การเผาผลาญฟรุกโตสภายในร่างกายสามารถอธิบายผลกระทบของ Warburg และการป้องกันสารยับยั้ง SGLT2 ในโรคไตเรื้อรัง
Feb 22, 2022
การอักเสบระดับต่ำเรื้อรังรองรับการเกิดโรคไม่ติดต่อรวมถึงเรื้อรังโรคไต(ซีเคดี). การอักเสบเป็นกระบวนการที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีที่เกี่ยวข้องกับพลังงาน กรดอะมิโน ลิปิด และนิวคลีโอไทด์ เมื่อเร็ว ๆ นี้พบว่าไกลโคไลซิสเพิ่มขึ้นในความผิดปกติของการอักเสบหลายอย่างรวมถึง .หลายประเภทโรคไต. อย่างไรก็ตาม ปัจจัยที่เริ่มต้นไกลโคไลซิสยังคงไม่ชัดเจน น้ำตาลที่เติมด้วยฟรุกโตสมีอยู่ในอาหารแปรรูปเกือบร้อยละ 70 และมีส่วนเกี่ยวข้องในสาเหตุของโรคไม่ติดต่อจำนวนมาก ในไตฟรุกโตสถูกขนส่งไปยังท่อใกล้เคียงโดยใช้ตัวขนส่งหลายตัวเพื่อไกล่เกลี่ยกระบวนการทางพยาธิสรีรวิทยา ฟรุกโตสสามารถสร้างได้ในไตในระหว่างการดูดกลับกลูโคส (เช่น ในผู้ป่วยเบาหวาน) และจากintrarenalการขาดออกซิเจนที่เกิดขึ้นใน CKD เมแทบอลิซึมของฟรุกโตสยังให้สารตั้งต้นทางชีวสังเคราะห์สำหรับการอักเสบโดยการเปลี่ยนโปรไฟล์การเผาผลาญภายในเซลล์จากไมโตคอนเดรียออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชันไปเป็นไกลโคไลซิสแม้จะมีออกซิเจน ซึ่งคล้ายกับผลของวอร์เบิร์กในมะเร็ง ที่สำคัญ กรดยูริกเป็นผลพลอยได้จากการเผาผลาญฟรุกโตส มีแนวโน้มที่จะมีบทบาทสำคัญในการไกลโคไลซิสโดยการกระตุ้นการอักเสบและยับยั้ง aconitase ในวัฏจักรกรดไตรคาร์บอกซิลิก การสะสมของสารตัวกลางไกลโคไลติกที่ตามมาจะเชื่อมต่อกับการผลิตสารตั้งต้นสังเคราะห์ทางชีวภาพ โปรตีน ลิปิด และกรดนิวคลีอิก เพื่อตอบสนองความต้องการพลังงานที่เพิ่มขึ้นสำหรับการอักเสบในท้องถิ่น ในที่นี้ เราจะหารือถึงความเป็นไปได้ของฟรุกโตสและกรดยูริกอาจเป็นสื่อกลางในการเปลี่ยนเมตาบอลิซึมไปสู่ไกลโคไลซิสใน CKD นอกจากนี้เรายังแนะนำว่าสารยับยั้งโซเดียม-กลูโคสโคทรานสพอร์ตเตอร์ 2 (SGLT2) อาจชะลอการลุกลามของ CKD โดยการลดintrarenalกลูโคสและระดับฟรุกโตสในเวลาต่อมา
คำสำคัญ:ฟรุกโตส, ผลของ Warburg, CKD - โรคไตเรื้อรัง, การอักเสบ, พังผืด, ไต
การแนะนำเรื้อรังโรคไต(CKD) เพิ่มขึ้นในทศวรรษที่ผ่านมาและเป็นสาเหตุสำคัญของการเจ็บป่วยและการตาย ศูนย์กลางของ CKD ทั้งที่เป็นเบาหวานและไม่เป็นเบาหวานคือintrarenalการอักเสบและการเกิดพังผืด ในที่นี้ เราขอเสนอสมมติฐานใหม่ว่าฟรุกโตสไม่ว่าจะมีให้ในอาหารหรือที่ผลิตจากภายนอก อาจมีบทบาทสำคัญในการก่อให้เกิดโรคผ่านความสามารถในการทำให้เกิดการอักเสบจากผลของ Warburg นอกจากนี้เรายังตั้งข้อสังเกตว่าสิ่งนี้สามารถอธิบายผลประโยชน์ในการป้องกันของสารยับยั้งโซเดียม-กลูโคสโคทรานสพอร์ตเตอร์-2 (SGLT2) ในขณะที่คนอื่น ๆ ได้แนะนำว่าสารยับยั้ง SGLT2 อาจให้ไตการป้องกันโดยการย้อนกลับผลของ Warburg (1) ในที่นี้ เราขอแนะนำเมแทบอลิซึมของฟรุกโตสภายในตัวอาจเป็นตัวกลางของผลกระทบของ Warburg ในต้นฉบับนี้ และเราขอแนะนำกลไกที่สารยับยั้ง SGLT2 สามารถลดการเผาผลาญของฟรุกโตสในไต.เนื่องจากฟรุกโตสถูกผลิตขึ้นภายในร่างกายแม้ในสภาวะที่ไม่เป็นเบาหวาน สมมติฐานของเราจึงสามารถนำไปใช้กับวิธีที่สารยับยั้ง SGLT2 ปรับปรุง CKD ทั้งที่เป็นเบาหวานและไม่ใช่เบาหวาน
ฟรุกโตส เมทาบอลิซึมซินโดรม และโรคไตเรื้อรังฟรุกโตสเป็นน้ำตาลธรรมดาที่มีอยู่ในผลไม้และน้ำผึ้ง และยังเป็นส่วนประกอบหลักของน้ำตาลที่เติม เช่น ซูโครส (ไดแซ็กคาไรด์ของฟรุกโตสและกลูโคส) และน้ำเชื่อมข้าวโพดฟรุกโตสสูง (HFCS ซึ่งเป็นส่วนผสมของโมโนแซ็กคาไรด์ของฟรุกโตสและกลูโคส) การบริโภคฟรุกโตสพุ่งสูงขึ้นในช่วงศตวรรษที่ผ่านมาโดยสัมพันธ์กับการบริโภคน้ำตาลที่เพิ่มขึ้นโดยรวม ฟรุกโตสยังสามารถผลิตในร่างกายได้โดยการกระตุ้นอัลโดส รีดักเตส (AR) ในวิถีพอลิออล (รูปที่ 1) เป็นที่ทราบกันดีว่าสิ่งเร้าต่างๆ ช่วยเพิ่มการแสดงออกของ AR รวมถึงภาวะขาดเลือดขาดเลือด ขาดออกซิเจน น้ำตาลในเลือดสูง ออสโมลาลิตี และกรดยูริก (2–5) แม้ว่าการผลิตฟรุกโตสภายในร่างกายมักจะต่ำ แต่ก็มีหลักฐานเพิ่มขึ้นว่าการผลิตฟรุกโตสภายในร่างกายเพิ่มขึ้นไม่เพียงแต่ในโรคเบาหวาน (6, 7) แต่ยังมาจากอาหารที่มีคาร์โบไฮเดรตสูง อาหารรสเค็ม และแอลกอฮอล์ที่พบได้ทั่วไปในอาหารตะวันตก (8-11) ).
การวิจัยเกี่ยวข้องกับบทบาทของฟรุกโตสในโรคไม่ติดต่อหลายอย่าง รวมทั้งโรคอ้วน โรคเบาหวาน โรคตับไขมันที่ไม่มีแอลกอฮอล์ และโรคหัวใจ (12, 13) และทั้งแบบเฉียบพลันและเรื้อรังโรคไต(5, 6, 14, 15) ตามหลักแล้ว สิ่งนี้ถูกกำหนดให้เป็นผลของฟรุกโตสในการกระตุ้นความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ความผิดปกติของเยื่อบุผนังหลอดเลือด การกระตุ้นของวาโซเพรสซิน และการสร้างกรดยูริก (12, 13, 16)
เมื่อเร็ว ๆ นี้ เราได้ตรวจสอบหลักฐานที่แสดงว่าฟรุกโตสอาจช่วยการเจริญเติบโตของมะเร็งด้วยการเปิดสวิตช์เมแทบอลิซึมที่สนับสนุนการหายใจของไมโตคอนเดรียมากกว่าไกลโคไลซิส ซึ่งคล้ายกับผลของ Warburg (17, 18) ผลกระทบของ Warburg ยังมีแนวโน้มที่จะเกี่ยวข้องกับการลุกลามของความผิดปกติที่ไม่ใช่เนื้องอก รวมถึงความดันโลหิตสูงในปอด โรคหัวใจและหลอดเลือด ความผิดปกติของเส้นประสาท และโรคไต(19). ที่นี่เราขอแนะนำว่าผลของ Warburg เนื่องจากฟรุกโตสอาจมีบทบาทในการเรื้อรังโรคไต(ซีเคดี).
การเผาผลาญของฟรุกโตสและผลของวาร์เบิร์กGlycolysis คือวิถีการเผาผลาญที่เปลี่ยนกลูโคสให้เป็นไพรูเวต ซึ่งสามารถเข้าสู่วัฏจักรของกรดไตรคาร์บอกซิลิก (TCA) ในไมโตคอนเดรีย โดยที่ ATP ถูกสร้างขึ้นผ่านฟอสโฟรีเลชั่นออกซิเดชัน ฟรุกโตสแตกต่างจากกลูโคสตรงที่มีการเผาผลาญเป็นฟรุกโตส 1-ฟอสเฟต (Fru1P) อย่างเฉพาะตัว Fru1P สามารถเผาผลาญได้ในภายหลังเพื่อเชื่อมโยงกับวิถีทางไกลโคไลติก (รูปที่ 1) ในระหว่างการเผาผลาญของฟรุกโตส การกระตุ้นของ C isoform offructokinase (Ketohexokinase-C; KHK-C) จะช่วยลดทั้งฟอสเฟตและอะดีโนซีนไตรฟอสเฟต (ATP) ในเซลล์ และกระตุ้นการย่อยสลายของอะดีโนซีนโมโนฟอสเฟต (AMP) โดย AMP deaminase ไปสู่การผลิตกรดยูริก . กรดยูริกเป็นโปรออกซิแดนท์ภายในเซลล์ และสามารถยับยั้ง aconitase ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่เร่งปฏิกิริยาซิเตรตให้เป็นไอโซซิเตรตในวัฏจักร TCA เป็นผลให้ฟรุกโตสสามารถทำหน้าที่เป็นสวิตช์เมแทบอลิซึมซึ่งสนับสนุนการสร้างพลังงานที่รวดเร็วกว่าจากไกลโคไลซิสเมื่อเทียบกับพลังงานที่เกิดจากการหายใจของไมโตคอนเดรียแม้ว่าจะมีออกซิเจนอยู่ก็ตาม คล้ายกับผลของ Warburg ในการเจริญเติบโตของมะเร็ง glycolysis ที่กระตุ้นได้ให้สารตัวกลางหลายอย่างที่เชื่อมโยงกับเส้นทางการเผาผลาญที่ตามมารวมถึงเส้นทาง pentose phosphate ทางเดิน hexosamine และการสังเคราะห์ไขมันและสารตั้งต้นทางชีวสังเคราะห์เหล่านี้มีส่วนทำให้เกิดปฏิกิริยาการอักเสบ (17)
กลไกที่ฟรุกโตสกระตุ้นการอักเสบของไตในไตฟรุกโตสในอาหารจะถูกกรองอย่างสมบูรณ์ผ่านโกลเมอรูลัส และดูดซึมกลับเข้าไปในเซลล์เยื่อบุผิวท่อส่วนต้นผ่านทางตัวขนส่งฟรุกโตสที่แสดงออกในเยื่อหุ้มปลาย ฟรุกโตสถูกใช้ในทางสรีรวิทยาใน cytosol เป็นสารตั้งต้นสำหรับ gluconeogenesis เพื่อรักษาความเข้มข้นของกลูโคสในระบบ (18) ดิไตสามารถผลิตฟรุกโตสภายในร่างกายเพื่อรับมือกับสภาวะทางพยาธิสภาพต่างๆ ตัวอย่างเช่น ภาวะขาดเลือด กลูโคสสูง และออสโมลาริตีสูง ซึ่งทั้งหมดนี้เป็นองค์ประกอบสำคัญของ CKD กระตุ้นอัลโดสรีดักเตสและกระตุ้นวิถีพอลิออล (รูปที่ 2)
ปริมาณฟรุกโตสในอาหารมากเกินไปเป็นอันตรายต่อร่างกายไต. อันที่จริง หนูปกติจะพัฒนาการอักเสบของเนื้อเยื่อตับอ่อนและการเกิดพังผืดในอาหารที่มีฟรุกโตสสูง การแสดงออกของวิเมนตินเยื่อบุผิวท่อ การสะสมคอลลาเจน III และการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันถูกเหนี่ยวนำโดยฟรุกโตสในอาหารในสัตว์ฟันแทะ (15, 20) ในกาลก่อนไตบาดเจ็บ, ฟรุกโตสเร่งการลุกลามของอาการบาดเจ็บที่ไตมีการเปลี่ยนแปลงการอักเสบอย่างเห็นได้ชัดทั้งใน glomeruli และ tubulointerstitium (14) พบว่าเซลล์หลอดที่อยู่ใกล้เคียงที่เพาะเลี้ยงสามารถปลดปล่อยไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ ซึ่งรวมถึงโปรตีน monocyte chemoattractant -1 (MCP-1) ในการตอบสนองต่อฟรุกโตส การตอบสนองเมตาบอลิซึมที่อาศัยกรดยูริก (21)
การตอบสนองต่อการอักเสบของฟรุกโตสไม่เพียงเกิดจากฟรุกโตสในอาหารเท่านั้น แต่ยังเกิดจากการผลิตฟรุกโตสภายในเซลล์เยื่อบุผิวท่อด้วย ในความเป็นจริง การศึกษาด้วยเมาส์แสดงให้เห็นว่าโรคเบาหวานหรือภาวะขาดออกซิเจนทำให้ไตเซลล์เยื่อบุผิวแบบท่อเพื่อปลดปล่อยไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบหลายตัว ซึ่งรวมถึงการกระตุ้น NFkB, การแสดงออกของ IL6 และ CCL2 ซึ่งทั้งหมดถูกทำให้ไม่มีแสงในหนูเมาส์ที่ขาดฟรุกโตไคเนส (5, 6) เซลล์บุผนังหลอดเลือดยังถูกกระตุ้นเพื่อปลดปล่อยโมเลกุลการยึดเกาะระหว่างเซลล์-1 (ICAM-1) เพื่อตอบสนองต่อฟรุกโตส (22) กลไกที่น่าจะเป็นไปได้คือความสามารถในการลดความสามารถในการลดความพร้อมใช้งานของไนตริกออกไซด์ (NO) ในเซลล์บุผนังหลอดเลือด เนื่องจากไม่มีผู้บริจาคลดการแสดงออกของ ICAM-1 ที่เกิดจากฟรุกโตส ผลกระทบนี้แสดงให้เห็นว่าเกิดจากการคลายตัวของเอนโททีเลียล NO synthase (eNOS) ที่เกิดจากความเครียดออกซิเดชันที่เกิดจากฟรุกโตส (23–25) การสร้างกรดยูริกที่เหนี่ยวนำด้วยฟรุกโตสอาจเกี่ยวข้องกับกระบวนการนี้เช่นกัน เนื่องจากกรดยูริกทำให้การทำงานของบุผนังหลอดเลือดบกพร่องโดยตรง (16, 26, 27)
CKD มีความเกี่ยวข้องกับภาวะไตวายเรื้อรังที่แย่ลงภายใต้สภาวะปกติทางสรีรวิทยาไตไขกระดูกอยู่ภายใต้สภาวะออกซิเจนต่ำ โดยมีความดันออกซิเจนบางส่วนอยู่ในช่วง 10 ถึง 20 mmHg ซึ่งแตกต่างจากในเยื่อหุ้มสมองซึ่งมีค่าประมาณ 50 mmHg (28) การขาดออกซิเจนทางสรีรวิทยาส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับความต้องการออกซิเจนสูงโดยไตเซลล์ท่อเพื่อรักษาการขนส่งอิเล็กโทรไลต์ ปริมาณออกซิเจนยังถูกจำกัดในบริเวณนี้ เนื่องจากระบบหลอดเลือดทำงานด้วยระบบทวนกระแส ซึ่งออกซิเจนจะกระจายจากหลอดเลือดแดงไปยังหลอดเลือดดำ vasa recta และปล่อยให้ไขกระดูกส่วนนอกขาดออกซิเจน (28) ภายใต้สภาวะทางพยาธิวิทยา ระดับออกซิเจนต่ำจะถูกเร่งต่อไปอีก ตัวอย่างเช่น การสูญเสียของ glomerular capillaries ใน glomerular sclerosis ทำให้การไหลเวียนของเลือดลดลงไปยัง distal peritubular capillaries ด้วยการลดปริมาณออกซิเจนลงต่อไป ในทำนองเดียวกัน โรคโลหิตจางที่เกี่ยวข้องกับ CKD สามารถลดปริมาณออกซิเจนได้ ในขณะที่หลอดเลือดแดงที่ปล่อยออกมาจะหดตัวintrarenalการกระตุ้นระบบ renin angiotensin aldosterone ช่วยลดการไหลเวียนของเลือดไปยังบริเวณ tubulointerstitial ซึ่งมีผลคล้ายคลึงกันในการส่งออกซิเจน (28) เนื่องจากสิ่งเหล่านี้น่าจะเป็นกลไกร่วมกันในความก้าวหน้าของโรคไตภาวะขาดออกซิเจนถือเป็นเส้นทางสู่ขั้นสุดท้ายที่รวมกันเป็นหนึ่งเดียวโรคไต (28, 29).
ดิไตมีการตอบสนองทางสรีรวิทยาเพื่อชดเชยการขาดออกซิเจน ระบบป้องกันรวมถึงการกระตุ้นปัจจัยที่เหนี่ยวนำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน-1a (HIF-1a) ซึ่งสามารถกระตุ้นการแสดงออกของอีริโทรพอยอิตินเพื่อเพิ่มเม็ดเลือดแดง และการเหนี่ยวนำปัจจัยการเจริญเติบโตของบุผนังหลอดเลือด (VEGF) สำหรับการกระตุ้นการสร้างเส้นเลือดใหม่ (30) ซึ่งทั้งสองอย่างนี้ช่วยส่งออกซิเจนไปยังเนื้อเยื่อส่วนปลายที่ขาดออกซิเจน อย่างไรก็ตาม ปฏิกิริยาการชดเชยเหล่านี้อาจกลายเป็นผลเสียภายใต้เงื่อนไขทางพยาธิวิทยาหลายประการ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง HIF อาจกลายเป็น profibrotic ภายใต้ภาวะขาดออกซิเจนอย่างยั่งยืนใน CKD (31) กลไกนี้น่าจะเกี่ยวข้องกับความสามารถของ HIF ในการสนับสนุนไกลโคไลซิสเหนือการหายใจของไมโตคอนเดรีย และกระตุ้นให้
การผลิตฟรุกโตสภายในร่างกาย (32, 33) อย่างไรก็ตาม ในกรณีของภาวะขาดออกซิเจนเรื้อรัง มีแนวโน้มว่าการทำงานของไมโตคอนเดรียจะลดลงเรื่อยๆ ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีสวิตช์สำหรับไกลโคไลซิส
เอฟเฟคของวอร์เบิร์กเกี่ยวข้องกับโรคไตไมโตคอนเดรียเป็นที่รู้จักมานานแล้วว่าเป็นแหล่งของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยเบาหวาน และการกระตุ้นไมโตคอนเดรียอย่างผิดปกติอาจมีบทบาทสำคัญในภาวะแทรกซ้อนของโรคเบาหวาน (34–36) แม้ว่าจะมีข้อโต้แย้งอยู่บ้าง (37) อย่างไรก็ตาม หลักฐานล่าสุดแสดงให้เห็นว่าการทำงานของไมโตคอนเดรียค่อนข้างถูกระงับในผู้ป่วยเบาหวาน และการฟื้นฟูสุขภาพยลตามปกติจะดีขึ้นไต, หลอดเลือดหัวใจและผลลัพธ์ของเซลล์ประสาท (38–42) สอดคล้องกับการค้นพบเหล่านี้ การศึกษาทดลองได้แสดงให้เห็นว่าตัวกลางไกลโคไลติกและเอ็นไซม์ได้รับการควบคุมในไตเยื่อหุ้มสมองในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 (42) ในทำนองเดียวกัน metabolites ใน mitochondrial citrate cycle ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยโรคไตจากโรคเบาหวานเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดี (43) ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าไกลโคไลซิสที่กระตุ้นการทำงานมีความสำคัญเหนือการทำงานของไมโตคอนเดรียและมีบทบาททางพยาธิวิทยาในโรคไตจากเบาหวาน
นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่าอาจมีการเปลี่ยนแปลงจากความเครียดออกซิเดชันเป็นไกลโคไลซิสใน CKD ประเภทอื่น ตัวอย่างหนึ่งคือ autosomal dominant polycysticโรคไต(ADPKD) ซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์ที่สูญเสียฟังก์ชันใน PDK1 หรือ PKD2 (44) Rowe และคณะ พบว่าไฟโบรบลาสต์ตัวอ่อนของหนูเมาส์ที่เพาะเลี้ยง (MEFs) ที่ได้มาจากหนู Pkd-/- ใช้กลูโคสในปริมาณที่สูงกว่า แต่ขับแลคเตตในปริมาณที่สูงกว่าในอาหารเลี้ยงเชื้อมากกว่าเซลล์จากหนูป่า (45) นอกจากนี้ Pkd-/- MEFs ยังให้ปริมาณ ATP สูงขึ้น ซึ่งสัมพันธ์กับการปรับเพิ่มขึ้นของเอนไซม์ไกลโคไลซิส และมีผลเพียงเล็กน้อยจาก oligomycin ซึ่งเป็นตัวยับยั้งการสังเคราะห์ ATP ของไมโตคอนเดรีย ซึ่งบ่งชี้ว่า ATP ผลิตโดยไกลโคไลซิส แต่ไม่ใช่โดยไมโตคอนเดรีย การหายใจ ในทำนองเดียวกันเมาส์ขาด Pkd ในไตทูบูลเป็นแบบจำลองเมาส์สำหรับ ADPKD แสดงการกระตุ้นไกลโคไลซิสในขณะที่ปิดกั้นไกลโคไลซิสด้วย 2DG ซึ่งเป็นแอนะล็อกกลูโคส ประสบความสำเร็จในการลดทอนการเพิ่มจำนวนเซลล์ในท่อ ซึ่งนำไปสู่การลดลงในไตขนาดและการสร้างซีสต์ (45, 46)
การเปลี่ยนแปลงไปสู่ไกลโคไลซิสยังได้รับการสังเกตในรูปแบบของการอุดกั้นท่อไตข้างเดียวและในการรักษาด้วย TGF-b1-ไตแบบจำลองการเกิดพังผืด โดยเฉพาะ Ding และคณะ พบว่าการกระตุ้น myofifibroblast ในไตมีความเกี่ยวข้องกับการรับกลูโคสที่เพิ่มขึ้นและการผลิตแลคเตทในไตที่สามารถลดทอนได้โดยการปิดกั้นไกลโคไลซิสโดย2-การบำบัดด้วยน้ำตาลกลูโคสแบบดีออกซี จากนั้นแสดงให้เห็นว่าสิ่งนี้เป็นตัวแทนของ TGF b1-สวิตช์เมตาบอลิซึมที่ไม่ขึ้นกับ TGF b1-ซึ่งสนับสนุนไกลโคไลซิสเหนือการหายใจแบบไมโตคอนเดรีย ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าผลกระทบของ Warburg สามารถมีบทบาทสำคัญในกระบวนการของไตการเกิดพังผืด (47)
ฟรุกโตสเป็นกลไกในการกระตุ้นให้เกิดผลของวาร์เบิร์กในโรคไตเรื้อรังการสังเกตว่า CKD สัมพันธ์กับอาการแย่ลงintrarenalภาวะขาดเลือดขาดเลือดและภาวะขาดออกซิเจนอาจมีผลสำคัญต่อintrarenalเมแทบอลิซึม ดังที่เราได้กล่าวไปแล้ว HIF ที่เกี่ยวข้องกับภาวะขาดออกซิเจน-1aช่วยกระตุ้นการผลิตฟรุกโตสภายในร่างกายและการเผาผลาญ ปาร์คและคณะ ศึกษาบทบาทของฟรุกโตสกับหนูตุ่นเปล่า ซึ่งสามารถอยู่ได้นานกว่าภายใต้สภาวะขาดออกซิเจน และพบว่ากลไกในการทนต่อภาวะขาดออกซิเจนนั้นเกิดจากความสามารถในการผลิตฟรุกโตสภายในร่างกาย (32) ฟรุกโตสสามารถเผาผลาญได้แม้ในสภาวะที่มีออกซิเจนต่ำ ในขณะที่สามารถจัดหาตัวกลางสังเคราะห์ทางชีวสังเคราะห์ได้หลายทางผ่านหลายช่องทางเพื่อตอบสนองความต้องการในการปกป้องเซลล์ (ตามที่กล่าวไว้ในหัวข้อด้านบน)
อย่างไรก็ตาม แม้ว่าฟรุกโตสมีแนวโน้มที่จะป้องกันในภาวะขาดเลือดขาดเลือด แต่ภายใต้สภาวะทางพยาธิวิทยา ฟรุกโตสอาจมีผลเสียตามมา Mirtschink และคณะ พบว่าฟรุกโตไคเนสได้รับการควบคุมภายใต้สภาวะออกซิเจนต่ำเป็นยีนเป้าหมาย HIF แต่มีส่วนทำให้เกิดการพัฒนาของภาวะหัวใจเกินโตในหนูในขณะที่การเจริญเติบโตมากเกินไปของหัวใจถูกบล็อกในหนูที่ขาดฟรุกโตไคเนส (33) ในไตฟรุกโตสภายในร่างกายอาจเป็นอันตรายต่อสภาพทางพยาธิวิทยาหลายประการ Andres-Hernando และคณะ พบว่าภาวะขาดเลือดชั่วคราวสามารถกระตุ้นฟรุกโตสภายในร่างกายได้ไตหลอดและพบว่าเป็นอันตรายอีกครั้งเนื่องจากการปิดกั้นการเผาผลาญของฟรุกโตสทำให้ .ดีขึ้นไตบาดเจ็บในแบบจำลองหนูเมาส์การสะท้อนกลับภาวะขาดเลือด (5)
การตั้งค่าอื่นที่การผลิตฟรุกโตสภายนอกในไตอยู่ในระดับสูงในโรคไตโรคเบาหวาน ในโรคไตจากเบาหวานนั้นไม่ได้มีเพียงแค่intrarenalขาดเลือดขาดเลือดและขาดออกซิเจน แต่มีปริมาณน้ำตาลกลูโคสสูงในท่อใกล้เคียง ระดับน้ำตาลกลูโคสในท้องถิ่นเป็นอีกหนึ่งแรงกระตุ้นที่สำคัญสำหรับการผลิตฟรุกโตส เนื่องจากฟรุกโตไคเนสมีอยู่ในหลอดใกล้เคียง (S1 ถึง S3) จึงมีแนวโน้มว่าการผลิตฟรุกโตสภายในร่างกายจะสูง (7) อันที่จริงพบว่าการปิดกั้นฟรุกโตไคเนสสามารถป้องกันได้ในโรคไตจากเบาหวานทดลอง (6)
โดยปกติแล้ว เซลล์รูปท่อส่วนปลายจะชอบไขมันมากกว่ากลูโคสเพื่อการผลิตพลังงาน ดังนั้นจึงไม่ได้ดำเนินการไกลโคลิซิสในเซลล์ประเภทนี้ จะพิจารณาจากความไม่สมดุลของการกระตุ้นด้วยเอนไซม์สำหรับไกลโคไลซิสเหนือกระบวนการสร้างกลูโคนีเจเนซิส (18) เนื่องจากเซลล์ท่อใกล้เคียงเป็นแหล่งสำคัญของการเผาผลาญฟรุกโตสในไตเนื่องจากนี่คือที่ที่ฟรุกโตไคเนสแสดงออกอย่างเด่นชัด เมแทบอลิซึมของฟรุกโตสจะเชื่อมโยงกับกลูโคเนเจเนซิสทางสรีรวิทยา แต่ไม่ใช่กับไกลโคไลซิส (18) อย่างไรก็ตาม นี่ไม่ใช่กรณีสำหรับท่อที่เสียหาย อันที่จริง เซลล์ท่อใกล้เคียงที่เสียหายมักเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรีย ซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงเมตาบอลิซึมจากไมโตคอนเดรียออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชันไปเป็นไกลโคไลซิสด้วยการแสดงออกของเอ็นไซม์ไกลโคไลติกที่เพิ่มขึ้น (48) ที่สำคัญ เมื่อฟรุกโตสถูกเผาผลาญด้วยกลูโคส การทำงานของกลูโคไคเนสจะเพิ่มขึ้น (49–52)
ผลลัพธ์ที่เป็นประโยชน์ของสารยับยั้ง SGLT2 ในผู้ป่วยเบาหวานและโรค CKD ที่ไม่เป็นเบาหวาน อาจเกิดจากการป้องกันการเปลี่ยนเมตาบอลิซึมไปสู่ไกลโคไลซิสหรือไม่?เมื่อเร็ว ๆ นี้สารยับยั้ง SGLT2 ได้รับความสนใจจากแพทย์และนักวิจัยเกี่ยวกับประโยชน์ในการรักษาที่สำคัญซึ่งขยายเกินการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดทั้งในผู้ที่ไม่เป็นเบาหวานและเบาหวานโรคไตและในภาวะแทรกซ้อนทางระบบหัวใจและหลอดเลือดที่เกี่ยวข้องกับ CKD (53, 54) ในขณะที่กลไกที่แม่นยำยังคงไม่ชัดเจน การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้ระบุว่าผลในการป้องกันอาจเกิดจากการป้องกันการเปลี่ยนเมตาบอลิซึมจากการออกซิเดชันของไขมันไปสู่ไกลโคไลซิส เนื่องจากไกลโคไลซิสผิดปกติน่าจะสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิวเป็นเยื่อหุ้มเซลล์ใกล้เคียงในเซลล์ทูบูลในผู้ป่วยเบาหวาน โรคไต (55, 56) นอกจากนี้ สารยับยั้ง SGLT2 อาจลดลงintrarenalทำงานโดยการปิดกั้นการดูดซึมกลูโคส และลดintrarenalการขาดออกซิเจนด้วยการปิดกั้นของ HIF-1การสะสม และด้วยการป้องกันการลดลงของโคลโท เหตุการณ์ที่คาดว่าจะลดระดับไกลโคไลซิส (57, 58) ผลการป้องกันเพิ่มเติมที่กระทำโดยการยับยั้ง SGLT2 คือการเปลี่ยนการใช้เชื้อเพลิงไปสู่สารตั้งต้นที่เป็นไขมันอย่างเรื้อรังเพื่อกระตุ้นให้เกิดการสลายไขมันและคีโตเจเนซิสอย่างมีนัยสำคัญ (59) การเพิ่มขึ้นของปริมาณคีโตนยังชี้ให้เห็นถึงการเพิ่มขึ้นของการเกิดออกซิเดชันของ b และการลดอัตราการเกิดไกลโคไลซิส (60) ซึ่งอาจอธิบายได้ทั้งผลต่อหัวใจและหลอดเลือด (61) การกระตุ้น AMPK และ sirtuin-1 น่าจะเป็นอีกกลไกหนึ่งสำหรับผลการป้องกันของสารยับยั้ง SGLT2 (62)
หนึ่งในการกระทำหลักของสารยับยั้ง SGLT2 คือการปิดกั้นการดูดซึมของกลูโคสในส่วน S1 และ S2 ของท่อใกล้เคียง และสิ่งนี้ควรดำเนินการเพื่อลดปริมาณของกลูโคสที่แปลงเป็นฟรุกโตส เนื่องจากฟรุกโตไคเนสบางตัวแสดงที่ไซต์ (15) นี่อาจเป็นวิธีที่จะบล็อกเอฟเฟกต์ Warburg สอดคล้องกับคำแนะนำนี้ การปิดกั้น fructokinase ช่วยลดความรุนแรงของภาวะไตจากเบาหวานในหนูทดลอง (6, 7) อย่างไรก็ตาม ก่อนหน้านี้ เราได้แนะนำว่าการปิดกั้นการดูดซึมกลูโคสในส่วน S1 และ S2 ของท่อใกล้เคียงอาจเพิ่มปริมาณของกลูโคสที่ถูกดูดกลับโดยเซกเมนต์ S3 ซึ่งอาจนำไปสู่การสร้างฟรุกโตสที่เพียงพอที่การเผาผลาญโดยฟรุกโตไคเนสอาจส่งผลให้เกิดท่อ การบาดเจ็บและเฉียบพลันไตบาดเจ็บ(63). อย่างไรก็ตาม ในความสมดุลโดยรวม คาดว่าการใช้สารยับยั้ง SGLT2 จะช่วยป้องกันไต.
บทบาทที่ขัดแย้งกันสำหรับไกลโคไลซิสกับ เมแทบอลิซึมของออกซิเจนในการกระตุ้นมาโครฟาจมาโครฟาจเกี่ยวข้องกับฟรุกโตสที่เหนี่ยวนำให้เกิดไตการอักเสบ (14, 15, 22) มีฟีโนไทป์ของมาโครฟาจที่สำคัญสองประการ: ฟีโนไทป์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ (M1) ที่อาศัยไกลโคไลซิสและฟีโนไทป์ที่ต้านการอักเสบ/การแก้ไข (M2) ที่ขึ้นอยู่กับออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชัน (64, 65) เนื่องจากมาโครฟาจจะแสดง Glut5 บนพื้นผิวของมัน (66) และฟรุกโตสกระตุ้นมาโครฟาจเพื่อปล่อยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ (67, 68) ฟรุกโตสอาจเป็นเชื้อเพลิงในอุดมคติสำหรับมาโครฟาจ M1 เนื่องจากความสามารถในการกระตุ้นไกลโคไลซิส แม้ว่าการศึกษาหลายชิ้นระบุว่าห่วงโซ่ระบบทางเดินหายใจของไมโตคอนเดรียยังทำงานอยู่ในมาโครฟาจ M1 ที่ทำให้เกิดการอักเสบ แต่ก็อาจทำหน้าที่ผลิตออกซิเจนชนิดปฏิกิริยาเพื่อฆ่าเชื้อแบคทีเรียที่ติดเชื้อซึ่งตรงข้ามกับการกระตุ้นการสังเคราะห์ ATP (69)
ในทางตรงกันข้าม การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่าเมแทบอลิซึมของปฏิกิริยาออกซิเดชัน แต่ไม่ใช่ไกลโคไลซิส มีบทบาทสำคัญต่อการกระตุ้นมาโครฟาจในการอักเสบที่เกิดจากฟรุกโตส เนื่องจากการสกัดกั้นฟอสโฟรีเลชั่นออกซิเดชันแต่ไม่ยับยั้งไกลโคไลซิส ยับยั้งการปลดปล่อยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ (67) การค้นพบที่สำคัญคือฟรุกโตสกระตุ้นการดูดซึมกลูตามีนเพื่อกระตุ้นวงจร TCA ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้น mTORC1 สำหรับการปล่อยไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบในโมโนไซต์ของมนุษย์และมาโครฟาจของเมาส์ ในขณะที่เมแทบอลิซึมของฟรุกโตสยับยั้ง aconitase และยับยั้งวงจร TCA การเผาผลาญของกลูตามีนให้ a-ketoglutarate ที่สามารถข้ามขั้นตอนนี้ได้เพื่อให้เกิดปฏิกิริยาออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชั่น (70, 71)
จากข้อเท็จจริงเหล่านี้ แมคโครฟาจน่าจะใช้ทั้งไกลโคไลซิสหรือออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชันสำหรับการกระตุ้นของพวกมัน และกลไกที่แม่นยำในการที่แมคโครฟาจเลือกวิถีเมแทบอลิซึมยังคงไม่ชัดเจน คำอธิบายที่เป็นไปได้คือความพร้อมของออกซิเจนเป็นตัวกำหนดเมื่อกิจกรรมของไซโตโครม ซี ออกซิเดสลดลงเมื่อความเข้มข้นของออกซิเจนลดลงต่ำกว่า 10mM (72) ในทำนองเดียวกัน Semba และคณะ เมื่อเร็ว ๆ นี้ยังได้ตรวจสอบบทบาทของออกซิเจนในการย้ายถิ่นมาโครฟาจและพบว่าในภาวะขาดออกซิเจนอย่างรุนแรง glycolysis มีความสำคัญในขณะที่กิจกรรมของ cytochrome c oxidase ถูกปิดกั้นอย่างรุนแรง (73) ในทางกลับกัน กิจกรรมของไซโตโครมซีจะเปิดขึ้นเมื่อมีออกซิเจนพร้อมใช้ และไกลโคไลซิสจะถูกแทนที่อย่างสมบูรณ์เพื่อออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชันภายใต้สภาวะแอโรบิก
เมื่อนำมารวมกัน การศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าแมคโครฟาจขึ้นอยู่กับทั้งไกลโคไลซิสหรือฟอสโฟรีเลชั่นออกซิเดชันสำหรับการกระตุ้นของพวกมัน และการเลือกวิถีทางเมแทบอลิซึมอาจขึ้นอยู่กับความพร้อมของออกซิเจนบางส่วน มีแนวโน้มว่าไกลโคไลซิสจะกระตุ้นการกระตุ้นมาโครฟาจ M1 ภายใต้สภาวะขาดออกซิเจน ในขณะที่ฟอสโฟรีเลชั่นออกซิเดชันถูกใช้ภายใต้สภาวะแอโรบิก (73) การศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าเมแทบอลิซึมของฟรุกโตสอาจได้รับผลกระทบจากความพร้อมของออกซิเจน ดังนั้นการกระตุ้นวิถีเมแทบอลิซึมในมาโครฟาจอาจถูกกำหนดโดยทั้งความเข้มข้นของฟรุกโตสและระดับออกซิเจน
บทสรุปการศึกษาของเราแนะนำว่าฟรุกโตสอาจมีบทบาทใน CKD สิ่งนี้อาจเกิดขึ้นรองจากการบริโภคฟรุกโตสในอาหารมากเกินไปจากอาหาร อย่างไรก็ตาม อาจเป็นผลมาจากการผลิตฟรุกโตสภายในร่างกายที่ขับเคลื่อนโดยintrarenalภาวะขาดเลือดขาดเลือดหรือเพิ่มปริมาณน้ำตาลกลูโคส ในที่สุด การปราบปรามของวิถีเหล่านี้อาจอธิบายผลการป้องกันของสารยับยั้ง SGLT2 ทั้งใน CKD ที่เป็นเบาหวานและไม่ใช่เบาหวาน
