ตัวแปรทางพันธุกรรมของผู้บริจาคใน Interleukin‑6 และ Interleukin‑6 Receptor เชื่อมโยงกับการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อหลังการปลูกถ่ายไต
Feb 26, 2022
ตั้งแต่ครั้งแรกที่ประสบความสำเร็จการปลูกถ่ายไตในปี พ.ศ. 2497การปลูกถ่ายไตกลายเป็นทางเลือกการรักษาผู้ป่วยระยะสุดท้ายโรคไต(ESKD) 1 . นอกเหนือจากความก้าวหน้าของการผ่าตัดในการแสดงไตการปลูกถ่ายเป็นการเพิ่มยากดภูมิคุ้มกันหลังปลูกถ่ายที่ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของการปลูกถ่ายไตจากเดือนเป็นปี อย่างไรก็ตาม ผู้รับการปลูกถ่ายจะมีความรู้สึกไวต่อการปลูกถ่ายอย่างสม่ำเสมอ ซึ่งนำไปสู่การรอดชีวิตในระยะยาวที่ไม่ดีของการปลูกถ่ายไต2,3 . แม้ว่ายากดภูมิคุ้มกันแบบเดิมจะมีประสิทธิภาพในการยกเลิกการตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบเฉียบพลัน พวกมันเพียงบางส่วนเท่านั้นที่จัดการกับ allosensitization ดังนั้นจึงยอมให้ภูมิคุ้มกันในร่างกายสร้างและตกตะกอนความล้มเหลวของ allograft ในระยะยาว เพื่อป้องกันการปฏิเสธของการปลูกถ่ายไตดังนั้นจึงจำเป็นต้องพัฒนาวิธีการรักษาแบบใหม่ที่สามารถขัดขวางการก่อตัวของ allosensitization 4 ด้วยความพยายามทางวิทยาศาสตร์ในช่วงห้าสิบปีที่ผ่านมา เป็นที่ยอมรับว่าการปฏิเสธ allograft แบบเฉียบพลันและเรื้อรังนั้นเกิดขึ้นจากชุดการตอบสนองของ alloimmune ที่ซับซ้อนและไดนามิก โปรตีนภูมิคุ้มกันที่เรียกว่า cytokines มีความสำคัญอย่างยิ่งในการควบคุมทั้งแขนโปรและต้านการอักเสบของภูมิคุ้มกัน ในบรรดา superfamilies ของไซโตไคน์ทั้งหมด interleukin 6 (IL-6) และสมาชิกในครอบครัวของมันสามารถแสดงให้เห็นถึงระดับสูงสุดของ cytokine functional pleiotropy (การกระทำทางชีวภาพหลายอย่าง) และความซ้ำซ้อนของ cytokine (การกระทำทางชีววิทยาร่วมกัน) โดยมีบทบาททางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยาตั้งแต่ B และการสร้างความแตกต่างของทีเซลล์และภูมิคุ้มกันระยะเฉียบพลัน ต่อการสร้างเม็ดเลือดและการสร้างเนื้องอก การเปลี่ยนแปลงและการสร้างเนื้อเยื่อและกระดูก และการสร้างใหม่ และแม้กระทั่งการพัฒนาในช่วงต้นของระบบประสาทและระบบหัวใจและหลอดเลือด 5–8 ด้วยเหตุนี้ กิจกรรม IL-6 ที่ผิดเพี้ยนจึงมีความเกี่ยวข้องในโรคต่างๆ ซึ่งรวมถึงกลุ่มอาการตอบสนองต่อการอักเสบทั่วร่างกาย ความผิดปกติของภูมิคุ้มกันเรื้อรัง เช่น ไตวายเสี้ยว การปฏิเสธการปลูกถ่าย และโรคที่เกิดจากการรับสินบนกับโฮสต์ โรครูมาตอยด์ซึ่งรวมถึงข้ออักเสบรูมาตอยด์และโรคข้ออักเสบไม่ทราบสาเหตุในเด็กและเยาวชน และภาวะต่อมน้ำเหลือง เช่น โรคแคสเซิลแมน 4
CISTANCHE จะปรับปรุงการทำงานของไต/ไต
ข้อมูลที่เกิดขึ้นใหม่ได้ระบุบทบาทสำคัญของ IL-6 ในการปฏิเสธหลังจากการปลูกถ่ายไต4 . เพื่อชื่นชมบทบาทของ IL-6 ที่ส่งสัญญาณในallograft ของไตการปฏิเสธ การจัดลำดับการส่งสัญญาณตามบริบทก่อนนั้นมีคุณค่า เนื่องจาก IL-6 สามารถส่งสัญญาณผ่านสามเส้นทางที่แยกจากกันและสั่งการเอฟเฟกต์ที่แตกต่างกันขึ้นอยู่กับบริบทและเส้นทางที่เล่น (รูปที่ 1) 5,6,10 โหมดแรกของการส่งสัญญาณเรียกว่าการส่งสัญญาณแบบคลาสสิก (รูปที่ 1A) ซึ่ง IL-6 จับกับตัวรับ IL-6 ที่จับกับเมมเบรน (mIL-6R) ตามด้วยรูปแบบที่ซับซ้อนด้วย ไกลโคโปรตีนที่จับกับเมมเบรน 130 (gp130) เพื่อกระตุ้นการถ่ายโอนสัญญาณดาวน์สตรีมและการแสดงออกของยีน การส่งสัญญาณทรานส์ (รูปที่ 1B) เกิดขึ้นแทนเมื่อ IL-6R แยกออกจากเยื่อหุ้มเซลล์ 10 และ IL-6R (sIL-6R) ที่ละลายได้ซึ่งปล่อยออกมาจับ IL{{ 18}} ก่อให้เกิดสารเชิงซ้อนที่มี gp130 ที่จับกับเมมเบรน และทรานสดิวเซอร์สัญญาณภายในเซลล์ฟอสโฟรีเลต เนื่องจาก gp130 ที่จับกับเมมเบรนนั้นแสดงออกอย่างแพร่หลาย แต่ mIL-6R ไม่ใช่ mIL-6R ไม่ใช่ การส่งสัญญาณทรานส์สามารถอำนวยความสะดวกในการตอบสนองของ IL-6 ในเซลล์ที่ปกติจะไม่ตอบสนองต่อ IL-6 ผ่าน IL{{26} }/sIL-6R คอมเพล็กซ์ ขยายการทำงานทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยาของ IL-6 7 ที่สำคัญ รูปแบบที่ละลายได้ของ gp130 มีอยู่ตามธรรมชาติในการหมุนเวียนที่มีความเกี่ยวข้องคล้ายกันสำหรับ IL-6/sIL-6R complex เป็น gp130 ที่จับกับเมมเบรนและสามารถทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งเฉพาะของเส้นทางการส่งสัญญาณทรานส์ ( รูปที่ 1B) 11 . รูปแบบที่สามและสุดท้ายของการส่งสัญญาณ IL-6 คือการนำเสนอแบบทรานส์ โดยที่ mIL-6R บนเซลล์หนึ่งจับ IL-6 และจับกับ gp130 ที่จับกับเมมเบรนบนอีกเซลล์หนึ่ง (รูปที่ 1C) ในโหมดการส่งสัญญาณทั้งหมดเหล่านี้ ฟอสโฟรีเลชันของผู้ส่งสารทุติยภูมิโดยเฉพาะ Janus kinase (JAK) และตัวแปลงสัญญาณและตัวกระตุ้นตระกูลการถอดรหัส (STAT) มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการสร้างผลกระทบที่ขึ้นกับ IL-6- 9,1
ในที่นี้ เราใช้พันธุศาสตร์ของมนุษย์เพื่อตรวจสอบว่าการปิดกั้นการทำงานร่วมกันของ IL-6/IL-6R อาจให้ประโยชน์ในการรักษาในการปลูกถ่ายไต. ความแตกต่างของนิวคลีโอไทด์เดี่ยวที่เกี่ยวข้องกับ IL-6- (SNP) ที่เราศึกษาที่นี่คือพหุสัณฐาน A > C ใน IL6R (rs2228145; รูปที่ 1D) และความแตกต่างของ G > C ใน IL6 (rs1800795; รูปที่ 1E) IL6R SNP ทำให้เกิด misense polymorphism ซึ่งนำไปสู่ความเข้มข้นที่เพิ่มขึ้นของ sIL-6R ในการหมุนเวียน (ยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณทรานส์) ในขณะที่ IL6 SNP ทำให้ระดับการแสดงออกของ IL-6 สูงขึ้นเนื่องจากตำแหน่งใน ภูมิภาคโปรโมเตอร์ (ส่งเสริม IL-6 ส่งสัญญาณผ่านทั้งสามเส้นทาง) 12 . ก่อนหน้านี้การศึกษาอื่น ๆ ได้ประเมินบทบาทของตัวแปร IL6 นี้ในการปลูกถ่ายไต,การหาความสัมพันธ์ระหว่างตัวแปร IL6 และผลการปลูกถ่าย 13,14 อย่างไรก็ตาม การศึกษาเหล่านี้ส่วนใหญ่เป็นแบบย้อนหลัง โดยมีข้อจำกัดในวิธีการทางสถิติ มีประสิทธิภาพต่ำ ดังนั้นจึงไม่สามารถสรุปผลได้เนื่องจากตัวอย่างผู้ป่วยจำนวนจำกัดที่รวมอยู่ในการวิเคราะห์ ในการศึกษานี้ เราให้คำตอบที่แน่ชัดเกี่ยวกับผลกระทบของ SNP เหล่านี้ในการปลูกถ่ายไต
คำสำคัญ:การปลูกถ่ายไต โรคไต allografts ไต; ไต; โรคไต
ผลลัพธ์
ตัวกำหนดของการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อหลังการปลูกถ่ายไตทั้งหมด 1271การปลูกถ่ายไตคู่ผู้บริจาค-ผู้รับถูกรวมในการศึกษานี้ด้วยคุณลักษณะของผู้บริจาคและผู้รับที่ระบุไว้ในตาราง การติดตามผลเฉลี่ยหลังการปลูกถ่ายคือ 5.2 ปี ± 5.0 โดยมีระยะเวลาติดตามผลสูงสุด 16.7 ปี ในระหว่างการติดตามผล 33.8 เปอร์เซ็นต์ของผู้รับการพัฒนาได้รับการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อ ในปีแรก ผู้รับ 390 รายพัฒนาการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อเฉียบพลันที่พิสูจน์แล้ว ในขณะที่ผู้รับ 40 รายได้รับการพิสูจน์ด้วยการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อหลังจากนั้น จากลักษณะที่ประเมินทั้งหมด มีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อ (ตารางที่ 1); อายุผู้รับ เพศผู้รับ เวลาขาดเลือดที่อบอุ่น จำนวนรวมของ HLA ไม่ตรงกัน และการเกิดฟังก์ชันการปลูกถ่ายอวัยวะที่ล่าช้า (DGF)
ตัวแปรทางพันธุกรรมทั่วไปในตัวรับ interleukin-6 ป้องกันการปฏิเสธ allograft ของไตเพื่อระบุตัวบ่งชี้ทางชีวภาพทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องในบริบทของการปฏิเสธ เราได้สำรวจว่าตัวแปร Asp358Ala ใน IL6R (rs2228145 A > C, rs8192284) ก่อนหน้านี้เกี่ยวข้องกับการปฏิเสธที่พิสูจน์ชิ้นเนื้อหรือไม่ ความถี่ของจีโนไทป์ที่สังเกตได้ในผู้รับ (n=1270; AA, 34.3 เปอร์เซ็นต์ ; AC, 51.4 เปอร์เซ็นต์ ; CC, 14.2 เปอร์เซ็นต์ ) และผู้บริจาค (n=1269; AA, 35.6 เปอร์เซ็นต์ ; AC, 5{{23 }}.6 เปอร์เซ็นต์ ; CC, 13.6 เปอร์เซ็นต์ ) เปรียบเทียบได้ (P=0.75) กระนั้น ความถี่ของความแตกต่างของ IL6R ในทั้งผู้รับและผู้บริจาคนั้นสูงกว่าที่รายงานโดยโครงการจีโนม 10{00 อย่างมีนัยสำคัญ (P < 0.0001)="" อย่างมีนัยสำคัญ="" แต่ไม่เทียบกับของพวกเขา="" กลุ่มยุโรป="" (p="0.09)" 15="" .="" การวิเคราะห์การรอดชีวิตของ="" kaplan–meier="" แสดงให้เห็นว่าความหลากหลายของ="" il6r="" ในผู้บริจาคมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับความเสี่ยงที่ลดลงสำหรับการปฏิเสธเฉียบพลันระหว่างการติดตาม="" (รูปที่="" 2a;="" log-rank="" p="0.003)" หลังจากการติดตามอย่างสมบูรณ์="" อุบัติการณ์ของการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อที่พิสูจน์แล้วคือ="" 38.9="" เปอร์เซ็นต์ในกลุ่มจีโนไทป์="" aa="" อ้างอิง="" 32.8="" เปอร์เซ็นต์ในกลุ่มจีโนไทป์="" ac="" แบบเฮเทอโรไซกัส="" และ="" 24.9="" เปอร์เซ็นต์ในกลุ่มจีโนไทป์="" cc="" แบบ="" homozy-gous="" ตามลำดับ="" ในการวิเคราะห์แบบไม่แปรผัน="" il6r="" snp="" ในผู้บริจาคมีความสัมพันธ์กับอัตราส่วนอันตรายที่="" 0.78="" ต่อ="" c-allele="" (95="" เปอร์เซ็นต์="" -ci="" 0.67–0.90;="" p="0.001)" สำหรับการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อที่พิสูจน์แล้ว="" การวิเคราะห์การอยู่รอดของ="" kaplan–meier="" สำหรับความหลากหลายของ="" il6r="" ในตัวผู้บริจาคถูกประเมินอีกครั้งสำหรับผู้ป่วยที่ปลูกถ่ายในปี="" 1990="" และ="" 2000="" เนื่องจากการกดภูมิคุ้มกันได้พัฒนาไปตามกาลเวลา="" และอาจส่งผลต่อความเสี่ยงที่จะถูกปฏิเสธ="" ในกลุ่มย่อยเหล่านี้="" ความสำคัญยังคงอยู่ในผู้ป่วยที่ปลูกถ่ายในปี="" 1990="" (รูปที่="" s1;="" p="0.016)">
รูปที่ 1. ภาพประกอบของเส้นทางการส่งสัญญาณ IL-6 และตรวจสอบ SNP ที่เกี่ยวข้องกับ IL-6- การส่งสัญญาณ IL-6 สามารถเกิดขึ้นได้ในสามลักษณะที่แตกต่างกัน (สำหรับวัตถุประสงค์แผนผัง แสดงตัวรับ IL-6 ตัวรับและโมเลกุล gp130 เพียงตัวเดียว) (A) การส่งสัญญาณ IL แบบคลาสสิก-6 เกิดขึ้นเมื่อ IL-6 มีปฏิสัมพันธ์โดยตรงกับ IL ที่จับกับเมมเบรน -6R (mIL-6R) และ gp130 ที่จับกับเมมเบรน (mgp130) กับ phosphorylate intracytoplasmic, gp130-ร่อซู้ลรองเฉพาะ (B) การส่งสัญญาณทรานส์ IL-6 จะเกิดขึ้นเมื่อ IL-6R ที่ละลายได้ (sIL-6R) จับ IL-6 และสร้างสารเชิงซ้อนที่มี mgp130 เพื่อตกตะกอนสัญญาณทุติยภูมิในไซโตพลาสซึม โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โหมดการส่งสัญญาณนี้สามารถยับยั้งได้โดย gp130 ที่ละลายน้ำได้ (sgp130) ซึ่งมีความสัมพันธ์เฉพาะกับ IL-6/sIL-6R complex และทำให้เป็นกลางโดยป้องกันการผูกมัดกับ mgp130 (C) ในที่สุด การนำเสนอทรานส์ IL-6 เกิดขึ้นเมื่อเซลล์ทุติยภูมิที่มี mIL-6R จับ IL-6 และนำเสนอไปที่ mgp130 บนเซลล์เป้าหมายเพื่อกระตุ้นสัญญาณทุติยภูมิในไซโตพลาสซึมใน เซลล์เป้าหมาย เพื่อชื่นชมบทบาทที่เป็นไปได้ของ IL-6-SNPs ที่เกี่ยวข้องในการปลูกถ่ายไตผู้รับและการปลูกถ่ายผู้บริจาคไตเราประเมินความสัมพันธ์ระหว่างผลการรอดชีวิตจากการปลูกถ่ายและ (D) IL6R SNP rs2228145 A > C และ (E) IL6 SNP rs1800795 G > C ตามลำดับ IL6R SNP ทำให้เกิดการกลายพันธุ์ missense ใน IL-6R ในขณะที่ IL6 SNP อยู่ในบริเวณโปรโมเตอร์และทำให้เกิดตัวแปร intronic
พบแนวโน้มในผู้ป่วยที่ปลูกถ่ายในปี 2000 (รูปที่ S1; P=0.067) อย่างไรก็ตาม ตามผลลัพธ์ก่อนหน้าของเรา C-allele ของ IL6R SNP ในผู้บริจาคยังคงป้องกันการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อที่พิสูจน์แล้ว ในผู้รับ การวิเคราะห์การอยู่รอดของ Kaplan–Meier พบว่าไม่มีความสัมพันธ์ระหว่าง IL6R SNP และการปฏิเสธระหว่างการติดตาม (รูปที่ 2B; log-rank P=0.15) การวิเคราะห์กลุ่มย่อยสำหรับเพศผู้รับหรือประเภทผู้บริจาคไม่ได้เปลี่ยนแปลงผลลัพธ์เหล่านี้ เพื่อประเมินว่าผู้บริจาคกับผู้รับไม่ตรงกันสำหรับ IL6R SNP จะเพิ่มความเสี่ยงของการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อที่พิสูจน์แล้วหรือไม่การปลูกถ่ายไตคู่ถูกแบ่งออกเป็นสี่กลุ่มตามการมีหรือไม่มีของ C-allele ในตัวผู้บริจาคและผู้รับ แม้ว่าการวิเคราะห์การรอดชีวิตของ Kaplan–Meier เผยให้เห็นความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในการรอดชีวิตจากการต่อกิ่งระหว่างสี่กลุ่ม แต่ C-allele ของ IL6R SNP ในผู้บริจาคยังคงสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่ลดลงสำหรับ BPAR (รูปที่ S2, P=0.004) . อย่างไรก็ตาม ผลกระทบของ C-allele ในผู้บริจาคมีมากกว่าในผู้รับที่ไม่มีอัลลีลนี้เอง
การวิเคราะห์หลายตัวแปรได้ดำเนินการเพื่อปรับปัจจัยที่อาจก่อให้เกิดความสับสน (ตารางที่ 2) ซึ่งรวมถึงลักษณะผู้บริจาค (แบบจำลอง 2) ลักษณะผู้รับ (แบบจำลอง 3) และตัวแปรการปลูกถ่าย (แบบจำลอง 4) ในการวิเคราะห์การถดถอยของค็อกซ์ IL6R SNP ในตัวผู้บริจาคยังคงมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อที่พิสูจน์แล้วโดยไม่ขึ้นกับสารก่อกวนที่อาจเกิดขึ้น สุดท้าย เราได้ทำการวิเคราะห์หลายตัวแปรด้วยขั้นตอนการเลือกไปข้างหน้าแบบเป็นขั้นตอนโดยใช้ตัวแปรทั้งหมดที่เกี่ยวข้องกับการปฏิเสธในการวิเคราะห์ที่ไม่แปรผัน (ตารางที่ 3) ในแบบจำลองสุดท้าย IL6R SNP ในกลุ่มผู้บริจาค อายุและเพศของผู้รับ จำนวนรวมของ HLA ไม่ตรงกัน และ DGF ถูกรวมไว้ด้วย หลังการปรับ IL6R SNP ในผู้บริจาคสัมพันธ์กับการปฏิเสธด้วยอัตราส่วนอันตรายที่ 0.73 ต่อ C-allele (95 เปอร์เซ็นต์ -CI 0.62–0{{ 17}}, P < 0.001).="" ดังนั้น="" ผลลัพธ์ทั้งหมดนี้แสดงให้เห็นว่าตัวแปรการทำงานทั่วไปในยีน="" il6r="">การปลูกถ่ายไต
ตัวแปรทางพันธุกรรมที่พบบ่อยใน interleukin-6 เป็นปัจจัยเสี่ยงสำหรับการปฏิเสธ allograft ของไตต่อไป เราสำรวจว่า IL6 SNP ที่ตำแหน่ง-174ในโปรโมเตอร์ (rs1800795 G > C) ส่งผลต่ออุบัติการณ์ของการตรวจชิ้นเนื้อ-
รูปที่ 3 เส้นโค้ง Kaplan–Meier เพื่อการอยู่รอดที่ปราศจากการปฏิเสธของการปลูกถ่ายไตตามการมีอยู่ของ interleukin-6 ตัวแปรทางพันธุกรรมในผู้ให้หรือผู้รับ การอยู่รอดที่ปราศจากการปฏิเสธสะสมของallografts ของไตตามการปรากฏตัวของ interleukin-6 polymorphism (IL6) ที่ตำแหน่ง-174 ในโปรโมเตอร์ (rs1800795 G > C) ใน (A) ผู้บริจาคและ (B) ผู้รับ การวิเคราะห์กลุ่มย่อยถูกดำเนินการสำหรับเพศของผู้ให้และการรอดชีวิตที่ไม่มีการปฏิเสธสะสมถูกแสดงตามการมีอยู่ของ IL6 SNP ใน (C) ผู้บริจาคเพศชายและ (D) ผู้บริจาคเพศหญิง การทดสอบระดับบันทึกถูกใช้เพื่อเปรียบเทียบอุบัติการณ์ของการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อระหว่างกลุ่ม
รูปที่ 4 แผนภาพเวนน์ของสถานะทางพันธุกรรม IL6 และ IL6R ของผู้บริจาค ผู้รับ และคู่ 1271 ผู้บริจาค-ผู้รับการปลูกถ่ายไตคู่ถูกวิเคราะห์สำหรับการมีอยู่ของพหุสัณฐานในอินเตอร์ลิวคิน-6 (IL6) atตำแหน่ง-174ในโปรโมเตอร์ (rs1800795 G > C) และแวเรียนต์ Asp358Ala ในตัวรับ IL-6 (IL6R, rs2228145 A > C, ก่อนหน้านี้ rs8192284) แผนภาพเวนน์แสดงจำนวนการปลูกถ่ายไตคู่ตามจีโนไทป์ (A) IL6R หรือ (B) IL6 ของพวกมัน นอกจากนี้ จีโนไทป์ที่รวมกันของ IL6 และ IL6R ถูกแสดงไว้ใน (C) ผู้ให้และ (D) ผู้รับการปฏิเสธที่พิสูจน์แล้ว ความถี่จีโนไทป์ที่สังเกตได้ในผู้รับ (n {{0}}: GG, 37.8 เปอร์เซ็นต์ ; GC, 47.0 เปอร์เซ็นต์ ; CC, 14.9 เปอร์เซ็นต์ ) และผู้บริจาค (n=1260: GG, 33.1 เปอร์เซ็นต์ ; AC , 49.3 เปอร์เซ็นต์ ; CC, 16.8 เปอร์เซ็นต์ ) แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ (P=0.049) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง C-allele ของ IL6 SNP ดูเหมือนจะแพร่หลายมากขึ้นในไตผู้บริจาค ความถี่ของ IL6 SNP ทั้งในผู้รับและผู้บริจาคไม่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจากที่รายงานโดยกลุ่มประชากรยุโรปของโครงการ 1,000 จีโนม (P=0.09 และ P=0.19 ตามลำดับ) 15 . การวิเคราะห์ของ Kaplan–Meier แสดงให้เห็นว่าทั้ง IL6 SNP ในตัวผู้บริจาคไม่ส่งผลต่อความเสี่ยงที่จะถูกปฏิเสธ (รูปที่ 3A, P=0.58) หรือ IL6 SNP ในผู้รับ (รูปที่ 3B, P=0 .70) ในการวิเคราะห์เพิ่มเติม IL6 SNP ในผู้รับไม่สัมพันธ์กับความเสี่ยงของการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อที่พิสูจน์แล้วภายในปีแรกเช่นกัน (P=0.19) นอกจากนี้ เราประเมินว่าผู้บริจาคกับผู้รับไม่ตรงกันสำหรับความแตกต่างของ IL6 ส่งผลกระทบต่อความเสี่ยงของ BPAR หรือไม่การปลูกถ่ายไตคู่ถูกแบ่งออกเป็นสี่กลุ่มตามการมีหรือไม่มีของ C-allele ของ IL6 SNP ในตัวผู้บริจาคและผู้รับ การวิเคราะห์การอยู่รอดของ Kaplan–Meier พบว่าไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในการอยู่รอดที่ปราศจากการปฏิเสธของการปลูกถ่ายไตในสี่กลุ่ม (รูปที่ S2; P=0.24) ต่อไปเราทำการวิเคราะห์กลุ่มย่อยสำหรับเพศ เนื่องจากเป็นที่ทราบกันดีว่าการมีเพศสัมพันธ์ส่งผลกระทบต่อภูมิคุ้มกันโรคไตรวมทั้งผลการปลูกถ่าย 16,17 . เส้นโค้ง Kaplan–Meier เปิดเผยความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญระหว่าง IL6 SNP และการปฏิเสธในผู้บริจาคชาย (รูปที่ 3C, P=0.015) หลังจากการติดตามอย่างสมบูรณ์ อุบัติการณ์ของการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อที่พิสูจน์แล้วคือ 27.1 เปอร์เซ็นต์ในกลุ่มจีโนไทป์อ้างอิง GG 37.3 เปอร์เซ็นต์ในกลุ่มจีโนไทป์ GC แบบเฮเทอโรไซกัส และ 40.7 เปอร์เซ็นต์ในกลุ่มจีโนไทป์ CC ที่เป็นโฮโมไซกัสตามลำดับ ไม่พบความสัมพันธ์ระหว่าง IL6 SNP และการปฏิเสธในผู้บริจาคเพศหญิง (รูปที่ 3D, P=0.33)การวิเคราะห์แบบตัวแปรเดียวเปิดเผยว่า IL6 SNP ในผู้บริจาคเพศชายมีความสัมพันธ์กับอัตราส่วนอันตรายที่ 1.31 ต่อ C-allele (95 เปอร์เซ็นต์ -CI 1.08–1.58; P=0.006) สำหรับการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อที่พิสูจน์แล้ว ทำการวิเคราะห์หลายตัวแปรเพื่อปรับปัจจัยที่อาจก่อให้เกิดปัญหา (ตารางที่ 2) รวมถึงลักษณะผู้บริจาค (แบบจำลอง 2) ลักษณะผู้รับ
รูปที่ 5. อัตราส่วนความเป็นอันตรายสำหรับคะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมของ IL-6/IL-6R ในกลุ่มย่อย แผนภาพป่าของการวิเคราะห์ย่อยของคะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมของ IL-6/IL-6R ซึ่งแสดงให้เห็นว่าอัตราส่วนความเป็นอันตรายสำหรับการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อที่พิสูจน์แล้วคือสอดคล้องกันในกลุ่มย่อยต่างๆ ข้อยกเว้นเพียงอย่างเดียวคือต้นกำเนิดของผู้บริจาคของallografts ไตไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างคะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมของ IL-6/IL-6R และการปฏิเสธในการปลูกถ่ายไตจากผู้บริจาคที่มีชีวิต ไม่เห็นการโต้ตอบที่มีนัยสำคัญระหว่างคะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมของ IL-6/IL-6R และตัวแปรทางคลินิกที่แตกต่างกันของกลุ่มย่อย (แบบจำลอง 3) และตัวแปรการปลูกถ่าย (แบบจำลอง 4) ในการวิเคราะห์การถดถอยของค็อกซ์ IL6 SNP ในผู้บริจาคชายยังคงมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อที่พิสูจน์แล้วโดยไม่ขึ้นกับสารก่อกวนที่อาจเกิดขึ้น ดังนั้นจึงปรากฏว่าตัวแปรการทำงานใน IL6 ในผู้บริจาคเพศชายมีความเชื่อมโยงกับอุบัติการณ์ที่สูงขึ้นของการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อที่พิสูจน์แล้วหลังจากการปลูกถ่ายไต
การทำนายการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อที่พิสูจน์แล้วการมีอยู่ร่วมกันของ IL6 และ IL6R SNP เป็นเรื่องปกติ (รูปที่ 4A,B) เช่นเดียวกับการมีอยู่ของ SNP เดียวกันในผู้บริจาคและผู้รับคู่การปลูกถ่าย (รูปที่ 4C,D) ดังนั้นเราจึงคาดการณ์ว่าการประเมินการมีอยู่รวมกันของพหุสัณฐานหลายแบบในคะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรม ในคู่ผู้บริจาค-ผู้รับสามารถให้ข้อมูลมากกว่าการตรวจสอบความแตกต่างทีละรายการ เพื่อสำรวจการรวมกันของ IL6 และ IL6R SNP เป็นตัวทำนายของการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อที่พิสูจน์แล้ว เราได้สร้างคะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมของตัวแปรทั้งสองทั้งในผู้บริจาคและผู้รับ น้ำหนักถูกเพิ่มลงใน SNP แต่ละรายการตามอัตราส่วนความเป็นอันตราย ทำให้เกิดคะแนนลบสำหรับความหลากหลายในการป้องกัน และคะแนนบวกสำหรับวัตถุอันตราย โดยรวมแล้ว คะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมที่สูงกว่าศูนย์บ่งชี้ว่ามี SNP ที่เป็นอันตรายมากกว่าในตัวผู้บริจาค-ผู้รับ
คู่และคะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมต่ำกว่าศูนย์บ่งชี้ว่ามี SNP ที่มีการป้องกันมากกว่าในคู่ผู้บริจาค - ผู้รับ เพื่อประเมินการใช้งานทางคลินิกของคะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรม IL-6/IL-6R เราได้ศึกษาค่าที่คาดการณ์ของการจัดทำโปรไฟล์ทางพันธุกรรมนี้โดยละเอียดยิ่งขึ้น คะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อที่พิสูจน์แล้วทั้งในแบบจำลองหยาบ (HR, 1.24; 95 เปอร์เซ็นต์ -CI 1.12–1.36; P < 0.001="" ต่อ="" sd="" เพิ่มขึ้น)="" และหลังการปรับลักษณะผู้บริจาค="" ลักษณะผู้รับและตัวแปรการปลูกถ่าย="" (ตารางที่="">
นอกจากนี้ อัตราส่วนความเป็นอันตรายของ IL{{0}}/IL-6R คะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมนั้นสอดคล้องกันในการวิเคราะห์กลุ่มย่อยและยังคงมีนัยสำคัญ (รูปที่ 5) ยกเว้นในผู้บริจาคที่มีชีวิตหลังการแบ่งชั้นสำหรับผู้บริจาค พิมพ์ (P=0.22) ช่วงความเชื่อมั่นของกลุ่มย่อยทั้งหมดมีความทับซ้อนกันอย่างมากกับอัตราส่วนความเป็นอันตรายโดยรวมที่ด้านบน ซึ่งแสดงให้เห็นถึงความสอดคล้องของการค้นพบในกลุ่มย่อย ต่อไป เราทดสอบว่าคะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมของ IL-6/IL-6R เป็นตัวทำนายการปฏิเสธที่ดีกว่า IL6R SNP ในตัวผู้บริจาคหรือไม่โดยการถดถอยหลายตัวแปรด้วยการเลือกไปข้างหน้าแบบเป็นขั้นตอน (ตาราง 5). ในแบบจำลองสุดท้าย คะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมของ IL{{10}}/IL-6R ถูกรวมไว้ในขณะที่ไม่มี IL6R SNP ในตัวผู้ให้ หลังจากปรับแล้ว คะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมในผู้บริจาคสัมพันธ์กับการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อที่พิสูจน์แล้วโดยมีอัตราส่วนอันตรายที่ 1.27 ต่อการเพิ่ม SD (รูปที่ 6, 95 เปอร์เซ็นต์ -CI 1.14–1.42; P < 0.{{34="" }}01).="" ประสิทธิภาพของคะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมของ="" il-6/il-6r="" สำหรับการทำนายการปฏิเสธยังได้รับการประเมินด้วย="" (ตารางที่="" 6)="" คะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมเพียงอย่างเดียวมี="" harrell's="" c="" เท่ากับ="" 0.57="" (95="" เปอร์เซ็นต์="" -ci="" 0.54–0.60)="" นอกจากนี้="" เมื่อเพิ่มลงในแบบจำลองของ="" il6r="" snp="" ในผู้บริจาค="" (c-statistic,="" 0.51;="" 95="" เปอร์เซ็นต์="" -ci="" 0.488–0.539)="" il-6/il-6="" คะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมของ="" r="" เพิ่มค่า="" c="" ของ="" harrell="" อย่างมีนัยสำคัญ="" (c-statistic="" เพิ่มขึ้น="" 0.054;="" 95="" เปอร์เซ็นต์="" -ci="" 0.023–0.086;="" p="0.001)" ถัดไป="" รวมตัวแปรเพิ่มเติมและความแม่นยำในการเลือกปฏิบัติเพื่อคาดการณ์การสูญเสียกราฟต์ของแบบจำลองดีขึ้น="" แบบจำลอง="" c="" ของ="" harrell="" ที่มีลักษณะผู้บริจาคและตัวแปรการปลูกถ่ายดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญด้วยการเพิ่มคะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรม="" ในขณะที่มีเพียงแนวโน้มเท่านั้นที่เห็นในแบบจำลองที่มีลักษณะผู้รับ="" นอกจากนี้="" คะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมของ="" il-6/il-6r="" ปรับปรุงค่าการทำนายของแบบจำลองอย่างมีนัยสำคัญตามดัชนีการปรับปรุงการเลือกปฏิบัติแบบบูรณาการ="" (idi)="" แม้แต่ในแบบจำลองที่ปรับอย่างสมบูรณ์แล้ว="" ค่า="" idi="" ก็ยัง=""> 1 เปอร์เซ็นต์ ซึ่งบ่งชี้ว่า IL-6/IL-6R ปรับปรุงการทำนายความเสี่ยงสำหรับการปฏิเสธอย่างเห็นได้ชัดกว่าเครื่องหมายทางคลินิกที่ใช้อยู่ในปัจจุบันอย่างเห็นได้ชัด
การอภิปราย
ปฏิเสธหลังการปลูกถ่ายไตยังคงเป็นสาเหตุสำคัญของความล้มเหลวของการปลูกถ่าย allograft ที่ส่งผลกระทบอย่างมากต่อการเจ็บป่วย 18–20 การใช้วิธีการรักษาแบบใหม่เพื่อลดอาการแพ้มีความสำคัญ แต่การพัฒนายาใหม่สำหรับไตการปลูกถ่ายมี จำกัด 21 จำเป็นต้องนำยาต้านการอักเสบที่มีอยู่กลับมาใช้ใหม่ซึ่งได้รับการอนุมัติสำหรับสิ่งบ่งชี้อื่น ๆ ในกลุ่มเหล่านี้ ได้แก่ IL-6-blocking therapies ซึ่งได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาโรคภูมิต้านตนเองแล้ว 22 พันธุศาสตร์มนุษย์ให้โอกาสในการตรวจสอบเป้าหมาย นอกจากนี้ เป้าหมายของยาที่ได้รับแจ้งจากหลักฐานทางพันธุกรรมของมนุษย์นั้นมีแนวโน้มมากกว่าสองเท่าที่จะนำไปสู่การรักษาที่ได้รับอนุมัติ 23,24 การค้นพบหลักของการศึกษาของเราคือความสัมพันธ์ที่สำคัญระหว่างความแตกต่างระหว่าง IL6 และ IL6R ที่ใช้งานได้ทั่วไปในผู้บริจาคและความเสี่ยงของการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อที่พิสูจน์แล้วการปลูกถ่ายไตการขยายผลการค้นพบนี้ คะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมจากทั้ง SNPs ในตัวผู้บริจาคและผู้รับแสดงให้เห็นว่าเป็นปัจจัยสำคัญในการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อที่พิสูจน์แล้ว นอกจากนี้ คะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมของ IL-6/IL-6R นี้ช่วยปรับปรุงการคาดการณ์ความเสี่ยงสำหรับการปฏิเสธมากกว่าปัจจัยเสี่ยงทางคลินิกที่ใช้อยู่ในปัจจุบันอย่างมีนัยสำคัญ โดยสรุป การศึกษาของเราให้หลักฐานทางพันธุกรรมสำหรับประสิทธิภาพที่เป็นไปได้ของการกำหนดเป้าหมายเส้นทาง IL-6 ในการปลูกถ่ายไตและส่งเสริมการศึกษาสารยับยั้งตัวรับ IL-6 ในไตผู้บริจาคในการทดลองแบบสุ่มควบคุม
ตามความรู้ของเรา การศึกษาของเราเป็นครั้งแรกที่แสดงให้เห็นว่าความหลากหลายของ IL6R ในตัวผู้บริจาคส่งผลกระทบต่อความเสี่ยงของการถูกปฏิเสธหลังจากการปลูกถ่ายไต. โดยสรุป เราพบว่าสำหรับแต่ละสำเนาของ C-allele ในผู้บริจาค ความเสี่ยงสัมพัทธ์ของการปฏิเสธแบบเฉียบพลันที่พิสูจน์โดย biopsy ลดลง 27 เปอร์เซ็นต์ (90 เปอร์เซ็นต์ -CI 14–38 เปอร์เซ็นต์ ) จากผลลัพธ์ของเรา อัลลีลเดียวกัน (rs2228145-C) สัมพันธ์กับการลดความเสี่ยงของโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์และโรคหลอดเลือดหัวใจ 25,26 การศึกษาล่าสุดโดย Bovijn และเพื่อนร่วมงานพบว่าตัวแปร IL6R นี้สัมพันธ์กับความเสี่ยงที่ลดลงของการติดเชื้อ SARS-CoV-2 และความเสี่ยงที่ลดลงของการรักษาในโรงพยาบาลสำหรับ COVID-19 27 การศึกษาผลการทำงานของตัวแปรนี้ช่วยให้เข้าใจกลไกระดับโมเลกุลซึ่งจีโนไทป์ IL6R นี้ป้องกันโรคได้หลากหลาย 28-30 ความหลากหลายที่ไม่มีความหมายเหมือนกันนี้มีมากกว่า 50 เปอร์เซ็นต์ของความแปรปรวนทั้งหมดในระดับ sIL-6R และสำเนาของ C-allele แต่ละชุดจะเพิ่มระดับ sIL ในพลาสมา- 6R แม้ว่าผลกระทบของแวเรียนต์ IL6R นี้ต่อระดับ sIL-6R อาจดูขัดแย้งกัน การตรวจสอบเพิ่มเติมพบว่าอัลลีล C ลด IL-6R ที่จับกับเมมเบรนพร้อมกันบนโมโนไซต์และ CD4 บวกกับทีเซลล์ (สูงสุด ลด 28 เปอร์เซ็นต์ ต่อ C-allele) 30 . ที่สำคัญ การแสดงออกที่พื้นผิวที่ลดลงของ IL-6R บนเม็ดเลือดขาวส่งผลให้ความไวของ IL-6 ลดลง ดังที่สังเกตได้จากการลดฟอสโฟรีเลชันของปัจจัยการถอดรหัสที่สำคัญ STAT1 และ STAT3 หลังการกระตุ้นด้วย IL-6 30 . หลักฐานเพิ่มเติมในร่างกายเกี่ยวกับผลต้านการอักเสบของตัวแปร IL6R นี้แสดงให้เห็นโดยความสัมพันธ์กับระดับโปรตีน C-reactive ที่ต่ำกว่า, ไฟบริโนเจน, IL-8 และ TNF- ในการศึกษาต่างๆ 26–28,31 การวิเคราะห์ของเราแสดงให้เห็นอย่างน่าเชื่อถือว่าตัวแปร IL6R นั้นสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่ลดลงของallograft ของไตการปฏิเสธ เราสันนิษฐานว่าอัตราการปฏิเสธที่ลดลงนี้เกิดจากการขยายของ sIL-6R ร่วมกับ gp130 ที่หมุนเวียนภายในร่างกายและละลายได้ซึ่งทำหน้าที่เป็นบัฟเฟอร์ในการทำให้เป็นกลาง IL-6 (รูปที่ 1B) ซึ่งจะช่วยยับยั้งการอักเสบ เช่นเดียวกับการลดอาการแพ้ ลดความเสี่ยงของการปฏิเสธ allograft อย่างสม่ำเสมอ
CISTANCHE จะปรับปรุงไต/ความล้มเหลวของไต
ผลกระทบของ IL6 ~ 174G/C polymorphism (rs1800795) ต่อความเสี่ยงของการปฏิเสธในผู้ป่วยที่ปลูกถ่ายได้รับการตรวจสอบโดยการศึกษาหลายครั้งก่อนหน้านี้ 13,32–36 การวิเคราะห์เมตาวิเคราะห์ล่าสุดของการศึกษา 7 ชิ้นซึ่งรวมถึง 369 กรณีและ 679 กลุ่มควบคุมสรุปว่ายีน IL6 ของผู้รับไม่มีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการปฏิเสธ ในขณะที่มีแนวโน้มเห็นสำหรับผู้บริจาค IL6 genotypes 14 ในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายของเราจำนวน 1271 ราย เราไม่พบความเกี่ยวข้องกับจีโนไทป์ของผู้รับ IL6 เช่นกัน แต่เมื่อเราทำการวิเคราะห์กลุ่มย่อยสำหรับเพศของผู้บริจาค เราสังเกตเห็นความเชื่อมโยงที่สำคัญระหว่าง IL6 SNP และการปฏิเสธในผู้บริจาคชาย ความแตกต่างที่เกี่ยวข้องกับเพศนี้อาจอธิบายผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกันจากการศึกษาก่อนหน้านี้ คล้ายกับข้อสังเกตของเรา คนอื่น ๆ ได้รายงานเพศพฟิสซึ่มที่ชัดเจนในความสัมพันธ์ของความหลากหลายทาง IL6 นี้กับความอ่อนแอต่อความเจ็บป่วย 37–39 โดยรวมแล้ว ความเชื่อมโยงกับตัวแปร IL6 นี้มีความเข้มแข็งและพบมากในผู้ชาย การศึกษาของเราจึงเน้นว่าควรคำนึงถึงเรื่องเพศในการปลูกถ่ายเช่นเดียวกับการรักษาที่มุ่งเป้าไซโตไคน์ นอกจากนี้ เพื่อให้สอดคล้องกับผลลัพธ์ของเรา C-allele ของ IL6 SNP ยังเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์และโรคหัวใจและหลอดเลือดในการวิเคราะห์เมตาล่าสุด 40–42 สำหรับ rs1800795 G-allele ได้รับการกล่าวถึงในขั้นต้นว่าเพิ่มระดับ IL-6 อย่างไรก็ตาม งานล่าสุดเปิดเผยว่า C-allele ของ SNP นี้นำไปสู่การแสดงออกของ IL-6 ที่สูงขึ้นในไฟโบรบลาสต์แต่ไม่อยู่ในเม็ดเลือดขาว 43 . บรูเล็ต อัล. พบโปรไฟล์จลนศาสตร์ที่แตกต่างกันสำหรับ IL-6 เพิ่มขึ้นหลังการผ่าตัดโดยพิจารณาจากจีโนไทป์ของ IL6 ซึ่งสามารถอธิบายผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกันก่อนหน้านี้ได้ 44 อย่างไรก็ตาม การเพิ่มขึ้นของ IL-6 โดยรวมนั้นลึกซึ้งกว่าใน CC homozygotes หลักฐานเพิ่มเติมในร่างกายเกี่ยวกับผลการอักเสบของ C-allele แสดงให้เห็นโดยความสัมพันธ์กับระดับซีรั่มที่สูงขึ้นของ IL-6, C-reactive protein และ fibrinogen ในการศึกษาหลายครั้ง 45–47 โดยรวมแล้ว การศึกษาของเราได้เพิ่มหลักฐานที่เชื่อมโยงการผลิต IL ในท้องถิ่น-6 กับการจัดสรรผู้รับallografts ของไต48,49
Tocilizumab ซึ่งเป็นโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่มีลักษณะของมนุษย์ซึ่งมีเป้าหมายที่ IL-6R ได้รับการประเมินสำหรับการรักษาภาวะปฏิเสธเฉียบพลัน ABMR เรื้อรัง และโรคไตจากการปลูกถ่ายตามการปลูกถ่ายไต50–52 . เริ่มแรก การทดลองระยะที่ I/II ดำเนินการในผู้ป่วย 10 รายก่อนการปลูกถ่ายไตที่ไม่ตอบสนองต่อการแพ้ด้วย Ig และ rituximab 50 ทางหลอดเลือดดำ Tocilizumab ร่วมกับ Ig ทางหลอดเลือดดำทำให้ระดับ DSA ลดลงอย่างมีนัยสำคัญและปรากฏว่าปลอดภัย ผู้ป่วยห้ารายได้รับการปลูกถ่ายและการตรวจชิ้นเนื้อตามโปรโตคอล 6 เดือนไม่พบการปฏิเสธอย่างเฉียบพลันหรือการปลูกถ่าย glomerulopathy ต่อไป การทดลองแบบศูนย์เดียวแบบ open-label ดำเนินการในผู้ป่วย 36 รายที่มี ABMR เรื้อรังที่ไม่ตอบสนองต่อ Ig และ rituximab 51 ทางหลอดเลือดดำ ผู้ป่วยและallograft ของไตการรอดชีวิตอยู่ที่ 91 เปอร์เซ็นต์และ 80 เปอร์เซ็นต์เมื่ออายุ 6 ปีตามลำดับ และพบว่าสิ่งนี้เหนือกว่าการควบคุมในอดีต นอกจากนี้การรักษาเสถียรภาพของการทำงานของไตได้เห็นหลังจาก 2 ปี ในที่สุด โทซิลิซูแมบได้รับการตรวจสอบเพื่อรักษาภาวะปฏิเสธเฉียบพลันในการศึกษาเชิงสังเกตของ 7การปลูกถ่ายไตผู้รับ 52 .การทำงานของไตมีความเสถียรหรือดีขึ้นในผู้ป่วยทุกราย แต่ผู้ป่วยรายหนึ่งมีปฏิกิริยาภูมิไวเกิน และผู้ป่วยอีกรายพัฒนาหลอดอาหารอักเสบจากไซโตเมกาโลไวรัส ขณะนี้การทดลองใช้การควบคุมแบบสุ่มหลายศูนย์กำลังดำเนินการ 53 เมื่อพิจารณาถึงสารยับยั้ง IL-6 ที่ได้รับการทดสอบในการทดลองทางคลินิกแล้ว อะไรคือบทบาทของการศึกษาทางพันธุกรรมที่นี่? ผลลัพธ์จากการศึกษาของเราให้ข้อพิจารณาที่สำคัญสำหรับการออกแบบการทดลองทางคลินิกเหล่านี้โดยการระบุประเด็นสำคัญต่อไปนี้สำหรับการกำหนดเป้าหมาย IL-6 ในไตการปลูกถ่าย: (1) สถานที่ดำเนินการ; (2) ความแตกต่างทางเพศ และ (3) การเลือกผู้ป่วย เราพบว่าความหลากหลายทางพันธุกรรมของเส้นทางการส่งสัญญาณ IL-6 ในผู้บริจาค แต่ไม่ใช่ผู้รับ มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงของการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อหลังจากได้รับการพิสูจน์แล้วการปลูกถ่ายไต. ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่าไม่หมุนเวียน IL-6 ในผู้รับ แต่นิพจน์ IL-6R ในท้องถิ่นและการผลิต IL-6 โดยผู้บริจาคไตเป็นตัวขับเคลื่อนหลักของภูมิคุ้มกันต่อการปลูกถ่ายไต สิ่งนี้อาจชี้ให้เห็นว่าการรักษาที่มุ่งขัดขวางการโต้ตอบของ IL-6/IL-6R ควรเน้นที่ผู้บริจาคไตเป็นสถานที่ดำเนินการ สุดท้าย ในการศึกษานี้ เราสร้างคะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรม IL-6/IL-6R โดยอิงจาก SNP สองรายการในผู้ให้และผู้รับ จากมุมมองของการคาดการณ์ คะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมอาจเป็นที่สนใจในการระบุผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการปฏิเสธ allograft นอกจากนี้ คะแนนความเสี่ยงทางพันธุกรรมอาจเป็นที่สนใจในการระบุการปลูกถ่ายไตคู่ที่จะได้รับประโยชน์จากการบำบัดต้าน IL-6 อย่างไรก็ตาม เมื่อพิจารณาถึงประสิทธิภาพการเลือกปฏิบัติของแบบจำลองการคาดการณ์ของเรา ปัจจัยเพิ่มเติม (เช่น แฮพโลไทป์ IL6 และ IL6R) ควรถูกเพิ่มเข้ามาเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการคาดการณ์ก่อนที่จะนำไปใช้ในการปฏิบัติทางคลินิก
CISTANCHE จะปรับปรุงโรคไต/โรคไต
ข้อ จำกัด หลายประการของการศึกษาของเรารับประกันการพิจารณา ประการแรก สมาคมที่พบในการศึกษานี้คาดว่าจะเป็นสาเหตุ อย่างไรก็ตาม เนื่องจากการศึกษาของเราเป็นแบบมุ่งหวัง แต่เป็นการสังเกตโดยธรรมชาติ ผลลัพธ์ของเราจึงไม่สามารถพิสูจน์ได้ ประการที่สอง เราทำการวิเคราะห์ SNP ที่ใช้งานได้แต่ละรายการเท่านั้น ไม่ใช่สำหรับ haplotypes ของ IL6 และ IL6R ประการที่สาม การวัด IL-6 และ sIL-6R ไม่ได้ดำเนินการในกลุ่มของเราเนื่องจากไม่มีตัวอย่างในซีรัม และจีโนไทป์จึงไม่สัมพันธ์กับระดับที่เป็นระบบ ประการที่สี่ เราไม่สามารถตรวจสอบได้ว่าความสัมพันธ์ระหว่างตัวแปร IL6 และ IL6R แตกต่างกันสำหรับ TCR หรือ ABMR หรือไม่ เนื่องจากขาดการทดสอบที่เป็นมาตรฐานตลอดหลายปีที่ผ่านมาสำหรับการกำหนด DSA สุดท้ายนี้ การจำแนกประเภท Banff 2007 ใช้สำหรับการวินิจฉัยทางจุลพยาธิวิทยา ซึ่งเป็นรุ่นเก่ากว่า การจำแนกประเภทแบมฟ์ได้ผ่านการแก้ไขหลายครั้งตั้งแต่ปี 2550 ซึ่งส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับเกณฑ์สำหรับ ABMR การนำ C4d-negative ABMR มาใช้ในการจัดประเภท Banff 2013 ได้ส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อจำนวนการวินิจฉัย ABMR โดยรวม 54 ดังนั้น กลุ่มประชากรตามรุ่นของเราจึงไม่มีกรณี C4d-negative ของ ABMR ในทางกลับกัน จุดแข็งที่สำคัญของการศึกษาของเราคือขนาดกลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่ การวิเคราะห์ทางสถิติที่แข็งแกร่ง (รวมถึงการวิเคราะห์กลุ่มย่อย) และจุดสิ้นสุดที่ยากและมีความเกี่ยวข้องทางคลินิก กล่าวคือ การตัดชิ้นเนื้อที่ได้รับการพิสูจน์แล้ว โดยสรุป เราพบว่าตัวแปร IL6 และ IL6R ในตัวผู้บริจาคสัมพันธ์กับความเสี่ยงของการพัฒนาการปฏิเสธการตรวจชิ้นเนื้อหลังจากการปลูกถ่ายไตการค้นพบนี้บ่งบอกถึงประสิทธิภาพที่เป็นไปได้ของการกำหนดเป้าหมาย IL-6 การส่งสัญญาณในการปลูกถ่ายไต. จำเป็นต้องมีการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมอย่างต่อเนื่องที่มีสารยับยั้ง IL-6 หรือ IL-6R เพื่อระบุการตั้งค่าที่ดีที่สุด ซึ่งรวมถึงระยะเวลาของการแทรกแซงและการเลือกผู้ป่วย ซึ่งสารเหล่านี้อาจมีประสิทธิภาพ
