คู่อริตัวรับ Endothelin ในการป้องกันไตสำหรับโรคไตโรคเบาหวานและอื่น ๆ ? Ⅱ

4|เภสัชวิทยาของคู่อริตัวรับเอ็นโดทีลิน

ตารางที่ 1 แสดงรายการ ERA ของตัวรับ ETA แบบเลือกและ ERA ของตัวรับ ETA/ETB ที่ไม่ได้รับการคัดเลือกที่มีอยู่ในปัจจุบันสำหรับการใช้งานทางคลินิก48–68 ERA ทั้งสองคลาสแตกต่างกันไปในครึ่งชีวิตและเวลาที่เริ่มมีอาการ แม้ว่าข้อมูลเกี่ยวกับการดูดซึมทางปากนั้นมีจำกัด ส่วนใหญ่ถูกเผาผลาญโดยไซโตโครม P450 (CYP) 3A4 และ/หรือ 2C9 นอกเหนือจาก aprocitentan (non-selective ERA) ซึ่งผ่านกระบวนการเมแทบอลิซึมที่ไม่ขึ้นกับ CYP โดยรวมแล้ว นอกเหนือจากการเลือกรับเอนโดเทลินแล้ว ERA ทั้งสองประเภทไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางเภสัชจลนศาสตร์หรือโปรไฟล์ด้านความปลอดภัย ข้อมูลก่อนคลินิกยังชี้ให้เห็นว่าการป้องกันไตจาก ERA ส่วนใหญ่เป็นสื่อกลางผ่านการยับยั้งตัวรับ ETA และดังนั้น RCT ส่วนใหญ่รายงานผลกระทบของ ERAs ต่อจุดสิ้นสุดของไต ประเมินตัวยับยั้งตัวรับ ETA (ตารางที่ 2) 11,12,69,70

รูปที่ 2 การควบคุมสภาวะสมดุลของโซเดียมและน้ำโดยการกระทำของ ET-1 บนท่อรวบรวม การเปิดใช้งานตัวรับ ETB ที่เป็นสื่อกลางของ ET-1- ทำให้เกิดธรรมชาติโดยการยับยั้งการดูดซึมโซเดียมกลับที่ท่อรวบรวมไขกระดูก และยับยั้งการดูดซึมน้ำกลับที่ท่อรวบรวมไขกระดูก ท่อรวบรวมเยื่อหุ้มสมอง (รูปด้านบน): การกระตุ้นการทำงานของตัวรับ ETB ที่เป็นสื่อกลางของ ET- 1- นำไปสู่: (1) การยับยั้งกิจกรรมการทำงานของช่องโซเดียมของเยื่อบุผิว (ENaC) (วิถีทางไนตริกออกไซด์และวิถีที่ขึ้นกับ MAPK) (2) ส่งเสริมเอนโดโทซิสของ ENaC ท่อรวบรวมไขกระดูก (รูปด้านล่าง): การเปิดใช้งานตัวรับ ETB ที่เป็นสื่อกลางของ ET-1- นำไปสู่: (1) การยับยั้งการออกฤทธิ์ของวาโซเพรสซิน และ (2) การยับยั้งอะควาพอริน-2 (AQP2) ซึ่งเป็นสื่อกลางในการดูดซึมน้ำกลับคืน ดังนั้น ERA ที่ไม่สามารถเลือกได้ (โดยเฉพาะอย่างยิ่งการยับยั้ง ETB antagonism) สามารถนำไปสู่การกักเก็บโซเดียมและการดูดซับน้ำ31 สร้างด้วย Biorender ดอทคอม AC, อะดีนิลิลไซเคลส; 1Pix, เบต้า 1 Pix; DAG, ไดอะซิลกลีเซอรอล; ENaC, ช่องโซเดียมเยื่อบุผิว; IP3, อิโนซิทอลไตรฟอสเฟต; MAPK, ไคเนสโปรตีนที่กระตุ้นด้วยไมโทเจน; PKA, โปรตีนไคเนส A; PKC, โปรตีนไคเนสซี; PLC, ฟอสโฟไลเปส ซี.

คลิกที่นี่เพื่อรับถังบำบัดโรคไต

5|RCTS ปัจจุบันของผู้ต่อต้านตัวรับเอนโดเธลินที่รายงานผลการรักษาทางไต

เราตรวจสอบ RCT ทั้งหมดด้วยระยะเวลาการศึกษาอย่างน้อย 12 สัปดาห์ โดยรายงานผลของ ERAs ต่อจุดสิ้นสุดของไต เช่น เพิ่มครีเอตินีนในซีรั่มเป็นสองเท่า หรือไตล้มเหลวหรือจุดสิ้นสุดตัวแทน เช่น การเปลี่ยนแปลงในการทำงานของไตหรืออัลบูมินูเรีย เรารวมการทดลองของ DKD สี่เรื่อง การทดลองเกี่ยวกับโรคหลอดเลือดหัวใจสองเรื่อง และการทดลองเรื่องความดันโลหิตสูงที่ดื้อต่อยาหนึ่งเรื่อง เปรียบเทียบ ERAs กับยาหลอก11,12,69–73 มีผู้เข้าร่วมทั้งหมด 7,606 คน (73% ร่วมกับ DKD) อายุมัธยฐานคือ 61.8 ปี และระยะเวลามัธยฐานของการติดตามผล 16 สัปดาห์ (ช่วงควอไทล์ 38) (ตารางที่ 2). การทดลองการลดปริมาณอัลบูมินนูเรียที่ตกค้างในผู้ป่วยโรคเบาหวานและโรคไตด้วย Atrasentan (RADAR) เป็นการทดลองแบบ RCT แบบหลายศูนย์และปกปิดสองทางที่ประเมินผลของ atrasentan ตัวยับยั้งตัวรับ ETA แบบคัดเลือกต่อภาวะอัลบูมินูเรียในช่วง 12 สัปดาห์ในผู้เข้าร่วม 211 รายที่เป็นโรคไตวายเรื้อรังเนื่องจาก T2DM ซึ่งเป็น eGFR ระหว่าง 30– 75 มล./นาที/1.73 ตร.ม. และอัตราส่วนอัลบูมินต่อครีเอตินีนในปัสสาวะ (UACR) 300–3500 มก./กรัม แม้จะมีการปิดกั้น RAASก็ตาม69 Avosentan ตรงเวลาที่จะเพิ่ม Creatinine ในซีรั่มเป็นสองเท่า โรคไตวายระยะสุดท้ายหรือการเสียชีวิตใน การทดลองผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคไตเบาหวาน (ASCEND) ประเมิน avosentan ซึ่งเป็นตัวยับยั้งตัวรับ ETA แบบคัดเลือกบนผลลัพธ์คอมโพสิตของครีเอตินีนในเลือดเพิ่มขึ้นสองเท่าไตล้มเหลวหรือเสียชีวิตในผู้เข้าร่วม 1,402 คนที่เป็นโรคไตวายเรื้อรังเนื่องจาก T2DM, ครีเอตินีนในซีรั่ม 106–265 ไมโครโมล/ลิตร และ UACR มากกว่าหรือเท่ากับ 309 มก./กรัม แม้จะมีการปิดกั้น RAAS12 ในการทดลอง SONAR หลังจากเสริมคุณค่า 6- สัปดาห์ ช่วงเวลาที่ผู้เข้าร่วม 5,117 คนที่เป็นโรคไตวายเรื้อรังเนื่องจาก T2DM, eGFR ระหว่าง 25–75 มล./นาที/1.73 ม.2, UACR 300–5,000 มก./ก. แม้ว่าการปิดล้อม RAAS จะได้รับอะทราเซนทัน ผู้ตอบสนอง 2,648 ราย (หมายถึงการลดลงมากกว่าหรือเท่ากับ 30% ใน UACR ไม่มีการกักเก็บของเหลวที่มีนัยสำคัญและการเพิ่มขึ้นของครีเอตินีนในเลือดน้อยกว่าหรือเท่ากับ 44 ไมโครโมล/ลิตร และน้อยกว่าหรือเท่ากับ 20% จากการตรวจวัดพื้นฐาน) และผู้ที่ไม่ตอบสนอง 1,020 รายได้รับการสุ่มให้เป็นอะทราเซนแทนหรือยาหลอก11 The Endothelin Antagonist ที่มี การทดลอง Bosentan และการลดเหตุการณ์ (ENABLE) ประเมินโบเซนแทนตัวยับยั้งตัวรับ ETA/ETB ที่ไม่ได้รับการคัดเลือกในผู้เข้าร่วมที่เป็นโรคเบาหวานหรือไม่เป็นโรคเบาหวานในปี 1613 ที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวระดับ III และ IV ของสมาคมหัวใจแห่งนิวยอร์กโดยมีเศษส่วนการขับออกลดลง 70 Reriani และคณะ 71 ประเมินผลของ atrasentan หรือยาหลอกต่อการไหลเวียนของเลือดในหลอดเลือดหัวใจในผู้เข้าร่วม 47 คนที่เป็นโรคหลอดเลือดหัวใจตีบในระยะเวลา 6 เดือน Weber และคณะ ศึกษาผลของ atrasentan ซึ่งเป็นตัวยับยั้งตัวรับ ETA แบบคัดเลือกต่อความดันโลหิตในผู้เข้าร่วม 379 รายที่มีภาวะความดันโลหิตสูงดื้อยาในระยะเวลา 14 สัปดาห์ สุดท้าย Wenzel และคณะ รายงานผลของ avosentan ต่อภาวะ albuminuria ในช่วง 12 สัปดาห์ในผู้เข้าร่วม 286 คนที่เป็นโรคไตจากเบาหวานการทำงานของไตที่เก็บรักษาไว้และมาโครอัลบูมินูเรียแม้จะมีการปิดกั้น RAAS

6|หลักฐานการป้องกันไตโดยคู่อริของตัวรับเอ็นโดทีลิน

6.1|ผลของ ERAs ต่อภาวะอัลบูมินูเรีย

ERA แบบเลือกสรรที่ใช้ atrasentan หรือ avosentan ใน RADAR, ASCEND, SONAR, Weber และคณะ และ Wenzel และคณะ การศึกษาช่วยลดภาวะอัลบูมินูเรียลง 34%–58% อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับยาหลอกในช่วง 12 สัปดาห์ถึง 2.2 ปี (รูปที่ 3)11,12,69,72,73

6.2|ผลของ ERA ต่อการทำงานของไต (eGFR หรือการกวาดล้างครีเอตินีน)

ในเรดาร์ เวเบอร์ และคณะ และ Wenzel และคณะ ERA แบบคัดเลือก (atrasentan, atrasentan และ avosentan) แสดงให้เห็นว่าไม่มีผลกระทบเฉียบพลันโดยรวมต่อ eGFR หรือการกวาดล้างครีเอตินีนในช่วง 12 ถึง 14 สัปดาห์เมื่อเทียบกับยาหลอก 69,72,73 ใน ASCEND eGFR ลดลงเร็วขึ้นอย่างมีนัยสำคัญด้วย avo sentan 50 มก. ต่อวัน เทียบกับยาหลอกในช่วง 6 เดือน (4.1 เทียบกับ 2.5 มล./นาที/1.73 ม2) แม้ว่าไม่มีความแตกต่างระหว่าง avosentan 25 มก. ต่อวันกับยาหลอก12 ในการเปรียบเทียบ Reriani และคณะ 71 รายงานว่าไม่มีความแตกต่างในการกวาดล้างครีเอตินีนระหว่าง atrasentan 10 มก. ต่อวัน กับยาหลอกนานกว่า 6 เดือน

ในทางตรงกันข้าม SONAR แสดงให้เห็นประโยชน์ในระยะยาวในการชะลออัตราการลดลงของ eGFR อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับยาหลอกในระยะเวลา 2.2 ปี (2.4 เทียบกับ 3.1 มล./นาที/1.73 ม.2 ต่อปี)11 ประชากรผู้ป่วยมีความคล้ายคลึงกันทั้งใน RADAR และ SONAR ใน อายุ ความรุนแรงของอัลบูมินูเรีย ความดันโลหิต และการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด แม้ว่า eGFR พื้นฐานจะต่ำกว่าใน SONAR เมื่อเทียบกับ RADAR (43.8 เทียบกับ 49.3 มล./นาที/1.73 ม2) ในทางตรงกันข้าม ผู้เข้าร่วมใน ASCEND มี eGFR พื้นฐานที่ต่ำกว่า (33.1 มล./นาที/1.73 ม.2 ) และอัลบูมินูเรียที่สูงกว่า (ค่ามัธยฐาน 1425–1531 มก./กรัม เทียบกับ 671–878 มก./กรัม) ในขณะที่ผู้เข้าร่วมในการศึกษาโดย Reriani และคณะ , เวเบอร์ และคณะ และเวนเซล และคณะ มีพื้นฐานที่สูงกว่าการทำงานของไต(eGFR 76–81 มล./นาที/1.73 ตร.ม. และการกำจัดครีเอตินีน 58–84 มล./นาที)

6.3|ผลของ ERAs ต่อความดันโลหิต

ในเรดาร์ Atrasentan ลดทั้งความดันโลหิตซิสโตลิกผู้ป่วยนอก 24- ชั่วโมง (4.5 ถึง 5.4 มิลลิเมตรปรอทจากการตรวจวัดพื้นฐาน) และความดันโลหิตล่าง (4.2 ถึง 4.6 มิลลิเมตรปรอทจากการตรวจวัดพื้นฐาน) อย่างมีนัยสำคัญในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยาตลอด 12 สัปดาห์69 ใน SONAR , atrasentan แสดงให้เห็นว่าความดันโลหิตซิสโตลิกลดลงเล็กน้อยแต่มีนัยสำคัญในระยะยาว เมื่อเทียบกับยาหลอก (ค่าเฉลี่ยระหว่างกลุ่มต่างกัน 1.6 มิลลิเมตรปรอท)11 ใน ASCEND ยา avosentan ยังช่วยลดความดันโลหิตซิสโตลิก (4.3 ถึง 6.1 มิลลิเมตรปรอท) และความดันโลหิตตัวล่าง (3.6 ถึง 4.4 มิลลิเมตรปรอท) แม้ว่าผลลัพธ์จะไม่ขึ้นอยู่กับขนาดยา12 ฤทธิ์ต้านความดันโลหิตสูงของอะทราเซนแทนดูเหมือนจะมากกว่า โดยลดความดันโลหิตซิสโตลิกผู้ป่วยนอก 24- ชั่วโมง (17 ถึง 18 มิลลิเมตรปรอท จากการตรวจวัดพื้นฐาน) และความดันโลหิตตัวล่าง (10 ถึง 11 มิลลิเมตรปรอทจากการตรวจวัดพื้นฐาน) ในช่วง 14 สัปดาห์ แม้ว่าความแตกต่างเหล่านี้อาจสะท้อนถึงความดันโลหิตพื้นฐานที่สูงขึ้น และการขาด CKD ในประชากรที่ศึกษาของการศึกษาโดย Weber และคณะ 72 ใน ENABLE bosentan ลดความดันโลหิตซิสโตลิกและไดแอสโตลิกลงโดย 1–2 มิลลิเมตรปรอท เทียบกับยาหลอกในช่วง 78 สัปดาห์70

6.4|ผลของ ERA ต่อจุดสิ้นสุดของไต (หมายถึงส่วนประกอบของครีเอตินีนที่เพิ่มขึ้นสองเท่าหรือ eGFR ลดลง 50%ไตล้มเหลวต้องฟอกไตหรือปลูกถ่ายหรือเสียชีวิตเนื่องจากโรคไต)

มีผลประโยชน์ที่สอดคล้องกันของ ERAs ต่อจุดยุติคอมโพสิตไตใน RCT จุดสิ้นสุดของไตได้รับการวินิจฉัยในการทดลอง SONAR, ASCEND และ ENABLE SONAR เป็นเพียงการศึกษาเดียวที่ขับเคลื่อนเพื่อประเมินผลของ ERAs ต่อจุดสิ้นสุดของไตในระดับผู้ป่วย แม้ว่าอัตราเหตุการณ์ทางคลินิกจะต่ำกว่าที่คาดไว้ แต่ SONAR ก็แสดงให้เห็นความเสี่ยงที่ลดลง 35% ของครีเอตินีนในซีรั่มที่เพิ่มขึ้นสองเท่าหรือโรคไตระยะสุดท้ายกับอะทราเซนแทน เทียบกับยาหลอกในช่วง 2.2 ปี ซึ่งไม่แตกต่างจากผู้ตอบแบบสอบถาม (อัตราส่วนอันตราย [HR] 0.65, 95% ช่วงความเชื่อมั่น [CI] 0.49–0 .88) และกลุ่มที่ไม่ตอบกลับ (HR {{10}}.75, 95% CI 0.55–1.03)11 ใน ENABLEไตล้มเหลวการรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงเกิดขึ้นใน 7% ของกลุ่ม bosentan และ 9% ของกลุ่มยาหลอก 70 โดยรวมแล้ว ERAs แสดงการลดลงอย่างต่อเนื่องของส่วนประกอบของครีเอตินีนในซีรัมที่เพิ่มขึ้นสองเท่าหรือไตล้มเหลว24% (รูปที่ 4) โดยมีผลการรักษาที่คล้ายคลึงกันในการศึกษาทั้งสามเรื่อง อย่างไรก็ตาม คุณภาพของหลักฐานนี้ถูกจำกัดด้วยความขาดแคลนของการศึกษาและความแตกต่างในผลลัพธ์ที่รายงาน

7|คู่อริของตัวรับ ENDOTHELIN ปลอดภัยหรือไม่?

การทดลอง ASCEND ถูกยกเลิกก่อนเวลาอันควรเนื่องจากมีเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดมากเกินไปด้วย avosentan ซึ่งส่วนใหญ่มีสาเหตุจากภาวะหัวใจล้มเหลวที่เพิ่มขึ้นใน 4%-6% ของผู้เข้าร่วม โดยมีการออกจากการศึกษาที่เกี่ยวข้อง 20% ในกลุ่ม avosentan12 แม้จะมีการเสริมคุณค่าก็ตาม การแยกผู้เข้าร่วมที่เป็นโรคหัวใจล้มเหลว และการใช้ยาขับปัสสาวะอย่างเสรีในการทดลอง SONAR ยาอะทราเซนแทนเมื่อเทียบกับยาหลอกยังคงสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการกักเก็บของเหลว (38% เทียบกับ 33%) โรคโลหิตจาง (18% เทียบกับ 11% ) และแนวโน้มไปสู่ภาวะหัวใจล้มเหลวเพิ่มขึ้นซึ่งไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ (6% เทียบกับ 4%) กลไกของโรคโลหิตจางไม่ชัดเจน แต่คิดว่าเป็นการเจือจางเลือดที่เกิดจากการเก็บของเหลว74 ในกลุ่มอะทราเซนแทน 10% ของผู้ตอบแบบสอบถามและ 14% ของผู้ไม่ตอบสนองหยุดยาเนื่องจากผลข้างเคียง แม้ว่าจะไม่แตกต่างเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มยาหลอกก็ตาม 11 ในทำนองเดียวกัน มีรายงานอาการบวมน้ำบริเวณรอบข้างที่เกิดขึ้นใหม่หรือแย่ลงใน 42% ของผู้ป่วยที่ได้รับยาอะทราเซนแทนขนาดสูงใน RADAR แม้ว่าจะไม่แตกต่างกันเมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอกก็ตาม 69

สิ่งที่น่าสนใจคือ ENABLE รวมเฉพาะผู้เข้าร่วมที่มีภาวะหัวใจล้มเหลว NYHA class III หรือ IV โดยมีอัตราการขับออกลดลง และพบว่าไม่มีความแตกต่างระหว่าง bosentan หรือยาหลอกในการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลว (38% เทียบกับ 39%) แม้ว่าจะมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่ออาการบวมน้ำบริเวณรอบข้าง (10 % เทียบกับ 8%) และภาวะโลหิตจาง (10% เทียบกับ 5%)70 ทั้ง SONAR หรือ ENABLE ไม่พบความแตกต่างใดๆ ระหว่าง ERA และยาหลอกสำหรับผลลัพธ์ที่ประกอบด้วยการเสียชีวิตจากโรคหลอดเลือดหัวใจ กล้ามเนื้อหัวใจตายที่ไม่ถึงแก่ชีวิต หรือโรคหลอดเลือดสมองที่ไม่ถึงแก่ชีวิต การเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลสำหรับ หัวใจล้มเหลว หรือเสียชีวิตจากสาเหตุใดๆ

เป็นการยากที่จะเปรียบเทียบความปลอดภัยสัมพัทธ์ของ ERA แบบคัดเลือก (atrasentan, atrasentan และ avosentan) และ ERA แบบคัดเลือก (bosentan) ในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง เนื่องจากความแตกต่างในกลุ่มประชากรที่ทำการศึกษาของ ENABLE เมื่อเทียบกับการทดลองอื่นๆ ที่รายงานผลของ ERA แบบคัดเลือกต่อไต จุดสิ้นสุด (ตารางที่ 2) ในส่วนของความจำเพาะสัมพัทธ์ของตัวยับยั้งตัวรับ ETA แบบคัดเลือกนั้น avosentan มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นของการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากภาวะหัวใจล้มเหลวใน ASCEND เมื่อเทียบกับ atrasentan (ตัวยับยั้งตัวรับ ETA แบบคัดเลือกมากกว่า avosentan) ใน SONAR (HR 2.76, 95% CI 1.{{ 6}}.54 เทียบกับ HR 1.33, 95% CI 0.85- 2.07).11,81 ความแตกต่างในความเสี่ยงต่อภาวะหัวใจล้มเหลวน่าจะเป็นผลมาจากการเลือก ETA ที่แตกต่างกันของสารทั้งสอง ( avosentan คัดเลือกได้น้อยกว่า atrasentan) ปริมาณยา avosentan ที่สูงที่ใช้ในการทดลอง ASCEND เมื่อเทียบกับขนาดยาที่ต่ำกว่ามากของ atrasentan และมาตรการป้องกันที่รวมอยู่ในการออกแบบการทดลอง SONAR รวมถึงการเลือกผู้ป่วยอย่างระมัดระวัง บทเรียนจากการทดลอง ASCEND และ SONAR คือความเสี่ยงของการกักเก็บของเหลวและภาวะหัวใจล้มเหลวสามารถลดลงได้อย่างมาก แม้ว่าจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อระบุผู้ป่วยที่มีแนวโน้มจะได้รับประโยชน์มากที่สุดพร้อมกับลดอันตรายให้เหลือน้อยที่สุด

8|คู่อริของตัวรับเอ็นโดเธลินสำหรับการรักษาโรคไตเรื้อรังที่ไม่เป็นเบาหวานหรือไม่

A dual ETA and AT1 receptor antagonist, spartan has been evaluated in the phase 2b study in patients with Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS), the DUET trial, which demonstrated a significantly higher likelihood of achieving the FSGS partial remission endpoint (FPRE) (defined as urine protein-to-creatinine ratio [UP/C] ≤1.5 g/g and a >ปริมาณโปรตีนในปัสสาวะลดลง 40% จากการตรวจวัดพื้นฐาน) เมื่อใช้ spartan เมื่อเทียบกับ irbesartan ในช่วง 8 สัปดาห์ (28% เทียบกับ 9%)75 ขณะนี้อยู่ระหว่างการประเมินเพิ่มเติมในการศึกษา DUPLEX ระยะที่ 3 (NCT03493685) ซึ่งจะประเมินผลของ spartan เมื่อเทียบกับ irbesartan บนทางลาด eGFR ในสัปดาห์ที่ 108 ในผู้เข้าร่วมที่มี FSGS หลัก ข่าวประชาสัมพันธ์รายงานเมื่อเร็วๆ นี้ว่าการศึกษา DUPLEX เป็นไปตามการวิเคราะห์ระหว่างกาลที่ระบุโปรโตคอลซึ่งแสดง FPRE ที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติของสปาร์ตัน เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ทำงานอยู่ที่ 36 สัปดาห์ (42% เทียบกับ 26%, p=.0094) 76 ในการทดลองระยะที่ 3 ที่กำลังดำเนินอยู่แบบคู่ขนาน การศึกษา PROTECT (NCT03762850) จะตรวจสอบความปลอดภัยและประสิทธิภาพของสปาร์ตัน 400 มก. เทียบกับไอร์บีซาร์แทน 300 มก. ในผู้ใหญ่ 404 รายที่มีภาวะไตอักเสบจาก IgA ที่ได้รับการพิสูจน์ด้วยการตรวจชิ้นเนื้อ โดยมีโปรตีนยูเรียคงอยู่แม้จะใช้เวลา 3 เดือน ของการยับยั้ง RAAS การวิเคราะห์ระหว่างกาลที่ระบุโปรโตคอลของผู้เข้าร่วม PROTECT จำนวน 280 ราย แสดงให้เห็นว่าโปรตีนในปัสสาวะลดลงสามเท่าจากการตรวจวัดพื้นฐานหลังการรักษา 36 สัปดาห์ เปรียบเทียบกับยา irbesartan (p < .0001)77 การศึกษาทั้งสองรายงานว่า spartan โดยทั่วไปยอมรับได้ดีและสอดคล้องกับสิ่งที่สังเกตได้ โปรไฟล์ความปลอดภัยจนถึงปัจจุบัน การทดลองทั้ง DUPLEX และ PROTECT เสร็จสิ้นการรับสมัครและกำลังดำเนินการอยู่ โดยคาดว่าจะมีผลการศึกษาขั้นสุดท้ายในปี 2566 FDA ยอมรับและให้อนุมัติโดยเร่งรัดให้สปาร์ตันรักษาโรคไต IgA78

การศึกษาระยะที่ 3 ของ Atrasentan ในผู้ป่วยโรคไตชนิด IgA (ALIGN) (NCT{8}}4573478) กำลังอยู่ในระหว่างการประเมินผลของยา Atrasentan เทียบกับยาหลอกในบุคคลที่ได้รับการยับยั้ง RAAS ที่ได้รับการยอมรับสูงสุดต่อการเปลี่ยนแปลงของ UP/C และ eGFR ใน ผู้เข้าร่วมที่เป็นโรคไต IgA โดยมีโปรตีนในปัสสาวะถาวรมากกว่าหรือเท่ากับ 1 กรัม/วัน ข้อบ่งชี้เพิ่มเติมของ ERA ได้รับการตรวจสอบในอีกระยะที่ 2 การศึกษาแบบ open-label แบบตะกร้าโดยใช้ Atrasentan ในผู้ป่วยโรคไตที่มีโปรตีนจากโปรตีน (AFFINITY) (NCT04573920) มีผู้ป่วยสี่กลุ่มในแต่ละกลุ่ม (n=20 ในแต่ละกลุ่ม) ได้แก่ (1) โรคไต IgA ที่มีอัตราส่วน UP/C ระหว่าง 0.5 ถึง 1.0 กรัม/กรัม (2) FSGS (3) กลุ่มอาการอัลพอร์ต และ (4) DKD นอกเหนือจากการดูแลเบื้องหลังของตัวยับยั้ง RAAS และตัวยับยั้ง SGLT2 การวิเคราะห์ชั่วคราวตามโปรโตคอลที่กำหนดล่วงหน้าของกลุ่ม IgAN ของการทดลอง AFFINITY รายงานลักษณะพื้นฐานของกลุ่มนี้ในการประชุม European Renal Association ในปี 2022 หลังจากการรักษาด้วยอะทราเซนแทนเป็นเวลา 12 และ 24- สัปดาห์ มีค่าเฉลี่ย 24-ชม. การลดโปรตีนในปัสสาวะจากการตรวจพื้นฐาน 50% และ 59% ตามลำดับโดยไม่มีการเพิ่มของน้ำหนักอย่างมีนัยสำคัญหรือการเปลี่ยนแปลงเฉียบพลันใน eGFR79 สุดท้ายนี้ aprocitentan การให้ยารับประทาน รับประทานรายวัน ERA แบบเลือกไม่ได้มีระยะต่อเนื่อง การทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม 3 รายการ (PRECISION) ที่ประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยในผู้ป่วยความดันโลหิตสูงที่ดื้อต่อการรักษาที่ได้รับยาลดความดันโลหิตหลายชนิด (NCT03541174) ข่าวประชาสัมพันธ์รายงานเมื่อเร็วๆ นี้ว่าการศึกษา PRECISION ประสบความสำเร็จในการวัดจุดยุติปฐมภูมิของการลดความดันโลหิตซิสโตลิกที่ 4 สัปดาห์ทั้งในกลุ่ม aprocitentan 12.5 มก. (p < .005) และ 25 มก. (p < .005) เมื่อเทียบกับยาหลอก และสบายดี ทนได้80

9|การอภิปราย

การเปิดใช้งานระบบเอนโดทีลินผ่านตัวรับ ETA และ ETB นั้นสัมพันธ์กับการเกิดโรคและการลุกลามของโรค CKD โดยไม่คำนึงถึงสาเหตุหลัก ERAs โดยเฉพาะอย่างยิ่งการเป็นปรปักษ์กับ ETA แบบคัดเลือกนั้นมีจำหน่ายทางปาก โดยมีความเป็นไปได้ว่าจะมีสารรักษาโรคที่ได้รับการตรวจในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังและที่ไม่ใช่โรคเบาหวาน การวิเคราะห์รวมในการทบทวนนี้จาก RCT ที่เผยแพร่ของ ERA ที่รายงานผลลัพธ์ของไตแสดงให้เห็นการลดลงอย่างต่อเนื่องในจุดสิ้นสุดของไตแบบประกอบ (ครีเอตินีนเพิ่มขึ้นสองเท่าหรือ eGFR ลดลง 50%ไตล้มเหลวต้องฟอกไตหรือปลูกถ่ายหรือเสียชีวิตเนื่องจากโรคไต) โดยมีผลอย่างต่อเนื่องต่อการลดภาวะอัลบูมินูเรีย การทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่ที่กำลังดำเนินอยู่หลายครั้งจะกำหนดประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ ERA ในระยะยาวในโรคไต FSGS และ IgA

แม้จะมีสิ่งเหล่านี้ผลการป้องกันไตการใช้ ERA ทางคลินิกในอนาคตจะขึ้นอยู่กับความปลอดภัย โดยเฉพาะอย่างยิ่งความเสี่ยงของการกักเก็บของเหลวและภาวะหัวใจล้มเหลว การทดลอง SONAR แสดงให้เห็นว่าการระบุผู้ป่วยอย่างระมัดระวังโดยใช้การออกแบบการเสริมคุณค่าสามารถลดความเสี่ยงของการกักเก็บของเหลวได้แต่ไม่ได้ยกเลิกทั้งหมด แม้ว่าอุบัติการณ์ของภาวะหัวใจล้มเหลวไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ แต่ก็สูงกว่าในกลุ่มที่ได้รับยา atrasentan เมื่อเทียบกับยาหลอก (5.5% เทียบกับ 3.9%)

กลยุทธ์ในปัจจุบันเพื่อป้องกันการกักเก็บของเหลว ได้แก่ การใช้ยาขับปัสสาวะอย่างรอบคอบ ซึ่งลดน้ำหนักตัวของผู้เข้าร่วมที่ได้รับ avosentan ในการทดลอง ASCEND81 และการคัดเลือกผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่ำต่อภาวะหัวใจล้มเหลวอย่างระมัดระวัง ในการทดลอง SONAR มีการคัดเลือกผู้เข้าร่วมที่มีความเสี่ยงค่อนข้างต่ำต่อภาวะหัวใจล้มเหลว11 และการทดลอง ERA ต่อมาได้มุ่งเน้นไปที่ประชากรโรคไตวายเรื้อรังที่ไม่ใช่โรคเบาหวาน เช่น FSGS และโรคไต IgA ซึ่งมีแนวโน้มที่จะอายุน้อยกว่า เป็นโรคร่วมน้อยกว่า ดังนั้นจึงมีความเสี่ยงต่ำกว่า หัวใจล้มเหลว 76–78 อีกวิธีหนึ่งคือการเติมสารยับยั้ง SGLT2 ซึ่งทราบกันว่ามีฤทธิ์ขับปัสสาวะเล็กน้อย การวิเคราะห์ภายหลังจาก SONAR แนะนำว่าผู้เข้าร่วมที่ได้รับยาอะทราเซนแทนและตัวยับยั้ง SGLT2 ร่วมกันมีน้ำหนักเพิ่มขึ้นน้อยกว่า และมีเปอร์เซ็นต์ของอัลบูมินูเรียลดลงมากกว่า เมื่อเปรียบเทียบกับอะทราเซนแทนเพียงอย่างเดียวในช่วง 6-ช่วงเสริมสัปดาห์สัปดาห์ ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทที่เป็นไปได้ของการบำบัดแบบผสมผสานนี้ .82 เรารอคอยผลลัพธ์ของ Zibotentan และ Dapagliflozin อย่างใจจดใจจ่อสำหรับการรักษาโรคไตวายเรื้อรัง (ZENITH-CKD) การทดลองระยะที่ 2 (NCT04724837) เพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการบำบัดด้วยสารยับยั้ง ERA และ SGLT2 ร่วมกันสำหรับการรักษาโรคไตวายเรื้อรังที่ไม่ใช่โรคเบาหวาน

ในทางกลับกัน มีรายงานว่า sparsentan (การทดลอง PROTECT และ DUPLEX) และ atrasentan (AFFINITY) ได้รับการยอมรับอย่างดีในผู้ป่วยโรคไต FSGS และ IgA แตกต่างจากประชากรที่เป็นโรคเบาหวาน บุคคลที่มี IgAN และ FSGS มีแนวโน้มที่จะอายุน้อยกว่าและมีความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจต่ำกว่า อย่างไรก็ตาม เราคาดว่าจะมีข้อมูลที่ละเอียดมากขึ้นเกี่ยวกับการกักเก็บของเหลวและการเพิ่มของน้ำหนักเมื่อการศึกษาเหล่านี้เสร็จสิ้นและเผยแพร่ในอนาคตอันใกล้นี้ ในการศึกษาความดันโลหิตสูงของผู้เข้าร่วมที่มีความปกติหรือใกล้เคียงปกติการทำงานของไตอุบัติการณ์ของอาการบวมน้ำบริเวณรอบข้างดูเหมือนจะลดลงด้วย ETA/ETB antagonist aprocitentan ที่ไม่ผ่านการคัดเลือก (1.2%)63,83 ดังนั้นการติดตามอย่างใกล้ชิดและการใช้ยาขับปัสสาวะอย่างรอบคอบอาจมีประโยชน์ในประชากรที่เลือกที่ได้รับการรักษาด้วย ERAs32 อาจมี เป็นผลเสริมฤทธิ์ที่เป็นไปได้ของการรวม ERA เข้ากับยาขับปัสสาวะที่ช่วยประหยัดโพแทสเซียม โดยเฉพาะอย่างยิ่งในตัวต้าน ETA/ETB ที่ไม่ผ่านการคัดเลือก เนื่องจากยาขับปัสสาวะที่ช่วยประหยัดโพแทสเซียม เช่น อะไมโลไรด์ ยับยั้งช่องโซเดียมของเยื่อบุผิวในการสะสม tubules ซึ่งมีหน้าที่ในการกักเก็บของเหลวที่ถูกกระตุ้นโดยการต่อต้าน ETB อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการทดสอบที่แข็งแกร่งเพิ่มเติมใน RCT ที่มีกำลังเพียงพอ

เราควรรับทราบถึงข้อจำกัดของข้อมูลบนการป้องกันไตซึ่งเราตีความด้วยความระมัดระวังเนื่องจากการทดลองส่วนใหญ่เป็นระยะสั้นโดยมีระยะเวลามัธยฐาน 16 สัปดาห์ แม้ว่าผลกระทบของอัลบูมินูเรียจะสอดคล้องกันในการทดลองทั้งหมด แต่ผลกระทบของ eGFR นั้นไม่สอดคล้องกันในการทดลองทั้งเจ็ดฉบับ เฉพาะการทดลอง SONAR และ ENABLE เท่านั้นที่ให้ข้อมูลระยะยาวเกี่ยวกับจุดยุติของไต และข้อมูลเกี่ยวกับภาวะไตวายในการทดลอง ENABLE ได้มาจากการรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรง การทดลอง DUPLEX, PROTECT และ ALIGN จะให้ข้อมูลระยะยาวที่สำคัญเกี่ยวกับการลดภาวะโปรตีนในปัสสาวะและการลดลงของ eGFR เพื่อระบุโรคได้ดียิ่งขึ้นผลการป้องกันไตของ ERAs

โดยรวมแล้ว นี่เป็นช่วงเวลาที่น่าตื่นเต้นสำหรับการค้นพบกลยุทธ์การรักษาใหม่ๆ ในการชะลอการเกิดโรคไตวายเรื้อรัง มีข้อมูลทางคลินิกที่ชัดเจนที่แสดงให้เห็นถึงฤทธิ์ต้านอัลบูมินูริกและมีแนวโน้มที่ดีการป้องกันไตในระยะยาวผลกระทบของ ERAs โดยเฉพาะ ERA แบบคัดเลือกเมื่อเพิ่มเข้ากับมาตรฐานการดูแล ซึ่งทำให้เป็นการรักษาที่น่าสนใจสำหรับทั้งสองโรคไตวายเรื้อรังและไม่เป็นเบาหวาน.

ข้อมูลอ้างอิง

1. ออร์ติซ เอ, คอซโซลิโน เอ็ม, ดูเวนโวร์เดน อาร์ และคณะ โรคไตเรื้อรังเป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญสำหรับโรคโควิดที่รุนแรง-19: คำกระตุ้นการตัดสินใจโดย ERA EDTAการปลูกถ่าย Nephrol Dial. 2021;36(1):87-94. 

2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS และคณะ ภาระโรคไตเรื้อรังทั่วโลก ระดับภูมิภาค และระดับประเทศ 1990-2017: การวิเคราะห์อย่างเป็นระบบสำหรับการศึกษาภาระโรคทั่วโลกปี 2017มีดหมอ. 2020;395(10225):709-733. 

3. Wang H, Naghavi M, Allen C และคณะ อายุคาดเฉลี่ยทั่วโลก ระดับภูมิภาค และระดับประเทศ อัตราการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ และอัตราการเสียชีวิตเฉพาะสาเหตุสำหรับสาเหตุการเสียชีวิต 249 ราย พ.ศ. 2523–พ.ศ. 2558: การวิเคราะห์อย่างเป็นระบบสำหรับภาระการศึกษาโรคทั่วโลก พ.ศ. 2558มีดหมอ. 2016;388(10053):1459-1544. 

4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR และคณะ ผล Renoprotective ของ Irbesartan คู่อริตัวรับ angiotensin ในผู้ป่วยโรคไตเนื่องจากเบาหวานชนิดที่ 2N ภาษาอังกฤษ J Med. 2001;345(12):851-860. 

5. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D และอื่นๆ ผลของยาโลซาร์แทนต่อผลลัพธ์ของไตและหลอดเลือดในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคไตN ภาษาอังกฤษ J Med. 2001;345(12):861-869. 

6. ไรท์ เจที จูเนียร์, บาคริส จี, กรีน ที และคณะ ผลของระดับยาลดความดันโลหิตและยาลดความดันโลหิตต่อการลุกลามของโรคไตความดันโลหิตสูง: ผลลัพธ์จากการทดลอง AASKจามา. 2002;288(19): 2421-2431. 

7. เปอร์โควิช วี, จาร์ดีน เอ็มเจ, นีล บี และคณะ Canagliflozin และผลลัพธ์ของไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคไตN ภาษาอังกฤษ J Med. 2019; 380(24):2295-2306. 

8. Heerspink HJ, Stefánsson BV, Correa-Rotter R และคณะ Dapagliflozin ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังN ภาษาอังกฤษ J Med. 2020;383(15): 1436-1446.

บริการสนับสนุน:

อีเมล:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/โทรศัพท์:+86 15292862950

ร้านค้า:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop