การสัมผัสไอเสียจากน้ำมันดีเซลเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของเครือข่ายที่เกี่ยวข้องกับการเสื่อมของระบบประสาทในสมองของม้าลาย ตอนที่ 3
Mar 04, 2024
ผลลัพธ์ของการเปรียบเทียบโปรตีโอมิกส์เผยให้เห็นการควบคุม (การเป็นตัวแทนมากเกินไป) ของ ACTG2 (แอคติน, แกมมา 2), CAT (คาตาเลส), GSR (กลูตาไธโอน-ไดซัลไฟด์รีดักเตส), GST (กลูตาไธโอน S-ทรานส์เฟอเรส), HMOX1(ฮีมออกซิเดส 1) และ PRDX1 (เปอร์รอกซิรีด็อกซิน 1)รวมทั้งการปรับลดของยูบิควิติน-คอนจูเกตติงเอนไซม์ ubcM2, RAP1A (RAP1A, สมาชิกของแฟมิลี RASoncogene), UBE2E3 (ยูบิควิติน-คอนจูเกตติงเอนไซม์ E2 E3) และ ACTA1 (แอกติน, อัลฟา 1)
โปรตีโอมิกส์เป็นเทคโนโลยีทางวิทยาศาสตร์ขนาดใหญ่ที่ศึกษาชนิด โครงสร้าง ปริมาณ และหน้าที่ของโปรตีนในสิ่งมีชีวิต ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีการศึกษามากขึ้นเรื่อยๆ แสดงให้เห็นว่าโปรตีโอมิกส์เกี่ยวข้องกับความจำอย่างใกล้ชิด
นักวิจัยได้ค้นพบว่าโปรตีนในสมองส่งผลต่อการส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ประสาท ซึ่งส่งผลต่อกิจกรรมการรับรู้ เช่น การเรียนรู้และความจำ ตัวอย่างเช่น โมเลกุลโปรตีนส่วนใหญ่ที่จำเป็นสำหรับการเข้ารหัสหน่วยความจำและกระบวนการจัดเก็บจะถูกสังเคราะห์ที่ไซแนปส์ โมเลกุลโปรตีนเหล่านี้ไม่เพียงเกี่ยวข้องโดยตรงกับการนำและการส่งสัญญาณประสาทเท่านั้น แต่ยังส่งผลต่อการเชื่อมต่อไซแนปติกและความเสถียรระหว่างเซลล์ประสาทด้วย จึงส่งผลต่อการสร้างและการรวมหน่วยความจำ
การวิจัยยังพบว่าโปรตีนบางชนิดมีบทบาทสำคัญในกระบวนการความจำ ตัวอย่างเช่น โปรตีนไคเนส CaMKII ในเซลล์ประสาทควบคุมความแข็งแรงและความเสถียรของการเชื่อมต่อซินแนปติก และมีบทบาทสำคัญในการเรียนรู้และความทรงจำ โปรตีนที่สำคัญอีกชนิดหนึ่งคือ BDNF ซึ่งสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์ประสาท การเสริมสร้างซินแนปติก และการอยู่รอดของเส้นประสาท ซึ่งจะช่วยเสริมสร้างการรวมตัวและการบำรุงรักษาความทรงจำ
นอกจากนี้ การศึกษาบางชิ้นยังพบว่าสุขภาพกายและการรับประทานอาหารยังส่งผลอย่างมีนัยสำคัญต่อโปรตีโอมิกส์และความจำอีกด้วย การนอนหลับที่เพียงพอ การออกกำลังกายที่เหมาะสม และอาหารที่มีไขมันต่ำและมีโปรตีนสูงสามารถส่งเสริมการสังเคราะห์และซ่อมแซมโปรตีน ซึ่งเป็นประโยชน์ในการเพิ่มความจำและความสามารถทางการรับรู้
โดยสรุป โปรตีโอมิกส์และหน่วยความจำมีความเชื่อมโยงกันอย่างใกล้ชิด นักวิทยาศาสตร์ที่ศึกษาวิทยาศาสตร์เพื่อชีวิตค้นพบวิธีปรับเปลี่ยนโปรตีโอมเพื่อเพิ่มความจำและป้องกันการรักษาโรคทางสติปัญญา เช่น โรคอัลไซเมอร์มากขึ้นเรื่อยๆ ดังนั้นเราจึงควรใส่ใจกับผลการวิจัยทางวิทยาศาสตร์และรักษานิสัยการกิน การดำรงชีวิต และการออกกำลังกายที่ดี เพื่อรักษาสุขภาพสมองให้แข็งแรง และมีความจำที่ดีขึ้น จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche Deserticola ยังสามารถควบคุมความสมดุลของสารสื่อประสาท เช่น การเพิ่มระดับของอะเซทิลโคลีนและปัจจัยการเจริญเติบโต สารเหล่านี้มีความสำคัญมากต่อความจำและการเรียนรู้ นอกจากนี้ Cistanche Deserticola ยังช่วยเพิ่มการไหลเวียนของเลือดและส่งเสริมการส่งออกซิเจน ซึ่งช่วยให้สมองได้รับสารอาหารและพลังงานที่เพียงพอ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความมีชีวิตชีวาและความอดทนของสมอง
ในบรรดาสิ่งเหล่านั้น การลดลงของ ubcM2 ซึ่งเป็นตัวยับยั้งของ Nrf2 สามารถนำไปสู่กิจกรรมที่สูงขึ้นของวิถีทางนี้ เนื่องจากส่วนประกอบที่แตกต่างกันของโครงร่างโครงร่างเซลล์ (ACTG2 และ ACTA1) มีพฤติกรรมที่แตกต่างกันและเมื่อพิจารณาถึงการขาดการแสดงออกที่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญใน Nrf2 หรือ Keap1 จึงสรุปได้ว่าการสัมผัสกับ DEPe อาจทำให้เกิดการจัดเรียงโครงร่างโครงร่างใหม่ของโครงร่างโครงร่างใหม่ (สนับสนุนการโยกย้าย Nrf2 ไปยังนิวเคลียส) และการกระตุ้นการทำงานของ ทางเดิน Nrf2 ทางอ้อมผ่านตัวกระตุ้นความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น (รูปที่ 4)
การค้นพบเหล่านี้ได้รับการสนับสนุนอย่างดีจากการวิเคราะห์การถอดเสียงของเรา ซึ่งแสดงให้เห็นถึงการควบคุมของ PRDX, GSR และ GST (ยีนดาวน์สตรีม) ให้รายละเอียดเพิ่มเติมว่า c-Fos และ FRA1 (สารยับยั้งสองตัวของนิวเคลียร์ Nrf2) มีการควบคุมลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ดังนั้นจึงอนุญาตให้มีกิจกรรม Nrf2 ที่สูงขึ้นในระหว่างการรักษา DEPe
การเจริญเต็มที่ของ Phagosome
การสุกแก่ของ Phagosome ช่วยให้การค้าอนุภาคภายในไปสู่โครงสร้างเซลล์ย่อยที่มีเยื่อหุ้มเซลล์เป็นกรดมากขึ้นเรื่อยๆ ซึ่งส่งผลให้เกิดการย่อยสลายของอนุภาค หลังจากการปิดผนึก orscission จากเยื่อหุ้มพื้นผิว ฟาโกโซมจะหลอมรวมกับเอนโดโซมในระยะเริ่มแรก เอนโดโซมส่วนปลาย และไลโซโซมที่มาพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงที่เป็นกรดอย่างมีนัยสำคัญในองค์ประกอบของมัน เปลี่ยนสภาพเป็นสภาพแวดล้อมออกซิเดชันและการย่อยสลาย
การเคลื่อนไหวของ phagosome เกิดขึ้นจากการจับตัวของโปรตีนในเซลล์โครงร่าง (microtubules) ซึ่งนำไปสู่การหลอมรวมของ endosomes และ lysosomes ตามลำดับในลักษณะไดนามิก (Gotthardt et al. 2002) ในระหว่างการเจริญเติบโต GTPase Rab5 จะขับเคลื่อนการหลอมรวมของ endosomes ในระยะแรกผ่านการมีปฏิสัมพันธ์กับโมเลกุลหลายชนิด รวมถึงแอนติเจนเอนโดโซมระยะเริ่มต้น 1 (EEA1), VPSS34 คอมเพล็กซ์ และ SNAREproteins
ยิ่งไปกว่านั้น การทำให้เป็นกรดเกิดขึ้นพร้อมกันผ่าน vATPase (ปั๊มโปรตอนแวคิวโอลาร์) ซึ่งจะย้าย H+ ไปทั่วเมมเบรนและทำให้เซลล์เป็นกรดมากขึ้น (Desjardins et al. 1994)
แม้ว่าจะไม่พบการมีส่วนร่วมที่มีนัยสำคัญของวิถีทางนี้ในระดับการถอดเสียง แต่การวิเคราะห์โปรตีโอมิกของเราแสดงให้เห็นการลดลงของ ATP6V1A (ATPase H + การขนส่งหน่วยย่อย V1 A), ATP6V1E1, ATP1B2B, ATP1B3A, ATP6V1F, DYNLRB1 (สิ่งกีดขวางบนถนนโซ่เบา dynein ชนิด 1) TUBA1C (tubulin alpha 1c), TUBB2A, TUBB4A และ VAMP2 (โปรตีนเมมเบรนที่เกี่ยวข้องกับถุง 2) ซึ่งแนะนำว่าการรักษาด้วย DEPe อาจนำไปสู่กิจกรรมการเจริญเติบโตของphagosome ที่ต่ำกว่าหรือเปลี่ยนแปลง pH ของไลโซโซม (รูปที่ 4) สิ่งนี้สอดคล้องกับรายงานล่าสุดของเราว่าการสัมผัส DEPe ส่งผลให้ neuronalautophagic fux ลดลง และแนะนำกลไกที่เป็นสาเหตุของความเป็นพิษต่อระบบประสาทของมลพิษทางอากาศ (Barnhill et al.2020)
การประมวลผลอะไมลอยด์
แผ่นอะไมลอยด์เป็นจุดเด่นของรอยโรคทางระบบประสาทใน AD และ PD ที่มีภาวะสมองเสื่อม โครงสร้างเหล่านี้ประกอบด้วยเปปไทด์ A-beta ซึ่งเป็นศูนย์กลางของพยาธิสรีรวิทยาของ AD (SadighEteghad et al. 2015)
อะไมลอยด์เบต้าได้รับการประมวลผลโดยแกมมา-ซีเครเตสคอมเพล็กซ์ (Presenilin1/2) และเบต้า-ซีเครเตส (BACE1) จากโปรตีนเมมเบรนโปรตีน-อะไมลอยด์ประเภท 1 (APP) เป็นที่ทราบกันดีว่าปริมาณ Ca2+ ที่ผิดปกติทำให้เกิดการกระตุ้นที่ผิดปกติของ Calpain ซึ่งมีบทบาทในการฟอสโฟรีเลชั่นของโปรตีน Tauvia ที่เกี่ยวข้องกับไมโครทูบูลในวิถีทาง CDK5
นอกจากนี้ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เกี่ยวข้องกับการสะสมของ A-beta มีส่วนช่วยในการกระตุ้นการทำงานของไคเนสหลายชนิด รวมถึงไคเนสของ MAP ส่งผลให้เกิดฟอสโฟรีเลชั่นของเอกภาพ ภาวะฟอสโฟรีเลชั่นทางพยาธิวิทยาของเอกภาพมีบทบาทสำคัญในการทำให้ไมโครทูบูลไม่เสถียร (Sadigh-Eteghad et al. 2015 ). การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้มีความเกี่ยวข้องอย่างยิ่งกับการเกิดโรคของ AD และ PD และอาจเป็นปัจจัยที่มีส่วนทำให้มลพิษทางอากาศเพิ่มความเสี่ยงได้อย่างไร
การวิเคราะห์การแสดงออกของเราแนะนำผลกระทบที่ทำให้เกิดความไม่เสถียรของ DEPe ต่อหน่วยงานกำกับดูแลของการประมวลผลอะไมลอยด์เนื่องจากหน่วยงานกำกับดูแลสามแห่ง ได้แก่ CAPNS1 (หน่วยย่อยขนาดเล็ก calpain 1), MARK1 (microtubule affinityregulating kinase 1) และ PRKAR1B (โปรตีน kinasecAMP ชนิดที่ขึ้นกับประเภท I เบต้าหน่วยย่อยกฎระเบียบ) ถูกควบคุมที่ ระดับโปรตีน (รูปที่ 4)
ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย
ในฐานะผู้บริโภคหลักของออกซิเจนในเซลล์ ไมโตคอนเดรียประกอบด้วยตัวพารีดอกซ์จำนวนมากเพื่อถ่ายโอนอิเล็กตรอนไปเป็นออกซิเจน ซึ่งส่งผลให้เกิดการก่อตัวของสายพันธุ์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา (ROS)
ออร์แกเนลล์เหล่านี้มีระบบป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระเพื่อล้างพิษ ROS และหลีกเลี่ยงความเสียหายจากออกซิเดชันต่อส่วนประกอบของเซลล์อื่นๆ การได้รับ DEPe นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของโปรตีนหลักที่อาจส่งผลให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย ดังที่แสดงในรูปที่ 4 มีการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในระดับโปรตีนของ ATP ซินเทส (ATP5F1D, ATP5mea), ไซโตโครม c ออกซิเดส (COX7A2), NADH ดีไฮโดรจีเนส (NDUFA10, NDUFS8), 2-ออกโซกลูตาเรตดีไฮโดรจีเนส (OGDH) และ Cytochrome b-c1 complex subunit 2 (UQCRC2) ที่มีบทบาทสำคัญในการขนส่งอิเล็กตรอน
สิ่งนี้สามารถเปลี่ยนแปลงการผลิต ATP และยังส่งผลโดยตรงต่อการผลิต ROS และความเป็นพิษที่เพิ่มขึ้น มีการเสนอความผิดปกติของไมโตคอนเดรียเพื่อสนับสนุนการเกิดโรคของ AD และ PD และเช่นเดียวกับเส้นทางที่กล่าวมาข้างต้น มลพิษทางอากาศอาจเปลี่ยนแปลงความเสี่ยงโดยการรบกวนการทำงานของออร์แกเนลล์ที่สำคัญนี้
การส่งสัญญาณคำแนะนำ Axonal
การก่อตัวของการเชื่อมต่อของเส้นประสาทจำเป็นต้องมีการขยายแอกซอนที่จะย้ายไปยังเป้าหมายซินแนปติก ที่ขอบนำของแอกซอน กรวยการเจริญเติบโตของแอกซอนประกอบด้วยตัวรับที่มีความสามารถในการรับรู้สัญญาณนำทางที่น่าสนใจและน่ารังเกียจซึ่งจำเป็นสำหรับการนำทางของแอกซอน
นอกจาก BMP, Shh และ Wnt (ที่เพิ่งเกี่ยวข้องในการนำทางแอกซอนเมื่อเร็วๆ นี้) ยังมีกลุ่มสัญญาณนำทางหลักอย่างน้อยสี่กลุ่ม: (i) ตัวรับ Netrins และ DCC/UNC-5; (ii) ตัวรับเพล็กซิน เซมาโฟริน และนิวโรไพลิน (iii) ตัวรับกรีดและโรโบ; และ (iv) ตัวรับเอฟรินและเอฟเอช โปรตีนเหล่านี้อาจหลั่งออกมาและเชื่อมโยงกับเมทริกซ์นอกเซลล์ (Slits, Netrins และ Semaphorins บางชนิด) หรือยึดติดกับพื้นผิวเซลล์ (Ephrins และ Semaphorins อื่นๆ) (Stoeckli 2018) การรักษาด้วย DEPe ส่งผลกระทบต่อการนำทางแอกซอนหลายประการ
ในระดับโปรตีน ปัจจัยสำคัญและตัวควบคุมหลายประการมีการเปลี่ยนแปลงในระหว่างการรักษา การเป็นตัวแทนมากเกินไปของ PLXNB2 (plexin B2) และการเป็นตัวแทนของโปรตีนหลายชนิดน้อยเกินไปรวมถึง ARHGEF11 (ปัจจัยการแลกเปลี่ยนนิวคลีโอไทด์ของ Rho guanine 11), CHMP1A (โปรตีนในร่างกายหลายเซลล์ที่มีประจุ 1A), COPS5 (COP9 signalosomesubunit 5), GNAT1 (G โปรตีน subunit alpha transducin 1), GNAT2 (จีโปรตีนหน่วยย่อยอัลฟาทรานสดูซิน 2), GNB5 (จีโปรตีนหน่วยย่อยเบตา 5), MYL1(ไมโอซินสายเบา 1), MYL2 (สายเบาไมโอซิน2), NCK1 (อะแดปเตอร์โปรตีน 1), PLXNA1 (เพลซิน A1),PRKAR1B (โปรตีนไคเนส หน่วยย่อยกำกับดูแลประเภท I เบต้าที่ขึ้นกับแคมป์), RAC3 (ตระกูล Rac ขนาดเล็ก GTPase 3), RAP1A (สมาชิกของ RAS oncogenefamily), SHANK2 (SH3 และโดเมนทำซ้ำ ankyrin หลายโดเมน 2), TUBA1C (tubulin alpha 1c), TUBB2A (tubulin beta 2A คลาส IIa ) และ TUBB4A (tubulinbeta 4A class Iva) แนะนำการด้อยค่าที่สำคัญของแนวทางแอกซอนในตัวอ่อนที่กำลังพัฒนา (ตารางเสริม 5)
สิ่งที่น่าสนใจคือวิถีทางแอกซอนไม่ได้รับผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญในระดับทรานสคริปโตมิก ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการมีส่วนร่วมของวิถีนี้อาจเป็นผลลัพธ์ขั้นปลายน้ำ ซึ่งโปรตีนเอฟเฟกต์/ตัวควบคุมบางส่วนถูกย่อยสลาย
การเปลี่ยนแปลงในวิถีทางแอกซอนที่อธิบายไว้ในที่นี้อาจสะท้อนถึงวิถีทางพิษต่อระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับ AD และ PD หรือเพียงแค่สะท้อนถึงการแทรกแซงของการพัฒนาของระบบประสาทในการพัฒนาตัวอ่อน การวิเคราะห์โปรไฟล์การแสดงออกในผู้ใหญ่ที่สัมผัส DEPe จะช่วยตอบคำถามนี้ได้
เส้นทางอื่นๆ
การวิเคราะห์เชิงโปรตีโอมิกและการถอดเสียงของเรายังแสดงให้เห็นถึงการมีส่วนร่วมของวิถีทางต่างๆ และเส้นทางเมแทบอลิซึม ซึ่งรวมถึงการสลายตัวของเมลาโทนิน, จังหวะการเต้นของหัวใจ, การส่งสัญญาณทางแยกเซลล์ Sertoli-Sertoli, การส่งสัญญาณทางแยกของรอยต่อของเยื่อบุผิว, เมแทบอลิซึมของฮอร์โมนไทรอยด์ II (ผ่านการผันและ/หรือการย่อยสลาย), การส่งสัญญาณ RhoA, ไอโนซีน -5′-การสังเคราะห์ทางชีวภาพของฟอสเฟต II, วิถีการส่งสัญญาณ GP6, การส่งสัญญาณ RhoGDI, วิถีการกระตุ้นโปรทรอมบินจากภายนอก และระบบการแข็งตัวของเลือด การเปลี่ยนแปลงหลายอย่างอาจสะท้อนถึงการเปลี่ยนแปลงอันเนื่องมาจากการหยุดชะงักของการพัฒนา
ตัวอย่างเช่น การวิเคราะห์โปรตีโอมิกแคนด์และทรานสคริปโตมิกทั้งสองเผยให้เห็นว่าวิถีการถ่ายโอนแสงมีการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกที่ใหญ่ที่สุดต่อการรักษาด้วย DEPe ดังที่แสดงในตารางเสริม 5 ยีนหลายตัวรวมถึง Opsin, GRK, S-arrestin, Transducin-, Transducin-, PDC และ GUCA มีระดับการถอดรหัสที่ลดลงเนื่องจากการสัมผัสกับ DEPe เนื่องจากขาดหลักฐานของการเหนี่ยวนำองค์ประกอบใดๆ ในวิถีทางนี้ การรักษาด้วย DEPe จึงดูเหมือนจะส่งผลเสียต่อการพัฒนาระบบการมองเห็น สอดคล้องกับการสังเกตของเราว่าดวงตาไม่พัฒนาเต็มที่และมีขนาดเล็กหลังการรักษา
การประเมินการทำงาน
ในรายงานนี้ การควบคุมอย่างมีนัยสำคัญของไซโตโครม P450 (Cyp1A) เป็นผลที่โดดเด่นที่สุดของการสัมผัส DEPe Cyp1A เผาผลาญสารประกอบภายนอกและภายนอกจำนวนมาก และการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นในสมองอาจป้องกันหรือมีส่วนทำให้เกิดความเป็นพิษได้ เพื่อให้เข้าใจถึงบทบาทของ Cyp1A ต่อความเป็นพิษของ DEPe ได้ดีขึ้น เราใช้ CRISPR/Cas9 เพื่อสร้างแบบจำลองการล้มลงของ Cyp1A เนื่องจากขั้นตอนการแก้ไขยีนในเซบีฟิชน่าจะเป็นกระบวนการบางส่วนที่ทำให้เกิดตัวอ่อนโมเสก เราจึงใช้คำว่า "น็อคดาวน์" (KD) แทนคำว่า "น็อคเอาท์" ด้วยการใช้ guide-RNA เฉพาะลำดับ เราได้แปลงไซต์ CCA PAM แรกเป็นโคโดนิน TGA (หยุด) ซึ่งเป็น exon แรกของ Cyp1A แนวทางที่ไม่ใช่เป้าหมาย-RNA ถูกใช้เป็นทางเลือกเป็นการควบคุมการแย่งชิง (SC)
จากนั้น RNA ทั้งหมดจะถูกแยกออกจากหัวของตัวอ่อน KD และ SC มากถึง 20 ตัว (5 pdf) และประสิทธิภาพการน็อคดาวน์ได้รับการตรวจสอบโดยการวิเคราะห์ qPCR เช่นเดียวกับสิ่งที่สังเกตพบในการศึกษา RNA-Seqstudy ที่มีปริมาณงานสูง การทดลองนี้แสดงให้เห็นถึงการเหนี่ยวนำที่รวดเร็ว (30.59- เท่าจากเส้นพื้นฐาน) ของ Cyp1A เมื่อทำการบำบัดด้วยการกำจัดสัตว์เลี้ยงในเอ็มบริโอ SC ในขณะที่เอ็มบริโอ KD ไม่มีการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นดังกล่าว ( รูปที่ 5a)
การอยู่รอดของเอ็มบริโอหกกลุ่มในระหว่างช่วง 7-ช่วงกลางวัน (n มากกว่าหรือเท่ากับ 40) จะแสดงในรูปที่ 5b โดยสรุป ที่ 7pdf การรอดชีวิตโดยเฉลี่ยคือ 89.1%, 74.4%, 79.4%,68.5%, 48.8% และ 7.6% สำหรับ WT/DMSO, WT/DEPe, SC/DMSO, SC/DEPe, KD/DMSO และ KD/DEPe ตามลำดับ ดังนั้น KD ของ Cyp1A ส่งผลให้อัตราการรอดชีวิตลดลง แต่ลดลงอย่างมากในปลาที่ได้รับ DEPe เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม
นอกจากนี้ KD ยังส่งผลให้เกิดอัตราของความผิดปกติทางสัณฐานวิทยาที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 5c) ดังนั้นการเหนี่ยวนำการแสดงออกของ Cyp1A โดย DEPe จึงดูเหมือนจะเป็นกลไกการชดเชยเชิงป้องกัน ข้อจำกัดที่สำคัญของการค้นพบของเราคือเราวัด Cyp1Ainduction ของการแสดงออกในสมองเซบีริช แต่ KExperiments ลดการแสดงออกในเอ็มบริโอทั้งหมด
ความสำคัญและผลกระทบต่อโรคทางระบบประสาท
เป็นที่ทราบกันดีว่ามลพิษทางอากาศส่งผลเสียต่อคุณภาพชีวิตและมีบทบาทสำคัญในการพัฒนาโรคของมนุษย์และสัตว์ ด้วยการใช้การวิเคราะห์การแสดงออกปริมาณงานสูง เราแสดงให้เห็นว่าการรักษา DEPe เปลี่ยนแปลงกระบวนการทางชีวภาพหลายอย่างและเส้นทางการส่งสัญญาณในหัวของหัวตัวอ่อนของปลาม้าลาย การเปลี่ยนแปลงการก่อตัวของฟาโกโซม การประมวลผลอะไมลอยด์ และการทำงานของไมโตคอนเดรียมีความเกี่ยวข้องอย่างยิ่งต่อการเสื่อมของระบบประสาท
น่าประหลาดใจที่ผลลัพธ์ของเราไม่ได้บ่งชี้ถึงการมีส่วนร่วมของการอักเสบอย่างชัดเจน ซึ่งได้รับการตั้งสมมติฐานว่ามีบทบาทสำคัญในความเป็นพิษของมลพิษทางอากาศ อาจเป็นเพราะเราวัดการแสดงออกเฉพาะในส่วนหัวของปลาเซบีฟิชอายุ 5- วันเท่านั้น ไม่ใช่ทั้งตัว การศึกษาเหล่านี้มีจุดมุ่งหมายเพื่อพิจารณาว่าสมองได้รับผลกระทบจากการสัมผัส DEPe อย่างไร
สมองไม่มีไมโครเกลีย ซึ่งมีแนวโน้มว่าจะถูกกระตุ้นโดย DEPe แต่พวกมันประกอบด้วยเซลล์ส่วนเล็กๆ ในสมองจนตรวจไม่พบการเปลี่ยนแปลงใดๆ นอกจากนี้ยังไม่มี microglia และทำงานในสมองของการพัฒนาตัวอ่อนจนถึง 3–5 pdf ด้วยเหตุนี้ การสัมผัสเชื้อตั้งแต่เนิ่นๆ อาจไม่เกี่ยวข้องกับการศึกษาการตอบสนองการอักเสบมากที่สุด การเหนี่ยวนำของเมแทบอลิซึมของซีโนไบโอติกก็มีแนวโน้มที่จะเกี่ยวข้องกับการชดเชยหรือการตอบสนองในการป้องกันต่อมลพิษทางอากาศ
แบบจำลอง Cyp1AKD ของเราตรวจสอบบทบาทการป้องกันของวิถีทางนี้ และเป็นตัวอย่างที่ดีเยี่ยมว่าการศึกษาการแสดงออกสามารถให้เบาะแสสำคัญในการกำหนดกลไกของสารพิษ เช่น มลพิษทางอากาศได้อย่างไร ไม่มีใครรู้ว่าความหลากหลายในยีน Cyp1A เปลี่ยนแปลงความเสี่ยงของ AD หรือ PD ในมนุษย์ที่สัมผัสกับมลพิษทางอากาศหรือไม่ แต่ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนและสิ่งแวดล้อมที่อาจเกิดขึ้น และสมควรได้รับการตรวจสอบเพิ่มเติม
คำถามสำคัญประการหนึ่งที่ต้องแก้ไขคือความเกี่ยวข้องของการสัมผัสกับมลพิษทางอากาศของ DEPe DEPe เป็นส่วนผสมทั่วไปที่ใช้ในการวิจัยมลพิษทางอากาศสำหรับการเพาะเลี้ยงเซลล์และโมเดลอื่นๆ ที่ไม่เหมาะกับห้องสูดดม สารสกัดไดคลอโรมีเทนของ DEP มีมอยอิตีที่ไม่ชอบน้ำ เช่น PAHs ซึ่งมีแนวโน้มที่จะเข้าสู่กระแสเลือดและสะสมทางชีวภาพในสมองมากที่สุด การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้ระบุความเข้มข้นของ PAH หลายตัวในสมองการชันสูตรศพของมนุษย์ และพบว่า PAH มีความเข้มข้นใกล้เคียงกับที่ใช้ในการศึกษาที่นำเสนอที่นี่มาก (Pastor-Beldaet al. 2019) ดังนั้นการสัมผัสกับสมองเซบีริชจึงมีความเกี่ยวข้องมาก เนื่องจากมี PAH และมอยอิตีอื่น ๆ ที่ถูกพบว่าสะสมทางชีวภาพในสมองมนุษย์
ขอขอบคุณหน่วยงานต่อไปนี้ที่ให้การสนับสนุนทุนสนับสนุนงานนี้: มูลนิธิ Levine Foundation (JMB) ทุนสนับสนุนจากสถาบันวิทยาศาสตร์สุขภาพสิ่งแวดล้อมแห่งชาติ NIEHST32ES015457 (LMB, SK) และ The Parkinson's Alliance (JMB)
การมีส่วนร่วมของผู้เขียน ความคิดและการออกแบบการศึกษา (MSJ, LMB, JMB); การได้มาของข้อมูล (MSJ, HM, LMB, SL): การวิเคราะห์และการตีความข้อมูล (MSJ, LMB, JMB); ร่างบทความหรือแก้ไขอย่างมีวิจารณญาณสำหรับเนื้อหาทางปัญญาที่สำคัญ (MSJ, HM, LMB, JMB)
เงินทุน การศึกษาเหล่านี้ได้รับการสนับสนุนจากมูลนิธิ Levine Foundation (JMB) ทุนจากสถาบันวิทยาศาสตร์สุขภาพสิ่งแวดล้อมแห่งชาติ NIEHS T32ES015457 (LMB, SK) และ The Parkinson's Alliance (JMB)
ความพร้อมใช้งานของข้อมูล ข้อมูลทั้งหมดมีอยู่ในไฟล์เสริมของเรา
คำประกาศ
การอนุมัติด้านจริยธรรม การทดลองกับสัตว์ทั้งหมดได้รับการอนุมัติจากคณะกรรมการวิจัยสัตว์แห่ง UCLA
การยินยอมให้ตีพิมพ์ ผู้เขียนทุกคนอนุมัติการส่งเรื่องนี้เพื่อตีพิมพ์
ผลประโยชน์ที่แข่งขันกัน ผู้เขียนประกาศว่าไม่มีผลประโยชน์ที่แข่งขันกัน
การเข้าถึงแบบเปิด บทความนี้ได้รับอนุญาตภายใต้ Creative Commons Attribution 4.0 International License ซึ่งอนุญาตให้ใช้ แบ่งปัน ดัดแปลง แจกจ่าย และทำซ้ำในรูปแบบใดๆ หรือรูปแบบใดๆ ตราบใดที่คุณให้เครดิตที่เหมาะสมกับผู้เขียนต้นฉบับ และแหล่งที่มา ให้ลิงก์ไปยังใบอนุญาต Creative Commons และระบุว่ามีการเปลี่ยนแปลงหรือไม่
รูปภาพหรือเนื้อหาของบุคคลที่สามอื่นๆ ในบทความนี้รวมอยู่ในสัญญาอนุญาตครีเอทีฟคอมมอนส์ของบทความ เว้นแต่จะระบุไว้เป็นอย่างอื่นในวงเงินเครดิตของเนื้อหา หากเนื้อหาไม่รวมอยู่ในผู้ได้รับใบอนุญาตครีเอทีฟคอมมอนส์ของบทความ และการใช้งานตามเจตนาของคุณไม่ได้รับอนุญาตตามกฎระเบียบทางกฎหมายหรือเกินกว่าการใช้งานที่ได้รับอนุญาต คุณจะต้องได้รับอนุญาตโดยตรงจากผู้ถือลิขสิทธิ์ หากต้องการดูสำเนาใบอนุญาตนี้
อ้างอิง
อาห์มาดิเนจาด เอฟ, โมลเลอร์, เอสจี ฮาเชมซาเดห์-ชาเลชโทริ เอ็ม, บิดโคริจี, จามิ เอ็มเอส กลไกระดับโมเลกุลที่อยู่เบื้องหลังสารกำจัดอนุมูลอิสระทำหน้าที่ต่อต้านความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น สารต้านอนุมูลอิสระ 2017;6https://doi.org/10.3390/antiox6030051
บาร์นฮิล แอลเอ็ม, ควนสุวรรณ เอส, ฮัวเรซ ดี, มูราต้า เอช, อเราโฮจา, บรอนสไตน์ เจเอ็ม. 2020. การสัมผัสสารสกัดจากไอเสียดีเซลทำให้เกิดความเป็นพิษต่อระบบประสาทโดยการรบกวนการกินอัตโนมัติ พิษวิทยา; https://doi.org/10.1093/toxsci/kfaa055. พร้อมใช้งาน:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32298450 [เข้าถึง 1 พฤษภาคม 2020]
Bostancıklıoğlu M. การอัปเดตปฏิสัมพันธ์ระหว่างโรคอัลไซเมอร์ การกินอัตโนมัติ และการอักเสบ ยีน.2019;705:157–66. https://doi.org/10.1016/j.gene.2019.04.040.
Calderón-Gacidueñas L, Maronpot RR, Torres-Jardon R,Henríquez-Roldán C, Schoonhoven R, Acuña-Ayala H, และคณะ ความเสียหายของ DNA ในเนื้อเยื่อจมูกและสมองของสุนัขที่สัมผัสกับมลพิษทางอากาศมีความเกี่ยวข้องกับหลักฐานของการอักเสบเรื้อรังของสมองและการเสื่อมของระบบประสาท Toxicol Pathol 2003;31:524–38. https://doi.org/10.1080/01926230390226645.
Calderón-Gacidueñas L, Mora-Tiscareño A, Ontiveros E, Gómez-Garza G, Barragán-Mejía G, Broadway J, และคณะ มลพิษทางอากาศ การขาดดุลทางสติปัญญา และความผิดปกติของสมอง: การศึกษานำร่องกับเด็กและสุนัข สมอง Cogn.2008a;68:117–27. https://doi.org/10.1016/j.bandc.2008.04.008.
Calderón-Gacidueñas L, Reed W, Maronpot RR, HenríquezRoldán C, Delgado-Chavez R, Calderón-Gacidueñas A, และคณะ สมองอักเสบและพยาธิสภาพคล้ายอัลไซเมอร์ในบุคคลที่สัมผัสกับมลพิษทางอากาศอย่างรุนแรง ท็อกซิคอล พาทอล. 2004;32:650–8. https://doi.org/10.1080/01926230490520232.
Calderón-Gacidueñas L, Solt AC, Henríquez-Roldán C, TorresJardón R, Nuse B, Herritt L, และคณะ การสัมผัสมลพิษทางอากาศในระยะยาวสัมพันธ์กับการอักเสบของระบบประสาท การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เปลี่ยนแปลงไป การหยุดชะงักของอุปสรรคในเลือดและสมอง การสะสมของอนุภาคขนาดเล็กมาก และการสะสมของอะไมลอยด์ -42 และ -ซินคลินในเด็กและผู้ใหญ่วัยหนุ่มสาว Toxicol Pathol 2008b;36:289–310. https://doi.org/10.1177/0192623307313011.
คาลเดรอน-การ์ซิดูญาส แอล, บียาร์เรอัล-คัลเดรอน อาร์, บาเลนเซียซาลาซาร์ จี, เฮนริเกซ-โรลด์ดัน ซี, กูติเอร์เรซ-กัสเตรยอน พี,โคเรีย-จิเมเนซ อาร์ และคณะ การอักเสบทั่วร่างกาย การทำงานของเยื่อบุผนังหลอดเลือดผิดปกติ และการกระตุ้นการทำงานของเด็กที่มีสุขภาพแข็งแรงทางคลินิกจากการสัมผัสกับมลพิษทางอากาศ สูดดมสารพิษ 2008c;20:499–506. https://doi.org/10.1080/08958370701864797.
For more information:1950477648nn@gmail.com
