อนข้างสรุปไม่ได้ ในทางกลไก การรักษาด้วยเมตฟอร์มินได้รับการเสนอเพื่อเลียนแบบผลกระทบบางอย่างของ DR โดยเฉพาะอย่างยิ่งโดยการเพิ่มกิจกรรมของ AMPK และยังกระตุ้นการตอบสนองของสารต้านอนุมูลอิสระ ซึ่งนำไปสู่การลดการสะสมความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการอักเสบเรื้อรัง104

แม้ว่าจะไม่มีการศึกษาอย่างเป็นทางการที่วิเคราะห์ผลของการรักษาด้วยเมตฟอร์มินในระยะยาวต่ออายุขัยในมนุษย์ที่มีสุขภาพดี แต่การทดลองทางคลินิกแบบสุ่มของเมตฟอร์มินแสดงให้เห็นผลดีต่อสุขภาพและการรอดชีวิตในผู้ป่วยน้ำหนักเกิน/อ้วนที่มี T2D ดังที่แสดงโดยอุบัติการณ์ของโรคหัวใจและหลอดเลือดและมะเร็งที่ลดลง และลดอัตราการเสียชีวิตโดยรวม108–110 อย่างไรก็ตาม เมื่อใช้ร่วมกับซัลโฟนิลยูเรีย เมตฟอร์มินจะเพิ่มความเสี่ยงของการเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวานและการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุในกลุ่มผสมของบุคคลที่มีน้ำหนักไม่เกินและน้ำหนักเกิน/อ้วนที่มี T2D78,108 สอดคล้องกับข้อสังเกตเหล่านี้ การศึกษาล่าสุดโดย Bannister et al. รายงานว่าผู้ป่วย T2D ที่ได้รับการรักษาด้วยเมตฟอร์มินแสดงอัตราการรอดชีวิตที่ดีขึ้นเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่เป็นเบาหวาน ในขณะที่กลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยซัลโฟนิลยูเรียมีอัตรารอดที่ลดลง 111

จากข้อมูลหนูที่ค่อนข้างมีแนวโน้ม คำแนะนำที่ว่าเมตฟอร์มินอาจยับยั้งมะเร็งและสภาวะที่เกี่ยวข้องกับอายุอื่นๆ ในมนุษย์ และโปรไฟล์ความปลอดภัยที่ค่อนข้างไม่เป็นพิษเป็นภัยของเมตฟอร์มิน ปัจจุบันมีความสนใจอย่างมากในการทดสอบความสามารถของยานี้อย่างเป็นทางการเพื่อชะลอการเกิดโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ ในมนุษย์112. แท้จริงแล้ว สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) เพิ่งอนุมัติการศึกษาที่ชื่อว่า Targeting Aging With Metformin (TAME) สำหรับการประเมินเมตฟอร์มินในฐานะยาต่อต้านวัย โครงการ TAME จะเกี่ยวข้องกับผู้เข้าร่วมประมาณ 3,000 คนที่มีอายุระหว่าง 70 ปีถึง 80 ปี ซึ่งมีอาการหนึ่ง สอง หรือทั้งสามอย่างอยู่แล้ว ได้แก่ มะเร็ง โรคหัวใจ หรือความบกพร่องทางสติปัญญา หรือมีความเสี่ยงที่จะเป็นโรคนี้ การทดลองจะเกิดขึ้นที่ศูนย์ประมาณ 15 แห่งทั่วสหรัฐอเมริกาในช่วง 5-7 ปี โดยมีค่าใช้จ่ายประมาณ 50 ล้านดอลลาร์113 เป้าหมายของการศึกษาคือเพื่อตรวจสอบว่าเมตฟอร์มินสามารถป้องกันการเกิดโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุได้หรือไม่ การทดลองครั้งสำคัญนี้จะเป็นการทดสอบครั้งแรกของสารประกอบต่อต้านริ้วรอยในมนุษย์

Resveratrol และสารประกอบที่กระตุ้นการทำงานของ Sirtuin อื่นๆ

เซอร์ทูอินเป็นตระกูลของ NAD บวก -deacetylases ที่ขึ้นต่อกัน/ADP ไรโบซิลทรานสเฟอเรส/deacetylases ที่เกี่ยวข้องในการควบคุมการตอบสนองของสารอาหารและลักษณะอื่นๆ อีกมากมายของชีววิทยาของเซลล์8 การแสดงออกมากเกินไปของ Sir2 ซึ่งเป็นสมาชิกผู้ก่อตั้งของตระกูล sirtuin ยืดอายุการจำลองแบบของยีสต์ Saccharomyces cerevisiae ที่กำลังแตกหน่อโดยการกดการสะสมของพลาสมิด rDNA นอกโครโมโซม ส่งเสริมการแยกของโปรตีนที่ไม่เสียหายไปยังเซลล์ลูกสาว บังคับใช้การปิดเสียง subtelomeric และกลไกอื่นๆ 114 115. นักวิจัยหลายคนพบว่าการแสดงออกของเซอร์ทูอินมากเกินไปในหนอนและแมลงวันทำให้อายุขัยของสิ่งมีชีวิตเหล่านี้เพิ่มขึ้นเล็กน้อย 116–123 ที่น่าสนใจคือ Sir2 homolog Sir-2.1 สามารถยืดอายุขัยของ C. elegan ในลักษณะที่เป็นอิสระจากกิจกรรมของ deacetylase116 แท้จริงแล้ว นิโคตินาไมด์ (NAM) ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์ของกิจกรรมของเซอร์ทูอิน และสารเมตาโบไลต์ 1-เมทิลนิโคตินาไมด์ (MNA) ของมัน สามารถยืดอายุขัยของหนอนได้ โดยอาจกระตุ้นสัญญาณ ROS ชั่วคราว116 ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม SIRT1 เป็นโฮโมล็อก Sir2 ที่ใกล้เคียงที่สุด การแสดงออกมากเกินไปของโปรตีนนี้ในสมอง (แต่ไม่ใช่สิ่งมีชีวิตทั้งหมด) ช่วยยืดอายุขัย124 อาจโดยการเพิ่มการทำงานของ hypothalamic ในช่วงอายุ125 การแสดงออกที่มากเกินไปของเซอร์ทูอินอีกชนิดหนึ่งทั่วโลก SIRT6 ช่วยยืดอายุของเมาส์ในตัวผู้ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง อย่างน้อยก็ส่วนหนึ่งผ่านการยับยั้งมะเร็งปอด ซึ่งเป็นสาเหตุหลักของการตายในตัวผู้ของเมาส์ที่ใช้ 126,127 ตัว การแสดงออกที่มากเกินไปของ SIRT2 ทำให้ระดับของโปรตีนจุดตรวจสอบทิคส์ BubR1 คงที่ในหนูเมาส์ progeroid BubR1H/H และยืดอายุขัยเฉลี่ยและอายุขัยสูงสุดในหนูตัวผู้ของสายพันธุ์นี้ 128 ไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นจากการแสดงออกของ SIRT2 มากเกินไปแบบเรื้อรังในสัตว์ WT หลักฐานที่สะสมบ่งชี้ว่าระดับ NAD plus อาจลดลงในช่วงที่อายุมากขึ้น ทำให้กิจกรรมของ sirtuin ลดลง และความสามารถของ sirtuin ที่แสดงออกมากเกินไปในการเพิ่มอายุขัยจะต่อต้านผลกระทบนี้บางส่วนโดยการรักษาการทำงานของ sirtuin เมื่อเผชิญกับ NAD plus pool ที่ลดลงในสิ่งมีชีวิตที่มีอายุมากกว่า 129

เดิมทีเรสเวอราทรอลและโพลีฟีนอลบางชนิดถูกระบุว่าเป็นตัวกระตุ้น Sir2/SIRT1 ที่ยืดอายุเฉลี่ยและอายุขัยสูงสุดของยีสต์130 สิ่งสำคัญคือต้องสังเกตว่า resveratrol เป็นยาที่มีความสำส่อนสูงและออกฤทธิ์สำคัญต่อเซลล์เป้าหมายจำนวนมาก131 มีรายงานว่าการรักษาหนอนและแมลงวันด้วย res veratrol (ขนาด 100 ไมโครโมลาร์ในเวิร์มและ 10–100 ไมโครโมลาร์ในแมลงวัน) เพื่อยืดอายุขัย โดยขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของ functional Sir-2.1 และ dSir2 ตามลำดับ132 อย่างไรก็ตาม จากการศึกษาของ Bass et al อ้างว่าการรักษาด้วย resveratrol (1–1,000 μM) ไม่มีผลอย่างมีนัยสำคัญต่ออายุขัยของแมลงหวี่133 การศึกษาเดียวกันยังรายงานด้วยว่าการรักษาด้วย resveratrol ที่ 100 μM ทำให้เกิดการเพิ่มอายุขัยของ C. elegans เพียงเล็กน้อยและประปรายทั้งใน WT และ Sir-2.1 สัตว์กลายพันธุ์ ซึ่งบ่งชี้ว่า C. elegans อายุขัยที่เพิ่มขึ้นเล็กน้อยนี้เกิดจาก เรสเวอราทรอลอาจเป็นเซอร์-2.1 อิสระ133. เรสเวอราทรอลปกป้องเวิร์มจากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ความเสียหายที่เกิดจากรังสี และความเป็นพิษของแอมีลอยด์134–136 และยังกระตุ้นการป้องกันรังสีในแมลงวันด้วย137 การรักษาด้วยเรสเวอราทรอลช่วยเพิ่มอายุขัยเฉลี่ยและอายุขัยสูงสุดในผึ้งและปลาอายุสั้น Nothobrachius furzeri และ Nothobranchius guentheri139–141

มีรายงานว่าเรสเวอราทรอลและสารกระตุ้นการทำงานของเซอร์ทูอิน (STACs) อื่นๆ กระตุ้นการทำงานของ Sir2/SIRT1 แบบ allosterically130 อย่างไรก็ตาม กลุ่มอื่นๆ พบว่าสารประกอบเหล่านี้ไม่สามารถเพิ่มกิจกรรมของ SIRT1 ไปสู่เปปไทด์ดั้งเดิม ในหลอดทดลอง142,143 ในบริบทนี้ มีข้อเสนอแนะว่ากิจกรรม SIRT1 ที่เพิ่มขึ้นที่เหนี่ยวนำโดยเรสเวอราทรอลขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของฟลูออโรฟอร์ที่ไม่ใช่เนทีฟที่เชื่อมกับลำดับเปปไทด์แต่เดิมใช้ในการคัดกรองสำหรับตัวกระตุ้น SIRT1142,143 อย่างไรก็ตาม รายงานล่าสุดแสดงให้เห็นว่า resveratrol และ STACs อื่นจับโดยตรงกับ SIRT1 และเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานของ deacetylase โดยรวมต่อสารตั้งต้นเปปไทด์ที่ไม่ติดแท็ก144,145 เรสเวอราทรอลยังได้รับการรายงานว่ายับยั้งกิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาของฮิวแมน ไทโรซิล ทรานสเฟอร์-อาร์เอ็นเอ (tRNA) ซินทีเทส (TyrRS) ส่งผลให้มีการเคลื่อนย้ายนิวเคลียสและการกระตุ้นของ NAD บวกกับการกระตุ้นการทำงานของโพลี (ADP-ribose) พอลิเมอเรส 1 (PARP1)146 . PARP1 มีบทบาทสำคัญในการซ่อมแซม DNA และการถอดความ147

ในหนู เรสเวอราทรอลป้องกันผลกระทบที่เป็นอันตรายของอาหารที่มีไขมันสูง/แคลอรีสูง ช่วยลดการเจริญเติบโตและการพัฒนาของมะเร็งหลายชนิด และชะลอหรือป้องกันการโจมตีของ AD155,156 นอกจากนี้ ในสัตว์ฟันแทะและมนุษย์ เรสเวอราทรอลยังป้องกันทั้งโรคเบาหวานประเภท 1 และ T2D157,158 และโรคหัวใจและหลอดเลือด159 และมีฤทธิ์ต้านการอักเสบ160 และกิจกรรมต้านไวรัส161 มีรายงานการเสริมเรสเวอราทรอล (ที่ 0.016–0.1 เปอร์เซ็นต์ของอาหารหรือ 25 มก./กก./วัน) เพื่อเพิ่มอายุขัยในเมาส์รุ่นของโรคอ้วน148, AD162, HD163 และเส้นโลหิตตีบด้านข้างของอะไมโอโทรฟิค164,165 การรักษาด้วยเรสเวอราทรอล (2–8 มก./กก./วัน) เพิ่มอายุขัยของหนูที่ได้รับการรักษาด้วย LPS166 และลดอัตราการเสียชีวิตที่เกิดจากแคทีโคลามีนในหนูที่เป็นโรคอ้วน (20 มก./กก./วัน)167 นอกจากนี้ resveratrol (10 มก./มล., การฉีดเข้าช่องท้อง) ช่วยยืดอายุการรอดชีวิตในแบบจำลองหนูของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันที่เกิดจากการติดเชื้อและฟื้นฟูการไหลเวียนของเลือดในไต168 การให้สารเรสเวอราทรอล (18 มก./กก./วัน ในอาหาร) ยังช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตในแบบจำลองความดันโลหิตสูงของหนู169 อย่างไรก็ตาม ที่สำคัญ การรักษาด้วย resveratrol (อาหาร 100–1200 มก./กก.) ไม่ได้เพิ่มอายุขัยในหนูที่เลี้ยงด้วยเชาเชาปกติ 50,170,171 การเสริมเรสเวอราทรอลทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนในเนื้อเยื่อหลายชนิดที่คล้ายกับที่เกี่ยวข้องกับการจำกัดแคลอรี่ในหนู 171,172

ในมนุษย์ 30-การเสริมเรสเวอราทรอลแบบวัน (150 มก./วัน) ในผู้ชายอ้วนทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึม รวมถึงการลดลงของอัตราเมตาบอลิซึมของการนอนหลับและการพักผ่อน ปริมาณไขมันในตับ การไหลเวียนของระดับน้ำตาล ตัวบ่งชี้การอักเสบ และความดันโลหิตซิสโตลิก173 กล้ามเนื้อโครงร่างจากวัตถุที่ได้รับ resveratrol แสดงกิจกรรม AMPK ที่เพิ่มขึ้น เพิ่มระดับโปรตีน SIRT1 และ PGC-1 และการหายใจของไมโทคอนเดรียของกรดไขมันดีขึ้น173 ในทางตรงกันข้าม การเสริม resveratrol (75 มก./วัน) เป็นเวลา 12 สัปดาห์ในสตรีวัยหมดระดูที่ไม่เป็นโรคอ้วนที่มีความทนทานต่อกลูโคสตามปกติไม่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่ชัดเจนในองค์ประกอบของร่างกาย ความไวของอินซูลิน อัตราการเผาผลาญขณะพัก ไขมันในพลาสมา หรือตัวบ่งชี้การอักเสบ174 ยิ่งไปกว่านั้น การเสริมสารเรสเวอราทรอลไม่มีผลกระทบต่อเป้าหมายระดับโมเลกุลสมมุติของมัน ซึ่งรวมถึง AMPK, SIRT1, NAMPT และ PPARGC1A ในกล้ามเนื้อโครงร่างหรือเนื้อเยื่อไขมัน 174

การศึกษาล่าสุดที่สำคัญโดย Cai et al แสดงให้เห็นถึงการตอบสนองของขนาดยาแบบไม่เชิงเส้นสำหรับผลการป้องกันของ resveratrol ในคนและหนู 175 เมื่อให้ร่วมกับอาหารไขมันสูง (HFD) เรสเวอราทรอลขนาดต่ำ (~0.{{10}}7 มก./กก./วัน) ดูเหมือนจะมีประสิทธิภาพมากกว่าสูง ขนาดยา (14 มก./กก./วัน) ในการลดจำนวนอะดีโนมา และลดภาระเนื้องอกโดยรวมในหนู Apcmin ซึ่งเป็นแบบจำลองของการเกิดมะเร็งในลำไส้ ที่น่าสนใจคือหนูตัวเมียที่ได้รับ resveratrol ในขนาดต่ำมีการแสดงออกและการกระตุ้นของ AMPK ในเยื่อบุลำไส้สูงกว่ากลุ่มที่ได้รับยาในปริมาณสูงอย่างมีนัยสำคัญ อย่างต่อเนื่อง เนื้อเยื่อลำไส้ใหญ่ของมนุษย์ที่สัมผัสกับความเข้มข้นของอาหารต่ำ (0.01 ถึง 0.1 ไมโครโมลาร์) ของ resveratrol ex vivo แสดงการเปิดใช้งาน AMPK อย่างรวดเร็ว และเพิ่ม autophagy ที่ความเข้มข้นต่ำ และผลที่เด่นชัดน้อยลงหรือไม่มีเลยแม้แต่น้อย (1 ถึง 10 ไมโครโมลาร์)175 ผลกระทบที่ผิดปกตินี้อาจช่วยหาเหตุผลเข้าข้างตนเองในรายงานที่ขัดแย้งกันเกี่ยวกับประสิทธิภาพของ resveratrol ในมนุษย์ และการศึกษาในมนุษย์ในอนาคตโดยใช้ resveratrol จะต้องได้รับการออกแบบโดยให้ความสนใจอย่างรอบคอบกับขนาดยาและระดับซีรั่ม และเพื่อประเมินผลอย่างละเอียดต่อเป้าหมายระดับโมเลกุลของ resveratrol

มีการสังเคราะห์ STACs อื่น ๆ และมีรายงานว่าช่วยเพิ่มอายุขัยและยืดอายุขัยในหนู มีรายงานว่า STAC SRT1720 (100 มก./กก./วัน) สามารถยืดอายุขัยเฉลี่ยของหนู C57BL/6J ตัวผู้ที่เลี้ยงด้วยอาหารมาตรฐานได้ 8.8 เปอร์เซ็นต์ (p=0.096) และสูงถึง 21.7 เปอร์เซ็นต์ ( p=0.0193) บน HFD โดยไม่เพิ่มอายุการใช้งานสูงสุดในบริบทใดบริบทหนึ่ง176,177 การรักษา SRT1720 ปรับปรุงพารามิเตอร์ทางสรีรวิทยาในสัตว์ที่เลี้ยงด้วย HFD, ลดไขมันในตับ, เพิ่มความไวของอินซูลิน, เพิ่มการทำงานของขมิ้นอ้อย และยังกระตุ้นโปรไฟล์การแสดงออกของยีนที่คล้ายกับที่เกี่ยวข้องกับอาหารมาตรฐาน176 การเสริม SRT1720 ยับยั้งการแสดงออกของยีนโปรอักเสบในตับและกล้ามเนื้อของหนูที่เลี้ยงด้วยอาหารเชาเชามาตรฐาน และชะลอการเกิดโรคเมตาบอลิซึมที่เกี่ยวข้องกับอายุ177 ในทำนองเดียวกัน การเสริมอาหาร (100 มก./กก.) ด้วย SRT2104 ซึ่งเป็น STAC สังเคราะห์อีกชนิดหนึ่ง เพิ่มทั้งอายุขัยเฉลี่ยและอายุขัยสูงสุดของหนูตัวผู้ C57BL/6J ที่เลี้ยงด้วยอาหารเชาถึง 9.7 เปอร์เซ็นต์ (p<0.05) and 4.9% (p<0.001), respectively, and increased insulin sensitivity and motor coordination while reducing inflammation178. Short-term treatment with SRT2104 preserves bone and muscle mass in an experimental atrophy model178. These findings indicate that resveratrol and other STACs can exert beneficial effects on health, particularly in the context of HFD, and that some STACs can modestly extend lifespan under normal feeding conditions; however, additional studies are warranted to better evaluate their effects on longevity in females and other strains of mice. In this regard, there is great current interest in evaluating the effects of NAD+ precursors as therapies for metabolic disease and candidate anti-aging drugs129.