การสำรวจเป้าหมายระดับโมเลกุลในผู้ป่วยโรคไตจากเบาหวาน

โรคไตเบาหวานเป็นสาเหตุสำคัญของโรคไตระยะสุดท้ายและยังคงเป็นความท้าทายที่สำคัญ ปัจจัยหลายประการ เช่นการกรองมากเกินไปของไต, ความเครียดออกซิเดชัน,การอักเสบภาวะขาดออกซิเจน และอีพีเจเนติกส์ สัมพันธ์กับการลุกลามของโรคไตจากเบาหวาน อย่างไรก็ตามกลไกทั้งหมดยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ ยังไม่มีการรักษาโรคไตโรคเบาหวานโดยเฉพาะ ดังนั้นจึงมีการสำรวจแนวทางใหม่ๆ อย่างกว้างขวางโซเดียม-กลูโคสสารยับยั้ง cotransporter 2 ได้แสดงให้เห็นผลในการป้องกันการเกิดซ้ำในการทดลองทางคลินิกในมนุษย์หลายครั้ง มีรายงานว่าตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับที่คล้ายกลูคากอนเปปไทด์ 1 และคู่อริตัวรับมิเนอรัลคอร์ติคอยด์มีประสิทธิผลในโรคไตที่เป็นโรคเบาหวาน และยังมีการตรวจสอบตัวเลือกการรักษาแบบใหม่อีกด้วย ในการทดลอง TSUBAKI สารกระตุ้นปัจจัยนิวเคลียร์อีรีทรอยด์ 2-ที่เกี่ยวข้องกับปัจจัย 2 แอคติเวเตอร์ bardoxolone methyl ได้ปรับปรุงอัตราการกรองไตของโรคไตเบาหวานผู้ป่วย. ในทำนองเดียวกัน สารใหม่ๆ ที่ออกฤทธิ์ในความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและวิถีการอักเสบเป็นที่สนใจหลัก เช่น เพนทอกซิฟิลลีน, สารยับยั้งไคเนสที่ควบคุมสัญญาณอะพอพโทซิส-1, สารยับยั้ง CC chemokine receptor 2 และ Janus kinase-1/2 สารยับยั้ง ตัวรับเอนโดเทลิน-1 ตัวรับ A คู่อริและตัวกระตุ้นกัวไนเลตไซคลอสที่ละลายได้ก็คาดว่าจะส่งผลต่อระบบไหลเวียนโลหิตของไตเช่นกัน การศึกษาพรีคลินิกบางชิ้นชี้ให้เห็นว่าสารยับยั้งโพรลิล ไฮดรอกซีเลสที่เป็นปัจจัยที่ทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน ซึ่งมีอิทธิพลต่อการอักเสบหลายอย่างและวิถีทางความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ช่วยลดภาวะอัลบูมินูเรียในโรคไตที่เป็นเบาหวาน สารยับยั้งการผลิตไกลเคชั่นขั้นสูงและการรักษาที่เกี่ยวข้องกับอีพิเจเนติกส์ยังแสดงให้เห็นว่ามีแนวโน้มว่าจะรักษาโรคไตจากเบาหวานได้ในการศึกษาพรีคลินิก การค้นพบเป้าหมายใหม่อาจให้ทางเลือกใหม่ในการรักษาเพื่อเอาชนะโรคไตจากเบาหวาน

คำสำคัญ: บาร์ดอกโซโลน เมทิลโรคไตโรคเบาหวาน, Endothelin A ตัวรับคู่อริไตวายเรื้อรัง,เพนท็อกซิฟิลลีน

คลิกที่นี่เพื่อรับถังเก็บน้ำคุณภาพสูงสำหรับการทำงานของไต

การแนะนำ

โรคไตเบาหวาน(DKD) เป็นภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญของโรคเบาหวานที่อาจนำไปสู่โรคไตระยะสุดท้าย (ESKD) โรคหัวใจและหลอดเลือด และการเสียชีวิตสูง [1] ตามอัตภาพ โรคไตเรื้อรัง (CKD) ที่เกิดจากโรคเบาหวานได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคไตจากเบาหวาน อาการทางคลินิกโดยทั่วไปเริ่มต้นด้วยการเจริญเติบโตมากเกินไปของไตและการกรองมากเกินไป ตามด้วย microalbu minuria ที่ลุกลามไปจนถึง macroalbuminuria [2] ต่อมาการทำงานของไตจะค่อยๆ ลดลง ทำให้เกิดภาวะ ESKD DKD มีลักษณะเฉพาะทางจุลพยาธิวิทยาโดยการขยายตัวของ mesangial matrix ความหนาของเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินของไต และการปรากฏของรอยโรคที่เป็นก้อนกลม [3] อย่างไรก็ตาม ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา เป็นที่ชัดเจนว่าผู้ป่วยโรคเบาหวานบางรายมีอัตราการกรองไต (GFR) ต่ำโดยไม่มีภาวะอัลบูมินูเรีย [4] คำว่า 'DKD' ที่นิยามใหม่ไม่เพียงแต่รวมถึงโรคไตที่เกิดจากโปรตีนในปัสสาวะแบบทั่วไปของโรคเบาหวานเท่านั้น แต่ยังรวมถึงโรคไตที่ไม่มีภาวะอัลบูมินูเรียอย่างเปิดเผยอีกด้วย ในบริบทนี้ สันนิษฐานว่าประชากรที่เป็นโรคเบาหวานกำลังสูงวัย และความชุกของโรคร่วม เช่น ความดันโลหิตสูงและภาวะไขมันผิดปกติ ซึ่งเพิ่มโรคไตก็กำลังเพิ่มขึ้น จนกระทั่งเมื่อไม่นานมานี้ การจัดการระดับน้ำตาลในเลือดและความดันโลหิตด้วยสารยับยั้ง renin-angiotensin system (RAS) (เช่น สารยับยั้งเอนไซม์ที่ทำให้เกิด angiotensin และตัวบล็อกตัวรับ angiotensin II [ARBs]) การควบคุมไขมัน และการควบคุมน้ำหนักเป็นกลยุทธ์การรักษามาตรฐานสำหรับ DKD . อย่างไรก็ตาม แม้แต่การรักษาแบบครอบคลุมก็ไม่สามารถหยุดยั้งการลุกลามของ DKD ไปสู่ ​​ESKD (ความเสี่ยงตกค้าง) ได้ทั้งหมด และความชุกของ DKD ในผู้ป่วยเบาหวานไม่ได้เปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา [4]

แนวทางการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดในผู้ป่วยโรค DKD เริ่มมีการเปลี่ยนแปลง สารยับยั้ง Dipeptidyl peptidase-4 และตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับคล้ายกลูคากอน 1 (GLP-1) ซึ่งเป็นยาที่เกี่ยวข้องกับอินครีตินทั้งคู่ ปรากฏเป็นสารลดน้ำตาลในเลือดชนิดใหม่ในช่วงทศวรรษปี 2000 และตามมาด้วยโซเดียม-กลูโคส สารยับยั้ง cotransporter 2 (SGLT2) การทดลองทางคลินิกเมื่อเร็วๆ นี้เปิดเผยว่าสารบางชนิดไม่เพียงแต่ลดระดับน้ำตาลในเลือด แต่ยังช่วยปกป้องการทำงานของไตอีกด้วย

Echinacoside Cistanche 25% สำหรับปรับปรุงไต

สารรักษาโรคชนิดใหม่เพิ่มเติมได้รับการพัฒนาและตรวจสอบในสัตว์ทดลองและการทดลองทางคลินิก ที่นี่ เราตรวจสอบพยาธิสรีรวิทยาและเปิดเผยผลกระทบของยาที่มีอยู่เมื่อเร็ว ๆ นี้ และสรุปผู้สมัครการรักษาในอนาคตสำหรับ DKD

พยาธิสรีรวิทยาของโรคไตเบาหวาน

พยาธิสรีรวิทยาของ DKD มีหลายปัจจัย ซับซ้อน และยังไม่เป็นที่เข้าใจทั้งหมด สารใหม่จำนวนมากที่ใช้งานและการพัฒนามุ่งเน้นไปที่กลไกเฉพาะและวิถีทางโมเลกุลที่เกี่ยวข้อง ดังแสดงในรูปที่ 1 ในส่วนนี้ เราจะทบทวนพยาธิสรีรวิทยาของ DKD โดยแบ่งออกเป็นหลายปัจจัย

ความดันโลหิตสูงไตและการกรองมากเกินไป

ในระยะแรก ภาวะน้ำตาลในเลือดสูงทำให้เกิดความดันโลหิตสูงในไตและการกรองมากเกินไปของไต สงสัยว่าการกรองมากเกินไปของไตจะเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดภาวะอัลบูมินูเรียและการลดลงของ GFR (eGFR) โดยประมาณในอนาคต [5] ความดันหลอดเลือดฝอยไตที่เพิ่มขึ้นจะเพิ่มความเครียดแรงดึงบนผนังเส้นเลือดฝอย และการเพิ่มขึ้นของการไหลแบบอัลตราฟิลเตรตเข้าสู่ช่องว่างของ Bowman จะช่วยเพิ่มแรงเฉือนต่อกระบวนการของเท้าและพื้นผิวร่างกายของโพโดไซต์ ความเครียดทางกลเหล่านี้กระตุ้นให้เกิดความยาวของเยื่อหุ้มชั้นใต้ดินของไตเพิ่มขึ้น ภาวะพ็อดไซท์โตมากเกินไป และในที่สุดการสูญเสียพ็อดไซท์และเซ็กเมนต์ัล สเกลอโรซิส การกรองแบบไฮเปอร์ฟิลเตรชั่นและการเพิ่มขึ้นของการไหลของท่อใกล้เคียงจะเพิ่มการส่งและการดูดซึมกลับของตัวถูกละลายที่มีน้ำหนักโมเลกุลขนาดเล็กและขนาดใหญ่ โดยทำให้เกิดการอักเสบของเยื่อบุโพรงมดลูก ภาวะขาดออกซิเจน และพังผืดตามมาด้วย

กลไกของการกรองแบบไฮเปอร์ฟิลเตรชันสามารถอธิบายได้สามวิธี ประการแรก ไตที่มี DKD จะมีขนาดใหญ่เนื่องจากการขยายตัวของขนาดเนปรอนที่เกิดจากไซโตไคน์ต่างๆ และปัจจัยการเจริญเติบโตเพื่อตอบสนองต่อภาวะน้ำตาลในเลือดสูง การเพิ่มขนาดไตและพื้นที่ผิวการกรองต่อโกลเมอรูลัสจึงสัมพันธ์กับการกรองมากเกินไป ประการที่สอง ความไม่สมดุลของปัจจัย vasoactive จะควบคุมการหดตัวและการขยายตัวของหลอดเลือดแดงที่ออกจากอวัยวะและอวัยวะ ตัวอย่างเช่น angiotensin II และ endothelin-1 (ET-1) เป็นสื่อกลางในการกรองมากเกินไปของไตโดยการเพิ่มความต้านทานของหลอดเลือดที่ส่งออกออกมา [5] ประการที่สาม การกรองมากเกินไปของไตเกิดจากการป้อนกลับของ tubuloglomerular ที่ไม่สม่ำเสมอ ภายใต้ภาวะน้ำตาลในเลือดสูง กลูโคสส่วนเกินจะถูกกรองที่โกลเมอรูลีและดูดซึมกลับผ่าน SGLT ในท่อส่วนใกล้เคียง โซเดียมยังถูกดูดซึมกลับด้วยกลูโคสที่ SGLT ดังนั้นปริมาณโซเดียมที่ไปถึงจุดมาคูลาเดนซาส่วนปลายจึงลดลง เพื่อรักษาปริมาณโซเดียมให้คงที่ กลไกป้อนกลับจึงถูกกำหนดให้เคลื่อนไหวในลักษณะที่ว่าหลอดเลือดแดงจากอวัยวะจะขยายตัวในขณะที่หลอดเลือดแดงจากอวัยวะออกจะหดตัวค่อนข้างมาก ส่งผลให้เกิดภาวะความดันโลหิตสูงในไตและการกรองมากเกินไป กลไกทั้งสามนี้ถือเป็นสาเหตุหลักของการกรองมากเกินไป

ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการอักเสบ

ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการอักเสบยังมีบทบาทสำคัญในความก้าวหน้าของ DKD. ภาวะน้ำตาลในเลือดสูงกระตุ้นวิถีเมแทบอลิซึมภายในเซลล์ 7 วิธี ได้แก่ วิถีโพลีออล การสร้างผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายของไกลเคชั่น (AGE) การกระตุ้นการทำงานของไอโซฟอร์มโปรตีนไคเนส C (PKC) และวิถีทางเฮกโซซามีน ซึ่งทั้งหมดนี้นำไปสู่การสร้างสายพันธุ์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา (รอส) [7]

วิถี PKC ยังกระตุ้นปัจจัยนิวเคลียร์คัปปา B (NF-κB) และปล่อยปัจจัยการตายของเนื้องอก- (TNF- ) และอินเตอร์ลิวคิน-6 (IL-6) [8] นอกจากนี้ การกระตุ้น PKC ยังมีผลที่ตามมาของการก่อโรคหลายประการ โดยส่งผลต่อการแสดงออกของซินเทเตสไนตริกออกไซด์ในชั้นบุผนังหลอดเลือด (eNOS), ET-1, ปัจจัยการเจริญเติบโตของเยื่อบุผนังหลอดเลือด, การเปลี่ยนรูปปัจจัยการเจริญเติบโต- (TGF- ) และตัวยับยั้งการกระตุ้นพลาสมิโนเจน{{9 }} [7]

ภาวะน้ำตาลในเลือดสูงเรื้อรังเพิ่มการแสดงออกและกิจกรรมของไอโซฟอร์มของนิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ฟอสเฟตออกซิเดส (NOX) ต่างๆ และสร้าง ROS ในระดับสูง ในบรรดาไอโซฟอร์มของ NOX นั้น NOX4- และ ROS ที่ได้รับจาก NOX5- ได้รับการแนะนำให้ใช้เพื่อเป็นสื่อกลางในการบาดเจ็บของไตและภาวะกระดูกพรุน ซึ่งนำไปสู่ภาวะอัลบูมินูเรียใน DKD [9] ระดับ angiotensin II ที่เพิ่มขึ้นทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันผ่านการกระตุ้น NOX [10] PKC- และ PKC- ยังมีบทบาทสำคัญในพยาธิสภาพของไตในผู้ป่วยเบาหวานด้วยการกระตุ้น NOX [9]

ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียเป็นอีกสาเหตุหนึ่งของ ROS ภายใต้สภาวะน้ำตาลในเลือดสูง ไพรูเวตที่ได้มาจากกลูโคสจะถูกออกซิไดซ์ในไมโตคอนเดรียมากขึ้น ซึ่งจะผลักดันผู้บริจาคอิเล็กตรอนเข้าสู่ห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนมากขึ้น และนำไปสู่การรั่วไหลของอิเล็กตรอน ส่งผลให้เกิดการผลิตซูเปอร์ออกไซด์มากเกินไป [11]

การผลิต ROS ที่มากเกินไปนำไปสู่พังผืดในไตและการอักเสบและกระตุ้นให้เกิดความเสียหายของเนื้อเยื่อผ่านกลไกต่าง ๆ รวมถึงการเกิด lipid peroxidation, ความเสียหายของ DNA, การปรับเปลี่ยนโปรตีน และความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย [12]

ภาวะน้ำตาลในเลือดสูงทำให้เกิด AGEs ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์สุดท้ายของไกลเคชั่นแบบไม่มีเอนไซม์และสะสมในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังเนื่องจากการกวาดล้างที่ลดลง [13] AGEs กระตุ้นวิถีทางต่างๆ เช่น วิถีฟอสฟาทิดิลิโนซิทอล 3-ki nase, Janus kinases (JAK) และวิถีทางของโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นด้วยไมโทเจน (MAPK) โดยการเปิดใช้งานตัวรับ AGE (RAGE) การกระตุ้น RAGE ยังเพิ่มความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและกระตุ้น NF-κB [14]

เส้นทางอื่นๆ อีกมากมายมีปฏิกิริยาโต้ตอบและเกี่ยวข้องกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการอักเสบในรูปแบบที่ส่งผลต่อการลุกลามของ DKD และมีการพัฒนายาใหม่ที่กำหนดเป้าหมายกลไกเหล่านั้น (ตารางที่ 1)

ภาวะขาดออกซิเจน

ภาวะขาดออกซิเจนในไตเป็นปัจจัยสำคัญในการลุกลามของ DKD และเป็นเส้นทางสุดท้ายที่พบบ่อยของ ESKD โดยไม่คำนึงถึงสาเหตุของ CKD อย่างไรก็ตาม ภาวะนี้จะรุนแรงขึ้นใน DKD เนื่องจากอุปสงค์ออกซิเจนและอุปทานไม่ตรงกัน ความต้องการออกซิเจนเพิ่มขึ้นเนื่องจากการกรองมากเกินไปของไตและกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของ SGLT2 ภายใต้สภาวะน้ำตาลในเลือดสูง ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นยังกระตุ้นให้เกิดพังผืดในไตและก่อให้เกิดภาวะขาดออกซิเจนในไตโดยการลดการส่งออกซิเจน ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันจะเพิ่มการใช้ออกซิเจนในเซลล์ ส่งผลให้อุปสงค์/อุปทานไม่ตรงกันสำหรับออกซิเจนและภาวะขาดออกซิเจนที่เพิ่มขึ้น

อีพีเจเนติกส์

อีพีเจเนติกส์เป็นกลไกควบคุมในการควบคุมการแสดงออกของยีนโดยไม่ต้องเปลี่ยนลำดับดีเอ็นเอ กลไกนี้รวมถึงการดัดแปลงโครมาตินฮิสโตน, DNA methylation และ RNA ที่ไม่เข้ารหัส ความจำทางเมตาบอลิซึมเป็นปรากฏการณ์ที่การแสดงออกของยีนและฟีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องกับ DKD ที่เกิดจากน้ำตาลในเลือดสูงก่อนหน้านี้ยังคงดำเนินต่อไป แม้ว่าระดับน้ำตาลในเลือดจะกลายเป็นปกติแล้วก็ตาม เพื่อตอบสนองต่อการรักษาที่เหมาะสม กลไกทางอีพีเจเนติกส์มีส่วนทำให้เกิดความจำในเมแทบอลิซึมโดยกระตุ้นการแสดงออกอย่างต่อเนื่องของยีนที่ทำให้เกิดโรค แม้ว่าจะเกิดภาวะน้ำตาลในเลือดปกติแล้วก็ตาม [15]

ผลการป้องกันของสารยับยั้ง cotransporter 2 ของโซเดียม - กลูโคส, ตัวรับตัวรับคล้ายกลูคากอนเปปไทด์ 1 และคู่อริตัวรับมิเนอรัลคอร์ติคอยด์

จนถึงปัจจุบัน สารยับยั้ง RAS เป็นศูนย์กลางของการรักษา DKD เนื่องจากสารยับยั้งอัลบูมินูเรียและชะลอการลดลงของ eGFR สารยับยั้ง RAS ทำหน้าที่หลักโดยการลดความดันภายในไตและการกรองมากเกินไป และยับยั้งความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ผลกระทบของพวกเขาในผู้ป่วย DKD ได้รับการแสดงให้เห็นในการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มหลายครั้ง เช่น การศึกษาร่วมกัน, RENAAL (การลดจุดยุติใน NIDDM ด้วย Angiotensin II Antagonist Losartan) และ IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) [16–18] อย่างไรก็ตาม สารยับยั้ง RAS ไม่สามารถหยุดการลุกลามของ DKD ได้อย่างสมบูรณ์ มีการตรวจสอบการยับยั้ง RAS แบบเข้มข้นร่วมกับ ACE inhibitors และ ARBs ใน ONTARGET (การใช้ยา Telmisartan เพียงอย่างเดียวและใช้ร่วมกับ Ramipril Global End-point Trial) แต่การบำบัดแบบผสมผสานทำให้การทำงานของไตแย่ลงและการเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับ DKD อย่างมีนัยสำคัญ [19] . ในการทดลอง VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) การบำบัดแบบผสมผสานระหว่าง ACE inhibitors และ ARBs พบว่ามีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์เพิ่มขึ้น ภาวะโพแทสเซียมสูง และการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน [20]

มีการสำรวจการรักษาแบบใหม่มาเป็นเวลานาน และเมื่อเร็ว ๆ นี้ผลของการป้องกันซ้ำของยาที่มีอยู่ก็ดึงดูดความสนใจได้ มีการแสดงให้เห็นประสิทธิผลของสารยับยั้ง SGLT2 และสารยับยั้ง SGLT2 ได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาโรคไตวายเรื้อรัง ผลกระทบของตัวรับตัวรับ GLP-1 และตัวรับตัวรับมิเนอรัลคอร์ติคอยด์ (MRA) ก็ได้รับการสำรวจเช่นกัน และเราจะตรวจสอบผลลัพธ์เหล่านั้นต่อไป

สารยับยั้งการขนส่งร่วมโซเดียม-กลูโคส 2

SGLT2 เป็นตัวขนส่งร่วมที่ขนส่งโซเดียมและกลูโคสโดยใช้การไล่ระดับโซเดียมที่สร้างโดยปั๊ม Na+ /K+ AT Pase สารยับยั้ง SGLT2 เป็นสารลดน้ำตาลในเลือดที่ระงับการดูดซึมกลูโคสกลับในท่อใกล้เคียงและกระตุ้นการขับกลูโคสในปัสสาวะ สารยับยั้ง SGLT2 ยังยับยั้งการดูดซึมโซเดียมกลับคืนพร้อมกับกลูโคส ซึ่งแก้ไขความผิดปกติของภาวะน้ำตาลในเลือดสูงที่เกิดจากการตอบสนองของทูบูโลโกลเมอรูลัส และแก้ไขภาวะการกรองมากเกินไปของไตใน DKD สารยับยั้ง SGLT2 ช่วยลดความเสียหายของไมโตคอนเดรีย การแสดงออกของ NOX4 และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่ตามมา [21,22] ในไตของหนูที่เป็นโรคเบาหวาน SGLT2 จะยับยั้งการเผาผลาญกลูโคสให้เป็นปกติโดยการกำจัดตัวกลางของวงจรกรดไตรคาร์บอกซิลิกที่สะสม ซึ่งระงับการเพิ่มขึ้นของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน [23] สารยับยั้ง SGLT2 ในไตก็มีสาเหตุมาจาก Na+ /K+ ATPase และสารยับยั้ง SGLT2 สามารถระงับการเพิ่มขึ้นของกิจกรรม Na+ /K+ ATPase ที่เกิดจาก SGLT2 [24] สารยับยั้ง SGLT2 จะเพิ่มการผลิตคีโตนบอดี ซึ่งสามารถผลิต ATP มากกว่ากลูโคสหรือกรดไขมันด้วยออกซิเจนปริมาณเล็กน้อย มีการรายงานสารยับยั้ง SGLT2 เพื่อปรับปรุงภาวะโลหิตจาง [25] และร่างกายของคีโตนยังสามารถแก้ไขการกระตุ้นมากเกินไปของเป้าหมายกลไกของ rapamycin complex 1 [26] ซึ่งก่อให้เกิดผลในการป้องกันใหม่เพิ่มเติม

ผลการป้องกันการเกิดซ้ำของสารยับยั้ง SGLT2 ใน DKD ที่จัดตั้งขึ้นนั้นแสดงให้เห็นในการทดลอง Canagliflozin ของ CREDENCE (Canagliflozin และ Renal Events ในโรคเบาหวานที่มีการประเมินทางคลินิกเกี่ยวกับไตที่เป็นที่ยอมรับ) เมื่อเร็วๆ นี้ การทดลอง DAPA-CKD (ดาพากลิโฟลซินและการป้องกันผลลัพธ์ที่ไม่พึงประสงค์ในโรคไตเรื้อรัง) ซึ่งเป็นการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 ของดาพากลิโฟลซิน แสดงให้เห็นว่าในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังที่มีหรือไม่มีโรคเบาหวานประเภท 2 ดาพากลิโฟลซินช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดไตโดยรวมของ eGFR ลดลงอย่างต่อเนื่องอย่างน้อย 50%, ESKD และการเสียชีวิตจากสาเหตุไตหรือหลอดเลือดหัวใจ เมื่อเทียบกับผู้ที่ได้รับยาหลอก [28] จากผลลัพธ์ดังกล่าว สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกาได้อนุมัติดาปากลิโฟลซินสำหรับการรักษาโรคไตวายเรื้อรัง นี่เป็นตัวยับยั้ง SGLT2 ตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติให้รักษาโรค CKD การทดลอง EMPA-KIDNEY (การศึกษาการป้องกันหัวใจและไตด้วย Empagliflozin) ซึ่งเป็นการศึกษาระยะที่ 3 ของ Empagliflozin กำลังอยู่ระหว่างการตรวจสอบผลของ Empagliflozin ต่อการลุกลามของโรคไตและการเสียชีวิตจากโรคหลอดเลือดหัวใจในผู้ป่วย CKD เป็นเรื่องที่น่ายินดีที่ SGLT2 ซึ่งแต่เดิมพัฒนาขึ้นเพื่อใช้เป็นสารลดน้ำตาลในเลือด ปัจจุบันเป็นทางเลือกเพิ่มเติมสำหรับการรักษาโรคไตวายเรื้อรัง

ตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับเปปไทด์คล้ายกลูคากอน 1

GLP-1 เป็นฮอร์โมนที่เพิ่มขึ้นซึ่งกระตุ้นการหลั่งอินซูลินและยับยั้งการหลั่งกลูคากอนเพื่อตอบสนองต่อการบริโภคอาหาร ตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ GLP-1 ถูกนำมาใช้เป็นสารลดน้ำตาลในเลือด และศักยภาพของพวกมันในการให้การปกป้องไตเป็นที่สนใจอย่างมาก

ตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ GLP-1 ยับยั้งไอโซฟอร์มตัวแลกเปลี่ยน Na+ /H+ 3 และลดการดูดซึมโซเดียมใกล้เคียงกลับคืนมา [29] เช่นเดียวกับสารยับยั้ง SGLT2 ตัวดำเนินการรีเซพเตอร์ GLP-1 บรรเทาอาการไฮเปอร์ฟิลเตรชันโดยการแก้ไขการป้อนกลับของทูบูโลโกลเมอรูลัสที่ผิดปกติ นอกจากนี้ ยังมีรายงานว่าตัวดำเนินการของตัวรับ GLP-1 มีฤทธิ์ต้านออกซิเดชันและต้านการอักเสบในแบบจำลองสัตว์ ในแบบจำลองหนูที่เป็นโรคเบาหวานประเภท 1 ที่เกิดจากสเตรปโตโซโทซิน การกระตุ้นตัวรับ GLP-1 พร้อมด้วยอัลบูมินูเรียที่ปรับปรุงด้วย exendin-4 การกรองมากเกินไปของไต การเจริญเติบโตมากเกินไปของไต และการขยายตัวของเมทริกซ์ mesangial โดยไม่เปลี่ยนแปลงความดันโลหิตหรือน้ำหนักตัว . Exendin-4 ยังป้องกันการแทรกซึมของมาโครฟาจและลดระดับโปรตีนของโมเลกุลการยึดเกาะระหว่างเซลล์-1 (ICAM1) และคอลลาเจนประเภท IV รวมถึงความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่ลดลงและการกระตุ้น NF-κBในเนื้อเยื่อไต [30]

ในการทดลอง LEADER (ผลกระทบและการกระทำของลิรากลูไทด์ในผู้ป่วยโรคเบาหวาน: การประเมินผลลัพธ์ของผลลัพธ์ของระบบหัวใจและหลอดเลือด) และความยั่งยืน-6 (การทดลองเพื่อประเมินผลของระบบหัวใจและหลอดเลือดและผลลัพธ์ระยะยาวอื่นๆ ด้วยเซมากลูไทด์ในผู้รับการทดลองที่เป็นโรคเบาหวานประเภท 2) การทดลองของลิรากลูไทด์และเซมากลูไทด์ ตามลำดับแสดงให้เห็นว่าลดความถี่ของเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ที่มีความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจสูง [31,32] การลดลงอย่างมีนัยสำคัญในผลลัพธ์เชิงลบของไตพบได้ในการทดลองทั้งสองครั้ง แต่สาเหตุหลักมาจากการลดลงของ Macroalbuminuria แบบถาวรที่เริ่มมีอาการใหม่ ผลกระทบของสารเหล่านั้นต่อจุดสิ้นสุดของไตที่แข็งยังคงเข้าใจยาก [32,33] การทดลอง AWARD-7 (Dulaglutide เทียบกับอินซูลิน Glargine ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคไตวายเรื้อรังปานกลางหรือรุนแรง) แสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วย dulaglutide เป็นเวลา 52 สัปดาห์ต่อสัปดาห์ช่วยลดการลดลงของ eGFR ได้อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับอินซูลิน glargine ในผู้ป่วยที่เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 และ โรคไตวายเรื้อรังปานกลางถึงรุนแรง [34] การทดลอง AMPLITUDE-O (Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatide in Type 2 Diabetes) แสดงให้เห็นว่าการฉีดยา efpeglenatide ใต้ผิวหนังทุกสัปดาห์ ซึ่งเป็นตัวรับ GLP-1 ที่ใช้ exendin เป็นหลัก ช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ได้ ผู้ที่มีประวัติโรคหัวใจและหลอดเลือดหรือโรคไตในปัจจุบันบวกกับปัจจัยเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดอื่น ๆ อย่างน้อยหนึ่งปัจจัย [35] นอกจากนี้ efpeglenatide ยังลดความเสี่ยงต่อผลลัพธ์ของไตโดยรวม (การทำงานของไตลดลงหรือ macroalbuminuria) ลดลง 32% เมื่อเทียบกับยาหลอกในการทดลองนั้น ขณะนี้ การทดลอง FLOW (ผลของเซมากลูไทด์เทียบกับยาหลอกต่อความก้าวหน้าของการด้อยค่าของไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคไตเรื้อรัง) กำลังดำเนินไปเพื่อตรวจสอบการใช้เซมากลูไทด์ 5- ปี ซึ่งอาจให้ความกระจ่างเกี่ยวกับผลลัพธ์ของไตที่ทำงานหนัก ของการรักษาระยะยาว

คู่อริของตัวรับ Mineralocorticoid

MRA เช่น spironolactone และ eplerenone ถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายเป็นยาลดความดันโลหิตและออกฤทธิ์โดยการระงับการทำงานของ aldosterone ข้อมูลพรีคลินิกแสดงให้เห็นว่า aldo sterone เพิ่มการทำงานของ NOX และ ROS ที่ขึ้นกับตัวรับ Mineralocorticoid กระตุ้นให้เกิดภาวะการอักเสบ กระตุ้นการเกิดพังผืด ควบคุมโทนสีของหลอดเลือด และส่งผลต่อระบบไหลเวียนโลหิตของไต [36] การเพิ่ม spironolactone ในการปิดล้อม RAS แสดงให้เห็นว่าสามารถลด albuminuria ใน DKD ได้ [37] อย่างไรก็ตาม เนื่องจากมีความเสี่ยงต่อภาวะโพแทสเซียมสูง จึงจำกัดการใช้ในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง

เมื่อเร็ว ๆ นี้ MRAs แบบ nonsteroidal, esaxerenone, enone ปลีกย่อยและ paratenon ได้รับการพัฒนา มีความสามารถในการเลือกและความสัมพันธ์กับตัวรับแร่คอร์ติคอยด์สูงกว่า MRA ที่เป็นสเตียรอยด์ เช่น spironolactone และ eplerenone ซึ่งอาจลดความเสี่ยงของภาวะโพแทสเซียมสูงได้

การทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 ของ esaxerenone, ESAX-DN (Esaxerenone [CS-3150] ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และไมโครอัลบูมินูเรีย) แสดงให้เห็นว่าการเพิ่ม esaxerenone ในการบำบัดด้วยสารยับยั้ง RAS ที่มีอยู่ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และ microalbuminuria เพิ่มขึ้น ความน่าจะเป็นที่ albuminuria จะกลับสู่ระดับปกติและลดการลุกลามของ albuminuria ไปสู่ระดับที่สูงขึ้น [38] การทดลองระยะที่ 3 ของยา finerenone, FIDELIO-DKD (Finerenone ในการลดความล้มเหลวของไตและการลุกลามของโรคในโรคไตเบาหวาน) ยืนยันว่าในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังและเบาหวานประเภท 2 การรักษาด้วยยา enone ที่ละเอียดกว่าช่วยลดความเสี่ยงของการลุกลามของโรคไตวายเรื้อรัง ซึ่งรวมถึงไตด้วย ความล้มเหลว eGFR ลดลงอย่างต่อเนื่องมากกว่าหรือเท่ากับ 40% จากการตรวจวัดพื้นฐาน และการเสียชีวิตจากสาเหตุไต เมื่อเทียบกับยาหลอก [39] ภาวะโพแทสเซียมสูงถูกมองว่าเป็นเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ แต่ความถี่ของภาวะดังกล่าวต่ำกว่าในการทดลองการปิดล้อม RAS แบบคู่อย่างเห็นได้ชัด เราจำเป็นต้องให้ความสนใจกับภาวะโพแทสเซียมสูง แต่ MRA ที่ไม่ใช่สเตียรอยด์อาจเป็นตัวเลือกเพิ่มเติมสำหรับการรักษา DKD

นอกจากนี้ Finerenone ยังลดความเสี่ยงของการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ และความเสี่ยงที่ลดลงของการเสียชีวิตจากสาเหตุของโรคหลอดเลือดหัวใจ ภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายที่ไม่ถึงแก่ชีวิต โรคหลอดเลือดสมองที่ไม่ร้ายแรง และการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลวพบได้ในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังที่เป็นเบาหวานประเภท 2 หลายประเภท (FIGARO-DKD [Finerenone ในการลดอัตราการเสียชีวิตของหัวใจและหลอดเลือดและการเจ็บป่วยในโรคไตเบาหวาน] การทดลอง) [40] ในการทดลอง FIGARO-DKD ไม่มีความแตกต่างที่มีนัยสำคัญระหว่างกลุ่มยา finerenone และยาหลอกในด้านอุบัติการณ์ของผลลัพธ์ของไตวายที่เกิดจากคอมโพสิตทุติยภูมิครั้งแรก การลดลงอย่างต่อเนื่องจากค่าพื้นฐานอย่างน้อย 40% ใน eGFR หรือการเสียชีวิตจากไต สาเหตุ ค่าเฉลี่ย eGFR ของผู้ป่วยที่ลงทะเบียนไว้สูงกว่าในการทดลอง FIGARO-DKD มากกว่าการทดลอง FIDELIO-DKD ดังนั้นจึงต้องใช้เวลามากขึ้นในการบรรลุผลลัพธ์รองในการทดลอง FIGARO-DKD ซึ่งอาจอธิบายได้ว่าทำไมจึงไม่สามารถยืนยันความแตกต่างที่มีนัยสำคัญ ในอุบัติการณ์ของผลลัพธ์ไตประกอบรองครั้งแรก อย่างไรก็ตาม ผลของการรักษาด้วยไฟรีโนนต่อไตมีความคล้ายคลึงกันในการทดลอง FIGARO-DKD และ FIDELIO-DKD

บริการสนับสนุนของ Wecistanche - ผู้ส่งออก cistanche ที่ใหญ่ที่สุดในประเทศจีน:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์:+86 15292862950

ร้านค้า:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-ร้านค้า