Crosstalk ระหว่าง Gut Microbiota และ Host Immunity: ผลกระทบต่อการอักเสบและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน (2)
Oct 24, 2023
7.2. การติดเชื้อในทางเดินอาหาร
จุลินทรีย์ในลำไส้สามารถปกป้องโฮสต์หรือเพิ่มความเสี่ยงของการติดเชื้อจากเชื้อโรคภายนอก ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับบริบท บทบาทของไมโครไบโอมในฐานะพลังป้องกันได้รับการสนับสนุนโดยการวิจัยที่ระบุว่าไมโครไบโอมที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะของทารกแรกเกิดมีแนวโน้มที่จะถูกรุกรานจากเชื้อโรคได้ง่ายกว่า [222] มีกลไกที่แตกต่างกันหลายประการซึ่ง commensals สามารถป้องกันการตั้งอาณานิคมโดยเชื้อโรคและป้องกันการติดเชื้อ รวมถึงการแข่งขันแย่งชิงทรัพยากร การปล่อยแบคทีเรียและการผลิตสารต้านจุลชีพ [237–241] ในทางตรงกันข้าม เมตาบอไลต์ของไมโครไบโอม เช่น 4-กรดเมทิลเบนโซอิก, 3,4-กรดไดเมทิลเบนโซอิก, กรดเฮกซาโนอิก และกรดเฮปตาโนอิก ได้แสดงให้เห็นว่าเพิ่มความเสียหายของเยื่อบุลำไส้ ดังที่เห็นได้จากเชื้ออีโคไลในลำไส้ ในแบบจำลองอวัยวะบนชิป [223] นอกจากนี้ ส่วนลอยเหนือตะกอนที่นำมาจาก Escherichia albertii ที่พบโดยทั่วไปยังสามารถเพิ่มความรุนแรงของสายพันธุ์ E. coli ที่ทำให้เกิดอาการท้องร่วง ส่งผลให้ TLR5-การเพิ่มขึ้นของ IL-8 เป็นสื่อกลาง และการตอบสนองต่อการอักเสบโดยรวมที่เพิ่มขึ้นโดยเซลล์ในลำไส้ของโฮสต์ [242]. การมีอยู่ของส่วนร่วมและการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของไมโครไบโอมเชื่อมโยงกับความไวต่อการติดเชื้อของสิ่งมีชีวิตเช่น Clostridium difficile, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, Enterococcus spp. ที่ทนต่อ vancomycin และ Citrobacter rodentium [238,239,241,243–245] หนึ่งในตัวอย่างที่ดีที่สุดเกี่ยวข้องกับ CDI โดยที่เซลล์ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติถูกกระตุ้นโดย C. difficile-ทอกซิน ผ่านทางการอักเสบและ TLR4, TLR5 และเส้นทางการส่งสัญญาณที่มีโอลิโกเมอไรเซชันโดเมนที่มีโปรตีน 1 (NOD1) ซึ่งจับกับนิวคลีโอไทด์ [246,247] ไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบจำนวนมาก (เช่น อินเตอร์ลิวคิน (IL)-12, IL-1 , IL-18, อินเตอร์เฟอรอน-แกมมา (IFN- ) และปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก (TNF )) และคีโมไคน์ (MIP-1a, MIP-2 และ IL-8) ถูกสร้างขึ้นในเวลาต่อมา ส่งผลให้ความสามารถในการซึมผ่านของเยื่อเมือกเพิ่มขึ้น การเสื่อมสภาพของแมสต์เซลล์ การตายของเซลล์เยื่อบุผิว และการแทรกซึมของนิวโทรฟิลิก [248] . ที่สำคัญ CDI มักเป็นผลมาจากการหยุดชะงักของจุลินทรีย์ในลำไส้ที่ใช้ยาปฏิชีวนะเป็นสื่อกลาง [249] การกำจัดแบคทีเรียที่เป็นประโยชน์ในลำไส้ด้วยยาปฏิชีวนะบางชนิด โดยเฉพาะคลินดามัยซิน ช่วยให้ C. difficile เจริญเติบโตได้ [250] ส่งผลให้เกิดอาการลำไส้ใหญ่บวมและท้องร่วงตามมา [251,252] นอกจากภาวะ dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้แล้ว จำนวนเซลล์ภูมิคุ้มกัน เช่น เซลล์ที่แสดงออกของ Th17- และ IL-17- สามารถส่งเสริม CDI ที่เกิดซ้ำได้ [253] เมื่อเปรียบเทียบกันแล้ว ILC-33-ที่กระตุ้นการทำงานของ IL สามารถป้องกัน CDI [254] ได้ เนื่องจากการสูญเสียจุลินทรีย์ในลำไส้เป็นสาเหตุหลักของ CDI การแทรกแซงเพื่อฟื้นฟูจุลินทรีย์จึงอาจมีคุณค่าในการรักษา พรีไบโอติก เช่น ใยอาหารและผลพลอยได้จากการหมัก เช่น SCFA เป็นวิธีการรักษา CDI ที่เป็นไปได้ ตัวอย่างเช่น ใยอาหาร เช่น เพคติน สามารถฟื้นฟูจุลินทรีย์ในลำไส้ให้คงอยู่ได้ (แสดงโดย Lachnospiraceae ที่เพิ่มขึ้น และ Enterobacteriaceae ที่ลดลง) และบรรเทาอาการอักเสบหลังจากการอักเสบของลำไส้ใหญ่ที่เกิดจาก C. difficile [255] Clostridium butyricum แบคทีเรียที่สร้างบิวทิเรตนั้นพบในทำนองเดียวกันเพื่อป้องกัน CDI โดยการเพิ่มเซลล์นิวโทรฟิล, Th1 และเซลล์ Th17 ในระยะแรกของการติดเชื้อ สิ่งนี้ไม่ขึ้นอยู่กับการส่งสัญญาณ GPR43 และ GPR109a [256] ตามที่กล่าวไว้ในหัวข้อ 6.2 CDI สามารถรักษาได้อย่างมีประสิทธิผลโดย FMT [152] FMT ได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมในการศึกษาก่อนหน้านี้ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการบำบัดระบบนิเวศจุลินทรีย์ซึ่งประกอบด้วยแบคทีเรีย 33 สายพันธุ์ที่แยกได้จากอุจจาระของมนุษย์ สามารถรักษาอาการลำไส้ใหญ่บวม C. difficile ที่ดื้อต่อยาปฏิชีวนะได้ [257] ข้อสังเกตที่คล้ายกันนี้เกิดขึ้นเมื่อใช้การบำบัดระบบนิเวศจุลินทรีย์กับการติดเชื้อ Salmonella typhimurium [258] การค้นพบนี้เน้นย้ำว่าการปรับจุลินทรีย์ในลำไส้และการตอบสนองของภูมิคุ้มกันอย่างเหมาะสมมีความจำเป็นในการป้องกันและต่อสู้กับการติดเชื้อ
ผลของการรักษาอาการท้องผูก
7.3. โรคลำไส้อักเสบ
โรคลำไส้อักเสบ (IBD) เกิดขึ้นเนื่องจากความบกพร่องในปัจจัยต่างๆ เช่น สภาพแวดล้อม จุลินทรีย์ในลำไส้ ระบบภูมิคุ้มกัน และปัจจัยทางพันธุกรรม IBD เกี่ยวข้องกับการอักเสบเรื้อรังของระบบทางเดินอาหาร โรคโครห์น (CD) และอาการลำไส้ใหญ่บวมเป็นแผล (UC) เป็นเงื่อนไขทางคลินิกที่แตกต่างกันสองประการของ IBD โดยพิจารณาจากลักษณะทางจุลพยาธิวิทยา ตำแหน่งของโรคในทางเดินอาหาร และอาการ [259] ใน IBD แบคทีเรีย mucolytic และแบคทีเรียที่ทำให้เกิดโรคจะสลายสิ่งกีดขวางของเยื่อเมือกและเพิ่มการบุกรุกของเชื้อโรคเข้าไปในเนื้อเยื่อลำไส้ส่วนลึก [224,260–262] การเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้มีการเชื่อมโยงอย่างมากกับการพัฒนาและความก้าวหน้าของ IBD ผู้ป่วย IBD แสดงจำนวน Firmicutes ที่ลดลงและการขยายตัวของ Proteobacteria, Bacteroidetes, Enterobacteriaceae และ Bilophila [263–265] นอกจากนี้ แบคทีเรียที่ทำให้เกิดการอักเสบหลายชนิดยังถูกเคลือบด้วย IgA ดังที่เห็นในผู้ป่วย IBD และโมเดลเมาส์ที่ลำไส้ใหญ่อักเสบ [266,267] จุลินทรีย์ในลำไส้ดูเหมือนจะมีบทบาทโดยตรงในการพัฒนา IBD โดยอาศัยหลักฐานที่แสดงว่าหนูปลอดเชื้อโรคได้รับการป้องกันจากอาการลำไส้ใหญ่บวม [268] สิ่งนี้ได้รับการเสริมด้วยการค้นพบว่าการฝังจุลินทรีย์ในลำไส้จากหนู IBD ไปยังหนูปลอดเชื้อโรคส่งผลให้เกิด IBD สำหรับกลุ่มหลัง [268] ในทำนองเดียวกัน เขื่อนที่มี IBD สามารถถ่ายโอน 'IBD microbiota' ไปยังลูกหลานได้ ซึ่งลูกสุนัขได้ลดความหลากหลายของจุลินทรีย์และมีเซลล์ B หน่วยความจำสลับคลาสและเซลล์ Treg ในลำไส้ใหญ่น้อยลง [269] การเชื่อมโยงที่แข็งแกร่งระหว่าง microbiota และ IBD ได้ก้าวไปข้างหน้าแนวทาง metagenomic เพื่อช่วยระบุเป้าหมายการวินิจฉัยและการรักษาได้ดียิ่งขึ้น [270] มีการเสนอ FMT เป็นวิธีการรักษาที่เป็นไปได้ โดยพบว่าผู้ป่วย UC ที่ได้รับการรักษามี Faecalibaterium ในปริมาณเพิ่มขึ้น ซึ่งสอดคล้องกับเซลล์ ROR t + Th17 ที่น้อยลง และเซลล์ Treg ของ Foxp3+ CD4+ Treg [166] มากขึ้น การบริหาร SCFAs ถือเป็นแนวทางการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับผู้ป่วย IBD [271] หลักฐานสนับสนุน ได้แก่ การยับยั้งการตอบสนองของนิวโทรฟิลที่ทำให้เกิดการอักเสบโดยอาศัย butyrate เช่น NETs ในหนูที่เป็นโรคโคลิติก [272] มีรายงานที่ขัดแย้งกันว่าใยอาหารซึ่งเป็นสารตั้งต้นของ SCFA อาจเป็นประโยชน์สำหรับผู้ป่วย IBD หรือไม่ ในด้านหนึ่ง พบว่ามีเส้นใยหลายชนิดผสมกันเพื่อต่อต้านการอักเสบในลำไส้โดยการเพิ่ม IL-10 และเซลล์ Treg [273] ในทางตรงกันข้าม ผลการวิจัยของเราบ่งชี้ถึงการแบ่งขั้วในปฏิกิริยาเส้นใยพรีไบโอติกสำหรับหนูที่มีอาการจุกเสียด โดยที่เพคตินสามารถบรรเทาอาการอักเสบได้เมื่อเทียบกับอินนูลิน ซึ่งทำให้พยาธิสภาพของโรครุนแรงขึ้น [274] นอกจากนี้ การศึกษาของเรายังชี้ให้เห็นว่า butyrate อาจเป็นสารเมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์ที่เป็นอันตรายโดยการเพิ่มการส่งสัญญาณการอักเสบของ NLRP3 [274] ค็อกเทลโปรไบโอติกช่วยบรรเทาอาการอักเสบได้โดยการเปลี่ยนจุลินทรีย์ในลำไส้ไปเป็นสารต้านการอักเสบซึ่งรวมถึง Akkermansia และ Bifidobacterium [275] การค้นพบเหล่านี้บ่งชี้โดยรวมว่าจำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติมเพื่อทำความเข้าใจเส้นใยพรีไบโอติกและ SCFA ใน IBD ก่อนที่จะนำไปใช้ในคลินิก นอกจาก SCFA แล้ว กรดน้ำดีทุติยภูมิยังมีส่วนเกี่ยวข้องใน IBD DCA ได้รับการยอมรับอย่างดีในการกระตุ้นลำไส้อักเสบ [276,277] ส่วนหนึ่งอาจเป็นเพราะการยับยั้งการทำงานของเซลล์ Paneth ที่ใช้กรดน้ำดี [278] อย่างไรก็ตาม กรดน้ำดีทุติยภูมิที่เกี่ยวข้องกับการผ่าตัดถุงน้ำดี รวมถึง DCA ช่วยบรรเทาอาการลำไส้ใหญ่บวมในหนูโดยการยับยั้งการสรรหาโมโนไซต์/มาโครฟาจ [279] นอกจากนี้ UDCA ยังสามารถลดความรุนแรงของลำไส้ใหญ่ได้ด้วยการป้องกันการสูญเสีย Clostridium Cluster XIVa และเพิ่มความอุดมสมบูรณ์ของ A. muciniphila [280] ผลที่แตกต่างกันของกรดน้ำดีอาจเกี่ยวข้องกับโครงสร้างทางเคมีและมอยอิตีคอนจูเกตที่อาจเกิดขึ้น ตัวอย่างเช่น กรดน้ำดีทุติยภูมิที่มีซัลเฟตอาจออกฤทธิ์กระตุ้นการอักเสบได้มากกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับกรดน้ำดีที่ไม่เชื่อมต่อกัน ดังที่เห็นในผู้ป่วย IBD [281] แน่นอนว่าจำเป็นต้องมีโปรไฟล์การเผาผลาญมากขึ้นเพื่อทำความเข้าใจโปรไฟล์ของกรดน้ำดีในผู้ป่วย IBD และพิจารณาผลที่เป็นบวกหรือต้านการอักเสบของกรดน้ำดีแต่ละประเภท โดยทั่วไป ปรากฏว่าทั้ง SCFA และกรดน้ำดีทุติยภูมิมีฤทธิ์ต้านการอักเสบในลำไส้ (รูปที่ 1A, B) ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมามีการระบุยีนที่อ่อนแอหลายอย่างที่เพิ่มความเสี่ยงต่อ IBD การวิจัยในปัจจุบันมุ่งเน้นไปที่แนวคิดที่ว่า ความบกพร่องทางพันธุกรรม โรค dysbiosis และปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม เช่น ยาปฏิชีวนะ ทำงานร่วมกันเพื่อ IBD โปรตีนที่ประกอบด้วยโดเมนโอลิโกเมอไรเซชันที่มีผลผูกพันกับนิวคลีโอไทด์ 2 (NOD2 ซึ่งเป็นโปรตีนการจดจำภายในเซลล์ทางภูมิคุ้มกัน) ระบุถึงมูรามิลไดเปปไทด์ในเซลล์ (MDP) ซึ่งเป็นส่วนประกอบสำคัญของผนังเซลล์แบคทีเรีย [282] การสูญเสียฟังก์ชัน NOD2 บั่นทอนการยับยั้งการกระตุ้น TLR2-โดยอาศัยสื่อกลางของ NF-κB ส่งผลให้การตอบสนองของ Th1 ทำงานมากเกินไป และความทนทานต่อภูมิคุ้มกันต่อจุลินทรีย์ลดลง [282] ยิ่งไปกว่านั้น ยีนอื่นๆ อีกหลายยีนที่เพิ่มความไวต่อ IBD รวมถึง 16-เช่น 1 (ATG16L1) ที่เกี่ยวข้องกับการกินตัวเองโดยอัตโนมัติ), โปรตีนที่ประกอบด้วยโดเมนที่ประกอบด้วยโดเมนการคัดเลือกแคสเปส 9 (Card9) และโดเมนเลคตินแฟมิลี 7 สมาชิก A (CLEC7A) ควบคุมการตอบสนองของทีเซลล์ผิดปกติ และสร้างภาวะ dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้ ซึ่งมีส่วนทำให้เกิด IBD [283–285] การศึกษาในอนาคตควรสำรวจว่ามีความหลากหลายนิวคลีโอไทด์เดี่ยวในยีนที่เกี่ยวข้องกับการผลิตเมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์สำหรับผู้ป่วย IBD หรือไม่
ประโยชน์ของ Cistanche Tubulosa-เสริมสร้างระบบภูมิคุ้มกัน
7.4. มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก (CRC)
วรรณกรรมที่มีจำนวนเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ ชี้ให้เห็นถึงบทบาทของจุลินทรีย์ในการพัฒนาและการลุกลามของมะเร็ง ในสถานการณ์ที่ระบบภูมิคุ้มกันมีการพัฒนาที่ไม่เหมาะสม ภาวะ dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้จะมีความเสี่ยงสูง และการขยายตัวของจุลินทรีย์บางชนิดอาจส่งผลให้เกิดการผลิตสารพิษต่อการกลายพันธุ์ [286] จีโนทอกซินเหล่านี้รวมถึงแบคเทอรอยเดส ฟราจิลิส ทอกซิน (Bft), ทอกซินที่ช่วยขยายไซโตเลธาล (CDT) และโคลิแบ็กติน [225] อย่างไรก็ตาม สิ่งเหล่านี้เน้นย้ำถึงสารพิษที่เกี่ยวข้องกับแบคทีเรียจำนวนเล็กน้อยเท่านั้น ซึ่งจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อระบุและทำความเข้าใจศักยภาพของสารก่อมะเร็งด้วยจุลินทรีย์ในลำไส้อย่างครบถ้วน [225] ติ่งเนื้องอกและติ่งเนื้อเป็นรอยโรคที่เกิดจากมะเร็ง 2 รอยโรคที่มักลุกลามไปสู่มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก (CRC) ในคนไข้ที่เป็นเนื้องอก หลายชนิดรวมทั้ง Bilophila, Desulfovibrio, Mogibacterium และ phylum Bacteroidetes จะเพิ่มขึ้นในอุจจาระ ในขณะที่ผู้ป่วยที่มีติ่งเนื้อหยักแสดงการเพิ่มขึ้นของแท็กซ่า Fusobacteria และคลาส Erysipelotrichia [226] Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) มีลักษณะเป็นจุลินทรีย์ที่สำคัญในการลุกลามของซีอาร์ซี [287,288] F. nucleatum ส่งเสริมการส่งสัญญาณ TLR4 และการส่งสัญญาณ E-cadherin/ -catenin ซึ่งท้ายที่สุดจะนำไปสู่การกระตุ้น NF-κB และลดการแสดงออกของ miR-1322 [289] micro-RNA ตามกฎข้อบังคับ เช่น miR-1322 สามารถควบคุมการแสดงออกของ CCL20 ซึ่งเป็นไซโตไคน์ที่ส่งเสริมการแพร่กระจายของซีอาร์ซีได้โดยตรง งานวิจัยอื่นๆ ชี้ว่า F. nucleatum adhesin A (FadA) เป็นปัจจัยสำคัญในการเกิดความรุนแรงที่ทำให้ F. nucleatum สามารถเกาะติด บุกรุก และกัดกร่อนเยื่อบุผิวของลำไส้ใหญ่ได้ [227] เมื่อเร็วๆ นี้ การศึกษาชิ้นหนึ่งพบว่า F. nucleatum สามารถส่งเสริมซีอาร์ซีได้โดยการยับยั้งภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกโดยการกระตุ้นตัวรับการยับยั้ง CEACAM1 และ TIGIT1 ซึ่งควบคุมเซลล์ NK และทีเซลล์ [290] นอกจากนี้ สายพันธุ์ F. nucleatum Fn 7-1 ยังแสดงให้เห็นว่าทำให้การพัฒนา CRC รุนแรงขึ้นโดยการยกระดับการตอบสนองของ Th17 [74] การค้นพบนี้เกี่ยวกับ F. nucleatum น่าตกใจเพราะนี่คือแบคทีเรียที่สร้าง SCFA [291] และโดยทั่วไปแล้ว SCFA ได้รับการเน้นว่าเป็นหนทางในการรักษาโรคที่มีศักยภาพสำหรับโรคที่มีการอักเสบหลายชนิด F. nucleatum ผลิตอะซิเตตและบิวไทเรตเป็นส่วนใหญ่ โดยเมื่อเร็วๆ นี้ได้มีการเสนอแนะว่า F. nucleatum ชักนำ Th17 ผ่านทางตัวรับกรดไขมันอิสระ 2 (FFAR2) ซึ่งเป็นตัวรับ SCFA [74] อย่างไรก็ตาม การสูญเสีย FFAR2 ในหนูทำให้ปริมาณแบคทีเรียในเนื้องอกรุนแรงขึ้น และ DCs ที่ถูกกระตุ้นมากเกินไป ในที่สุดก็ส่งเสริมการอ่อนเพลียของทีเซลล์ [292] นอกจากนี้ บิวเทรตจากใยอาหารยังพบว่ามีการเผาผลาญน้อยลงในเซลล์ซีอาร์ซี เนื่องจากผลของ Warburg ทำให้สามารถทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้ง HDAC และส่งเสริมอะซิติเลชั่นของยีนที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ [293] การค้นพบนี้เน้นย้ำว่าผลทางพยาธิวิทยาของ F. nucleatum อาจเป็นอิสระจาก SCFA แต่จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อพิจารณาความเป็นไปได้นี้ กลไกที่นำเสนออีกประการหนึ่งในการพัฒนา CRC ชี้ให้เห็นว่าการบริโภคน้ำตาล โปรตีน และไขมันในปริมาณที่มากเกินไปสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตของจุลินทรีย์ที่ทนต่อน้ำดี ซึ่งเพิ่มการผลิตกรดน้ำดีทุติยภูมิ เช่น DCA และ LCA และผลพลอยได้ เช่นไฮโดรเจนซัลไฟด์ กรดน้ำดีทุติยภูมิที่มากเกินไปเป็นพิษต่อพันธุกรรมและอาจก่อให้เกิดสภาพแวดล้อมที่ทำให้เกิดการอักเสบซึ่งอาจส่งเสริมการพัฒนาซีอาร์ซีได้ [226] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง DCA สามารถกระตุ้นการก่อมะเร็งในลำไส้ได้โดยการกระตุ้นการปล่อย metalloprotease ADAM ที่ขึ้นกับตัวรับของผิวหนัง-17 [294]
ผลของการรักษาอาการท้องผูก
DCA ยังกระตุ้นการส่งสัญญาณ -catenin [295] และกระตุ้นการเปลี่ยนแปลงที่ร้ายแรงใน Lgr5-แสดงออก (Lgr5+) เซลล์ต้นกำเนิดมะเร็ง [296] สำหรับการเจริญเติบโตและการรุกรานของซีอาร์ซี อย่างไรก็ตาม แบคทีเรียที่เกี่ยวข้องกับการผลิตกรดน้ำดีทุติยภูมิ เช่น Clostridium cluster XlVa ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วย IBD ซึ่งมาพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงที่ลดลงของกรดน้ำดีปฐมภูมิไปเป็นทุติยภูมิ [297] นอกจากกรดน้ำดีแล้ว โฟเลตของจุลินทรีย์ในลำไส้ยังอาจทำให้การเกิดโรค CRC แย่ลงโดยการกระตุ้นการส่งสัญญาณ AhR และขยายระดับ Th17 [298] เช่นเดียวกับ SCFA จำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติมเพื่อแยกแยะผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นจากการเกิดเนื้องอกของกรดน้ำดีที่ได้มาจากจุลินทรีย์ในลำไส้ มีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ขึ้นกับจุลินทรีย์ที่แตกต่างกันในซีอาร์ซี ในแง่ของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ การเพิ่มประสิทธิภาพของ A. muciniphila ช่วยให้เกิดโพลาไรเซชันของมาโครฟาจ M1 ในรูปแบบที่ขึ้นอยู่กับ NLRP{13}} ซึ่งยับยั้งการสร้างเนื้องอกในลำไส้ใหญ่ [299] ในทำนองเดียวกัน E. coli ที่เกาะติดในลำไส้สามารถเพิ่ม-10-IL ที่สร้างมาโครฟาจ ซึ่งจำกัดการอักเสบในลำไส้และจำกัดการก่อตัวของเนื้องอก [300] ในแง่ของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว จุลินทรีย์ dysbiosis จะกระตุ้น CD8+ ทีเซลล์มากเกินไป เพื่อส่งเสริมการอักเสบเรื้อรังและความอ่อนล้าของทีเซลล์ตั้งแต่เนิ่นๆ ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดความไวต่อเนื้องอกในลำไส้ใหญ่ [301] เซลล์มะเร็งในลำไส้ยังสามารถตอบสนองต่อไมโครไบโอตาได้ด้วยการกระตุ้นการหลั่ง IL-6 ที่ขึ้นกับแคลซินิวริน ซึ่งส่งเสริมการแสดงออกของเนื้องอกของโมเลกุลที่ยับยั้งร่วมกัน B7H3/B7H4 ซึ่งลดทีเซลล์ต้านเนื้องอก CD8+ [302] เมื่อเปรียบเทียบกันแล้ว การแนะนำ Helicobacter hepaticus กระตุ้นให้เกิดเซลล์ T follicular helper ซึ่งช่วยฟื้นฟูภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอกในโมเดล CRC ของเมาส์ [303] เมื่อเปรียบเทียบกับมาโครฟาจและเซลล์ Th17 พบเซลล์ δ และทีเซลล์หน่วยความจำถิ่นที่ความถี่ต่ำกว่าในเนื้อเยื่อลำไส้ใหญ่ของผู้ป่วยซีอาร์ซี [60] เป็นเรื่องน่าสนใจที่จะตรวจสอบว่าสามารถพัฒนาแผงเซลล์ภูมิคุ้มกันเพื่อการวินิจฉัยโรคซีอาร์ซีในระยะเริ่มแรกได้หรือไม่
cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน
7.5. มะเร็งเซลล์ตับ (HCC)
มะเร็งเซลล์ตับ (HCC) ซึ่งเป็นมะเร็งตับปฐมภูมิที่พบบ่อยที่สุด เป็นสาเหตุอันดับที่สี่ของการเสียชีวิตจากโรคมะเร็งทั่วโลก [304] สาเหตุหลักของการเกิดโรค HCC มาจากโรคตับที่มีอยู่ก่อน เช่น โรคไขมันพอกตับที่ไม่ได้เกิดจากแอลกอฮอล์ (NAFLD) และไขมันพอกตับอักเสบ ที่ทำให้เกิดโรคตับแข็ง [305] สิ่งนี้มีความซับซ้อนมากขึ้นโดยผู้ป่วย NAFLD อื่นๆ ซึ่งรวมถึงภาวะดื้อต่ออินซูลิน โรคอ้วน และความผิดปกติของเมตาบอลิซึมที่ส่งเสริมการอักเสบของตับและการสร้างเนื้องอกเพิ่มเติมผ่านทาง IL-6 และ TNF- [306] ตับคือ 'จุดแรก' สำหรับเลือดดำที่มาจากลำไส้ ทำให้เสี่ยงต่อจุลินทรีย์ในลำไส้ผ่านการเคลื่อนย้ายของจุลินทรีย์ข้ามสิ่งกีดขวางในลำไส้-เยื่อบุผิว หรือการสัมผัสกับสารเมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์ที่ถูกดูดซึม [307] ผลกระทบที่รู้จักกันดีที่กล่าวมาข้างต้นของภาวะ dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้ รวมถึงการหยุดชะงักของสิ่งกีดขวางในลำไส้ การเคลื่อนย้ายของจุลินทรีย์เข้าสู่กระแสเลือด และการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต่อการอักเสบที่ตามมาผ่านการเหนี่ยวนำ PRR โดย PAMP เช่น LPS มีความสัมพันธ์อย่างมากกับการเกิดโรคของ NAFLD โรคตับแข็งและ HCC [228,307] แม้ว่าจะมีการคิดกันมานานแล้วว่า dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้เกิดขึ้นก่อนการพัฒนาของ HCC แต่ความสัมพันธ์เชิงสาเหตุนี้ยังไม่ได้รับการสำรวจในเชิงลึกจนกระทั่งเมื่อไม่นานมานี้ เบฮารี, ราโปโซ และคณะ เมื่อไม่นานมานี้ ก่อนที่ HCC จะลุกลาม ภาวะ dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้นั้นสอดคล้องกันกับอาการบาดเจ็บที่ตับที่เริ่มมีอาการในระยะแรก ตามมาด้วยการตอบสนองของไซโตไคน์ที่เป็นสื่อกลางของ Th1- และ Th{13}}ของ LPS [308] การตรวจสอบเพิ่มเติมควรพิจารณาว่าภาวะ dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้เป็นสาเหตุหรือผลของการบาดเจ็บที่ตับก่อน HCC หรือไม่ Enterobacteriaceae และ Streptococcus ที่เพิ่มขึ้น และการลดลงของ Akkermansia ควบคู่ไปกับระดับสารไกล่เกลี่ยการอักเสบที่เพิ่มขึ้น เช่น CCL3, CCL4, CCL5, IL-8 และ IL-13 ได้รับการบันทึกไว้ในผู้ป่วย HCC ที่เกี่ยวข้องกับ NAFLD [ 309]. การศึกษาล่าสุดพบว่าจำนวนแบคทีเรียที่สร้าง SCFA ลดลงและเพิ่มแบคทีเรียที่สร้าง LPS ในผู้ป่วย HCC ที่เกิดจากโรคตับแข็ง แต่ไม่มีหลักฐานที่มีนัยสำคัญของภาวะ dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้ในโรคตับอื่นๆ เช่น ไวรัสตับอักเสบซี ไวรัสตับอักเสบบี หรือตับที่มีส่วนผสมของแอลกอฮอล์ โรค [310]. อย่างไรก็ตาม หากพูดโดยกว้างๆ ควรสังเกตว่าจำนวนจุลินทรีย์ที่เปลี่ยนแปลงซึ่งสังเกตได้จากการศึกษาหลายรายการไม่สอดคล้องกัน [309,311–313] นอกจากนี้ แม้ว่าโดยทั่วไปจะเชื่อกันว่า SCFA ที่ผลิตโดยจุลินทรีย์ในลำไส้มีประโยชน์หลายประการสำหรับมนุษย์ แต่เมื่อเร็วๆ นี้ได้มีการค้นพบว่าอินนูลินซึ่งเป็นสารตั้งต้นของบิวทิเรต SCFA สามารถส่งเสริมการลุกลามของ HCC ในหนูดิสไบโอติกที่ดัดแปลงพันธุกรรมได้ [229] การศึกษาอื่นๆ ได้มุ่งเน้นไปที่ผลกระทบของสารเมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์ที่มีต่อ HCC ตัวอย่างเช่น อาหารที่มีไขมันสูงทำให้ลำไส้มีการเจริญเติบโตมากเกินไปของสิ่งมีชีวิตแกรมบวกที่สร้างกรดน้ำดีรอง เช่น DCA [230] DCA สามารถทำงานร่วมกับกรดไลโปทีโชอิกเพื่อกระตุ้น TLR2 และต่อมาจะลดภูมิคุ้มกันต่อต้านเนื้องอก ทำให้เกิดสภาพแวดล้อมจุลภาคที่เป็นประโยชน์ต่อการพัฒนา HCC [314,315] โดยรวมแล้ว ดูเหมือนว่าสารเมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์ในลำไส้มีแนวโน้มที่จะก่อให้เกิดมะเร็งในตับ
7.6. โรคหัวใจและหลอดเลือด
โรคหัวใจและหลอดเลือด (CVD) มีความเชื่อมโยงอย่างมากกับกลุ่มอาการเมตาบอลิซึม ซึ่งเป็นภาวะที่เกี่ยวข้องกับกลุ่มโรคที่สัมพันธ์กัน—ส่วนใหญ่เป็นโรคหลอดเลือดแดงแข็ง NAFLD ความดันโลหิตสูง และเบาหวานชนิดที่ 2 (TIIDM) ที่เกิดจากการอักเสบเรื้อรังระดับต่ำ [316] . เซลล์จำนวนมากที่มีฤทธิ์ในการเผาผลาญสูง เช่น เซลล์พาเรนไคม์ในตับและตับอ่อน เซลล์ไขมัน และเซลล์กล้ามเนื้อโครงร่าง มีส่วนร่วมในครอสทอล์คที่กว้างขวางกับเซลล์ภูมิคุ้มกัน การก่อกวนใด ๆ ของไมโครไบโอมมีศักยภาพในการเปลี่ยนแปลงการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันของโฮสต์ และอาจมีความสามารถในการทำให้เกิดหรือเปลี่ยนแปลงกระบวนการของโรคในเนื้อเยื่อที่มีฤทธิ์ในการเผาผลาญ การรับรู้ LPS และ PAMP ของจุลินทรีย์อื่น ๆ โดย PRR ถือเป็นตัวขับเคลื่อนสำคัญในสภาวะการอักเสบระดับต่ำนี้ [231] Trimethylamine N-ออกไซด์ (TMAO) ซึ่งเป็นโคเมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์ยังถูกสังเกตว่าทำให้เกิดการอักเสบระดับต่ำผ่านการส่งสัญญาณ NF-κB การกระตุ้นการอักเสบ และเพิ่มการผลิตอนุมูลอิสระ [317,318] นอกจากนี้ TMAO ยังนำไปสู่ภาวะหลอดเลือดแข็งตัวและทำให้เกิดโรคหัวใจโดยทำให้การเผาผลาญของคอเลสเตอรอลในแมคโครฟาจลดลง และมีส่วนทำให้เกิดโฟมเซลล์ [319] แท้จริงแล้ว TMAO ในซีรั่มที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของหลอดเลือด โรคหลอดเลือดหัวใจ โรคหลอดเลือดสมอง และการอักเสบของหลอดเลือด [232,233] และปัจจุบัน TMAO กำลังได้รับการพิจารณาว่าเป็นตัวชี้วัดทางชีวภาพสำหรับเหตุการณ์ที่ไม่พึงประสงค์จากโรคหลอดเลือดหัวใจ [320] การวิจัยล่าสุดได้ค้นพบฟีนิลอะซีติลกลูตามีน (PAGln) เป็นสารเมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์ที่เกี่ยวข้องกับ CVD ผ่านการกระตุ้นตัวรับ adrenergic และผลกระทบต่อการเกิดลิ่มเลือดอุดตัน [321,322] มีบทบาทที่เป็นไปได้หลายประการสำหรับ PAGln ในด้านเวชศาสตร์หัวใจและหลอดเลือด เช่น การใช้เป็นเครื่องหมายในการวินิจฉัย หรือแม้แต่เป็นตัวทำนายการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาบล็อคเกอร์สำหรับผู้ป่วย CVD [322]
7.7. โรคเบาหวาน
โรคเบาหวานเป็นโรคที่แบ่งออกเป็นสองประเภท: เบาหวานประเภท 1 (TIDM) เกี่ยวข้องกับการทำลายภูมิต้านทานตนเองของเซลล์เกาะเล็กตับอ่อน ในขณะที่เบาหวานประเภท II (TIIDM) เกี่ยวข้องกับการได้รับอินซูลินที่ไม่รู้สึก แม้ว่าการวิจัยจำนวนมากเกี่ยวกับจุลินทรีย์และโรคเบาหวานจะเกี่ยวข้องกับ TIIDM และโรคอ้วน แต่ก็แสดงให้เห็นว่าการบริโภค SCFA ในอาหารที่เพิ่มขึ้นสามารถนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงของจุลินทรีย์และโปรไฟล์ภูมิคุ้มกันที่แตกต่างกันในผู้ป่วย TIDM [323] นอกจากนี้ การเพิ่ม SCFA ในอาหาร เช่น บิวทีเรตและอะซิเตต ยังแสดงให้เห็นว่าทำงานร่วมกันเพื่อให้การป้องกันประชากรทีเซลล์ที่ปฏิกิริยาอัตโนมัติและ TIDM ในหนูเมาส์ [100] เมื่อเปรียบเทียบกันแล้ว การบริหารยาพาราแบคเทอรอยเดส ดิสตาโซนิสช่วยเร่งการพัฒนา T1DM ในแบบจำลองเมาส์ และนี่เป็นเพราะการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติ รวมถึงทีเซลล์ CD8+ ที่เพิ่มขึ้น และ Treg Foxp{4}} CD4+ ที่ลดลง เซลล์ [324]. โปรดทราบว่าเมแทบอลิซึมของกรดน้ำดีที่ควบคุมไม่ได้นั้นพบว่าเป็นปัจจัยโน้มนำที่เป็นไปได้สำหรับภูมิต้านทานตนเองของเกาะเล็กเกาะน้อยและโรคเบาหวานประเภท 1 [325] ไมโครไบโอมและระบบภูมิคุ้มกันมีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากในการเกิดโรคของ TIIDM กรดอะมิโนสายโซ่กิ่งผลิตโดย Prevotella copri (P. copri) และ Bacteroides vulgatus spp. และ P. copri ชักนำให้เกิดการดื้อต่ออินซูลินโดยตรงในหนูทดลอง [326,327] การสูญเสีย A. muciniphila ร่วมกันทำให้สิ่งกีดขวางในลำไส้ลดลง ส่งผลให้เกิดการเคลื่อนย้ายของเอนโดทอกซินเข้าสู่กระแสเลือดและกระตุ้นการทำงานของโมโนไซต์ CCR2+ ในเวลาต่อมา ส่งผลให้เกิดการแปลงเซลล์ B1a ของตับอ่อนเป็นเซลล์ 4BL ซึ่งจะปล่อยตัวกลางในการอักเสบและทำให้เกิดการดื้อต่ออินซูลินแบบย้อนกลับหรือกลับไม่ได้ [328] ในทางกลับกัน สารเมตาโบไลต์ของจุลินทรีย์ เช่น กรดไลโนเลอิกและกรดโดโคซาเฮกซาอีโนอิก มีฤทธิ์ป้องกันการดื้อต่ออินซูลินและ TIIDM ผ่านการต้านการอักเสบและการป้องกันพิษต่อไขมัน [329] FMT ยังแสดงให้เห็นว่าลดระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหารและลดความต้านทานต่ออินซูลินในหนูที่มี TIIDM [330] นอกจากนี้ ผลการรักษาบางส่วนของยาต้านเบาหวานหลายชนิดอาจเนื่องมาจากความสามารถในการเปลี่ยนแปลงจุลินทรีย์ [331–333]
7.8. ความดันโลหิตสูง
การศึกษาหลายชิ้นได้สังเกตเห็นการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของไมโครไบโอมอย่างมีนัยสำคัญระหว่างหนูที่มีภาวะความดันโลหิตสูงปกติและหนูที่มีความดันโลหิตสูง แม้ว่าลักษณะเฉพาะของจุลินทรีย์ในหนูที่มีความดันโลหิตสูงจะขึ้นอยู่กับแบบจำลองความดันโลหิตสูงที่ใช้ [334–337] ในรูปแบบความดันโลหิตสูง angiotensin II การขาด microbiota ในหนูปลอดเชื้อโรคสามารถป้องกันความดันโลหิตสูงได้ส่วนหนึ่งโดยการลดจำนวนเซลล์อักเสบในเลือด [338] อย่างไรก็ตาม หนูที่ปราศจากเชื้อโรคมีแนวโน้มที่จะได้รับบาดเจ็บที่ไตมากกว่าหลังจากรับประทานยา angiotensin II ร่วมกับอาหารที่มีเกลือสูง [339] นอกจากนี้การนำไมโครไบโอต้ากลับมาใช้ใหม่กับหนูที่ปราศจากเชื้อโรคความดันโลหิตต่ำยังทำให้การหดตัวของหลอดเลือดกลับมาอีกครั้ง [340] โดยทั่วไป องค์ประกอบของไมโครไบโอต้าจะแตกต่างกันระหว่างสัตว์ที่มีความดันโลหิตสูงและสัตว์ที่มีความดันโลหิตปกติ และที่น่าสนใจคือ การเลี้ยงลูกสุนัขที่มีความดันโลหิตสูงข้ามสายพันธุ์กับเขื่อนที่มีความดันเลือดปกติสามารถลดความดันโลหิตในกลุ่มเดิมได้ [341] เช่นเดียวกับ CVD สารเมตาบอไลต์ในลำไส้ TMAO มีความเกี่ยวข้องกับความดันโลหิตสูงเช่นกัน การศึกษาล่าสุดพบว่า TMAO ทำให้หลอดเลือดหดตัวรุนแรงขึ้นผ่านทาง ROS ในหนูที่มีความดันโลหิตสูงที่เกิดจาก angiotensin II [342] ในทำนองเดียวกันการกระตุ้น DC ที่เกิดจากเกลือสูงมีความเกี่ยวข้องกับความดันโลหิตสูงที่เกิดจากจุลินทรีย์ dysbiosis [343] เมื่อเปรียบเทียบกับร่างกายของคีโตน - ไฮดรอกซีบิวทีเรตจะลดลงในหนูความดันโลหิตสูงที่ได้รับเกลือสูง การช่วยเหลือด้วย -hydroxybutyrate precursor 1,3 butanediol ช่วยลดความดันโลหิตและการอักเสบของไตโดยการป้องกัน NLRP3-การอักเสบที่เป็นสื่อกลาง [344] ในขณะที่ HSD มีการแสดงที่อื่นเพื่อลด Lactobacillus spp. และกระตุ้นให้เกิดจำนวนเซลล์ Th17 ซึ่งดูเหมือนจะผ่านกลไกที่แตกต่างออกไปอย่างชัดเจน [176]
7.9. โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์
การเกิดโรคของโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (RA) ซึ่งเป็นโรคภูมิต้านตนเองแบบเป็นระบบที่มีลักษณะหลักคือการอักเสบของข้อต่อกำลังเป็นที่เข้าใจกันมากขึ้น RA เป็นโรคที่เกิดจากหลายปัจจัยซึ่งมีอัลลีลที่ระบุได้หลายตัวและมีปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมที่ทำให้เกิดความอ่อนแอต่อโรคนี้มากขึ้น สกุลจุลินทรีย์ที่อาจมีความสำคัญในการพัฒนา RA คือ Prevotella สิ่งนี้ถูกระบุครั้งแรกในปี 2013 โดย Scher และคณะ ซึ่งพบว่าผู้ป่วยที่เริ่มมีอาการ RA ใหม่มีปริมาณ Prevotella spp. เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Prevotella copri เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ดีต่อสุขภาพ [234] อย่างไรก็ตามประชากร Prevotella ไม่เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยโรค RA เรื้อรัง [234] ตั้งแต่นั้นมา การศึกษาหลายชิ้นได้พบความสัมพันธ์เพิ่มเติมระหว่าง Prevotella สายพันธุ์ต่างๆ และ RA [345–347] อย่างไรก็ตาม ยังไม่ชัดเจนว่า Prevotella spp. มีส่วนช่วยในการเกิดโรคของ RA หรือสภาพแวดล้อมทางภูมิคุ้มกันที่สร้างขึ้นโดย RA ช่วยเพิ่มความอุดมสมบูรณ์ของ Prevotella ในลำไส้ การเปลี่ยนแปลงของแบคทีเรียที่โดดเด่นอื่นๆ ในจุลินทรีย์ในลำไส้สำหรับผู้ป่วย RA ได้แก่ การบานของโปรตีโอแบคทีเรีย คลอสตริเดียมคลัสเตอร์ XlVa และ Ruminococcus ซึ่งมีความสัมพันธ์กับทีเซลล์ CD4+ และเซลล์ Treg น้อยลง [348] โดยการใช้แบบจำลองข้ออักเสบจากภูมิต้านตนเองของ K/BxN พบว่าการลดแอนติเจนของทีลิมโฟไซต์แอนติเจนที่เป็นพิษต่อเซลล์ที่มี SFB อาศัย SFB (CTLA-4) ทำให้เกิดเซลล์ตัวช่วยทีฟอลลิคูลาร์ที่ไวต่อปฏิกิริยาอัตโนมัติ [349,350] การสะสมของเซลล์ T follicular helper และเซลล์ Th17 ในโรคข้ออักเสบดูเหมือนจะขึ้นอยู่กับอายุ [351] ซึ่งช่วยอธิบายว่าทำไม RA จึงพบส่วนใหญ่ในประชากรสูงอายุ ที่น่าสนใจคือ จุลินทรีย์ในลำไส้ดูเหมือนจะส่งผลกระทบอย่างเด่นชัดต่อเซลล์ตัวช่วยของ T follicular ไม่ใช่เซลล์ Th17 ตามที่ยืนยันโดยการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะของแบบจำลองโรคข้ออักเสบแพ้ภูมิตัวเอง K/BxN [352] ข้อสังเกต มีรายงานเมื่อเร็วๆ นี้ว่า RA ที่เกิดจากคอลลาเจนในหนูทำให้เกิดความผิดปกติในรูปแบบจังหวะการเต้นของหัวใจในไมโครไบโอมในลำไส้ ส่งผลให้ความสมบูรณ์ของสิ่งกีดขวางลดลงเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงในการหมุนเวียนปัจจัยที่ได้มาจากจุลินทรีย์ เช่น สารทริปโตเฟน SCFAs โดยเฉพาะ butyrate ได้รับการเสนอให้เป็นทางเลือกในการรักษาโรค RA พบว่าการเสริมบิวเทรตช่วยส่งเสริมเซลล์ Treg โดยการยับยั้งการแสดงออกของ HDAC และลดยีนไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบใน RA [354] นอกจากนี้ butyrate ยังช่วยบรรเทาอาการข้ออักเสบโดยการกระตุ้นการสร้างความแตกต่างของเซลล์ Treg follicular ในหลอดทดลองโดยตรง โดยการเพิ่ม histone acetylation ผ่านการยับยั้ง HDAC [355] นอกจากนี้ บิวเทรตยังลดความรุนแรงของข้ออักเสบโดยการเพิ่มระดับของลิแกนด์ AhR กล่าวคือ กรดอะซิติก 5-ไฮดรอกซีอินโดล-3- ที่ได้มาจากเซโรโทนิน ซึ่งการกระตุ้น AhR สนับสนุนการทำงานของเซลล์บีควบคุมตามกฎระเบียบ [356] นอกจาก SCFA แล้ว สาร LCA, DCA, isoLCA และ 3-oxoLCA ที่ได้มาจากลำไส้-ไมโครไบโอต้ายังพบเมื่อเร็วๆ นี้ว่ามีผลต้านข้ออักเสบอีกด้วย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง isoLCA และ 3-oxoLCA ยับยั้งการสร้างความแตกต่างของ Th17 และส่งเสริมโพลาไรเซชันของมาโครฟาจ M2 [357] ผลกระทบของกรดน้ำดีทุติยภูมิเหล่านี้สามารถประสานกับการเสริมโปรไบโอติก Parabacteroides distasonis [357] การค้นพบใหม่ของกรดน้ำดีทุติยภูมิถือเป็นเรื่องสำคัญและจำเป็นต้องได้รับการตรวจสอบเพิ่มเติม
cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน
คลิกที่นี่เพื่อดูผลิตภัณฑ์ Cistanche Enhance Immunity
【สอบถามเพิ่มเติม】 อีเมล:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
7.10. โรคภูมิแพ้
อาการแพ้เกิดขึ้นเมื่อระบบภูมิคุ้มกันไวต่อแอนติเจนจากต่างประเทศที่ไม่ก่อให้เกิดโรค ภาวะภูมิไวเกินที่พบบ่อย ได้แก่ โรคจมูกอักเสบจากภูมิแพ้ แพ้อาหาร กลาก โรคผิวหนังภูมิแพ้ และโรคหอบหืด ปัจจัยหลายประการที่รับผิดชอบต่อการพัฒนาของโรคภูมิแพ้ เช่น การสัมผัสจุลินทรีย์ที่ลดลง การผ่าตัดคลอด การรับประทานอาหาร และการใช้ยาปฏิชีวนะ มีความสัมพันธ์กันอย่างมากกับการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้ [358–361] ในทางกลับกัน จุลินทรีย์ในลำไส้จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการแพ้ โดยเฉพาะการแพ้อาหาร [235,236] ภาวะ Dysbiosis ที่เกิดจากการใช้ยาปฏิชีวนะนั้นเพียงพอที่จะเพิ่มอาการแพ้ เพิ่มการอักเสบในลำไส้ และขัดขวางการเชื่อมต่อที่แน่นของเยื่อเมือกในลำไส้ในหนูที่ไวต่อความรู้สึก [362] อาหารที่มีไขมันสูงโดยทั่วไปมีผลคล้ายกับยาปฏิชีวนะ ทำให้เกิดภาวะ dysbiosis ในลำไส้ และต่อมาเพิ่มความเสี่ยงต่อการแพ้อาหาร [363] การเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้ทันทีหลังคลอด เมื่อจุลินทรีย์ยังคงอยู่ ดูเหมือนว่าจะมีผลกระทบอย่างมากต่อการพัฒนาของโรคภูมิแพ้ในภายหลังในชีวิต [364] สิ่งที่น่าสังเกตคือ จุลินทรีย์ในช่องคลอดยังสามารถสะท้อนถึงความเสี่ยงในการแพ้ โดยที่กลุ่มจุลินทรีย์ในช่องคลอดที่มีแลคโตบาซิลลัสมีความสัมพันธ์กับสถานะ IgE ในซีรั่มของทารกเมื่ออายุ 1 ปี [365] การศึกษาหลายชิ้นสนับสนุนแนวคิดที่ว่าภาวะ dysbiosis เชื่อมโยงอย่างมากกับโรคภูมิแพ้ โดยเฉพาะโรคหอบหืด ผู้ที่เป็นโรคหอบหืดภูมิแพ้จะมีระดับแลคโตบาซิลลัสและอี. โคไลในอุจจาระสูงกว่าผู้ที่มีสุขภาพดีอย่างมีนัยสำคัญ [366] ในแง่ของสารเมตาโบไลต์ของไมโครไบโอต้า 12,13-diHOME (กรดไลโนเลอิกที่ค่อนข้างไม่เคยระบุมาก่อน) มักพบในทารกแรกเกิดที่มีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นโรคหอบหืด [367] เมื่อเร็วๆ นี้พบว่าแบคทีเรียอีพอกไซด์ ไฮโดรเลส ซึ่งผลิต 12,13-diHOME มีความเข้มข้นสูงกว่าในระหว่างการอักเสบในปอด และ 12,13-diHOME ลดเซลล์ Treg ในปอด [368,369] เมื่อเปรียบเทียบกันแล้ว AhR ligand tetrachlorodibenzo-p-dioxin สามารถลดภาวะภูมิไวเกินแบบล่าช้าได้โดยการกระตุ้นเซลล์ Treg, ยับยั้งเซลล์ Th17 และย้อนกลับ dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้ [370] ในทำนองเดียวกัน บุคคลที่มี SCFA ในอุจจาระสูง เช่น butyrate และ propionate ในวัยเด็กมีความเสี่ยงลดลงอย่างเห็นได้ชัดในการเกิดโรคหอบหืดและ atopy [371] จากคุณค่าการรักษาที่เป็นไปได้ การเสริม SCFA สามารถปรับเซลล์ T และ DC เพื่อบรรเทาอาการหอบหืดได้ [372] ในทำนองเดียวกัน การเสริมใยอาหารหรืออะซิเตตของมารดาได้รับการแสดงเพื่อปกป้องทารกแรกเกิดจากโรคหอบหืดโดยการส่งเสริมอะซิติเลชั่นของยีน Foxp3 [373] การให้ใยอาหารยังช่วยป้องกันสารก่อภูมิแพ้ในอาหารผ่านการทำงานของเรตินัลดีไฮโดรจีเนสใน CD103+ DCs [374] โปรดทราบว่าเมื่อเร็วๆ นี้พบว่าอินนูลินใยอาหารช่วยส่งเสริมการอักเสบประเภท 2 ที่เกิดจากสารก่อภูมิแพ้และหนอนพยาธิ และขึ้นอยู่กับกรดน้ำดี [375] โดยรวมแล้ว ดูเหมือนว่าอิทธิพลของจุลินทรีย์ในลำไส้ที่มีต่อการแพ้นั้นได้รับการควบคุมอย่างเข้มงวดโดยสารเมตาบอไลต์ แต่ผลิตภัณฑ์จากจุลินทรีย์แต่ละชนิดมีผลที่เป็นอิสระต่อกันซึ่งสามารถส่งเสริมหรือลดภาวะภูมิไวเกินได้
7.11. ความผิดปกติทางจิตเวช: แกนลำไส้และสมอง
ข้อมูลข้างต้นอธิบายว่าจุลินทรีย์ในลำไส้มีอิทธิพลต่อโรคทั้งในและนอกลำไส้ อีกอวัยวะหนึ่งที่จุลินทรีย์ในลำไส้สามารถส่งผลกระทบได้คือสมองซึ่ง 'ลำไส้ที่เครียด' กำลังได้รับการยอมรับมากขึ้นว่าเป็นพยาธิสภาพในความผิดปกติทางระบบประสาทหลายอย่าง สำหรับทารกก่อนกำหนดที่มีจุลินทรีย์ในลำไส้ที่ยังไม่เจริญเต็มที่ Klebsiella การเจริญเติบโตมากเกินไปสามารถทำนายความเสียหายของสมองได้สูงและมีความสัมพันธ์กับโทนภูมิคุ้มกันที่ทำให้เกิดการอักเสบ [376] โรคพาร์กินสันสังเกตได้จากการสะสมของอัลฟ่า-ซินนิวคลินในลำไส้ และผู้ป่วยมักจะทรมานจากลำไส้รั่วเนื่องจากภาวะ dysbiosis ของจุลินทรีย์ที่มีจำนวนประชากร Prevotellaceae สูงกว่า [13] อาการเหล่านี้สามารถย้อนกลับได้โดยการให้โปรไบโอติก [377,378] เมื่อเร็ว ๆ นี้ แนวคิดที่ว่าไมโครไบโอต้าส่งผลต่อสุขภาพจิตเริ่มได้รับความสนใจ ลายเซ็นอนุกรมวิธานและเมแทบอลิซึมได้รับการเสนอให้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการแบ่งกลุ่มโรคซึมเศร้าที่สำคัญออกเป็นประเภทอาการเล็กน้อย ปานกลาง และรุนแรง [379] การศึกษาหลายชิ้นที่ศึกษาความแตกต่างของจุลินทรีย์ระหว่างผู้ที่มีสุขภาพจิตดีและผู้ที่มีความผิดปกติด้านสุขภาพจิต เช่น ความวิตกกังวลและ/หรือภาวะซึมเศร้า ได้เสนอแนะว่าการตั้งอาณานิคมของจุลินทรีย์ก่อนและหลังคลอดมีบทบาทสำคัญในบั้นปลายของชีวิต ตัวอย่างเช่น ความเครียดของมารดาสามารถกระตุ้นให้เกิดพัฒนาการทางระบบประสาทที่ผิดปกติในลูกหลาน ซึ่งสังเกตได้จากการลดลงของ Bifidobacterium spp อย่างมีนัยสำคัญ [380]. ยิ่งไปกว่านั้น ทารกแรกเกิดที่คลอดโดยการผ่าตัดคลอด แทนที่จะคลอดทางช่องคลอด มีความเสี่ยงที่จะเป็นโรคจิตมากขึ้นในภายหลัง [377,381] การรักษาด้วยออกซิโตซินในวัยเด็กอย่างน่าประทับใจสามารถลดการขาดดุลพฤติกรรมที่พบในลูกสุนัขที่คลอดจากการผ่าตัด C-section ได้ [382] ค็อกเทลของยาปฏิชีวนะในวงกว้างที่ทำลายจุลินทรีย์ในลำไส้โดยเฉพาะในระยะหลังคลอดและระยะหย่านมสามารถทำให้เกิดผลกระทบระยะยาวจากผลลัพธ์ทางพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับความวิตกกังวลในวัยรุ่นและวัยผู้ใหญ่ [383] การศึกษาที่หรูหราล่าสุดโดย Li และคณะ อธิบายว่าการได้รับยาปฏิชีวนะของทารกส่งผลให้เกิดพฤติกรรมคล้ายความวิตกกังวลและภาวะซึมเศร้าและความบกพร่องด้านความจำซึ่งเกิดขึ้นพร้อมกันกับสภาพแวดล้อมการอักเสบที่เพิ่มขึ้น ผลการวิจัยที่คล้ายกันนี้พบได้จากการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะในระยะยาวในหนูทดลองในช่วงวัยรุ่นและผู้ใหญ่ [384] การหยุดชะงักของจุลินทรีย์ในลำไส้ในวัยเด็กอาจทำให้เกิดพฤติกรรมคล้ายความวิตกกังวลทางเพศโดยเฉพาะ โดยที่การรักษาด้วย LPS ในหนู Wistar ส่งผลให้มีปฏิสัมพันธ์ทางสังคมน้อยลงในเพศชายเมื่อเทียบกับเพศหญิงซึ่งมีพฤติกรรมทางสังคมเพิ่มขึ้น [385] เป็นที่น่าสังเกตว่า FMT จาก 'ไมโครไบโอมที่มีอายุมาก' ไปจนถึงหนูปลอดเชื้อโรคลด SCFAs และสิ่งนี้สัมพันธ์กับการลดลงของการรับรู้ [386] แกนจุลินทรีย์ในลำไส้ – ภูมิคุ้มกัน – สมองยังอยู่ในช่วงเริ่มต้นและต้องมีการตรวจสอบเพื่อสร้างกลไกที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมระบบภูมิคุ้มกันที่รับผิดชอบต่อความผิดปกติทางพฤติกรรมและความผิดปกติทางระบบประสาท อย่างไรก็ตาม จะต้องเน้นย้ำให้พิจารณาจุลินทรีย์อื่นๆ นอกเหนือจากแบคทีเรีย เนื่องจากพบว่าเชื้อราในเยื่อเมือกส่งเสริมพฤติกรรมทางสังคมผ่านกลไกภูมิคุ้มกันเสริมของ Th17 [387]
8. ความสัมพันธ์ระหว่าง Gut Microbiota และเมตาโบไลต์ในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน
ปัจจุบัน การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดระดับแนวหน้าประกอบด้วยทีเซลล์ (ตัวยับยั้งจุดตรวจสอบ ตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับการกระตุ้นต้นทุน) การดัดแปลงทีเซลล์ การถ่ายโอนทีเซลล์แบบรับมาใช้ เซลล์นักฆ่าที่เหนี่ยวนำด้วยไซโตไคน์แบบอัตโนมัติ การบำบัดด้วยตัวรับแอนติเจนไคเมอริก ไซโตไคน์ ไวรัสทำลายเซลล์มะเร็ง และวัคซีน [388,389] ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันบนพื้นฐานของการประยุกต์ใช้สารยับยั้งจุดตรวจสอบภูมิคุ้มกัน (ICI) ซึ่งรวมถึงแอนติบอดีต่อ CTLA-4, โปรตีนการตายของเซลล์ที่ถูกโปรแกรมไว้ 1 (PD-1) และลิแกนด์ความตายที่ถูกโปรแกรมไว้ 1 (PD-L1 ) ได้รับการอนุมัติให้เป็นการรักษาทางเลือกแรกหรือทางเลือกที่สองในเนื้องอกหลายชนิด [390] โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ICI ที่กำหนดเป้าหมาย PD-1 และลิแกนด์ PD-L1 ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) สำหรับการรักษามะเร็ง 10 ประเภทที่แตกต่างกัน [391] การศึกษาล่าสุดชี้ให้เห็นว่าจุลินทรีย์ในลำไส้อาจเป็นปัจจัยสำคัญในการตอบสนองต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันโรคมะเร็งในการศึกษาพรีคลินิกและทางคลินิกบางการศึกษา [392–394] แมตสัน และคณะ แสดงให้เห็นว่า Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens และ Enterococcus faecium มีความอุดมสมบูรณ์สูงกว่าในผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อสารยับยั้ง PD-1 [395] การศึกษาหลายชิ้นพบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในไมโครไบโอมของผู้ตอบสนองเทียบกับผู้ไม่ตอบสนองต่อสารยับยั้ง PD-1 รวมถึงการเพิ่มขึ้นของ Faecalibacterium, Ruminococcus และ Akkermansia ในสารตอบสนอง และการเพิ่มขึ้นของ Bacteroides ในผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนอง [392,396,397] นอกจากนี้ การรักษาด้วยยาต้าน PD-1 ในผู้ป่วยมะเร็งตับส่งผลให้มีแบคทีเรีย Faecalibacterium จำนวนมากเพิ่มขึ้น และการรอดชีวิตที่ปราศจากการลุกลามดีขึ้น [398] การศึกษาเพิ่มเติมได้แสดงให้เห็นเพิ่มเติมว่าองค์ประกอบของแบคทีเรียในลำไส้สามารถส่งผลต่อการเผาผลาญของยาภูมิคุ้มกันบำบัดบางชนิดได้ การถ่ายโอนอุจจาระจาก PD-1- ช่วยให้ผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อหนูปลอดเชื้อโรคปรับปรุงการตอบสนองของ T-cell และปรับปรุงประสิทธิผลของการบำบัดด้วยสารยับยั้ง PD-1 [395] Inosine ซึ่งผลิตโดย Bifidobacterium pseudolongum และ Akkermansia muciniphila ยังส่งเสริมการรักษาด้วย anti-CTLA-4 และ anti-PD-L1 ด้วยการกระตุ้นการทำงานของ T cells [213] เมื่อเปรียบเทียบแล้ว การศึกษาล่าสุดโดย Coutzac และคณะ แสดงให้เห็นว่าบิวเทรตและโพรพิโอเนตจำกัดประสิทธิภาพของสารยับยั้ง CTLA-4 ซึ่งมีความสัมพันธ์กับจำนวน Treg ที่สูงขึ้นและการรอดชีวิตที่ต่ำกว่า [399] สิ่งที่น่าสังเกตก็คือ โปรไบโอติกแลคโตบาซิลลัสสายพันธุ์ (L. paracasei sh2020) ที่แยกได้ใหม่ส่งเสริมฤทธิ์ต้าน PD-1 ในหนูที่มีเนื้องอกใน CRC โดยควบคุมการแสดงออกของ CXCL10 ในเนื้องอก และต่อมาเพิ่ม CD8+ T การสรรหาเซลล์ [400]. ผลกระทบในการต่อต้านเนื้องอกเหล่านี้เกิดขึ้นได้แม้จะมีภาวะ dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้ก็ตาม หลักฐานพรีคลินิกและทางคลินิกเหล่านี้สนับสนุนการตรวจสอบอย่างต่อเนื่องเพื่อกำหนดข้อกำหนดสำหรับจุลินทรีย์ในลำไส้เพื่อให้มีประสิทธิภาพสูงสุดในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน (รูปที่ 3) ซึ่งรวมถึงการใช้จุลินทรีย์ในลำไส้เพื่อจำกัดผลข้างเคียงด้านลบจากการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน เช่น ความเป็นพิษต่อหัวใจที่เกี่ยวข้องกับ ICI เฉินและคณะ สารยับยั้ง PD-1/PD-L1 ที่อธิบายไว้อย่างสวยงามเพื่อลดจำนวนประชากรจุลินทรีย์ใน Prevotellaceae และ Rikenellaceae ลดระดับบิวไทเรต และส่งเสริมการเกิดโพลาไรซ์ M1 มาโครฟาจที่ทำให้เกิดการอักเสบโดยการลดระดับของแกน PPAR -CYP4 × 1 [401] จากความเกี่ยวข้องในการรักษาพบว่า Prevotella loescheii recolonization และการเสริม butyrate ช่วยลดพิษต่อหัวใจที่เกี่ยวข้องกับสารยับยั้ง PD-1/PD-L1 [401] เนื่องจากจุดตรวจภูมิคุ้มกันมักจะต่างกันและไม่คงอยู่ ซึ่งอาจส่งผลให้อัตราการตอบสนองต่อการรักษา การดื้อยา และอาการไม่พึงประสงค์ลดลง [402–404] การรักษาที่มุ่งเป้าไปที่ลำไส้และจุลินทรีย์อาจเป็นตัวเสริมที่จำเป็น (รูปที่ 3) การรักษา IBD ที่ได้รับการอนุมัติและมีอยู่ในปัจจุบัน ได้แก่ สารต่อต้าน TNF, สารต่อต้านอินทิกริน, โมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อต้าน- 7 และสารยับยั้งเจนัสไคเนส (JAK) สารยับยั้ง JAK (เช่น baricitinib) ประสบความสำเร็จในการฟื้นฟูการส่งสัญญาณอินซูลินและปรับปรุง myosteatosis หลังจากการให้อาหารที่มีไขมันสูงและมีน้ำตาลสูง แต่พวกเขาไม่ได้ย้อนกลับการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากอาหารต่อจุลินทรีย์ในลำไส้ในหนู [405] สารยับยั้ง Anti-TNF มีการปรับปรุงผลลัพธ์ทางคลินิกทั้งใน CD และ UC แต่ก็ยังต้องมีการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มมากขึ้น [402] อย่างไรก็ตาม เป็นที่น่าสังเกตว่าเมื่อเร็วๆ นี้ FMT พบว่าเป็นทางเลือกการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับผู้ป่วยซีดีที่สูญเสียการตอบสนองหรือการแพ้ยาต้าน TNF ก่อนหน้านี้ (เช่น infliximab) [406] สิ่งที่น่าประทับใจคือโปรไบโอติก Bifidobacterium longum (B. longum) CECT 7894 ส่งเสริมประสิทธิภาพของ infliximab ในรูปแบบอาการลำไส้ใหญ่บวมของหนูโดยการลดความอุดมสมบูรณ์ของเชื้อโรคที่ฉวยโอกาส เช่น Enterococcus และ Pseudomonas และเพิ่มกรดน้ำดีทุติยภูมิ [407] การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้อีกชิ้นหนึ่งพบว่าในทำนองเดียวกัน การบำบัดด้วยยาต้าน TNF และยาต้าน IL-12/23 ได้เปลี่ยนแปลงจุลินทรีย์ในลำไส้ให้สนับสนุนสายพันธุ์จุลินทรีย์ที่สามารถผลิตกรดน้ำดีทุติยภูมิได้ [408] การเพิ่มขึ้นของกรดน้ำดีทุติยภูมิอาจเนื่องมาจากการรักษาด้วยการต่อต้าน TNF ซึ่งส่งเสริมการบานของ Clostridia spp. ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของการฟื้นฟูจุลินทรีย์ในลำไส้ [409] กรดน้ำดีถือเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีศักยภาพในการเผาผลาญสำหรับการตอบสนองต่อการรักษาด้วยการต่อต้าน TNF [410] แต่จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบว่ากรดน้ำดีช่วยปรับปรุงประสิทธิภาพของภูมิคุ้มกันบำบัดหรือไม่ (รูปที่ 3) มีคำใบ้ว่ากรดน้ำดีทุติยภูมิอาจเป็นประโยชน์เมื่อพิจารณาหลักฐานสำหรับการรักษา UDCA เพื่อป้องกันการเกิดซ้ำของ CRC โดยการยับยั้งการส่งสัญญาณ NF-κB [411,412] นอกจากนี้ UDCA ยังพบว่าทำงานร่วมกับฤทธิ์ต้าน PD1 เพื่อยับยั้งการลุกลามของมะเร็งในหนูที่มีเนื้องอก [413] โดยรวมแล้ว ปรากฏว่าจุลินทรีย์ในลำไส้สามารถใช้เป็นทั้งตัวบ่งชี้ทางชีวภาพและเป้าหมายในการรักษาเพื่อปรับปรุงการตอบสนองของภูมิคุ้มกันบำบัด
รูปที่ 3 การปรับเปลี่ยนความอุดมสมบูรณ์ของประชากรจุลินทรีย์ในลำไส้อาจส่งผลต่อผลลัพธ์ของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน ไมโครไบโอมในลำไส้ที่ดีต่อสุขภาพสามารถเพิ่มการดูดซึมและประสิทธิภาพของยาในโฮสต์ได้ Dysbiosis ซึ่งเกิดจากปัจจัยหลายประการที่อธิบายไว้อาจลดประสิทธิภาพของยารักษาโรค ส่งผลให้ผลการรักษาไม่ดี การดัดแปลงไมโครไบโอตาในลำไส้สามารถเพิ่มประสิทธิภาพของยาภูมิคุ้มกันบำบัดบางชนิด เช่น แอนติบอดีต้าน PD-1, แอนติบอดีต้าน PD-L1 และการบำบัดด้วยแอนติบอดีต้าน CTL4 จุลินทรีย์ในลำไส้สามารถเปลี่ยนแปลงได้โดยการเสริมด้วยยาปฏิชีวนะ โปรไบโอติก พรีไบโอติก กรดน้ำดีทุติยภูมิ กรดไขมันสายสั้น (เช่น บิวเทรต) ไอโนซีน หรือการปลูกถ่ายอุจจาระ
9. คำสัญญา ความท้าทาย และความเสี่ยงในการวิจัยภูมิคุ้มกัน–ไมโครไบโอม
การทำงานร่วมกันระหว่างไมโครไบโอต้ากับระบบภูมิคุ้มกัน และผลกระทบต่อโรคต่างๆ รวมถึง IBD โรคข้ออักเสบจากภูมิต้านตนเอง และมะเร็ง มีความซับซ้อนอย่างไม่น่าเชื่อ ความซับซ้อนชั้นหนึ่งรวมถึงความท้าทายในการแสดงนัยที่แน่ชัดของแบคทีเรียเดี่ยวหรือกลุ่มบางกลุ่มเมื่อเริ่มเกิดโรคหรือสรีรวิทยาของโฮสต์ทั่วไป การตั้งอาณานิคมของจุลินทรีย์ให้เป็นแบบจำลองปลอดเชื้อโรคเป็นกลยุทธ์ที่เกี่ยวข้องเพื่อให้เข้าใจถึงผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นของจุลินทรีย์ในลำไส้ต่อสุขภาพและโรคของโฮสต์ได้ดียิ่งขึ้น [414] อย่างไรก็ตาม จุลินทรีย์ในลำไส้เป็นมากกว่าเพียงไม่กี่สายพันธุ์ที่ได้รับการคัดเลือก มีพลวัตที่แข็งแกร่งในสภาพแวดล้อมของไมโครไบโอม โดยที่สปีชีส์มีความพิเศษเฉพาะตัวหรือแข่งขันกันเพื่อทรัพยากร และจุลินทรีย์จำนวนมากต้องพึ่งพาซึ่งกันและกันเพื่อการเจริญเติบโต [415] ความซับซ้อนอีกชั้นหนึ่งรวมถึงปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อมที่มีปฏิสัมพันธ์อื่นๆ เช่น อาหาร การสูบบุหรี่ ยา และยารักษาโรค (รูปที่ 2) ซึ่งรวมถึงความแตกต่างใน microbiota (และการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน) ระหว่างเขตเมืองกับชนบทสำหรับบุคคล [416] อย่างไรก็ตาม การสังเกตที่พบในแบบจำลองสัตว์ฟันแทะนั้นไม่สามารถแปลให้มนุษย์เข้าใจได้เสมอไป โดยทั่วไปอาจกล่าวได้ว่ามนุษย์และสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอื่นๆ อาศัยอยู่ในสภาพแวดล้อมที่ 'สกปรกกว่า' เมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ฟันแทะในการวิจัยที่อาศัยอยู่ในสภาพแวดล้อมที่ปราศจากเชื้อโรคโดยเฉพาะ ดังนั้นความสะอาดของสิ่งแวดล้อมซึ่งสะท้อนถึงสมมติฐานด้านสุขอนามัย อาจส่งผลกระทบต่อองค์ประกอบของจุลินทรีย์และความไวต่อโรค แนวคิดนี้ได้รับการสนับสนุนจากการค้นพบเมื่อเร็วๆ นี้ว่าหนูที่ปฏิสนธิ (สัตว์ที่สัมผัสกับสภาพแวดล้อมแบบฟาร์มปศุสัตว์อย่างต่อเนื่อง) มีจุลินทรีย์ในลำไส้ที่เสถียรกว่า และยังคงต้านทานต่อเนื้องอกที่เกิดจากการกลายพันธุ์และลำไส้ใหญ่เมื่อเปรียบเทียบกับหนูที่เกิดมาอย่างถูกสุขลักษณะ [417]
การศึกษาหลายชิ้นที่มุ่งเน้นไปที่การวิจัยด้านไมโครไบโอมและภูมิคุ้มกันได้ใช้การจัดลำดับ 16S rRNA เพื่อระบุลักษณะของไมโครไบโอม แต่วิธีนี้มีข้อจำกัดตรงที่สามารถระบุจำพวกได้สำเร็จ แต่ไม่สามารถแยกความแตกต่างในระดับสปีชีส์ได้ [418] ดังนั้น เพื่อให้บรรลุการศึกษาไมโครไบโอมที่ครอบคลุมมากขึ้น ขอแนะนำว่าจะต้องรวมเมทาเจโนมิกส์เข้ากับแนวทางโอมิกส์อื่นๆ [419] ล่าสุด metatranscriptomics และ metabolomics กำลังมีความสำคัญอย่างรวดเร็วต่อการศึกษาไมโครไบโอม Metagenomics สร้างโปรไฟล์ทางอนุกรมวิธานของตัวอย่าง metatranscriptomics ได้รับโปรไฟล์การทำงาน และ metabolomics สรุปการพรรณนาโดยการพิจารณาว่าผลพลอยได้ใดที่ปล่อยออกมาจาก microbiota ในสิ่งแวดล้อม [419] แม้ว่าแนวทาง -omics แต่ละวิธีเหล่านี้จะให้ข้อมูลอันมีคุณค่าด้วยตัวมันเอง แต่ก็มีข้อเสนอแนะว่าภาพที่สมบูรณ์ยิ่งขึ้นนั้นมาจากการรวม -omics ประโยชน์ที่สำคัญประการหนึ่งของแนวทาง -omics เหล่านี้ก็คือ ไฟล์ดิบสามารถฝากไว้ในฐานข้อมูล จากนั้นจึงขุดเพื่อการวิเคราะห์โดยกลุ่มวิจัยอื่นๆ ในภายหลัง ข้อจำกัดประการหนึ่งที่อาจเกิดขึ้นเมื่อใช้การเรียนรู้ของเครื่องเพื่อเปรียบเทียบหลายฐานข้อมูลคือขนาดตัวอย่างที่ไม่สม่ำเสมอ [420] นอกจากนี้ ผลลัพธ์ของโอมิกส์อาจถือได้ว่าเป็นการศึกษาเฉพาะเจาะจง เนื่องจากอาจเป็นเรื่องยากที่จะค้นหารูปแบบที่ทับซ้อนกันของการเปลี่ยนแปลงของจุลินทรีย์ในลำไส้ระหว่างการวิจัยและ/หรือการศึกษาทางคลินิก เนื่องจากจุลินทรีย์ในลำไส้ (รวมถึงสารเมตาโบไลต์) และความไวต่อโรคอาจแตกต่างกันไปในมนุษย์ขึ้นอยู่กับแหล่งกำเนิดทางภูมิศาสตร์ [421] และแม้แต่องค์ประกอบของแบคทีเรียในสัตว์ฟันแทะทั่วไปในห้องปฏิบัติการอาจแตกต่างกันในศูนย์วิจัยและผู้ขาย [422] โดยรวมแล้ว -omics กำลังพัฒนาสาขาชีวการแพทย์อย่างแน่นอน เพื่อระบุเป้าหมายในการวินิจฉัยและการรักษาที่เป็นไปได้ แต่ก็ยังมีข้อจำกัดบางประการที่ต้องเอาชนะ
10. บทสรุป
โดยสรุป ระบบภูมิคุ้มกันของโฮสต์และไมโครไบโอมในลำไส้ต้องพึ่งพาซึ่งกันและกันอย่างมากในการทำงานปกติและความเป็นอยู่ที่ดีของโฮสต์ (สรุปในบทคัดย่อแบบกราฟิก) การทบทวนนี้ครอบคลุมการค้นพบใหม่ๆ ซึ่งรวมถึงวิธีที่ภูมิคุ้มกันของทารกในครรภ์ขึ้นอยู่กับสิ่งแวดล้อมโดยอาศัยจุลินทรีย์ในมารดา (สุขภาพดีเทียบกับภาวะ dysbiosis หรือความเครียด) มีการพูดคุยถึงวิถีทางกลไกใหม่ เช่น SCFA และกรดน้ำดีทุติยภูมิที่ปรับสภาวะสมดุลของลำไส้โดยการกระตุ้นเซลล์ Treg และการหลั่งของ IL-10 (รูปที่ 1A, B) ตลอดการทบทวน มีการกล่าวถึงบิวเทรตและใยอาหารที่เป็นสารตั้งต้นซ้ำหลายครั้งว่ามีอิทธิพลต่อการตอบสนองของภูมิคุ้มกันและทำหน้าที่เป็นวิธีการรักษาโรคต่างๆ ที่มีศักยภาพ แต่หลักฐานบางอย่างชี้ให้เห็นว่าการปฏิบัติทางคลินิกของพวกมันอาจจำเป็นต้องมีบริบทของโรค เมื่อเปรียบเทียบกันแล้ว โปรไบโอติกและ FMT มีแนวโน้มที่ดีกว่าในการฟื้นฟูยูไบโอติกของจุลินทรีย์ในลำไส้ และบรรเทาอาการอักเสบ นอกจากนี้ จุลินทรีย์ในลำไส้ดูเหมือนจะเป็นเป้าหมายที่เกี่ยวข้องในการปรับปรุงภูมิคุ้มกันบำบัดในปัจจุบัน และลดผลข้างเคียงด้านลบ (รูปที่ 3) นอกจากนี้เรายังกล่าวถึงความท้าทายในปัจจุบันในการวิจัยไมโครไบโอมซึ่งมีรากฐานมาจากปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อม (รูปที่ 2) ที่ทำให้ไมโครไบโอต้าแต่ละตัวมีเอกลักษณ์เฉพาะในมนุษย์และเมื่อเปรียบเทียบแบบจำลองสปีชีส์ เราตั้งสมมติฐานว่าการพัฒนาล่าสุดในวิธีการแบบหลายโอมิกส์ รวมถึง epigenomics, meta-genomics, meta-proteomics, metabolomics, culturomics และ transcriptomics เซลล์เดียวจะอธิบายปฏิสัมพันธ์ระหว่าง microbiome ในลำไส้และระบบภูมิคุ้มกันในด้านสุขภาพและโรค [423] . ด้วยเหตุนี้ จึงเป็นเรื่องน่าตื่นเต้นที่จะคาดการณ์การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์ 'เฉพาะ' โดยพิจารณาจากโปรไฟล์ของไมโครไบโอมในลำไส้ ซึ่งจะสนับสนุนการพัฒนาการบำบัดแบบ 'ไมโครไบโอมแบบกำหนดเป้าหมายเฉพาะบุคคล' สำหรับโรคทางภูมิคุ้มกัน
อ้างอิง
1. ดอนน์ เจ. ไม่มีมนุษย์คนใดเป็นเกาะ ภาพประกอบโดย พอล ปีเตอร์ พีช; Taurus Press: Willow Dene, สหราชอาณาจักร, 1975
2. บีม, ก.; คลิงเกอร์ อี.; Hao, L. ผลของอาหารและส่วนประกอบของอาหารต่อองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้ สารอาหาร 2021, 13, 2795 [CrossRef] [PubMed]
3. ชานาฮาน เอฟ.; โกช, TS; O0 Toole, PW ไมโครไบโอมที่ดีต่อสุขภาพ-คำจำกัดความของไมโครไบโอมในลำไส้ที่ดีต่อสุขภาพคืออะไร ระบบทางเดินอาหาร 2021, 160, 483–494. [CrossRef] [PubMed]
4. บัลเดส (สมัครเล่น); วอลเตอร์ เจ.; ซีกัล อี.; Spector, TD บทบาทของจุลินทรีย์ในลำไส้ในด้านโภชนาการและสุขภาพ บีเอ็มเจ 2018, 361, k2179 [CrossRef] [PubMed]
5. บูล เอ็มเจ; Plummer, NT ตอนที่ 1: ไมโครไบโอมในลำไส้ของมนุษย์ในด้านสุขภาพและโรค อินทิเกรต ยา 2014, 13, 17–22.
6. แซ็กส์ ด.; แบ็กซ์เตอร์ บ.; แคมป์เบลล์ บริติชโคลัมเบีย; ช่างไม้ เจเอส; คอนญาร์ด ค.; ดิพเปล, ด.; อีซ่า ม.; ฟิสเชอร์ ยู.; เฮาเซกเกอร์, เค.; Hirsch, JA Multisociety Consensus การปรับปรุงคุณภาพคำชี้แจงฉันทามติฉบับปรับปรุงสำหรับการบำบัดด้วยการสอดสายสวนหลอดเลือดของโรคหลอดเลือดสมองตีบเฉียบพลัน นานาชาติ เจ. สโตรค 2018, 13, 612–632. [ครอสอ้างอิง]
7. มาติจาซิช ม.; เมสโตรวิช ต.; พัลเจตัก, HC; เปริก ม.; บาเรซิก, อ.; Verbanac, D. Gut Microbiota นอกเหนือจากแบคทีเรีย-มัยโคไบโอม, วิโรม, อาร์คีโอม และปรสิตยูคาริโอตใน IBD อินท์ เจ. โมล วิทยาศาสตร์ 2020, 21, 2668. [CrossRef]
8. จูฟเฟร ม.; กัมปิกอตโต ม.; กัมปิสชาโน, ก.; โคมาร์ ม.; Croce, LS เรื่องราวของจุลินทรีย์ในตับและลำไส้: พืชในลำไส้ส่งผลต่อโรคตับอย่างไร? การทบทวนวรรณกรรม เช้า. เจ. ฟิสิออล. ระบบทางเดินอาหาร ตับฟิสิออล 2020, 318, G889–G906 [ครอสอ้างอิง]
9. Gomaa, EZ จุลินทรีย์ในลำไส้/ไมโครไบโอมในสุขภาพและโรค: การทบทวน แอนโทนี ฟาน ลีเวนฮุก 2020, 113, 2019–2040 [ครอสอ้างอิง]
10. มิลส์ ส.; สแตนตัน ซี.; เลน เจเอ; สมิธ จีเจ; Ross, RP Precision Nutrition และ Microbiome, ตอนที่ 1: สถานะปัจจุบันของวิทยาศาสตร์ สารอาหาร 2019, 11, 923. [CrossRef]
11. อดัก อ.; Khan, MR ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับจุลินทรีย์ในลำไส้และการทำงานของมัน เซลล์ โมล วิทยาศาสตร์ชีวิต 2019, 76, 473–493. [ครอสอ้างอิง]
12. เกนโซเลน ต.; ไอเยอร์, เอสเอส; แคสเปอร์ ดีแอล; Blumberg, RS การล่าอาณานิคมโดย microbiota ในวัยเด็กส่งผลต่อระบบภูมิคุ้มกันอย่างไร วิทยาศาสตร์ 2016, 352, 539–544 [CrossRef] [PubMed]
13. จูฟเฟร ม.; โมเร็ตติ ร.; กัมปิสชาโน, ก.; ดา ซิลเวรา, ABM; มอนดา, VM; โคมาร์ ม.; ดิ เบลล่า ส.; อันโตเนลโล RM; ลุซซาติ ร.; Croce, LS คุณคุยกับฉันเหรอ? กล่าวถึงระบบประสาทลำไส้ (ENS) กับจุลินทรีย์ จุลินทรีย์ในลำไส้มีปฏิกิริยาอย่างไรกับ ENS เจ.คลิน. ยา 2020, 9, 3705. [CrossRef]
14. โชย.; Shore, SA โรคอ้วน หอบหืด และไมโครไบโอม สรีรวิทยา 2016, 31, 108–116 [CrossRef] [PubMed]
15. แมคคอมบ์ ส.; ธีริโอต, อ.; อาคาเช่ บ.; กฤษณะ ล.; สตาร์ค เอฟ. ระบบภูมิคุ้มกันเบื้องต้น. วิธีการ ตล. ไบโอล 2019, 2024, 1–24. [CrossRef] [PubMed]
16. ชาน ล.; คาริมิ น.; โมโรวาติ ส.; อลิซาเดห์, เค.; คาคิช เจอี; แวนเดอร์แคมป์ ส.; ฟาเซล ฟ.; นโปเลียน, ค.; อลิซาเดห์, เค.; เมห์รานี ย.; และคณะ บทบาทของนิวโทรฟิลในพายุไซโตไคน์ ไวรัส 2021, 13, 2318 [CrossRef]
17. โดมิงเกซ-เบลโล มิชิแกน; คอสเตลโล EK; คอนเตรราส ม.; มากริส ม.; อีดัลโก ก.; ฟิเอเรอร์ น.; โหมด Knight, R. Delivery กำหนดรูปแบบการได้มาและโครงสร้างของจุลินทรีย์เริ่มต้นในแหล่งที่อยู่อาศัยหลายแห่งของร่างกายในทารกแรกเกิด โปรค Natl. อคาด. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 2010, 107, 11971–11975 [ครอสอ้างอิง]
18. มิทเชลล์ CM; มาซโซนี ค.; ฮอกสตรอม, ล.; ไบรอันท์, อ.; เบอร์เกอรัต, อ.; เชอร์, อ.; ส.พจ.; เฮอร์แมนพี.; คาร์ริแกน ม.; ชาร์ป, ก.; และคณะ โหมดการนำส่งส่งผลต่อความเสถียรของจุลินทรีย์ในลำไส้ของทารกระยะแรก เซลล์ตัวแทน Med 2020, 1, 100156. [CrossRef]
19. เซลมา-โรโย ม.; กาลาตายุด อาร์โรโย ม.; การ์เซีย-มันตรานา ไอ.; ปาร์รา-ยอร์กา, อ.; ผู้คุ้มกันร.; มาร์ติเนซ-คอสต้า ซี.; Collado, MC สภาพแวดล้อมปริกำเนิดกำหนดรูปร่างการตั้งอาณานิคมของจุลินทรีย์และการเติบโตของทารก: ผลกระทบต่อการตอบสนองของโฮสต์และการทำงานของลำไส้ ไมโครไบโอม 2020, 8, 167. [CrossRef]
20. ซูบรามาเนียน ส.; เกิง เอช.; ดู่ ค.; โจว PM; บู, HF; วังเอ็กซ์.; สวามีนาธาน ส.; ตัน, เซาท์แคโรไลนา; ริดลอน, เจเอ็ม; เดอ เพลน ไอจี; และคณะ โหมดการให้อาหารมีอิทธิพลต่อลายเซ็นของจุลินทรีย์ในลำไส้แบบไดนามิก และส่งผลต่อความไวต่อการบาดเจ็บในลำไส้ที่เกิดจาก anti-CD3 mAb ในหนูแรกเกิด เช้า. เจ. ฟิสิออล. ระบบทางเดินอาหาร ตับฟิสิออล 2022, 323, G205–G218 [ครอสอ้างอิง]
21. แวมพัช, ล.; ไฮนซ์-บุชชาร์ท, อ.; ฟริตซ์ เจวี; รามิโร-การ์เซีย เจ.; ฮาเบียร์ เจ.; เฮโรลด์ ม.; นารายณ์สมี ส.; เคย์เซน อ.; โฮแกน อาห์; บินเดิล, ล.; และคณะ โหมดการเกิดมีความเกี่ยวข้องกับการทำงานของไมโครไบโอมในลำไส้ที่ได้รับความเครียดเร็วที่สุดและศักยภาพในการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน แนท. ชุมชน 2018, 9, 5091. [CrossRef] 22. Negi, S.; ฮาชิโมโตะ-ฮิลล์, ส.; Alenghat, T. ปฏิกิริยาระหว่างจุลินทรีย์และเยื่อบุผิวในทารกแรกเกิดที่ส่งผลต่อการติดเชื้อ ด้านหน้า. ไมโครไบโอล 13/2022 955051. [CrossRef] [PubMed]
23. เซน ว.; บาสเลอร์, ด.; โชดูรี ร.; ชอลมันน์ เอฟ.; ริกินี-กรุนเดอร์ เอฟ.; วูลล์-ดิท-ไบล์, RN; Restin, T. การตั้งอาณานิคมของจุลินทรีย์ตั้งแต่ทารกในครรภ์จนถึงวัยเด็ก - การทบทวนที่ครอบคลุม ด้านหน้า. เซลล์ ติดเชื้อ ไมโครไบโอล 2020, 10, 573735. [CrossRef] [PubMed]
24. ราไกตีเต อี.; ฮัลเกียส เจ.; ฟุกุอิ อีเอ็ม; เมนโดซา, VF; เฮย์เซลเดน ค.; ครอว์ฟอร์ด, ED; ฟูจิมูระ, KE; เบิร์ต, TD; Lynch, SV การล่าอาณานิคมของแบคทีเรียที่มีชีวิตถูกจำกัดอย่างมากในลำไส้ของมนุษย์ในครรภ์ แนท. ยา 2020, 26, 599–607. [ครอสอ้างอิง]
25. หลี่ย.; คนทำฟัน เจเอ็ม; เบน-ไซมอน ส.; โอเซริ, ล.; ชไวเซอร์ อาร์.; แมคคอร์ต, บีที; แมคคอร์ต ซีซี; เวอร์เนอร์, ล.; สแนปเปอร์, เอสบี; โชวาล, ดีเอส; และคณะ ในลำไส้ของมนุษย์มีสารเมตาโบโลมที่มีลักษณะเฉพาะ ซึ่งรวมถึงสารเมตาโบไลต์ของแบคทีเรียด้วย JCI Insight 2020, 5, e138751 [CrossRef] [PubMed]
26. Jain, N. การศึกษาในวัยเด็กของระบบภูมิคุ้มกัน: คุณแม่ จุลินทรีย์ และโอกาส (ที่พลาดไป) จุลินทรีย์ในลำไส้ 2020, 12, 1824564. [CrossRef]
27. กีรินสกา ม.; ซูลค์-ดาโบรสกา, L.; สตรูซิก เจ.; มิเอลคาร์สกา, MB; Gregorczyk-Zboroch ความสมบูรณ์ของ KP ของสิ่งกีดขวางในลำไส้: การมีส่วนร่วมของเซลล์เยื่อบุผิวและความสัมพันธ์ระหว่าง Microbiota-A สัตว์ 2022, 12, 145. [CrossRef]
28. เวสตรอม บ.; อาเรวาโล ซูเรดา อี.; เปียร์ซินอฟสกา, เค.; เพียร์ซินอฟสกี้, เอสจี; Perez-Cano, FJ สิ่งกีดขวางลำไส้ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะและความสำคัญในการสร้างภูมิคุ้มกันในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมทารกแรกเกิด ด้านหน้า. อิมมูนอล. 2020, 11, 1153. [CrossRef]
29. ราเบ้ ฮ.; ลันเดลล์ เอซี; สโจเบิร์ก เอฟ.; ลุง, อ.; สตรอมเบ็ค, อ.; จิโอ-บัตตา, ม.; มาลิโอ, ค.; นอร์ดสตรอม, I.; แอนเดอร์สันเค.; หนูแก้ว ไอ.; และคณะ การล่าอาณานิคมของลำไส้ของทารกแรกเกิดโดย Bifidobacterium มีความสัมพันธ์กับการตอบสนองของไซโตไคน์ในวัยเด็กที่สูงขึ้น จุลินทรีย์ในลำไส้ 2020, 12, 1847628. [CrossRef]
30. เฮนริค บีเอ็ม; โรดริเกซ, แอล.; ลักษมีคานธ์ ต.; ปู ค.; เฮงเคล อี.; อาร์ซูมานด์, A.; โอลิน อ.; วังเจ.; ไมค์ เจ.; ตาล ซ.; และคณะ ระบบภูมิคุ้มกันที่ใช้สื่อกลาง Bifidobacteria เกิดขึ้นตั้งแต่อายุยังน้อย เซลล์ 2021, 184, 3884–3898 [ครอสอ้างอิง]
31. ชิน น.; เมนเดส-ลากาเรส ก.; แทฟต์, DH; ลาเลอ ว.; เกี่ยว, เอช.; นารายณ์ ยางพารา; โรเบิร์ตส์ เอสบี; มิลส์, ดา; ฮาร์ติแกน-โอ0 คอนเนอร์ ดีเจ; Flaherman, VJ ผลชั่วคราวของการเสริมสูตรสำหรับทารกต่อจุลินทรีย์ในลำไส้ สารอาหาร 2021, 13, 807. [CrossRef]
32. อัล นาบานี ซ.; ดูเลารอย ส.; มาร์เกส ร.; คูซู ค.; อัล เบานี่ ส.; เดจาร์ดิน ฟ.; สปาร์วาสเซอร์ ต.; เบอร์ราร์ด ม.; เซอร์ฟ-เบนซูซาน น.; Eberl, G. ปฏิกิริยาการหย่านมต่อ Microbiota เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการต้านทานต่อภูมิคุ้มกันบกพร่องในผู้ใหญ่ ภูมิคุ้มกัน 2019, 50, 1276–1288 [CrossRef] [PubMed]
33. รูโบด์-โบดรอน ซี.; รุยซ์ เวฟ; หงส์ น. จูเนียร์; วาลลานซ์, บริติชแอร์เวย์; ออซคูล, ค.; เป่ย ซ.; หลี่ เจ.; แบททาเกลีย ไต้หวัน; เปเรซ-เปเรซ, จีไอ; Blaser, MJ ผลกระทบระยะยาวของการได้รับยาปฏิชีวนะในวัยเด็กต่อการต้านทานการติดเชื้อแบคทีเรียในภายหลัง mBio 2019, 10, อี02820-19 [CrossRef] [PubMed]
34. คาเฮนซ์ลี เจ.; โคลเลอร์, ย.; วิส ม.; เกอคิง, MB; McCoy, KD ความหลากหลายของจุลินทรีย์ในลำไส้ในช่วงการตั้งอาณานิคมในวัยเด็กเป็นตัวกำหนดระดับ IgE ในระยะยาว จุลินทรีย์ในโฮสต์ของเซลล์ 2013, 14, 559–570 [CrossRef] [PubMed]
35. เอล ไอดี ส.; ฮูอิเวลด์, จี.; เทรมาโรลี, V.; แบ็คเฮด, F.; Kleerebezem, M. จุลินทรีย์ในลำไส้และสภาวะสมดุลของเยื่อเมือก: ตั้งอาณานิคมตั้งแต่แรกเกิดหรือวัยผู้ใหญ่มันสำคัญไหม? จุลินทรีย์ในลำไส้ 2013, 4, 118–124 [ครอสอ้างอิง]
36. วัง ช.; หลี่คิว.; Ren, J. ปฏิสัมพันธ์ของ Microbiota-Immune ในกลไกการเกิดโรคของการติดเชื้อจากลำไส้ ด้านหน้า. อิมมูนอล. 2019, 10, 1873. [CrossRef]
37. แมคกัคกิน แมสซาชูเซตส์; ลินเดน, SK; ซัตตันพี.; Florin, TH การเปลี่ยนแปลงของ Mucin และเชื้อโรคในลำไส้ แนท. รายได้ไมโครไบโอล. 2011, 9, 265–278. [ครอสอ้างอิง]
38. Mogensen TH การรับรู้เชื้อโรคและการส่งสัญญาณการอักเสบในการป้องกันภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ คลินิก. ไมโครไบโอล ฉบับที่ 2009, 22, 240–273. [ครอสอ้างอิง]
9. มินาร์เรียตา ล.; กอบานี ป.; สปาร์วาสเซอร์ ต.; Berod, L. Metabolites: การถอดรหัสภาษาโมเลกุลระหว่าง DC และสภาพแวดล้อม เซมิน. อิมมูโนพาทอล. 2017, 39, 177–198. [ครอสอ้างอิง]
40. เลวี ม.; โคล็อดซีจ์ซีค, AA; ไทยส์ แคลิฟอร์เนีย; Elinav, E. Dysbiosis และระบบภูมิคุ้มกัน แนท. สาธุคุณอิมมูนอล. 2017, 17, 219–232. [ครอสอ้างอิง]
41. โมริคาวะ ม.; สึจิเบะ ส.; คิโยชิมะ-ชิบาตะ เจ.; วาตานาเบะ ย.; น.ส.คาโต้-นากาโอกะ.; ชิดะ, พ.; มัตสึโมโตะ, เอส. ไมโครไบโอตาของลำไส้เล็กถูกคัดเลือกโดยฟาโกไซต์ของแผ่นลามินา โพรเพีย และเพเยอร์0 โปรดหนึ่ง 2016, 11, e0163607 [ครอสอ้างอิง]
42. โคห์เลอร์ อ.; เดลโบฟ ส.; สเเอาท์, เจ.; ตอร์เรส ดี.; Flamand, V. การได้รับ TNF ที่เกิดจากจุลินทรีย์ในวัยเด็กมากช่วยผลักดันการเจริญเติบโตของทารกแรกเกิด pre-cDC1 กัต 2021, 70, 511–521 [CrossRef] [PubMed]
43. โจแฮนสัน รัฐเมน; Hansson, GC ลักษณะภูมิคุ้มกันของเมือกในลำไส้และเมือก แนท. สาธุคุณอิมมูนอล. 2016, 16, 639–649. [CrossRef] [PubMed]
44. ม.ฮูมายุน.; อายูโซ เจเอ็ม; พาร์ก, เคนทักกี; มาร์โตเรลลี ดิ เจโนวา บี.; สกาลา เอ็มซี; เคอร์ เซาท์แคโรไลนา; คนอล, แอลเจ; Beebe ดีเจโดยธรรมชาติ การตอบสนองของเซลล์ภูมิคุ้มกันต่อปฏิสัมพันธ์ระหว่างโฮสต์และปรสิตในระบบจุลสรีรวิทยาของเนื้อเยื่อในลำไส้ของมนุษย์ วิทยาศาสตร์ โฆษณา 2022, 8, ebm8012. [CrossRef] [PubMed]
45. ด.ช.อาร์ทิส; Spits, H. ชีววิทยาของเซลล์น้ำเหลืองโดยธรรมชาติ ธรรมชาติ 2015, 517, 293–301. [CrossRef] [PubMed]
46. แลนเคลมา เจเอ็ม; แวน วอคท์, ลุยเซียนา; เบลเซอร์, ค.; ชูลทซ์, เอ็มเจ; แวนเดอร์โพลล์ ต.; เดอโวส ดับเบิลยูเอ็ม; Wiersinga, WJ ผู้ป่วยที่ป่วยหนักแสดงให้เห็นถึงการเปลี่ยนแปลงระหว่างบุคคลอย่างมากในการควบคุมความผิดปกติของจุลินทรีย์ในลำไส้: การศึกษานำร่อง แพทย์ดูแลผู้ป่วยหนัก 2017, 43, 59–68. [ครอสอ้างอิง]
47. โฟร์เนียร์ บีเอ็ม; Parkos, CA บทบาทของนิวโทรฟิลระหว่างการอักเสบในลำไส้ เมือกอิมมูนอล 2012, 5, 354–366. [ครอสอ้างอิง]
48. โละ เจที; ลี เคจี; ลี เอพี; เตียว, JKH; ลิม, เอชแอล; คิม เอสเอส; ตาล, AH; Lam, KP DOK3 รักษาสภาวะสมดุลของลำไส้โดยการยับยั้งการส่งสัญญาณ JAK2/STAT3 และการผลิต S100a8/9 ในนิวโทรฟิล โรคการตายของเซลล์ 2021, 12, 1054. [CrossRef]
49. ซอ ดีเอช; เชเอ็กซ์.; คิม ส.; คิม ดีเอช; แม่, HW; คิม เจเอช; คิม ทีไอ; คิม WH; คิม เซาท์เวสต์; Cheon, JH ตัวรับที่กระตุ้นแสดงออกบนเซลล์ไมอีลอยด์-1 Agonist ควบคุมการอักเสบในลำไส้ผ่านทาง Cd177(+) นิวโทรฟิล ด้านหน้า. อิมมูนอล. 2021, 12, 650864. [CrossRef]
50. หว่อง ล.; หยาง CW; พินเนลล์, แอลเจ; Sherman, PM เชื้อ Escherichia coli ที่รุกรานจากศัตรูทำให้อาการลำไส้แปรปรวนที่เกี่ยวข้องกับยาปฏิชีวนะรุนแรงขึ้น และการเปิดใช้งานกับดักนอกเซลล์ของนิวโทรฟิล อาการอักเสบ โรคลำไส้ 2016, 22, 42–54. [ครอสอ้างอิง]
51. เดลาโน เอ็มเจ; Ward, PA บทบาทของระบบภูมิคุ้มกันในการลุกลามของภาวะติดเชื้อ การรักษา และผลลัพธ์ระยะยาว อิมมูนอล. ฉบับที่ 2016, 274, 330–353. [ครอสอ้างอิง]
52. อโพสโตลอฟ อลาสก้า; ฮามานี ม.; เฮอร์นันเดซ-วาร์กัส เอช.; อิกาลูซีน, ร.; กายเอนนอน, อ.; เฟสโน, โอ.; มารี เจซี; Soudja, SM คุณสมบัติทั่วไปและพิเศษเฉพาะของทีเซลล์แกมมาเดลตาในลำไส้และชุดย่อยของแกมมาเดลตาทีเซลล์อื่นๆ อิมมูโนฮอไรซอน 2022, 6, 515–527 [CrossRef] [PubMed]
53. อิสมาอิล, อาส; เซฟเวอร์สัน, กม.; ไวษณพ ส.; เบเรนด์ต์ ซีแอล; ยูเอ็กซ์.; เบนจามิน เจแอล; รูห์น, แคลิฟอร์เนีย; ฮู, บ.; เดฟรังโก อลาบามา; ยาโรวินสกี้ ฟ.; และคณะ เซลล์เม็ดเลือดขาวในเซลล์ Gammadelta intraepithelial เป็นตัวกลางสำคัญของสภาวะสมดุลของโฮสต์และจุลินทรีย์ที่พื้นผิวเยื่อเมือกในลำไส้ โปรค Natl. อคาด. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 2011, 108, 8743–8748 [ครอสอ้างอิง]
54. โฮลท์ไมเออร์ ว.; Kabelitz, D. Gammadelta T เซลล์เชื่อมโยงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและแบบปรับตัว เคมี. อิมมูนอล. โรคภูมิแพ้ 2005, 86, 151–183 [ครอสอ้างอิง]
55. ไทเลอร์ ซีเจ; แม็กคาร์ธี เนแบรสกา; ลินด์ซีย์, JO; สแต็กก์, เอเจ; โมเซอร์, บี.; Eberl, M. ทีเซลล์แกมมาเดลตาที่นำเสนอแอนติเจนของมนุษย์ส่งเสริมการแสดงออกของทีเซลล์ CD4(+) ในลำไส้ของ IL-22 และการปลดปล่อยคาลโพรทีตินจากเยื่อเมือก เจ. อิมมูนอล. 2017, 198, 3417–3425. [CrossRef] [PubMed]
56. หลี่ย.; วังย.; ชิเอฟ.; จางเอ็กซ์.; จาง ย.; บี้, ก.; เฉินเอ็กซ์.; หลี่ ล.; Diao, H. Phospholipid metabolites ของ microbiota ในลำไส้ส่งเสริมการบาดเจ็บในลำไส้ที่เกิดจากการขาดออกซิเจนผ่านเซลล์ T แกมมาเดลต้าที่ขึ้นกับ CD1d จุลินทรีย์ในลำไส้ 2022, 14, 2096994 [CrossRef] [PubMed]
57. โทมาเซลโล อี.; Bedoui, S. เซลล์ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติในลำไส้ในสภาวะสมดุลของลำไส้และการเฝ้าระวังภูมิคุ้มกัน อิมมูนอล. เซลล์ไบโอล 2013, 91, 201–203. [CrossRef] [PubMed]
58. ดี.กริมัลดี.; เลอ บูร์ฮิส ล.; โซเนิฟ บ.; เดชาตร์, อ.; รุสโซ ค.; อัวซ ฟ.; มิลเดอร์ ม.; หลุยส์ ดี.; ชิเช เจดี; มิรา เจพี; และคณะ พฤติกรรมของเซลล์ MAIT เฉพาะเจาะจงของทีลิมโฟไซต์ที่มีลักษณะโดยธรรมชาติในผู้ป่วยวิกฤตที่มีการติดเชื้อรุนแรง แพทย์ดูแลผู้ป่วยหนัก 2014, 40, 192–201. [ครอสอ้างอิง]
59. อันดรู-บัลเลสเตอร์ เจซี; ตอร์โม-คาลันดิน, ค.; การ์เซีย-บาลเลสเตรอส ซี.; เปเรซ-กรีรา เจ.; อะมิโก, ว.; อัลเมลา-ควิลิส, อ.; รุยซ์ เดล กัสติลโล, เจ.; เปนาร์โรจา-Otero, C.; Ballester, F. ความสัมพันธ์ของแกมมาเดลต้าทีเซลล์กับความรุนแรงของโรคและการเสียชีวิตในผู้ป่วยบำบัดน้ำเสีย คลินิก. วัคซีนอิมมูนอล 2013, 20, 738–746. [ครอสอ้างอิง]
60. โนเบิล อ.; ปริง อีต; ดูแรนท์, แอล.; ผู้ชายร.; ดิลเก้, เอสเอ็ม; ฮอยล์ส แอล.; เจมส์, เซาท์แคโรไลนา; การสาง, อาร์อาร์; เจนกินส์ เจที; Knight, SC เปลี่ยนแปลงภูมิคุ้มกันต่อ microbiota, การกระตุ้นเซลล์ B และเซลล์ T หน่วยความจำแกมมาเดลต้า / ถิ่นที่อยู่ในมะเร็งลำไส้ใหญ่หมดลง มะเร็งอิมมูนอล ภูมิคุ้มกัน 2022, 71, 2619–2629. [ครอสอ้างอิง]
61. ซูซูกิ ฮ.; จอง, KI; อิโตะ, เค.; Doi, K. ความแปรปรวนในระดับภูมิภาคในการกระจายตัวของลิมโฟไซต์ในลำไส้เล็กในหนูปลอดเชื้อโรคและปลอดเชื้อโรคจำเพาะ ประสบการณ์ โมล ปทุม. 2002, 72, 230–235. [ครอสอ้างอิง]
62. เบดูอี ส.; เฮลธ์ ดับบลิวอาร์; Mueller, SN CD4(+) T-cell ช่วยขยายสัญญาณโดยกำเนิดสำหรับภูมิคุ้มกันของ CD8(+) T-cell หลัก อิมมูนอล. ฉบับที่ 2016, 272, 52–64. [CrossRef] [PubMed]
63. เบลซ์ จีที; ชอร์ตแมน, เค.; เบแวน, เอ็มเจ; Heath, WR CD8alpha+ เซลล์เดนไดรต์นำเสนอแอนติเจนของไวรัสและแบคทีเรียในเซลล์ที่ไม่ทำให้เป็นกรดในเซลล์ MHC คลาส I ที่จำกัดอย่างคัดเลือก เจ. อิมมูนอล. 2005, 175, 196–200. [CrossRef] [PubMed]
64. ซไตน์ MB; บัฟฟอร์ด, เอซี; Salerno-Goncalves, R. Salmonella enterica serovar Typhi การได้รับสัมผัสทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของ epigenetic เฉพาะเซลล์ ex vivo ในเซลล์ลำไส้ของมนุษย์ วิทยาศาสตร์ ตัวแทน 2020, 10, 13581. [CrossRef]
65. เบกัตตินี ส.; ลิตต์มันน์ ER; ซอกร.; อโมเรตติ, แอล.; ฟอนทาน่า อี.; ไรท์ อาร์.; กจอนบาลาจ ม.; ไลเนอร์, IM; พลิตาส ก.; โฮห์ล, TM; และคณะ เสริมสร้างภูมิคุ้มกันของเยื่อเมือกโดยการสูญเสียจุลินทรีย์ชั่วคราว แนท. ชุมชน 2020, 11, 4475. [CrossRef]
66. เดอวิท เจ.; เซาเวอร์ ย.; จอริตสมา ต.; คลาสส์ บอส, เอช.; เทน บริงเก้, อ.; นีฟเจส เจ.; van Ham, บีเซลล์จำเพาะของ SM Antigen กระตุ้นการตอบสนองของทีเซลล์ที่เป็นพิษต่อเซลล์อย่างมีประสิทธิภาพอีกครั้งต่อเชื้อ Salmonella ที่ทำลายเซลล์โดยผ่านการนำเสนอข้าม โปรดหนึ่ง 2010, 5, e13016 [CrossRef] [PubMed]
67. ชเนล อ.; หวาง ล.; นักร้อง ม.; ซิงการาจู, A.; บาริลลา RM; รีแกน, บีเอ็มแอล; โบลฮาเกน, อ.; ท่ากอ, PI; ดิออน, ด.; เดอโลเรย์, TM; และคณะ เซลล์ Th17 ที่มีลักษณะคล้ายต้นกำเนิดในลำไส้ก่อให้เกิดทีเซลล์เอฟเฟกต์ที่ทำให้เกิดโรคในระหว่างการแพ้ภูมิตัวเอง เซลล์ 2021, 184, 6281–6298.e23 [ครอสอ้างอิง]
68. โอเมเน็ตติ ส.; บุสซี, ค.; เมทิดจิ, อ.; อ.อิเซปปอน.; ลี ส.; โทไลนี ม.; หลี่ย.; เคลลี่จี.; จักรวาตี ป.; โชเอีย ส.; และคณะ ท่าเรือในลำไส้ทำหน้าที่แยกเซลล์เนื้อเยื่อ Homeostatic และเซลล์ Th17 ที่อักเสบ ภูมิคุ้มกัน 2019, 51, 77–89 [CrossRef] 69. อีวานอฟ II; อาตาราชิ, เค.; มาเนล น.; โบรดี เอลเอล; ชิมะ ต.; คาราออซ, สห.; เหว่ย ด.; โกลด์ฟาร์บ, เคซี; ซานที แคลิฟอร์เนีย; ลินช์, เอสวี; และคณะ การเหนี่ยวนำเซลล์ Th17 ในลำไส้โดยแบคทีเรียแบบแบ่งเส้นใย เซลล์ 2009, 139, 485–498 [ครอสอ้างอิง]
70. ตัน ทีจี; เซฟิก อี.; Geva-Zatorsky, น.; กัว ล.; นาสการ์ ด.; เต็ง เอฟ.; พาสมาน ล.; ออร์ติซ-โลเปซ, อ.; จุปป์ อาร์.; วู ฮจ.; และคณะ การระบุชนิดของแบคทีเรีย symbiont จากลำไส้ของมนุษย์ เพียงอย่างเดียวเท่านั้นที่สามารถกระตุ้นให้เกิดเซลล์ Th17 ในลำไส้ในหนูได้ โปรค Natl. อคาด. วิทยาศาสตร์ สหรัฐอเมริกา 2016, 113, E8141–E8150 [ครอสอ้างอิง]
71. ต. ซาโนะ.; คาเงยามะ ต.; ฝาง วี.; เคดมี ร.; มาร์ติเนซ ซีเอส; ทัลบอต เจ.; เฉินอ.; กาเบรรา ฉัน.; กอร์ชโก, โอ.; คุรากาเกะ ร.; และคณะ ข้อกำหนดไซโตไคน์ที่ซ้ำซ้อนสำหรับการสร้างความแตกต่างของเซลล์ Th17 ที่เกิดจากจุลินทรีย์ในลำไส้ในการระบายต่อมน้ำเหลือง ตัวแทนเซลล์ 2021, 36, 109608. [CrossRef]
72. เตารีด EE; คอร์เตส โกเมซ อี.; แอนเดอร์เซ่น, วีแอล; Lau, การล่าอาณานิคมของแบคทีเรีย JTY และภูมิคุ้มกันของ TH17 ถูกสร้างขึ้นโดย sialylation ในลำไส้ในหนูแรกเกิด ไกลชีววิทยา 2022, 32, 414–428 [CrossRef] [PubMed]
73. อเล็กซานเดอร์ ม.; อ่าง QY; นายัค, RR; บัสชัน, AE; แซนดี้ ม.; จาง บ.; อุปัทยา วี.; พอลลาร์ด, แคนซัส; ลินช์, เอสวี; Turnbaugh, PJ เมแทบอลิซึมของแบคทีเรียในลำไส้ของมนุษย์กระตุ้นการกระตุ้น Th17 และอาการลำไส้ใหญ่บวม จุลินทรีย์โฮสต์ของเซลล์ 2022, 30, 17–30 [CrossRef] [PubMed]
74. เบรนแนน แคลิฟอร์เนีย; ดินเหนียว SL; ลาวัว, SL; เบ ส.; แลง เจเค; ฟอนเซก้า-เปเรย์รา ดี.; โรซินสกี้ กก.; อู๋ น.; กลิคแมน, เจเอ็น; Garrett, WS Fusobacterium nucleatum ขับเคลื่อนสภาพแวดล้อมจุลภาคในลำไส้ที่ทำให้เกิดการอักเสบผ่านการปรับการแสดงออกของ IL-17 ที่ขึ้นกับตัวรับเมตาบอไลต์ จุลินทรีย์ในลำไส้ 2021, 13, 1987780 [CrossRef] [PubMed]
75. มัลโชว์ ส.; เลเวนธาล ดีเอส; ลีวี.; นิชิ ส.; ซอคซี นอร์ทดาโคตา; Savage, PA Aire บังคับใช้ความทนทานต่อระบบภูมิคุ้มกันโดยการนำทีเซลล์ที่ปฏิกิริยาอัตโนมัติเข้าสู่สายเลือดทีเซลล์ตามข้อบังคับ ภูมิคุ้มกัน 2016, 44, 1102–1113 [ครอสอ้างอิง]
76. หยาง ส.; ฟูจิคาโดะ น.; โคโลดิน ด.; เบอนัวต์, ซี.; Mathis, D. ภูมิคุ้มกัน ทีเซลล์ควบคุมที่เกิดขึ้นตั้งแต่อายุยังน้อยมีบทบาทสำคัญในการรักษาความอดทนในตนเอง วิทยาศาสตร์ 2015, 348, 589–594 [ครอสอ้างอิง]
