การเชื่อมโยงยีน Cytokine กับการรายงานตนเองของความเหนื่อยล้าในตอนเช้าและตอนเย็นในผู้ป่วยมะเร็งและผู้ดูแลครอบครัวของพวกเขาⅠ

เชิงนามธรรม

วัตถุประสงค์ของการศึกษานี้คือเพื่อประเมินความแตกต่างของความผันแปรของโปรและต่อต้าน-อักเสบยีนไซโตไคน์ระหว่างผู้เข้าร่วมที่ได้รับการจำแนกว่ามีต่ำและสูงระดับความเหนื่อยล้าในตอนเช้าและตอนเย็น และเพื่อประเมินความแตกต่างในลักษณะฟีโนไทป์ระหว่างสองกลุ่มนี้ ในตัวอย่างผู้ป่วยนอกด้านเนื้องอกวิทยา 167 รายที่มีเต้านม ต่อมลูกหมาก ปอด หรือมะเร็งสมองและผู้ดูแลครอบครัว 85 คน ใช้แบบจำลองส่วนผสมการเจริญเติบโต (GMM) เพื่อระบุคลาสแฝงของบุคคลตามการให้คะแนนในตอนเช้าและตอนเย็นความเหนื่อยล้าได้รับก่อน ระหว่าง และ 4 เดือนหลังการฉายรังสีเสร็จสิ้น ความแตกต่างของคนโสดnucleotide polymorphisms (SNPs) และ haplotypes ในยีนไซโตไคน์ 15 ยีนได้รับการประเมินระหว่างชั้นเรียนแฝง ใช้การถดถอยโลจิสติกพหุคูณเพื่อประเมินผลกระทบของฟีโนไทป์และลักษณะทางพันธุกรรมในตอนเช้าและตอนเย็นความเหนื่อยล้าการเป็นสมาชิกชั้นเรียน สมาคมคือพบระหว่างความเหนื่อยล้าในตอนเช้ากับจำนวนโรคร่วม รวมทั้งความแปรปรวนในTNFArs1800629 และ rs3093662 ความเหนื่อยล้าในตอนเย็นมีความสัมพันธ์กับการดูแลเด็กที่บ้านและรูปแบบต่างๆในIL4rs2243248 และTNFAอาร์เอส2229094 อายุน้อยกว่าและสถานะการทำงานที่ต่ำกว่าเดิมคือสัมพันธ์กันทั้งเช้าและเย็นความเหนื่อยล้า. การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าอักเสบ ผู้ไกล่เกลี่ยเกี่ยวข้องกับการพัฒนาความเหนื่อยล้าในตอนเช้าและตอนเย็น อย่างไรก็ตาม เนื่องจากลักษณะทางฟีโนไทป์ที่แตกต่างกันและเครื่องหมายจีโนมสัมพันธ์กับความแปรผันรายวันในอาการเมื่อยล้าเช้าและเย็นอาจแตกต่างกัน แต่อาการที่เกี่ยวข้อง

คีย์เวิร์ด

ไซโตไคน์; พันธุศาสตร์; เช้าความเหนื่อยล้า; ตอนเย็นความเหนื่อยล้า; โรคมะเร็งเต้านม; ปัจจัยเนื้อร้ายเนื้องอก - อัลฟา;อินเตอร์ลิวกิน 4;ผงสารสกัดจากซิสแทนเช่

anti-fatigue function cistanche (14)

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:wallence.suen@wecistanche.com

ความเหนื่อยล้าเป็นอาการที่พบได้บ่อยและทุพพลภาพที่เกิดขึ้นในผู้ป่วยประมาณร้อยละ 80 ที่ได้รับรังสีรักษาและใน 24–30 เปอร์เซ็นต์ของครอบครัวผู้ดูแลผู้ป่วยโรคมะเร็ง (Swore Fletcher, Dodd, Schumacher, &เมียสโควสกี้, 2008). แม้ว่าผู้เขียนได้รายงานเกี่ยวกับความชุกและเชิงลบสูงผลกระทบของอาการนี้มานานกว่า 30 ปี ไม่ค่อยมีใครรู้จักเกี่ยวกับกลไกที่รองรับความเหนื่อยล้า.ในขณะที่สาเหตุของความเหนื่อยล้านั้นมีหลายปัจจัยอย่างไม่ต้องสงสัย หลักฐานที่เพิ่มขึ้นเรื่อยๆแสดงให้เห็นว่าเส้นทางการอักเสบมีความสำคัญในการพัฒนาอาการนี้(Barsevick, Frost, Zwinderman, Hall, & Halyard, 2010; Jager, Sleijfer, & van der Rijt, 2008;Reyes-Gibby และคณะ 2008; Schubert, Hong, Natarajan, Mills, & Dimsdale, 2007).

ในความเป็นจริง,งานวิจัยหลายชิ้นได้ประเมินความสัมพันธ์ระหว่างระดับไซโตไคน์ในเลือดและความเหนื่อยล้าเหตุการณ์หรือความรุนแรง ผลการทบทวนเชิงปริมาณ (Schubert et al., 2007)เสนอความสัมพันธ์เชิงบวกระหว่างความเหนื่อยล้าและระดับการอักเสบที่ไหลเวียนอยู่เครื่องหมาย อย่างไรก็ตาม จากการประเมินเครื่องหมายการอักเสบหมุนเวียน 19 รายการ มีเพียง interleukin(IL)-6, IL1-รีเซพเตอร์อัลฟ่า (IL-1r ) และ neopterin ยังคงมีความสำคัญในการวิเคราะห์ขั้นสุดท้ายการค้นพบที่สรุปไม่ได้เหล่านี้อาจเกิดจากความท้าทายที่มีอยู่ในการวัดค่าของการไหลเวียนของไซโตไคน์และความแปรปรวนของวงจรในระดับไซโตไคน์ (กิลเบิร์ตสัน-ไวท์Aouizerat และ Miaskowski, 2011).

นอกเหนือจากการศึกษาไซโตไคน์ในซีรัมแล้ว การศึกษาหลายชิ้นยังได้ระบุถึงความสัมพันธ์ระหว่างการเปลี่ยนแปลงของยีนไซโตไคน์และความเหนื่อยล้า (Aouizerat et al., 2009; Bower, Ganz,Irwin, Arevalo, & Cole, 2011; Collado-Hidalgo, Bower, Ganz, Irwin, & Cole, 2008; ฮองเอตอัล., 1995; Miaskowski และคณะ, 2010; Reinertsen et al., 2011). ในการศึกษา 33 เหนื่อยและ 14ผู้รอดชีวิตจากมะเร็งเต้านมที่ไม่เมื่อยล้า, Collado-Hidalgo et al. (2008) พบว่าในขณะที่IL6เคยเป็นไม่เกี่ยวข้องกับความเหนื่อยล้าIL1Bได้แสดงความสัมพันธ์ ในการศึกษาที่ดำเนินการโดยเราทีมวิจัย (Miaskowski et al., 2010), ผู้ป่วยมะเร็งวิทยา (n= 288) และผู้ดูแลครอบครัว(n= 103) ซึ่งเป็น homozygotes สำหรับอัลลีลทั่วไปในIL6rs4719714 รายงานระดับที่สูงขึ้นของความเหนื่อยล้าในตอนเช้าและตอนเย็นและการรบกวนการนอนหลับ

นอกจากนี้ในสิ่งเดียวกันนี้ตัวอย่าง บุคคลที่มีโฮโมไซกัสสำหรับอัลลีลทั่วไปในปัจจัยการตายของเนื้อร้ายเนื้องอก-อัลฟา (สพฐ.)rs1800629 รายงานระดับความเหนื่อยล้าในตอนเช้าและการนอนไม่หลับในระดับที่สูงขึ้น(Aouizerat et al., 2009). ความแตกต่างของนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (SNP) ที่เหมือนกันในTNFAเคยเป็นสัมพันธ์กับอาการอ่อนเพลียและระดับโปรตีน C-reactive สูงขึ้นในผู้ป่วยอาการอ่อนเพลียเรื้อรัง (Jeanmonod, von Kanel, Maly, & Fischer, 2004) ในการศึกษาอื่นซึ่งนักวิจัยเปรียบเทียบความเหนื่อยล้า (n= 11) และไม่เมื่อยล้า (n= 10) มะเร็งเต้านมผู้รอดชีวิต ปัจจัยนิวเคลียร์ กัปปะ เบต้า(เอ็นเอฟเคบี)ใบรับรองผลการเรียนเพิ่มขึ้นในหมู่ผู้รอดชีวิตที่เหนื่อยล้า (Bower et al., 2011). อย่างไรก็ตาม ในการศึกษาขนาดใหญ่ของผู้รอดชีวิตจากมะเร็งเต้านมSNP เพียง 1 ใน 7 ของยีนไซโตไคน์ 5 ยีน (เช่น C-reactive protein[ซีอาร์พี]rs3091244)มีความเกี่ยวข้องกับความเหนื่อยล้า (Reinertsen et al., 2011)

หนึ่งในข้อจำกัดของการศึกษาวิจัยที่ดำเนินการจนถึงปัจจุบันคือความผันแปรในแต่ละวันในไม่ได้ประเมินความรุนแรงของความเมื่อยล้าและลักษณะฟีโนไทป์และจีโนไทป์ที่เกี่ยวข้องในรายละเอียด. ในรายงานล่าสุดจากทีมวิจัยของเราใช้การสร้างแบบจำลองส่วนผสมการเจริญเติบโต(GMM) เพื่อระบุคลาสแฝงของบุคคลที่มีความเหนื่อยล้าในตอนเช้าและตอนเย็นเส้นทางของผู้ป่วยมะเร็งและผู้ดูแลครอบครัว (Dhruva et al., 2013) เราพบลักษณะฟีโนไทป์ที่โดดเด่นระหว่างความเหนื่อยล้าในตอนเช้าและตอนเย็นชั้นเรียน ตัวอย่างเช่น ผู้เข้าร่วมคลาส High Morning Fatigue มีแนวโน้มที่จะอายุน้อยกว่าและมีสถานะการทำงานต่ำกว่าผู้เข้าร่วม Low Morning Fatigueระดับ. ในทางตรงกันข้าม ผู้เข้าร่วมคลาส High Evening Fatigue มีแนวโน้มที่จะอายุน้อยกว่า เพศหญิง ดูแลเด็กที่บ้านและผู้ดูแลครอบครัวมากกว่าผู้เข้าร่วมในระดับความเหนื่อยล้าต่ำตอนเย็น นอกจากนี้ มีเพียงร้อยละ 10.3 ของกลุ่มตัวอย่างที่จัดอยู่ในประเภททั้งช่วงเช้าและเย็นต่ำสุดและมีเพียง 41.3 เปอร์เซ็นต์ของกลุ่มตัวอย่างคือจำแนกในชั้นเรียนสูงสุดทั้งช่วงเช้าและเย็น จากการค้นพบนี้

เราแนะนำว่าอาการอ่อนล้าในตอนเช้าและตอนเย็นอาจแตกต่างกัน แต่มีอาการที่เกี่ยวข้องกัน

ในบทความนี้ เราได้ขยายผลการค้นพบเหล่านี้และประเมินความแตกต่างในด้านข้อดีและยีนไซโตไคน์ต้านการอักเสบในกลุ่มผู้เข้าร่วมที่ได้รับการจัดประเภทเป็นมีความเหนื่อยล้าในตอนเช้าและตอนเย็นในระดับต่ำและสูง

anti-fatigue function cistanche (12)

ซื้อ CISTANCHE เพื่อบ่ม CFS

วิธีการ

ผู้เข้าร่วมและการตั้งค่า

รายละเอียดของการศึกษานี้มีการเผยแพร่ที่อื่น (Aouizerat et al., 2009; Carney et al., 2011;Dhruva และคณะ, 2012; ดันน์และคณะ, 2555; Miaskowski และคณะ, 2010; Miaskowski et al., 2011). ในสรุป ผู้ป่วยและผู้ดูแลครอบครัว (FCs) ได้รับคัดเลือกจากการฉายรังสีสองครั้งหน่วยงานที่ตั้งอยู่ในศูนย์มะเร็งที่ครอบคลุมและเนื้องอกวิทยาตามชุมชนโปรแกรม ณ เวลาที่นัดตรวจผู้ป่วยผู้ป่วยมีสิทธิ์เข้าร่วมหากพวกเขามีอายุมากกว่าหรือเท่ากับ 18 ปี ถูกกำหนดให้รับการบำบัดด้วยรังสีปฐมภูมิหรือเสริมสำหรับหนึ่งในสี่ของการวินิจฉัยโรคมะเร็ง (เช่น เต้านม ต่อมลูกหมากปอดหรือสมอง); สามารถอ่าน เขียน และเข้าใจภาษาอังกฤษได้ แจ้งเป็นลายลักษณ์อักษรยินยอม; และมีคะแนน Karnofsky Performance Status (KPS) มากกว่าหรือเท่ากับ 60 ผู้ป่วยเป็นยกเว้นในกรณีที่มีโรคแพร่กระจาย การวินิจฉัยโรคมะเร็งมากกว่าหนึ่งราย หรือการวินิจฉัยโรคความผิดปกติของการนอนหลับ FC มีสิทธิ์เข้าร่วมหากพวกเขามีอายุมากกว่าหรือเท่ากับ 18 ปี สามารถอ่าน เขียน และเข้าใจภาษาอังกฤษ ให้ความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษร มีคะแนน KPS มากกว่าหรือเท่ากับ60; อาศัยอยู่กับผู้ป่วย และไม่มีการวินิจฉัยความผิดปกติของการนอนหลับ

เครื่องมือ

เราใช้แบบสอบถามทางประชากรศาสตร์เพื่อให้ได้ข้อมูลเกี่ยวกับอายุ เพศ สถานภาพการสมรสการศึกษา เชื้อชาติ สถานะการจ้างงาน และการปรากฏตัวของโรคร่วมจำนวนหนึ่งเงื่อนไข. นอกจากนี้เรายังตรวจสอบเวชระเบียนสำหรับข้อมูลโรคและการรักษาLee Fatigue Scale (LFS) ที่เราใช้ในการศึกษานี้ประกอบด้วย 13 รายการออกแบบมาเพื่อประเมินความเหนื่อยล้าทางร่างกาย (KA Lee, Hicks, & Nino-Murcia, 1991) เหงื่อออกเต็มตัวคะแนนจะคำนวณเป็นค่าเฉลี่ยของ 13 ข้อ โดยคะแนนที่สูงกว่าบ่งชี้ความเหนื่อยล้ามากกว่าความรุนแรง ผู้เข้าร่วมจะถูกขอให้ให้คะแนนแต่ละรายการตามความรู้สึก "ตอนนี้" ภายในตื่นนอน 30 นาที (เมื่อยในตอนเช้า) และก่อนนอน (เมื่อยล้าในตอนเย็น) The LFSมีความถูกต้องและเชื่อถือได้เป็นอย่างดี ในการศึกษานี้ alphas for . ของ Cronbachความเหนื่อยล้าในตอนเช้าและตอนลงทะเบียนเท่ากับ {{0}}.96 และ 0.95 สำหรับผู้ป่วย และ 0.95 และ 0.96สำหรับ FC ตามลำดับ

ขั้นตอนการศึกษา

การศึกษาได้รับการอนุมัติโดยคณะกรรมการวิจัยของมนุษย์ที่มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ซานฟรานซิสโก และคณะกรรมการพิจารณาสถาบันที่ไซต์ที่สอง เราเชิญให้ผู้ป่วยเข้าร่วมการศึกษาประมาณ 1 สัปดาห์ก่อนเริ่มฉายรังสีการบำบัด (เช่น การเยี่ยมชมแบบจำลองเมื่อมีการตรวจวัดรังสีบำบัด) ถ้ามี FC พยาบาลวิจัยอธิบายโปรโตคอลการศึกษาให้ทั้งผู้ป่วยและ FCกำหนดคุณสมบัติและได้รับความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษร FC ที่ไม่อยู่ได้รับการติดต่อทางโทรศัพท์เพื่อตรวจสอบความสนใจในการเข้าร่วม FC เหล่านี้เสร็จสมบูรณ์ขั้นตอนการสมัครที่บ้าน ผู้เข้าร่วมทำ LFS เสร็จสิ้นเมื่อลงทะเบียน 4 สัปดาห์หลังจากเริ่มฉายรังสี เมื่อเสร็จสิ้นการฉายรังสี และที่ 4, 8, 12และ 16 สัปดาห์หลังจากเสร็จสิ้นการฉายรังสี (เช่น การประเมินเจ็ดครั้งในช่วง 6เดือน)

วิธีการวิเคราะห์ข้อมูลฟีโนไทป์

วิเคราะห์ข้อมูลโดยใช้ SPSS เวอร์ชัน 19 (SPSS, 2010) และ Mplus เวอร์ชัน 6.11 (LKมูเธนและมูเธน 1998-2010) สถิติพรรณนาและการกระจายความถี่คือสร้างขึ้นจากคุณลักษณะของตัวอย่างและคะแนนความรุนแรงของความล้า การทดสอบตัวอย่างอิสระวิเคราะห์ความแปรปรวน (ANOVA) และวิเคราะห์ไคสแควร์เพื่อประเมินความแตกต่างในลักษณะทางประชากรศาสตร์และทางคลินิกระหว่างกลุ่มอาการเมื่อยล้าGMM ที่มีการประมาณค่าความน่าจะเป็นสูงสุดที่แข็งแกร่งใช้เพื่อระบุคลาสแฝง (เช่นกลุ่มย่อยของผู้เข้าร่วม) โดยมีเส้นทางความเหนื่อยล้าในตอนเช้าและตอนเย็นที่ชัดเจนในช่วง 6เดือนของการศึกษา (BO Muthen & Kaplan, 2004) เนื่องจากผู้เข้าร่วม 65 เปอร์เซ็นต์เป็นใน dyads ผู้ดูแลผู้ป่วย แบบจำลองถูกประมาณด้วย "dyad" เป็นตัวแปรการจัดกลุ่มถึงตรวจสอบให้แน่ใจว่าการพึ่งพาใด ๆ ระหว่างคะแนนความเหนื่อยล้าในตอนเช้าและตอนเย็นสำหรับผู้ป่วยและFCs ในสีเดียวกันถูกควบคุมสำหรับการวิเคราะห์ GMM ควรสังเกตว่าหลังจากโดยคำนึงถึงการพึ่งพาใด ๆ ภายในสีย้อม ไม่พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญระหว่างผู้ป่วยและ FCs ในการประมาณค่าพารามิเตอร์สำหรับช่วงเช้าและเย็นต่างๆ

เส้นทาง GMM ของความเมื่อยล้าที่ระบุในการวิเคราะห์เบื้องต้น

ตามที่รายงานไว้ก่อนหน้านี้ (Dhruva et al., 2013) มีการระบุคลาสแฝงที่แตกต่างกันสามคลาสสำหรับเช้าและเย็นเมื่อยล้า สำหรับการวิเคราะห์ยีนของผู้สมัครที่รายงานในเอกสารฉบับนี้คลาสความเหนื่อยล้าในช่วงเช้าแบ่งออกเป็นสองกลุ่ม (เช่น ต่ำมาก [32.5 เปอร์เซ็นต์ ]เทียบกับระดับต่ำและสูง [67.5 เปอร์เซ็นต์ ]) เช่นเดียวกับคลาสความเหนื่อยล้าในช่วงเย็นสามคลาส (เช่น ต่ำ [11.1 เปอร์เซ็นต์ ]เทียบกับปานกลางและสูง [88.9 เปอร์เซ็นต์ ]) เหตุผลสำหรับการจัดหมวดหมู่นี้คือต่ำมากระดับของความเหนื่อยล้าในตอนเช้าและความเหนื่อยล้าในตอนเย็นในระดับต่ำอาจเป็นไปได้โดยทั่วไปประชากร. วิธีฟีโนไทป์สุดขั้วนี้เป็นกลยุทธ์ที่มีประสิทธิภาพในการระบุศักยภาพยีนของผู้สมัครที่เกี่ยวข้องกับอาการหรือสภาวะทางคลินิก (Li, Lewinger, Gauderman,เมอร์เครย์ & คอนติ, 2554).

ไม่ได้ทำการปรับปรุงสำหรับข้อมูลที่ขาดหายไป ดังนั้นกลุ่มประชากรตามรุ่นสำหรับการวิเคราะห์แต่ละครั้งคือขึ้นอยู่กับชุดข้อมูลที่มีอยู่ระหว่างกลุ่มที่ใหญ่ที่สุด อาp-value ของ < .05 wasถือว่ามีนัยสำคัญทางสถิติ

วิธีการวิเคราะห์ข้อมูลจีโนม

การคัดเลือกยีน—โปรอักเสบไซโตไคน์ส่งเสริมการอักเสบของระบบและได้แก่ อินเตอร์เฟอรอน-แกมมา (IFN ), IFN ตัวรับ 1 (IFN R1), IL-1R1, IL-2, IL-8, IL-17A,NFKB1, NFKB2 และ TNF- . ไซโตไคน์ต้านการอักเสบยับยั้งการทำงานของโปรไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบและรวมถึง IL-1R2, IL-4, IL-10 และ IL-13 ข้อสังเกต IFN 1 อิลลินอยส์-1 , และ IL-6 มีคุณสมบัติในการป้องกันและต้านการอักเสบ (Seruga, Zhang, Bernstein, &แทนน็อค 2008).

การเก็บเลือดและการสร้างพันธุกรรม—กรดจีโนมดีออกซีไรโบนิวคลีอิก (DNA) คือสกัดจากบัฟฟี่โค้ตที่เก็บถาวรโดยใช้ PUREGene DNA Isolation System(อินวิโทรเจน, คาร์ลสแบด, แคลิฟอร์เนีย). จากผู้เข้าร่วม 287 คนที่ได้รับคัดเลือก DNA ถูกกู้คืนจาก 253ผู้เข้าร่วม (เช่น ผู้ป่วย 168 ราย และ FC 85) ตัวอย่างถูกจีโนไทป์โดยใช้ GoldenGateแพลตฟอร์ม genotyping (Illumina, San Diego, CA) และประมวลผลโดยใช้ GenomeStudio(อิลลูมินา, ซานดิเอโก, แคลิฟอร์เนีย).

การเลือกความหลากหลายนิวคลีโอไทด์เดี่ยว (SNP)—เราเลือกส่วนผสมของการติดแท็ก SNP และ SNP ที่วรรณกรรมแนะนำสำหรับการวิเคราะห์ การติดแท็ก SNP คือต้องมีร่วมกัน (กล่าวคือ มีความถี่อัลลีลหายาก มากกว่าหรือเท่ากับ 0.05) ในที่สาธารณะฐานข้อมูล เพื่อให้แน่ใจว่าการวิเคราะห์ความสัมพันธ์ทางพันธุกรรมที่แข็งแกร่ง เราดำเนินการคุณภาพควบคุมการกรองของ SNPs SNP ที่มีอัตราการโทร < 95="" เปอร์เซ็นต์หรือ="">p-ค่าของ< .001="" were="">ดังแสดงในตารางเสริม 1possible>, SNP ทั้งหมด 92 ตัวจากยีนที่คัดเลือก 15 ยีนที่ผ่านตัวกรองการควบคุมคุณภาพทั้งหมดและรวมอยู่ในการวิเคราะห์ความสัมพันธ์ทางพันธุกรรม (IFNG1:5 SNP;IFNGR1:1 สนพ.IL1B:12 SNP;IL1R1:5 SNP;IL1R2:3 SNP;IL2:5 SNP;IL4:8 SNP;IL6:9 SNP;IL8:3 SNP;IL10:8 SNP;IL13:4 SNP;IL17A:5 SNP;NFKB1:11 SNP;NFKB2: 4SNP;TNFA:9 SNP) บทบาทหน้าที่ที่เป็นไปได้ของ SNP ที่เกี่ยวข้องกับความจำเพาะตรวจสอบอาการโดยใช้ PUPASuite 2.0 (Conde et al., 2006)

การวิเคราะห์ทางสถิติ-ความถี่อัลลีลและจีโนไทป์ถูกกำหนดโดยยีนการนับ สมดุล Hardy-Weinberg ได้รับการประเมินโดย Chi-square หรือ Fisher's ที่แน่นอนการทดสอบ มาตรการความไม่สมดุลของการเชื่อมโยง (LD คือ D' และr2) ถูกคำนวณจากจีโนไทป์ของผู้เข้าร่วมด้วย Haploview

4.2. คำจำกัดความของบล็อก haplotype แบบ LD เป็นพื้นฐานบนช่วงความเชื่อมั่นของ D (Gabriel et al., 2002)

Haplotypes ถูกสร้างขึ้นโดยใช้โปรแกรม PHASE เวอร์ชัน 2.1 (Stephens, Smith, &ดอนเนลลี่, 2001). เฉพาะแฮ็ปโลไทป์ที่อนุมานด้วยค่าประมาณความน่าจะเป็นที่มากกว่าหรือเท่ากับ .85มีการวนซ้ำห้าครั้งเพื่อการวิเคราะห์ดาวน์สตรีม Haplotypes ได้รับการประเมินสมมติว่ามีรูปแบบการให้ยา

ตัวบ่งชี้ข้อมูลบรรพบุรุษ (AIMS) ถูกใช้เพื่อลดความสับสนเนื่องจากการแบ่งชั้นประชากร (Halder, Shriver, Thomas, Fernandez, & Frudakis, 2008; Hoggart etอัล., 2003; Tian, Gregersen, & Seldin, 2008) ความเป็นเนื้อเดียวกันในบรรพบุรุษในหมู่ผู้เข้าร่วมได้รับการตรวจสอบโดยการวิเคราะห์องค์ประกอบหลัก (Price et al., 2006) โดยใช้ Helix Tree (Goldenเกลียว, โบซแมน, มอนแทนา). รวมอยู่ในการวิเคราะห์คือ 106 AIMs พีซีสามเครื่องแรกคือเลือกเพื่อปรับให้เข้ากับความสับสนที่อาจเกิดขึ้นเนื่องจากโครงสร้างย่อยของประชากร (เช่น เชื้อชาติ/ชาติพันธุ์) โดยการรวมสามตัวแปรร่วมในแบบจำลองการถดถอยทั้งหมด

สำหรับการทดสอบความสัมพันธ์ แบบจำลองทางพันธุกรรมสามแบบได้รับการประเมินสำหรับแต่ละ SNP: สารเติมแต่ง เด่นและถอย ยกเว้นการปรับปรุงเล็กน้อย (เช่น เดลต้า < 10="" เปอร์เซ็นต์="" )="">ให้เหมาะสมกับข้อมูล โดยเพิ่มความสำคัญของp-value ถูกเลือกสำหรับแต่ละ SNPการวิเคราะห์การถดถอยโลจิสติก ซึ่งควบคุมสำหรับตัวแปรร่วมที่มีนัยสำคัญตลอดจนสำหรับเชื้อชาติ/ชาติพันธุ์ถูกนำมาใช้ในการประเมินความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และกลุ่มความเมื่อยล้าการเป็นสมาชิก ใช้วิธีการแบบย้อนกลับเพื่อสร้างแบบจำลองเชิงเปรียบเทียบ

ยกเว้นเชื้อชาติ/ชาติพันธุ์และเป้าหมายที่รายงานด้วยตนเอง เฉพาะผู้ทำนายที่มี ap-value ของ < .05ถูกเก็บไว้ในรูปแบบสุดท้าย แบบจำลองทางพันธุกรรมมีความพอดีและทั้งที่ไม่ได้ปรับและแบบแปรผันอัตราต่อรองถูกประมาณโดยใช้ STATA เวอร์ชัน 9เช่นเดียวกับที่ทำในการศึกษาก่อนหน้านี้ของเรา (Illi et al., 2012; McCann et al., 2012; C Miaskowski et.al., 2012) ตามคำแนะนำในวรรณคดี (Hattersley & McCarthy, 2005;Rothman, 1990), การดำเนินการควบคุมคุณภาพอย่างเข้มงวดสำหรับข้อมูลจีโนม, ความไม่เป็นอิสระของ SNPs/haplotypes ใน LD และลักษณะการสำรวจของการวิเคราะห์

ไม่ได้ทำการปรับเปลี่ยนสำหรับการทดสอบหลายครั้ง นอกจากนี้ SNPs ที่สำคัญที่ระบุในการวิเคราะห์สองตัวแปรได้รับการประเมินเพิ่มเติมโดยใช้การวิเคราะห์การถดถอยที่ควบคุมสำหรับความแตกต่างในลักษณะฟีโนไทป์ ความสับสนที่อาจเกิดขึ้นเนื่องจากประชากรการแบ่งชั้นและการแปรผันของ SNPs/haplotypes อื่น ๆ ภายในยีนเดียวกัน เท่านั้นSNPs ที่ยังคงมีนัยสำคัญถูกรวมไว้ในการนำเสนอผลลัพธ์ขั้นสุดท้ายดังนั้นสมาคมอิสระที่มีนัยสำคัญที่รายงานจึงไม่น่าจะเกิดจากโอกาส. มีการรายงานการเชื่อมโยงที่ยังไม่ได้ปรับปรุงสำหรับ SNP ทั้งหมดที่ผ่านเกณฑ์การควบคุมคุณภาพในตารางเสริม 1 เพื่อให้สามารถเปรียบเทียบและวิเคราะห์เมตาได้ในภายหลัง

ผลลัพธ์

ลักษณะผู้เข้าร่วม

กลุ่มตัวอย่างทั้งหมดซึ่งเป็นเพศชายร้อยละ 46.2 และเพศหญิงร้อยละ 53.8 ประกอบด้วยเนื้องอกวิทยา 167 รายผู้ป่วยนอกและ 85 FCs ผู้เข้าร่วมส่วนใหญ่มีการศึกษาที่ดีและคอเคเซียนมีอายุเฉลี่ย 61.5 ปี คะแนน KPS เฉลี่ยเท่ากับ 92 และผู้เข้าร่วมเฉลี่ยมีมากกว่าสี่เงื่อนไขร่วมกัน ผู้ป่วยประมาณร้อยละ 49 เป็นมะเร็งต่อมลูกหมาก38 เปอร์เซ็นต์เป็นมะเร็งเต้านม 7 เปอร์เซ็นต์มีเนื้องอกในสมอง และ 6 เปอร์เซ็นต์เป็นมะเร็งปอด เราพบว่าไม่มีความแตกต่างที่มีนัยสำคัญระหว่างคะแนนความอ่อนล้าในตอนเช้าของผู้ป่วยและ FCs (2.3 ± 2.0เทียบกับ 2.3 ± 1.9 ตามลำดับ) และความเหนื่อยล้าในตอนเย็น (4.2 ± 2.0 เทียบกับ 4.5 ± 2.0 ตามลำดับ)ที่การลงทะเบียน

ความแตกต่างของฟีโนไทป์ระหว่างคลาสเมื่อยล้าตอนเช้า

เมื่อเทียบกับกลุ่มที่มีความเหนื่อยล้าในตอนเช้าต่ำมาก (n= 82 [32.5 เปอร์เซ็นต์ ]), ผู้เข้าร่วมในชนชั้นต่ำและชนชั้นสูง (รวมกันn= 170 [67.5 เปอร์เซ็นต์ ]) อายุน้อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญและมีจำนวนโรคร่วมที่สูงขึ้นและคะแนน KPS ที่ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญ (ตารางที่ 1) ภายในระดับความเหนื่อยล้าในตอนเช้าต่ำมาก เราไม่พบความแตกต่างระหว่างผู้ป่วย ({{0}}.7 ± 1.0) และคะแนน FCs ({{0}}.9 ± 0.9) ของความเหนื่อยล้าในตอนเช้าเมื่อลงทะเบียนเรียน ภายในเช้าต่ำและสูงระดับความล้า เราไม่พบความแตกต่างระหว่างในผู้ป่วย (3.1 ± 1.8) และ FCs' (3.0 ± 2.0)เรตติ้งของความเหนื่อยล้าตอนเช้าที่ลงทะเบียน

ยีนของผู้สมัครวิเคราะห์สำหรับชั้นเรียนเมื่อยล้าตอนเช้า

จาก 5 SNPs ที่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างคลาสความเหนื่อยล้าในช่วงเช้า(ตารางเสริม 1) สองความสัมพันธ์ในยีนหนึ่งยังคงมีนัยสำคัญในการวิเคราะห์การถดถอยหลายตัวแปร (เช่นTNFArs1800629,TNFArs3093662). สำหรับ SNP ทั้งสองโมเดลที่โดดเด่นเหมาะสมกับข้อมูลมากที่สุด (ทั้งp = 0.006).

energy cistanche pillls (23)

การวิเคราะห์การถดถอยของยีนผู้สมัครสำหรับชั้นเรียนเมื่อยล้าตอนเช้า

เพื่อที่จะประเมินขนาดได้ดีขึ้น (เช่น อัตราต่อรอง OR) และความแม่นยำ (95 เปอร์เซ็นต์ช่วงความเชื่อมั่น, CI) ของจีโนไทป์ในการเป็นสมาชิกชั้นเรียนเมื่อยล้าตอนเช้า ตัวแปรหลายตัวแบบจำลองการถดถอยโลจิสติกเหมาะที่จะเปรียบเทียบทั้งสองคลาส นอกจากจีโนไทป์แล้วลักษณะทางฟีโนไทป์ที่รวมอยู่ในแบบจำลอง ได้แก่ อายุ คะแนน KPS และการรายงานตนเองและการประมาณการจีโนมของเชื้อชาติ/ชาติพันธุ์ (ตารางที่ 2)ในการวิเคราะห์การถดถอยสำหรับTNFArs1800629 เป็น heterozygous หรือ homozygous สำหรับอัลลีล A ที่หายาก (GG เทียบกับ GA บวก AA) สัมพันธ์กับอัตราต่อรองของ . ที่ลดลง 52 เปอร์เซ็นต์เป็นกลุ่มอาการเมื่อยล้าตอนเช้าสูง (รูปที่ 1A) ในการวิเคราะห์การถดถอยสำหรับTNFArs309662 เป็น heterozygous หรือ homozygous สำหรับ G allele ที่หายาก (AA เทียบกับ AGบวก GG) มีความเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้น 6.59-เท่าในโอกาสของการอยู่ในระดับสูงกลุ่มอาการอ่อนเพลียตอนเช้า (ภาพที่ 1B)

ความแตกต่างของฟีโนไทป์ระหว่างคลาสเมื่อยล้าตอนเย็น

เมื่อเทียบกับคลาส Low ตอนเย็น ผู้เข้าร่วมในคลาสปานกลางและสูงอายุน้อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญ มีคะแนน KPS ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญ และมีแนวโน้มที่จะมีบุตรอาศัยอยู่ที่บ้าน (ตารางที่ 2) ภายในคลาส Low ตอนเย็นเหนื่อย เราพบว่าไม่มีความแตกต่างระหว่างคะแนนของผู้ป่วย (1.2 ± 1.2) และ FCs (1.2 ± 0.8) ของผู้ป่วย (1.2 ± 1.2)การลงทะเบียน. ในทำนองเดียวกัน เราไม่พบความแตกต่างในช่วงเย็นปานกลางและสูงระดับความล้าระหว่างผู้ป่วย (4.5 ± 1.8) และ FCs (4.8 ± 1.8) คะแนนของความเหนื่อยล้าตอนเย็นที่การลงทะเบียน.

ยีนของผู้สมัครวิเคราะห์สำหรับชั้นเรียนเมื่อยล้าตอนเย็น

จาก 8 SNPs ที่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างคลาสความเหนื่อยล้าในตอนเย็นทั้งสองคลาส(ตารางเสริม 1) หนึ่งความสัมพันธ์ในแต่ละยีนทั้งสองยังคงมีนัยสำคัญในการวิเคราะห์การถดถอยหลายตัวแปร (เช่นIL4rs2243248,TNFArs2229094) สำหรับ SNP ทั้งสอง aรูปแบบที่โดดเด่นเหมาะสมกับข้อมูลมากที่สุด

การวิเคราะห์การถดถอยของยีนผู้สมัครสำหรับชั้นเรียนที่เหนื่อยล้าตอนเย็น

เพื่อที่จะประเมินขนาด (เช่น OR) และความแม่นยำ (95 เปอร์เซ็นต์ CI) ของจีโนไทป์ได้ดีขึ้นสมาชิกชั้นเรียนความเมื่อยล้าตอนเย็น แบบจำลองการถดถอยโลจิสติกหลายตัวแปรมีความเหมาะสมเปรียบเทียบทั้งสองคลาส นอกจากจีโนไทป์แล้ว ลักษณะฟีโนไทป์ที่รวมอยู่ในแบบจำลองคืออายุและการรายงานตนเองและการประมาณการจีโนมของเชื้อชาติ/ชาติพันธุ์(ตารางที่ 3).ในการวิเคราะห์การถดถอยสำหรับIL4rs2243248 เป็น heterozygous หรือ homozygous สำหรับของหายากG allele (TT เทียบกับ TG plus GG) สัมพันธ์กับอัตราการเป็นเจ้าของที่ลดลง 70 เปอร์เซ็นต์สู่ระดับความเหนื่อยล้ายามเย็นที่สูงขึ้น (รูปที่ 2A) ในการวิเคราะห์การถดถอยสำหรับTNFArs2229094 เป็น heterozygous หรือ homozygous สำหรับอัลลีล C ที่หายาก (TT เทียบกับ TC บวก CC) คือเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้น 3.75-เท่าในความเหนื่อยล้าในยามเย็นคลาส (รูปที่ 2B)

energy cistanche pillls (23)