Crosstalk ระหว่าง Gut Microbiota และภูมิคุ้มกันของโฮสต์: ผลกระทบต่อการอักเสบและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน(1)

เชิงนามธรรม: จุลินทรีย์ในลำไส้และสารเมตาบอไลต์ของพวกมันมีส่วนร่วมอย่างแข็งขันในการพัฒนาและควบคุมภูมิคุ้มกันของโฮสต์ ซึ่งอาจส่งผลต่อความไวต่อโรค ในที่นี้ เราจะตรวจสอบความก้าวหน้าด้านการวิจัยล่าสุดในแกนของจุลินทรีย์ในลำไส้และภูมิคุ้มกัน เราพูดคุยกันในรายละเอียดว่าจุลินทรีย์ในลำไส้เป็นจุดเปลี่ยนสำหรับการพัฒนาภูมิคุ้มกันของทารกแรกเกิดได้อย่างไร ตามที่ระบุโดยปรากฏการณ์ที่เพิ่งค้นพบ เช่น รอยประทับของมารดา การเผาผลาญของลำไส้ในมดลูก และปฏิกิริยาการหย่านม เราอธิบายว่าจุลินทรีย์ในลำไส้สร้างภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้อย่างไร โดยเน้นที่กรดไขมันสายสั้นของเมตาโบไลต์และกรดน้ำดีทุติยภูมิ นอกจากนี้เรายังอธิบายอย่างครอบคลุมว่าการหยุดชะงักของแกนไมโครไบโอต้า–ภูมิคุ้มกันส่งผลให้เกิดโรคที่เกิดจากระบบภูมิคุ้มกัน เช่น การติดเชื้อในทางเดินอาหาร โรคลำไส้อักเสบ ความผิดปกติของระบบหัวใจและหลอดเลือด (เช่น โรคหัวใจและหลอดเลือด เบาหวาน และความดันโลหิตสูง) ภูมิต้านตนเอง (เช่น โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์) ภูมิไวเกิน (เช่น โรคหอบหืดและโรคภูมิแพ้) ความผิดปกติทางจิต (เช่น ความวิตกกังวล) และมะเร็ง (เช่น ลำไส้ใหญ่และทวารหนัก) นอกจากนี้เรายังครอบคลุมถึงบทบาทของการปลูกถ่ายจุลินทรีย์ในอุจจาระ โปรไบโอติก พรีไบโอติก และโพลีฟีนอลในอาหาร ในการปรับรูปร่างของจุลินทรีย์ในลำไส้และศักยภาพในการรักษา อย่างต่อเนื่อง เราจะตรวจสอบว่าจุลินทรีย์ในลำไส้ปรับการรักษาทางภูมิคุ้มกันได้อย่างไร รวมถึงสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน สารยับยั้ง JAK และการรักษาต่อต้าน TNF สุดท้ายนี้เราจะกล่าวถึงความท้าทายในปัจจุบันในด้านเมตาเจโนมิกส์ แบบจำลองปลอดเชื้อโรค และการสรุปไมโครไบโอต้าเพื่อให้บรรลุความเข้าใจพื้นฐานว่าจุลินทรีย์ในลำไส้ควบคุมภูมิคุ้มกันอย่างไร โดยรวมแล้ว การทบทวนนี้เสนอการปรับปรุงประสิทธิภาพการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันจากมุมมองของการแทรกแซงที่กำหนดเป้าหมายด้วยไมโครไบโอม

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

คำสำคัญ: dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้; ระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ ระบบภูมิคุ้มกันปรับตัว การติดเชื้อ; มะเร็ง; โรคลำไส้อักเสบ การปลูกถ่ายจุลินทรีย์ในอุจจาระ

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

คลิกที่นี่เพื่อดูผลิตภัณฑ์ Cistanche Enhance Immunity

【สอบถามเพิ่มเติม】 อีเมล:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. บทนำ

จอห์น ดอนน์ กล่าวว่า ไม่มีมนุษย์คนใดอยู่บนเกาะเพื่ออธิบายความสัมพันธ์ระหว่างมนุษย์กับสังคม [1] อย่างไรก็ตาม สิ่งนี้ก็เป็นจริงเช่นกันเมื่ออธิบายกระบวนการเมแทบอลิซึมของมนุษย์ ตั้งแต่แรกเกิด มนุษย์ก็เหมือนกับสัตว์อื่นๆ ที่ถูกตั้งอาณานิคมโดยจุลินทรีย์ โดยเฉพาะบนผิวหนังและพื้นผิวเยื่อเมือก เช่น ระบบทางเดินอาหาร (GIT) GIT เป็นแหล่งรวมของจุลินทรีย์จำนวนมากที่เรียกว่าจุลินทรีย์ในลำไส้ เป็นองค์ประกอบที่สมดุลของกว่า 5,000 สายพันธุ์ที่อยู่ภายใต้แบคทีเรีย (เช่น 99% ของจุลินทรีย์ในลำไส้ประกอบด้วย Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria และ Actinobacteria), เชื้อรา (เช่น Candida), ไวรัส (เช่น bacteriophages) และปรสิต (เช่น flagellates) [2–8] จุลินทรีย์ในลำไส้ทำหน้าที่เหมือน 'สิ่งมีชีวิตเหนือธรรมชาติ' ภายในโฮสต์ของมนุษย์ และช่วยในการดูดซึมอาหาร สร้างสารที่หล่อเลี้ยงโฮสต์ ปกป้องโฮสต์จากการติดเชื้อ รักษาการทำงานและสัณฐานวิทยาของเซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้ และควบคุมภูมิคุ้มกันของโฮสต์ [4, 8–12]. ภายใต้สภาวะที่ดีต่อสุขภาพ จุลินทรีย์ในลำไส้จะอยู่ในสภาวะที่สมดุลของ 'ยูบิโอซิส' อย่างไรก็ตาม ในระหว่างสภาวะที่เป็นโรค จุลินทรีย์ในลำไส้จะเข้าสู่สภาวะที่ไม่สมดุลของภาวะ dysbiosis โดยที่เชื้อโรคฉวยโอกาสจำนวนหนึ่งบานสะพรั่งและผลประโยชน์ที่เป็นประโยชน์ลดลง หรือทั้งสองอย่าง ความงามของความสัมพันธ์ระหว่างโฮสต์กับไมโครไบโอต้าอยู่ที่ข้อเท็จจริงที่ว่าจุลินทรีย์เป็นตัวกำหนดทุกแง่มุมของการเผาผลาญของมนุษย์ ด้วยเหตุนี้ นอกเหนือจากความผิดปกติของระบบทางเดินอาหารและผิวหนังแล้ว จุลินทรีย์ในลำไส้ยังมีศักยภาพที่จะมีอิทธิพลต่อการเกิดโรคต่างๆ เช่น โรคอ้วนและโรคหอบหืด และความผิดปกติทางจิต เช่น โรคพาร์กินสัน [13,14] Gut microbiota crosstalk ที่มีภูมิคุ้มกันของโฮสต์เป็นหนึ่งในคุณสมบัติหลักของความมั่นคงทางสรีรวิทยาและเป็นกลไกสำหรับสาเหตุของโรค ระบบภูมิคุ้มกันมีสองสาขา กล่าวคือ มีมาแต่กำเนิดและปรับตัว ซึ่งทำงานร่วมกันเพื่อปกป้องร่างกายจากภัยคุกคามทั้งภายนอกและภายใน ระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติคือ 'ด่านแรกในการป้องกัน' และให้การตอบสนองที่รวดเร็วแบบไม่เฉพาะเจาะจงต่อสิ่งเร้าทางภูมิคุ้มกัน ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดเกี่ยวข้องกับแกรนูโลไซต์ เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ เซลล์เดนไดรต์ และมาโครฟาจที่กลืนเชื้อโรคและหลั่งไซโตไคน์และเคโมไคน์ออกมา นอกเหนือจากการจัดหาเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดมากขึ้นแล้ว ไซโตไคน์ยังดึงดูดลิมโฟไซต์ กล่าวคือ บีเซลล์ ซึ่งผลิตแอนติบอดีที่มีลักษณะเฉพาะสำหรับการดูถูกที่ทำให้เกิดโรคโดยเฉพาะ และทีเซลล์ (โดยทั่วไปถูกจัดประเภทเป็นทีเซลล์ตัวช่วย, ทีเซลล์ที่เป็นพิษต่อเซลล์ และทีเซลล์ควบคุม ( เซลล์ Treg)) ซึ่งทั้งสองอย่างนี้ก่อให้เกิดพื้นฐานของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว [15,16] แขนทั้งสองข้างของระบบภูมิคุ้มกันได้รับการควบคุมอย่างเข้มงวดเพื่อหลีกเลี่ยงการเปิดใช้งานมากเกินไปหรือความเหนื่อยล้า ซึ่งจุลินทรีย์ในลำไส้เป็นปัจจัยสำคัญ (สรุปในบทคัดย่อแบบกราฟิก) ในการทบทวนนี้ เราได้ให้โครงร่างเชิงลึกและการอภิปรายเกี่ยวกับวิธีการที่จุลินทรีย์ในลำไส้โดยรวม นอกเหนือจากแบคทีเรียบางสายพันธุ์และสารเมตาโบไลต์ที่ได้มาจากจุลินทรีย์ ควบคุมการตอบสนองของภูมิคุ้มกันได้อย่างไร เรายังพูดคุยเพิ่มเติมว่าแกนของจุลินทรีย์ในลำไส้นั้นผิดปกติในโรคอักเสบเรื้อรังที่แพร่หลายอย่างไร และการปรับของจุลินทรีย์ในลำไส้อาจเป็นการบำบัดหรือเสริมที่เป็นไปได้สำหรับการรักษาอื่น ๆ ในปัจจุบันได้อย่างไร

2. บทบาทของจุลินทรีย์ในลำไส้และสารเมตาโบไลต์ในการพัฒนาระบบภูมิคุ้มกันของทารกแรกเกิด

การตั้งรกรากของจุลินทรีย์ครั้งแรกในทารกแรกเกิดขึ้นอยู่กับรูปแบบการคลอดบุตร (การผ่าตัดคลอดเทียบกับการคลอดทางช่องคลอด) และการให้อาหาร (สูตรเทียบกับนมแม่) [17–19] ตัวอย่างเช่น พบว่าการให้อาหารสูตรช่วยลดความหลากหลายของจุลินทรีย์ในลำไส้และขยายแบคทีเรียที่ทำให้เกิดโรค เช่น Enterobacteriaceae และ Enterococcaceae dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้นี้มีส่วนทำให้เกิดการอักเสบของเยื่อเมือกมากขึ้นและทำให้พยาธิสภาพแย่ลงในโมเดล necrotizing enterocolitis [20] นอกจากนี้ ยังมีรายงานความเป็นไปได้ที่การผ่าตัดคลอดจะขัดขวางการถ่ายทอดเชื้อจุลินทรีย์สายพันธุ์เฉพาะจากแม่สู่ทารกแรกเกิด (เช่น แบคทีเรียที่แสดงออกถึง LPS) [21] อย่างไรก็ตาม ระบบภูมิคุ้มกันของทารกแรกเกิดอาจเริ่มต้นได้ในระหว่างการพัฒนาภายในมดลูก เนื่องจากจุลินทรีย์โดยทั่วไปจะมีอยู่ในลำไส้และปากของมารดา เช่น Firmicutes, Actinobacteria และ Proteobacteria พบได้ในรก สายสะดือ และน้ำคร่ำ [22,23 ] ในขณะที่ไมโครไบโอมในมดลูกยังอยู่ระหว่างการตรวจสอบ บทความปี 2020 โดย Rackaityte และคณะ เสนอว่าการตั้งอาณานิคมของแบคทีเรียจะถูกจำกัดอยู่ในลำไส้ของมนุษย์ในครรภ์ [24] ยิ่งไปกว่านั้น หลักฐานล่าสุดเกี่ยวกับการเผาผลาญในลำไส้ในมดลูกถูกวิเคราะห์และพบว่าอุดมไปด้วยกรดอะมิโน (เช่น ทริปโตเฟน) วิตามิน (เช่น ไรโบฟลาวิน) และที่น่าสนใจกว่านั้นคือกรดน้ำดีที่ได้มาจากลำไส้และไมโครไบโอต้า [25] สมมติฐานด้านสุขอนามัยเสนอว่าการสัมผัสกับจุลินทรีย์จำนวนมากตั้งแต่อายุยังน้อยเป็นสิ่งสำคัญในการพัฒนาระบบภูมิคุ้มกันให้แข็งแรง [26] ในระหว่างการพัฒนาของมดลูก ระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติของทารกในครรภ์จะถูกยับยั้งโดยเซลล์ Treg Foxp3+ CD4+ เพื่อป้องกันการพัฒนาภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจนของมารดา [12] เมื่อเกิดและหลังคลอด แอนติเจนจาก commensals จะถูกจดจำโดยตัวรับการจดจำรูปแบบ (PRR) หลายชนิด เช่น Toll-like receptors (TLR) บนเยื่อบุผิวในลำไส้ ส่งผลให้มีการผลิตเปปไทด์ต้านจุลชีพน้อยลง และสร้างความทนทานต่อภูมิคุ้มกัน [27] นอกจากนี้ เซลล์พาเนธยังผลิตเปปไทด์ต้านจุลชีพ เช่น ฟอสโฟไลเปส-2 ไลโซไซม์ และดีเฟนซิน แต่โมเลกุลเหล่านี้ไม่ได้ทำหน้าที่ต่อต้านส่วนรวมและปกป้องลำไส้ของทารกแรกเกิดจากเชื้อโรคที่ฉวยโอกาส [22,28] ไบฟิโดแบคทีเรีย เอสพีพี เป็นหนึ่งในปัจจัยสำคัญที่ส่งผลต่อภูมิคุ้มกันในวัยแรกเกิด เช่น การเจริญเติบโตของทีเซลล์ [29] การไม่มีบิฟิโดแบคทีเรียส่งผลให้การผลิตโอลิโกแซ็กคาไรด์ในนมของมนุษย์ลดลง และสัมพันธ์กับการกระตุ้นภูมิคุ้มกันของ Th2/Th17 ที่มากขึ้น [30] เป็นที่น่าสังเกตว่าการให้อาหารสูตรมีความสัมพันธ์กับความอุดมสมบูรณ์ของแบคทีเรีย Bifidobacteria น้อยลง แต่ผลกระทบจะเกิดขึ้นชั่วคราว [31] หลังจากการให้นมลูก ลูกสุนัขจะเข้าสู่กระบวนการที่กำหนดใหม่ที่เรียกว่า 'ปฏิกิริยาการหย่านม' ซึ่งเป็นการเปลี่ยนแปลงของจุลินทรีย์ในลำไส้ที่เกิดขึ้นเมื่อลูกเปลี่ยนจากนมแม่ไปเป็นอาหารแข็ง [32] ปฏิกิริยาการหย่านมพบว่าเพิ่มสารเมตาโบไลต์ของแบคทีเรียและอาหาร เช่น กรดไขมันสายสั้น (SCFA) และกรดเรติโนอิก [32] การยับยั้งการหย่านมทำให้เกิดรอยประทับทางพยาธิวิทยาสำหรับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการอักเสบจากภูมิแพ้และลำไส้ใหญ่อักเสบ [32] ซึ่งตรงกับรายงานอื่นๆ ที่ว่าการไม่ได้รับไมโครไบโอต้าตั้งแต่เนิ่นๆ สามารถกระตุ้นให้อิมมูโนโกลบิน อี (IgE) มีการผลิตมากเกินไปและภูมิไวเกินต่อแอนติเจนหลากหลายชนิด ซึ่งนำไปสู่สภาวะต่างๆ เช่น โรคหอบหืดและโรคลำไส้อักเสบ [33–35] โดยรวมแล้ว การพัฒนาระบบภูมิคุ้มกันในระยะเริ่มต้นจะถูกควบคุมโดยจุลินทรีย์ในลำไส้ และอาจมีผลกระทบยาวนานต่อความอ่อนแอของโรค

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

3. ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง Gut Microbiota และระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติของโฮสต์

ปฏิสัมพันธ์ระหว่างจุลินทรีย์ในลำไส้และระบบภูมิคุ้มกันของเยื่อเมือกของโฮสต์มีความสำคัญอย่างยิ่งในการรักษาสุขภาพของโฮสต์ เนื่องจากเป็นด่านแรกในการป้องกันจุลินทรีย์ในลำไส้ที่รุกล้ำ (สรุปในบทคัดย่อแบบกราฟิก) พื้นผิวเยื่อเมือกจะถูกแบ่งตามการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน รวมถึงชั้นเมือกที่หนาแน่น โปรตีนที่จุดเชื่อมต่อแน่น และโปรตีนต้านจุลชีพ เซลล์ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติในลำไส้จะพัฒนาความทนทานต่อแบคทีเรียที่อยู่ร่วมกันโดยการระบุเชื้อโรคที่รุกรานและป้องกันไม่ให้พวกมันผ่านจากรูของลำไส้ไปสู่การไหลเวียน [36] หลังจากการบุกรุกผ่านสิ่งกีดขวางของเยื่อบุผิว แบคทีเรียที่รุกรานและรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค (PAMPs เช่น lipopolysaccharides/LPS) สามารถกระตุ้นการปล่อยเมือกโดยเซลล์กุณโฑ และกระตุ้นให้เกิดการสร้างชั้นเมือกด้านในขึ้นใหม่อย่างรวดเร็ว [37] PAMP ยังสามารถกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติผ่านการกระตุ้น TLR บนนิวโทรฟิลและมาโครฟาจ [38] แบคทีเรียส่วนร่วมยังสามารถสร้างเซลล์เดนไดรต์ (DCs) ที่สำคัญผ่านการนำเสนอแอนติเจน ซึ่งในทางกลับกันสามารถกระตุ้น TLR เพื่อฝึกระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติสำหรับการรับรู้จุลินทรีย์ที่ทำให้เกิดโรคและจุลินทรีย์ที่อยู่ร่วมกัน [39] ยิ่งไปกว่านั้น จุลินทรีย์ที่บุกรุกจะถูกทำลายและกำจัดโดยเซลล์ภูมิคุ้มกันที่มีมาแต่กำเนิดของเยื่อเมือก เช่น DC และมาโครฟาจในสภาวะที่มีสุขภาพดี [40] สิ่งที่น่าสังเกตก็คือ เซตย่อย DC ที่เฉพาะเจาะจงสามารถกลืนกินแบคทีเรียสายพันธุ์ที่เลือกสรรใน lamina propria ในสภาวะคงตัว [41] นอกจากนี้ ยังมีการค้นพบเมื่อเร็วๆ นี้ว่าการเจริญเติบโตของสารตั้งต้นของ DC ทั่วไปประเภท 1 นั้นเกิดจากการหลั่งของเนื้องอกเนื้อร้ายที่เกิดจากลำไส้เล็ก (TNF) โดยโมโนไซต์และมาโครฟาจ [42] นอกจากมาโครฟาจ นิวโทรฟิล และดีซีแล้ว ยังมีเซลล์เยื่อบุผิวเฉพาะทางเพิ่มเติม เช่น เซลล์กุณโฑ และเซลล์พาเนธ ซึ่งปล่อยสารต้านจุลชีพหลายชนิด เช่น เมือก ดีเฟนซิน ไลโซไซม์ สารคัดหลั่งฟอสโฟไลเปส A2 และคาเทลิซิดิน พวกมันทำหน้าที่เป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันเสริมเพื่อรักษาภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติของลำไส้ [43,44] เซลล์น้ำเหลืองโดยกำเนิด (ILCs) เป็นอีกแขนงหนึ่งของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดซึ่งส่วนใหญ่ไม่เป็นพิษต่อเซลล์และหลั่งเอฟเฟกต์ไซโตไคน์หลายตัวออกมา [45] โดยรวมแล้วประชากรเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดจำนวนมากรักษาสภาวะสมดุลของจุลินทรีย์ในลำไส้ ในการเจ็บป่วยทางคลินิก การเปลี่ยนแปลงสภาพแวดล้อมจุลภาคในลำไส้ส่งเสริมการเจริญเติบโตของเชื้อโรคที่ฉวยโอกาสและลดความอุดมสมบูรณ์ของแบคทีเรียที่อยู่ร่วมกัน เช่น dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้ ซึ่งทำให้เกิดการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่ไม่สมดุล (สรุปในบทคัดย่อแบบกราฟิก) ในสภาพแวดล้อมทางพยาธิวิทยา นิวโทรฟิลมีส่วนร่วมมากเกินไปในบริเวณที่เกิดการอักเสบหรือการติดเชื้อ และอาจกระตุ้นให้เกิดความเสียหายของเยื่อเมือกด้านข้างโดยการเพิ่มการหลั่งไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ การผลิตเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเอส และการกระตุ้นเซลล์ภูมิคุ้มกันทางพยาธิวิทยา [43,47] โดยปกตินิวโทรฟิลจะถูกเก็บไว้ในสถานะนิ่งเพื่อป้องกันการรบกวนของระบบนิเวศของจุลินทรีย์ในลำไส้ ซึ่งอาศัยโดยอะแด็ปเตอร์โปรตีนปลายทางของไคเนส 3 [48] สิ่งที่น่าสนใจคือการเหนี่ยวนำกับดักนิวโทรฟิลนอกเซลล์ (NETs) นำไปสู่การกำจัดเชื้อโรคและลดการอักเสบ [49] นอกจากนี้ยังพบว่า dysbiosis ในลำไส้ที่เกิดจากยาปฏิชีวนะทำให้เกิดการก่อตัวของ NET แต่ก็มีความสัมพันธ์กับการอักเสบที่แย่ลง [50] โดยเน้นว่าจำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติมเพื่อกำหนดบทบาทของ NET ในลำไส้ โดยรวมแล้ว เกณฑ์หรือความสมดุลที่เหมาะสมระหว่างระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและจุลินทรีย์ในลำไส้เป็นสิ่งจำเป็นในการรักษาสภาวะสมดุลและป้องกันผลลัพธ์ทางพยาธิสรีรวิทยา

4. ปฏิสัมพันธ์ระหว่าง Gut Microbiota และระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว

ระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวในเยื่อเมือกของลำไส้ประกอบด้วยเซลล์เม็ดเลือดขาวลิมโฟไซต์ในเยื่อบุผิว (IEL) และลิมโฟไซต์ลามินาโพรเพีย (LPL) เป็นส่วนใหญ่ [51] ในบรรดา IEL เซลล์ δ T เป็นเซตย่อยที่ชัดเจนของทีเซลล์ เนื่องจากเซลล์เหล่านี้แสดงปัจจัยการถอดรหัสของ Helios [52] δ T ลิมโฟไซต์ยับยั้งการแพร่กระจายของเยื่อเมือกของแบคทีเรียโดยการหลั่งไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบและโปรตีนต้านจุลชีพ [53,54] ตัวอย่างเช่น δ ทีเซลล์กระตุ้นการตอบสนองของทีเซลล์ CD4+ เช่น การปลดปล่อยเยื่อเมือกของ IL-22 และแคลโพรเทคติน [55] แบคทีเรียในลำไส้หลายชนิดและสารเมตาบอไลต์ของพวกมันได้รับการสังเกตว่าส่งเสริมการขยายตัวของเซลล์ δ T รวมถึงฟอสฟาติดิลเอทานอลเอมีนที่ได้มาจาก Desulfovibrio และฟอสฟาติดิลโคลีน [56] การศึกษาพบว่าเมื่อเซลล์ intraepithelial δ T บกพร่อง จะมีการเคลื่อนย้ายแบคทีเรียและการขยายตัวของเชื้อโรคที่รุกรานมากขึ้น [57] สิ่งนี้ได้รับการสนับสนุนโดยการหมุนเวียนเซลล์ δ T ที่ลดลงในผู้ป่วยที่ติดเชื้อเฉียบพลัน [58,59] และลดเซลล์ลำไส้ใหญ่ δ T ในผู้ป่วยโรคลำไส้อักเสบ [60] ปฏิสัมพันธ์ระหว่างจุลินทรีย์ในลำไส้และระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวป้องกันการโยกย้ายและการติดเชื้อของแบคทีเรีย (สรุปในบทคัดย่อแบบกราฟิก) สิ่งนี้ได้รับการสนับสนุนโดยการค้นพบว่าระบบภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ในลำไส้ถูกระงับในหนูปลอดเชื้อโรค และการนำแบคทีเรียที่อยู่รวมกันเข้าไปสามารถกระตุ้นการพัฒนาของลิมโฟไซต์ในเยื่อเมือก เช่น ทีเซลล์ CD4+ และ CD ที่เป็นพิษต่อเซลล์{{16 }} ทีเซลล์ [61] ทั้งระยะปฐมภูมิและระยะทุติยภูมิของภูมิคุ้มกันต่อเซลล์ CD8+ ทีเซลล์ขึ้นอยู่กับ CD4+ ทีเซลล์ ซึ่งต้องการการเตรียมล่วงหน้าโดยเซลล์ที่สร้างแอนติเจนโดยผู้เชี่ยวชาญ และถูกขยายโดยการส่งสัญญาณทีเซลล์ CD4+ 62]. CD8+ ทีเซลล์กำจัดเชื้อโรคในเซลล์ (เช่น ซาลโมเนลลา) ซึ่งโดยปกติจะได้รับความช่วยเหลือจากการนำเสนอแอนติเจนที่ใช้สื่อกลาง DC [63] Salmonella enterica serovar Typhi สามารถส่งเสริม CD8+ ทีเซลล์ผ่านการดัดแปลงอีพีเจเนติกส์ เช่น ฮิสโตนเมทิลเลชั่นและอะซิติเลชั่น [64] แผ่นซีดีหน่วยความจำที่อาศัยของเนื้อเยื่อ8+ ทีเซลล์มีความสำคัญในการป้องกันกรณีการติดเชื้อซ้ำ และสามารถศึกษาได้โดยใช้แบบจำลองการสร้างภูมิคุ้มกันที่ส่งเสริมการพร่องของไมโครไบโอตาชั่วคราว ซึ่งยับยั้งการต้านทานการตั้งอาณานิคมที่ใช้สื่อกลางของไมโครไบโอต้าเป็นการชั่วคราว [65] สิ่งที่น่าสังเกตคือ เซลล์บียังสามารถทำลายเชื้อโรคที่เกิดจากฟาโกไซโตส เช่น ซัลโมเนลลา และกระตุ้นทีเซลล์ซีดีหน่วยความจำ8+ อีกครั้งผ่านการนำเสนอข้าม [66] เซลล์ T helper 17 (Th17) ยังแสดงบทบาทที่แตกต่างกันทั้งในการป้องกันโฮสต์และการตอบสนองต่อการอักเสบ ดูเหมือนว่าการตอบสนองของ Th17 ส่วนใหญ่เป็นพยาธิวิทยา โดยการค้นพบใหม่อย่างหนึ่งคือเซลล์ Th17 ที่มีลักษณะคล้ายลำต้นในลำไส้ส่งเสริมทีเซลล์ที่ทำให้เกิดโรคในโรคนอกลำไส้ [67] สิ่งที่น่าสนใจคือ เซลล์ Th17 ที่ถูกกระตุ้นโดยแบคทีเรียที่เป็นเส้นใยแบบแบ่งส่วน (SFB) นั้นไม่เกิดการอักเสบ ในขณะที่เซลล์ Th17 ที่ถูกกระตุ้นโดย Citrobacter spp. มีส่วนทำให้เกิดการอักเสบ [68] การศึกษาพบว่าเซลล์ Th17 หายไปในหนูปลอดเชื้อโรค และถูกชักนำโดยจุลินทรีย์เฉพาะ เช่น SFB [69] และแบคทีเรียอื่นๆ [70] การกระตุ้น IL-17 ที่ใช้ SFB เป็นสื่อกลางพบว่าได้รับการนำทางโดยสัญญาณไซโตไคน์ (เช่น IL-6) [71] จุลินทรีย์ในลำไส้ยังสามารถเป็นสื่อกลางในการตอบสนองของ Th17 ได้ การศึกษาพบว่าการอักเสบของ Th17 ที่ขึ้นกับไมโครไบโอมนั้นควบคุมโดย6-ไซอัลลิแกนด์ 2,6-โดยที่ 2,6-การขาดไซอาลิลทรานสเฟอเรสทำให้เกิดการตอบสนองของเยื่อเมือก Th17 [72] เซลล์ Th17 ทางพยาธิวิทยายังสามารถส่งเสริมโดย Actinobacterium Eggerthella lenta ผ่านความช่วยเหลือของเอนไซม์ cardiac glycoside reductase 2 [73] และ Fusobacterium nucleatum ผ่านทางกรดไขมันสายสั้น butyrate [74] ทีเซลล์ควบคุม (Treg) เป็นอีกหนึ่งเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ปรับตัวได้ซึ่งมีความทนทานต่อระบบภูมิคุ้มกันในระบบทางเดินอาหาร ในช่วงต้นของชีวิต เซลล์ Treg ตามธรรมชาติถูกสร้างขึ้นในต่อมไทมัสผ่านตัวควบคุมภูมิต้านทานตนเองเพื่อการทนต่อตนเอง [75,76] จากนั้นสัมผัสกับอาหารและชุดของจุลินทรีย์ในการผลิต Treg อุปกรณ์ต่อพ่วงที่เคลื่อนไหวหรือไม่สามารถเหนี่ยวนำได้ [32,77–79] จุลินทรีย์ในลำไส้สามารถกระตุ้นเซลล์ Treg ได้หลายกลไก ตัวอย่างเช่น ILC สามารถเลือกเซลล์ ROR t + Treg ที่จำเพาะต่อไมโครไบโอต้า และป้องกันการขยายตัวของเซลล์ Th17 เพื่อรักษาความทนทานของระบบภูมิคุ้มกันในลำไส้ [80] เฮลิโคแบคเตอร์ เอสพีพี [81] และ Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) [82] ยังสามารถกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ใช้เซลล์ ROR t + Treg ได้อีกด้วย เมื่อเปรียบเทียบกันแล้ว ระดับที่ลดลงของ metabolite propionate ที่ได้มาจากลำไส้-ไมโครไบโอต้า (กรดไขมันสายสั้น) อาจส่งผลต่อความไม่สมดุลทางพยาธิวิทยาในการสร้างความแตกต่างของเซลล์ Th17/Treg [83,84] จุลินทรีย์ในลำไส้ยังมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการผลิตอิมมูโนโกลบุลินเอ (IgA) ที่หลั่งออกมา ซึ่งมีจุดมุ่งหมายหลักเพื่อต่อต้านส่วนรวมของลำไส้และแอนติเจนของแบคทีเรีย [85,86] สารคัดหลั่ง IgA สามารถผลิตได้ผ่านทางวิถีที่ขึ้นกับทีเซลล์หรือวิถีที่ไม่ขึ้นกับทีเซลล์ การผลิต IgA ที่ขึ้นกับเซลล์ T มีความสำคัญมากกว่าในการสร้างสภาวะสมดุลของจุลินทรีย์ในลำไส้ [87] ในช่วงต้นของชีวิต เซลล์พลาสมา IgA มีปฏิกิริยาต่อไมโครไบโอต้าส่วนร่วม ซึ่งก่อให้เกิดไมโครไบโอมที่สมดุล [88] หลักฐานเพิ่มเติมเน้นย้ำถึงการประทับตราแอนติเจนซึ่งจำเป็นสำหรับการตอบสนองของแอนติบอดีในภายหลังในชีวิต [88,89] ซึ่งรวมถึงการหลั่ง IgA เข้าสู่น้ำนมแม่ ซึ่งการถ่ายโอน IgA ของมารดามีความจำเป็นต่อการพัฒนาภูมิคุ้มกันในลูกหลาน [90] เมื่อขาด IgA ดังที่แสดงในหนู ส่วนของลำไส้สามารถข้าม lamina propria ได้อย่างง่ายดาย ซึ่งนำไปสู่การย้ายแบคทีเรียในลำไส้ [91]

คุณประโยชน์เสริม cistanche - เพิ่มภูมิคุ้มกัน

5. การครอสทอล์คระหว่างสารเมตาโบไลต์ของจุลินทรีย์และการควบคุมภูมิคุ้มกัน

5.1. กรดไขมันสายสั้น

ไมโครไบโอต้าในลำไส้มีความสามารถในการเผาผลาญสูงในการเปลี่ยนส่วนประกอบที่ได้มาจากโฮสต์และส่วนประกอบในอาหาร (ไขมัน คาร์โบไฮเดรต และโปรตีน) ให้เป็นสารต่างๆ ที่อาจเป็นประโยชน์หรือเป็นอันตรายต่อโฮสต์ สารเมตาบอไลต์ของแบคทีเรีย เช่น กรดไขมันสายสั้น (SCFAs) กรดน้ำดีทุติยภูมิ กรดแลคติก และแบคทีเรีย มีฤทธิ์ต้านจุลชีพที่ป้องกันแบคทีเรียที่ทำให้เกิดโรค [92,93] SCFAs ผลิตโดยการหมักคาร์โบไฮเดรตที่ย่อยไม่ได้โดยบางส่วน เช่น Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis และ Anaerostipes butyraticus [94] SCFAs รักษาสภาวะสมดุลของลำไส้ในลำไส้ใหญ่ปกติโดยการมีส่วนร่วมในการซ่อมแซมลำไส้ผ่านการเพิ่มจำนวนและการแยกเซลล์ (รูปที่ 1A) อะซิเตตซึ่งส่วนใหญ่ผลิตโดย Bifidobacteria spp. ช่วยรักษาการทำงานของอุปสรรคในลำไส้และลำไส้ และควบคุมการอักเสบในลำไส้โดยการกระตุ้นตัวรับ G-protein (GPR) 43 [95] ด้วยการส่งสัญญาณ GPR43 อะซิเตตจะส่งเสริมการผลิต IgA ที่มีปฏิกิริยากับไมโครไบโอม [96] สิ่งนี้เกี่ยวข้องกับการที่อะซิเตตเป็นหนึ่งในสารเมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์ในลำไส้ที่สำคัญในการเพิ่มการผลิต IgA ในลำไส้และการเคลือบ IgA บนแบคทีเรียรวมถึง Enterobacterales [97] การเหนี่ยวนำอะซิเตตของ IgA เป็นสิ่งจำเป็นในการรักษาจุลินทรีย์ในลำไส้ในสภาวะสมดุล ในสภาวะทางพยาธิสรีรวิทยา อะซิเตตและโพรพิโอเนต ไม่ว่าจะเพียงอย่างเดียวหรือรวมกัน สามารถลดการอักเสบได้อย่างมีประสิทธิภาพโดยการลด Th1/Th17 และเพิ่มระดับ Treg [98] ในทำนองเดียวกัน การเสริมอะซิเตทในเขื่อนที่มีภาวะครรภ์เป็นพิษสามารถฟื้นฟูการทำงานของเซลล์ Treg thymic ของทารกในครรภ์ได้ [99] และการให้อาหารอะซิเตตแก่หนูที่เป็นเบาหวานที่ไม่เป็นโรคอ้วนสามารถลดทีเซลล์ที่เกิดปฏิกิริยาอัตโนมัติได้ [100] นอกจากนี้ยังพบว่าอะซิเตทส่งเสริมการสร้างความแตกต่างของเซลล์ T ทั้งในเซลล์เอฟเฟกต์และเซลล์ Treg ซึ่งช่วยลดการติดเชื้อ Citrobacter ได้ [101] บิวเทรตทำหน้าที่ส่วนใหญ่ในสภาวะสมดุลของลำไส้ในฐานะแหล่งพลังงานที่สำคัญสำหรับโคโลไซต์ [95] และส่งเสริมการปล่อยเมือกเพื่อรักษาสภาวะสมดุลของลำไส้ (รูปที่ 1A) [102] นอกจากเมือกแล้ว บิวเทรตยังสามารถส่งเสริมสิ่งกีดขวางของเยื่อบุผิวผ่านการกดขี่ของคลอดินที่ขึ้นกับ IL-10R-2 [103] ในการควบคุมการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน บิวเทรตสามารถส่งเสริมการสร้างความแตกต่างของโมโนไซต์ถึงมาโครฟาจได้โดยการยับยั้งฮิสโตน ดีอะซิติเลส 3 (HDAC3) [104] และเพิ่มการแสดงออกของ IFN- และแกรนไซม์ B ใน CD8+ ทีเซลล์ [105] นอกจากนี้ บิวเทรตสามารถกระตุ้นให้เกิดการหลั่ง IL{37}} จากทีเซลล์โดยการส่งเสริมการแสดงออกของตัวรับ aryl hydrocarbon (AhR) และการแสดงออกของปัจจัย 1 ที่ทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน [106] เช่นเดียวกับอะซิเตต บิวเทรตสามารถปรับการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันได้โดยการกระตุ้น GPR43 และกระตุ้นการสร้างความแตกต่างของเซลล์ Treg ของ Foxp3+ CD4+ Treg [100,107] บิวเทรตยังสามารถส่งเสริมการผลิต Treg ที่เหนี่ยวนำไม่ได้โดยการเร่งปฏิกิริยาออกซิเดชันของกรดไขมัน [108] และยับยั้ง HDAC [109,110] เมื่อเปรียบเทียบกันแล้ว ผลการยับยั้ง HDAC ของ butyrate และ propionate ในปริมาณที่สูงจะลดการรวมตัวกันของ DNA แบบ class-switch ในเซลล์ B ส่งผลให้การตอบสนองของแอนติบอดีที่ขึ้นกับ T และ T-อิสระในลำไส้และระบบลดลง [111] สิ่งนี้สามารถอธิบายการค้นพบจากรายงานอื่นเกี่ยวกับความสัมพันธ์แบบผกผันระหว่างระดับ IgA สูงและระดับ SCFA ต่ำซึ่งสัมพันธ์กับความทนทานต่อระบบภูมิคุ้มกันที่ดีขึ้น [112] สิ่งที่น่าสังเกต ตรงกันข้ามกับบิวเทรต propionate ลดการผลิต IL-17 และ IL-22 โดยเซลล์ δ T ในลำไส้ [113] โดยรวมแล้ว กลไกหลักที่ SCFAs รักษาสภาวะสมดุลของภูมิคุ้มกันในลำไส้ ได้แก่ การยับยั้ง HDAC การส่งสัญญาณ GPR การยับยั้งการหลั่งไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ และการส่งเสริมการผลิต IgA (รูปที่ 1A)

รูปที่ 1 กลไกที่เป็นไปได้ของกรดไขมันสายสั้นและกรดน้ำดีส่งผลเชิงบวกต่อระบบภูมิคุ้มกันใน IBD (A) กรดไขมันสายสั้น (SCFAs) เป็นผลพลอยได้จากการหมักของใยอาหาร

6. อิทธิพลของการรบกวนของจุลินทรีย์ในสิ่งแวดล้อมต่อระบบภูมิคุ้มกัน

6.1. การรบกวนของไมโครไบโอมที่เกิดจากยาปฏิชีวนะ

ยาปฏิชีวนะได้ปรับปรุงความสามารถของมนุษยชาติในการต่อสู้กับการติดเชื้ออย่างมาก อย่างไรก็ตาม ผลกระทบของยาปฏิชีวนะต่อไมโครไบโอมยังไม่ได้รับการพิจารณาจนกระทั่งเมื่อไม่นานมานี้ จุลินทรีย์ในลำไส้ของทารกแรกเกิดและระบบภูมิคุ้มกันสามารถไวต่อการเขียนโปรแกรมของมารดาได้เมื่อจุลินทรีย์ในเขื่อนสัมผัสกับการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะ เป็นผลให้ลูกหลานมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นในการพัฒนาความผิดปกติ รวมถึงโรคลำไส้อักเสบและโรคแพ้ภูมิตัวเอง และภูมิไวเกิน เช่น โรคหอบหืด [128–134] ในทำนองเดียวกัน การรักษาด้วยยาปฏิชีวนะโดยตรงกับทารก โดยเฉพาะทารกที่คลอดก่อนกำหนด จะเปลี่ยนองค์ประกอบของจุลินทรีย์และเพิ่มความไวต่อการติดเชื้อต่างๆ เช่น necrotizing enterocolitis (NEC) [135–137] เป็นที่น่าสังเกตว่าการถ่ายโอนจุลินทรีย์ในอุจจาระจากผู้ป่วย NEC ไปยังหนูปลอดเชื้อโรคแสดงให้เห็นว่าระดับบิวไทเรตและ Treg ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ [138] การได้รับยาปฏิชีวนะชั่วคราวให้กับทารกยังสามารถทำให้เกิดการปราบปราม ILCs ประเภท 3 ที่ขึ้นกับจุลินทรีย์ซึ่งส่งผลให้เกิดการติดเชื้อในช่วงปลาย [139] ยาปฏิชีวนะสามารถส่งผลเสียทั้งทางตรงและทางอ้อมต่อสุขภาพของมนุษย์ในวัยผู้ใหญ่ เช่น การพัฒนาของการดื้อยาปฏิชีวนะสำหรับจุลินทรีย์บางสายพันธุ์ และการสูญเสียแท็กซ่าที่เป็นประโยชน์ [140] ตัวอย่างเช่น การบริหารร่วมกันของ meropenem, gentamicin และ vancomycin ช่วยเพิ่มความอุดมสมบูรณ์ของ pathobionts เช่น Enterobacteriaceae และลดส่วนร่วมที่สร้าง butyrate เช่น Bifidobacterium [141] การสังเกตที่คล้ายกันนี้เกิดขึ้นเมื่อยาปฏิชีวนะในช่องปากลดแบคทีเรียโปรไบโอติกในจุลินทรีย์ [142] มีรายงานด้วยว่า ciprofloxacin ลดความสมบูรณ์และความหลากหลายของจุลินทรีย์ในลำไส้อย่างรวดเร็วพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงของ Bacteroidetes, Lachnospiraceae และ Ruminococcaceae [143] การได้รับยาปฏิชีวนะส่งผลต่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของโฮสต์ และสิ่งนี้เชื่อมโยงกับการเปลี่ยนแปลงของจุลินทรีย์ ตัวอย่างเช่น การศึกษาในหนูแสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาปฏิชีวนะในไมโครไบโอตาเปลี่ยนสมดุลของ Th1/Th2 ไปสู่ภูมิคุ้มกันที่โดดเด่นของ Th2- ซึ่งทำให้เซลล์เม็ดเลือดขาวลดลง [144] การค้นพบที่คล้ายกันนี้พบในลิงแรกเกิดหลังจากได้รับยาปฏิชีวนะในวัยเด็ก ซึ่งทำให้สัตว์ไวต่อโรคปอดบวมจากแบคทีเรีย พร้อมกันกับการชราภาพด้วยนิวโทรฟิล การอักเสบมากเกินไป และความผิดปกติของมาโครฟาจ [145] ในขณะที่การเปลี่ยนแปลงของประชากรจุลินทรีย์หลังการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะมีความแตกต่างกันอย่างมาก [141,146] ประเด็นที่ยังคงอยู่ดูเหมือนจะเป็นการสูญเสียแท็กซ่าหลักและแบคทีเรียที่ผลิต SCFA ในระยะสั้น (และในบางกรณีในระยะยาว) [141,147] ตามที่เน้นไว้ในส่วนที่ 5.1 SCFAs กระตุ้น CD4+ ทีเซลล์และ ILCs ให้ผลิต IL ที่ต้านการอักเสบ-22 โดยกลไกหลายประการ [80] รวมถึงการยับยั้ง HDAC และการกระตุ้น GPR41/43 [106] SCFAs ยังรักษาการทำงานของสิ่งกีดขวางของเยื่อบุผิว [148] รายงานที่สอดคล้องกันแสดงให้เห็นว่าการสัมผัสยาปฏิชีวนะลดระดับ SCFA [149–151] โดยรวมแล้ว การใช้ยาปฏิชีวนะที่เพิ่มขึ้นทั้งในทารกและผู้ใหญ่บ่งชี้ว่าภาวะแทรกซ้อนเหล่านี้มีแนวโน้มที่จะรุนแรงขึ้นหรือรุนแรงมากขึ้นในอนาคต การใช้ยาปฏิชีวนะอย่างระมัดระวังและการวิจัยอย่างต่อเนื่องเกี่ยวกับโครงสร้างและหน้าที่ของจุลินทรีย์ในลำไส้ถือเป็นข้อกำหนดเบื้องต้นในการจัดการกับความท้าทายเหล่านี้

6.2. การปลูกถ่ายจุลินทรีย์ในอุจจาระ

การปลูกถ่ายจุลินทรีย์ในอุจจาระ (FMT) เป็นขั้นตอนในการถ่ายโอนอุจจาระจากบุคคลหนึ่งไปยังอีกบุคคลหนึ่ง เป้าหมายคือการฟื้นฟูภาวะยูบิโอซิสโดยแนะนำคำแนะนำที่เป็นประโยชน์สำหรับการกลับคืนภาวะดิสไบโอซิสของจุลินทรีย์ในลำไส้ และฟื้นฟูการทำงานของระบบภูมิคุ้มกัน FMT ได้รับการยอมรับว่าเป็นการรักษาที่ใช้กันอย่างแพร่หลายสำหรับการติดเชื้อ C. difficile ที่เกิดซ้ำ [152] ข้อมูลล่าสุดชี้ให้เห็นว่า FMT อาจมีประสิทธิภาพในการรักษาโรคเบาหวานประเภท 1 และ IBD [153–156] การวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่กำลังตรวจสอบศักยภาพของ FMT ในความผิดปกติอื่นๆ มากมาย โดยมีความเชื่อมโยงกับโรคจุลินทรีย์ในลำไส้ผิดปกติ รวมถึงกลุ่มอาการหัวใจและหลอดเลือด โรคภูมิต้านตนเอง หยุดหายใจขณะหลับ ภาวะซึมเศร้า และโรคจิตเภท [157–161] มีการแนะนำกลไกหลายประการเกี่ยวกับประโยชน์ของ FMT ตัวอย่างหนึ่งเกี่ยวข้องกับแบคทีเรียแกรมลบแบบไม่ใช้ออกซิเจน Bacteroides fragilis (B. fragilis) B. fragilis มีส่วนพิเศษของ DNA จีโนมที่ใช้ในการผลิตโพลีแซ็กคาไรด์แบบแคปซูล ซึ่งทราบกันว่าเป็นปัจจัยที่ก่อให้เกิดความรุนแรง ในบรรดาโพลีแซ็กคาไรด์ชนิดแคปซูลาร์ 8 ตำแหน่งของ B. fragilis มีโพลีแซ็กคาไรด์ชนิดแคปซูลาร์ 2 ชนิดที่มีประจุสวิตเตอร์ไอออนิก [162] การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่า B. fragilis และเมตาโบไลต์โพลีแซ็กคาไรด์ A (หนึ่งในโพลีเมอร์ที่มีสวิตเตอร์ไอออน) มีความสามารถในการคืนความสมดุลของ Th1/Th2 ที่ผิดปกติในหนูที่ปราศจากเชื้อโรคผ่านการกระตุ้น TLR2-โดยอาศัยสื่อกลางของ NF-κB [163 ] มันเป็นมาตรฐานโครงสร้างที่มีประจุคู่ของโพลีแซ็กคาไรด์ที่ให้ความสามารถนี้ [164,165] อีกตัวอย่างเชิงกลไกของ FMT รวมถึงการปรับสมดุลประชากร Th17 และ Treg ตามที่เห็นในผู้ป่วยอาการลำไส้ใหญ่บวม [166] นอกจากนี้ การฟื้นฟูระดับ SCFA ยังเป็นอีกกลไกหนึ่งของคุณประโยชน์ของ FMT ดังที่แสดงด้วยการฟื้นตัวของโรคหลอดเลือดสมอง [167] ตามที่คาดไว้ ยาปฏิชีวนะในวงกว้างในทางเดินอาหารสามารถลบล้างผลเชิงบวกของ FMT ได้ ดังที่เห็นในลูกสุกรก่อนกำหนดที่มี NEC [168] แม้ว่าจะมีการกล่าวถึงผลประโยชน์หลายประการของ FMT แต่สิ่งสำคัญคือต้องรับทราบว่า FMT อาจส่งผลให้มีความเป็นไปได้ในการถ่ายโอนจุลินทรีย์ที่ทำให้เกิดโรคในอุจจาระของผู้บริจาคไปยังผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่าย ซึ่งอาจทำให้เกิดภาวะติดเชื้อและโรคอื่นๆ ได้ [8,169]

6.3. การเปลี่ยนแปลงของไมโครไบโอมที่เกิดจากอาหาร โปรไบโอติก และพรีไบโอติก

ไมโครไบโอมในลำไส้มีกิจกรรมการเผาผลาญที่หลากหลาย รวมถึงการเผาผลาญไขมัน คาร์โบไฮเดรต และโปรตีน การศึกษาล่าสุดจำนวนมากได้มุ่งเน้นไปที่ความเชื่อมโยงระหว่างไมโครไบโอมกับอาหารโดยเฉพาะ วัตถุเจือปนอาหาร เช่น สารอิมัลชัน ซึ่งแพร่หลายในอาหารแปรรูปสูง ช่วยเพิ่มการอักเสบของโฮสต์โดยการเปลี่ยนแปลงไมโครไบโอมในลำไส้ [170] ในทางกลับกัน อาหารสไตล์เมดิเตอร์เรเนียนจะเพิ่มระดับแบคทีเรียที่ผลิต SCFA และลดการอักเสบ [171] นอกจากนี้ อาหารมังสวิรัติที่มีไขมันต่ำยังช่วยเพิ่มความไวของอินซูลินและองค์ประกอบของร่างกายในผู้ใหญ่ที่เป็นโรคอ้วนโดยการเปลี่ยนความชุกของแบคทีเรียแบคเทอรอยเดสและจุลินทรีย์ในลำไส้อื่นๆ [172] อาหารอื่นๆ เช่น อาหารที่มีโปรตีนสูง มีผลจำกัดต่อองค์ประกอบของจุลินทรีย์ [173] ด้านล่างนี้ เราเน้นรายละเอียดแหล่งอาหารอื่นๆ ที่อาจส่งผลเสียหรือเชิงบวกต่อแกนภูมิคุ้มกันของจุลินทรีย์ในลำไส้

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

6.3.1. อาหารที่มีเกลือสูง

อาหารที่มีเกลือสูง (HSD) มีความเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของระบบเผาผลาญ เช่น ความดันโลหิตสูงและโรคอ้วน การบริโภคเกลือมากกว่า 20% ของปริมาณรายวันถือเป็นการบริโภคเกลือในปริมาณมาก เกลือ โดยเฉพาะโซเดียม มีบทบาทสำคัญในการรักษาสภาวะสมดุล ปริมาณโซเดียมในเลือดจะควบคุมปริมาณเลือด เกลือที่สูงขึ้นจะเพิ่มปริมาณเลือดและทำให้ความดันโลหิตเพิ่มขึ้น [174] นอกเหนือจากผลกระทบโดยตรงต่อระบบไหลเวียนโลหิตแล้ว การบริโภคเกลือในปริมาณมากยังสามารถเปลี่ยนแปลงจุลินทรีย์ในลำไส้ได้ ซึ่งจะทำให้ความผิดปกติของระบบการเผาผลาญแย่ลง มีรายงานผลของ HSD ต่อองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้ในหนูหลายรุ่นของโรคต่างๆ [175–178] การศึกษาโดย Hu และคณะ แสดงให้เห็นว่าการบริโภคเกลือสูงเรื้อรังทำให้เกิดภาวะ dysbiosis ในลำไส้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเปอร์เซ็นต์ของ Actinobacteria, Firmicutes และ Bacteroidetes มีการเปลี่ยนแปลงอย่างเห็นได้ชัด และ HSD ทำให้เกิดอาการลำไส้รั่ว การบาดเจ็บของไต และความดันโลหิตสูง [178] การศึกษาล่าสุดอีกชิ้นหนึ่งแสดงให้เห็นว่าการบริหาร HSD ให้กับหนูเป็นเวลา 3 สัปดาห์ทำให้อัตราส่วน Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) และโปรตีโอแบคทีเรียเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ [179] ซึ่งทั้งสองอย่างนี้เป็นเครื่องหมายคลาสสิกของ dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้และเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของการเผาผลาญ ในทำนองเดียวกัน การศึกษาอื่นแสดงให้เห็นว่า HSD เพิ่มอัตราส่วน F/B และความอุดมสมบูรณ์ของ Lachnospiraceae และ Ruminococcus แต่ลดความอุดมสมบูรณ์ของแลคโตบาซิลลัส [177] รายงานโดยมิแรนดา และคณะ แสดงให้เห็นเพิ่มเติมว่า HSD ลด Lactobacillus spp. และการผลิตบิวทีเรตในแบบจำลองหนูลำไส้ใหญ่อักเสบ [175] นอกจากการเปลี่ยนแปลงของจุลินทรีย์แล้ว เกลือยังส่งผลต่อการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันอีกด้วย ส่วนประกอบหลักของเกลือ กล่าวคือ โซเดียมคลอไรด์ (NaCl) กระตุ้นให้เกิดเซลล์ Th17 ที่ทำให้เกิดโรค (IL-17-สร้างเซลล์ T helper) ทั้งใน CD ของมนุษย์และหนูที่ไร้เดียงสา4+ การเพาะเลี้ยง T Cell ในหลอดทดลอง [180] . ในทำนองเดียวกัน HSD ปรับปรุง TNF- และ IL-17A ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ ap38- จากเซลล์โมโนนิวเคลียร์ลามินาโพรเพียของมนุษย์ [181] และกระตุ้นการตอบสนองของ Th17 ในลำไส้ แต่ยับยั้งการทำงานของเซลล์ Treg [182] ทั้งหมด ซึ่งทำให้ความรุนแรงของอาการลำไส้ใหญ่บวมในหนูรุนแรงขึ้น นอกจากนี้ การบริโภคเกลือที่เพิ่มขึ้นจะควบคุมเซลล์ Th17 และไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ GM-CSF, TNF- และ IL-2 ซึ่งทำให้ HSD เป็นปัจจัยเสี่ยงด้านสิ่งแวดล้อมสำหรับการพัฒนาของโรคภูมิต้านตนเอง [183] โดยรวมแล้ว การบริโภคเกลือในปริมาณมากถือเป็นอันตราย เนื่องจากจะส่งผลเสียต่อจุลินทรีย์ในลำไส้ และส่งเสริมผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบ

6.3.2. โพลีฟีนอลในอาหาร

โพลีฟีนในอาหารยังได้รับการยอมรับมากขึ้นถึงผลกระทบต่อจุลินทรีย์ในลำไส้ สารอาหารรองเหล่านี้ รวมถึงแต่ไม่จำกัดเพียง ฟลาโวนอยด์ แอนโทไซยานิน คาเทชิน และแทนนิน สามารถพบได้ในอาหารและเครื่องดื่มหลากหลายประเภท เช่น ผัก ผลไม้ กาแฟ และชา แม้ว่าโพลีฟีนอลเพียงเศษเสี้ยวเท่านั้นที่ถูกดูดซึมในลำไส้ [184] แต่ส่วนที่ไม่ถูกดูดซึมขนาดใหญ่จะยังคงอยู่ในลำไส้และสนับสนุนการเจริญเติบโตของกลุ่มแบคทีเรียที่เลือก [185] ตัวอย่างเช่น epigallocatechin-3-gallate (EGCG; คาเทชินที่สำคัญในชาเขียว) ส่งเสริมการเจริญเติบโตของแบคเทอรอยด์และไบฟิโดแบคทีเรียที่เป็นประโยชน์ และยับยั้งการบานของเชื้อ Fusobacterium, Bilophila และ Enterobacteriaceae ที่ทำให้เกิดโรค [186] ผลกระทบของการปรับไมโครไบโอต้าของ EGCG นั้นได้รับการบันทึกไว้เพื่อป้องกันอาการลำไส้ใหญ่บวม [187] โรคอ้วนที่เกิดจากอาหารที่มีไขมันสูง [188–190] เยื่อเมือกที่เกิดจากรังสี [191] และการติดเชื้อ Clostridium difficile (CDI) [192] ในหนู . แม้ว่า EGCG จะส่งผลต่อไมโครไบโอต้าอย่างไรนั้นไม่เป็นที่เข้าใจกันดีนัก แต่การศึกษาหลายชิ้นเสนอว่าอาจเป็นเพราะผลการฆ่าเชื้อแบคทีเรียของ EGCG เช่น (i) การสร้าง H2O2 ที่ทำลายผนังเซลล์ของแบคทีเรีย [193,194] (ii) ยับยั้งกรดไขมันจากแบคทีเรีย และการสังเคราะห์โฟเลต [195,196] และ (iii) กระตุ้นให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการเกิดปฏิกิริยาออกซิเดชั่นสายพันธุ์ (ROS) ในแบคทีเรียที่อ่อนแอ [197] ผลประโยชน์ของโพลีฟีนอล นอกเหนือจาก EGCG ต่อจุลินทรีย์ในลำไส้ก็ถูกบันทึกไว้เช่นกัน และอาจอ้างอิงถึงในการทบทวนโดย Plamada และ Vodnar [198] เมื่อนำมารวมกัน ความก้าวหน้าในสาขาการวิจัยนี้ช่วยนำเสนอชาและอาหารที่มีโพลีฟีนอลสูงอื่นๆ ให้เป็นพรีไบโอติกชุดย่อยใหม่

6.3.3. โปรไบโอติก พรีไบโอติก และใยอาหาร

มีงานวิจัยมากมายเกี่ยวกับการใช้โปรไบโอติกและพรีไบโอติก และศึกษาผลกระทบต่อองค์ประกอบของไมโครไบโอม โปรไบโอติกซึ่งมักประกอบด้วยสิ่งมีชีวิต เช่น แลคโตบาซิลลัส ไบฟิโดแบคทีเรีย และยีสต์ ช่วยรักษาความสมบูรณ์ของสิ่งกีดขวางเยื่อบุผิวในลำไส้โดยการลดระดับของ LPS ปกป้องรอยต่อที่แน่นหนา และลดระดับของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ [199,200] สำหรับตัวอย่างที่เฉพาะเจาะจง การเสริมโปรไบโอติกแลคโตบาซิลลัส johnsonii ให้กับเขื่อนทำให้จุลินทรีย์ในลำไส้ของมารดาและลูกมีความเสถียร และป้องกันลูกสุนัขจากการติดเชื้อไวรัสเรโทรเนื่องจากการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของ Th2 น้อยลง [201] สิ่งที่น่าสังเกตคือ ได้มีการแสดงให้เห็นเมื่อเร็วๆ นี้ว่าแผ่นแปะของ Peyer ปรับปรุงและส่งสัญญาณโปรไบโอติก (เช่น L. reuteri) ไปยัง CCR6-ซึ่งแสดงบีเซลล์ที่มีลักษณะคล้ายศูนย์กลางก่อนเชื้อโรค ส่งเสริมการสร้างความแตกต่างและ autocrine TGF -1 การเปิดใช้งาน; ซึ่งส่งผลให้มีการเหนี่ยวนำ PD-1-แสดง IgA ที่ขึ้นกับ Th1- การบรรเทาภาวะ dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้ และการป้องกันจากการอักเสบในลำไส้ [202] พรีไบโอติก รวมถึงใยอาหาร เช่น อินนูลิน ฟรุกโตโอลิโกแซ็กคาไรด์ และกาแลคโตโอลิโกแซ็กคาไรด์ คัดเลือกเพิ่มประชากรโปรไบโอติกหลายชนิด โดยเฉพาะแลคโตบาซิลลัสและบิฟิโดแบคทีเรีย การเพิ่มปริมาณใยอาหาร โดยเฉพาะฟรุกแทนและกาแลคโตโอลิโกแซ็กคาไรด์ ช่วยเพิ่มความอุดมสมบูรณ์ของบิฟิโดแบคทีเรียมและแลคโตบาซิลลัส เอสพีพี โดยไม่เปลี่ยน -ความหลากหลาย [203] การศึกษาพบว่าเมื่อหนูที่กินอาหาร Chow เปลี่ยนมาเป็นอาหารจากพืช มีการเพิ่มขึ้นของ Bacteroides และ Alloprevotella อย่างมีนัยสำคัญ และการลดลงของ Porphyromonadaceae และ Erysipelotrichaceae [204] ในทำนองเดียวกัน คนที่รับประทานอาหารที่มีพืชเป็นหลักมีแนวโน้มที่จะมีประชากร Prevotella สูงกว่า และมีความสัมพันธ์กับความไวต่อความผิดปกติของลำไส้น้อยกว่า เช่น IBD [2,205,206] ทั้งโปรและพรีไบโอติกจะเพิ่มระดับ SCFA ซึ่งเป็นประโยชน์ต่อภูมิคุ้มกันของโฮสต์ในรูปแบบต่างๆ รวมถึงการยับยั้งวิถีทาง NF-κB ที่ทำให้เกิดการอักเสบและการเหนี่ยวนำของเซลล์ Treg [107,207] ประโยชน์โดยรวมของโปรและพรีไบโอติกอธิบายความสำเร็จในการลดโรคเมตาบอลิซึม ภูมิแพ้ และภูมิต้านทานตนเองที่เชื่อมโยงกับภาวะ dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้ [200,208–211] อย่างไรก็ตาม สิ่งสำคัญคือต้องรับทราบว่าโปรไบโอติกจะทำงานได้ก็ต่อเมื่อมีการให้ยาอย่างแข็งขันเท่านั้น และไม่มีประโยชน์ในระยะยาวที่พิสูจน์แล้ว สิ่งนี้เกี่ยวข้องกับความรู้ที่จำกัดเกี่ยวกับระยะเวลาที่การป้องกันโรคโปรไบโอติกสามารถทำให้จุลินทรีย์ในลำไส้คงที่ในทารกที่คลอดก่อนกำหนดซึ่งมีความเสี่ยงสูงต่อโรคอักเสบ [212] จุลินทรีย์โปรไบโอติกสามารถทำให้เกิดการติดเชื้อแบคทีเรียและเอนโดท็อกซีเมีย (แลคโตบาซิลลัส เอสพีพี) ได้โดยแทบไม่พบเลย หรือผลข้างเคียงด้านลบอาจเกิดจากการปนเปื้อนที่เป็นไปได้ (มูคอร์ไมซีเตส) [8] ความคิดและข้อกังวลที่คล้ายกันควรนำไปใช้กับพรีไบโอติกด้วยเช่นกัน

7. การแยกปฏิกิริยาระหว่างไมโครไบโอมและภูมิคุ้มกันในโรคต่างๆ

7.1. Gut Microbiota Dysbiosis และการควบคุมระบบภูมิคุ้มกันบกพร่อง

เซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้และเยื่อเมือกทำหน้าที่เป็นอุปสรรคทางกายภาพต่อการติดเชื้อและภาวะเยื่อบุโพรงมดลูก สารเมแทบอไลต์ของจุลินทรีย์ในลำไส้ เช่น SCFA และกรดน้ำดีทุติยภูมิ ยังควบคุมการซึมผ่านของลำไส้ด้วยการปรับภูมิคุ้มกัน สิ่งที่น่าสังเกตคือ inosine ที่ได้จากเมตาโบไลต์จากลำไส้เล็กอีกชนิดหนึ่งที่ผลิตโดย Bifidobacterium และ A. muciniphila ช่วยเพิ่มความแตกต่างของ Th1 และการทำงานของเอฟเฟกต์ของเซลล์ naïve T การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยอาศัยจุลินทรีย์ในลำไส้เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการป้องกันการซึมผ่านของลำไส้ มีการตั้งสมมติฐานว่า dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้จะเพิ่มการซึมผ่านของลำไส้จาก 'ลำไส้ที่รั่ว' ซึ่งช่วยให้เชื้อโรคที่ฉวยโอกาสและผลิตภัณฑ์จากจุลินทรีย์/สารพิษของพวกมันบุกเข้าสู่กระแสเลือดและในที่สุดก็ทำให้เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบ [214–216] การสนับสนุนแนวคิดนี้มาจากสารที่เป็นที่รู้จักหลายชนิด เช่น สารประกอบที่มีฟีนอลและซัลเฟอร์ ซึ่งสามารถเป็นอันตรายต่อเยื่อบุผิวในลำไส้ [217] รบกวนรอยต่อที่แน่นหนาระหว่างเซลล์ [218] และส่งเสริมการเคลื่อนย้ายของแบคทีเรีย [219] ผลที่ตามมาเหล่านี้ ซึ่งรวมถึงความผิดปกติของเซลล์ภูมิคุ้มกันและการไม่สามารถกำจัดเชื้อโรคที่บุกรุกได้ นำไปสู่โรคอักเสบ [220,221] การทบทวนในส่วนนี้จะกล่าวถึงแกนของระบบภูมิคุ้มกันของจุลินทรีย์ในโรคภายในและนอกลำไส้ที่พบบ่อย (รูปที่ 2 และตารางที่ 1)

รูปที่ 2 dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้ทำให้เกิดสภาวะทางพยาธิสรีรวิทยาหลายประการ ภาวะ dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้สามารถเกิดขึ้นได้จากการรับประทานอาหาร ยาปฏิชีวนะ และปัจจัยทางพันธุกรรม ภาวะ dysbiosis ของจุลินทรีย์ในลำไส้สามารถทำให้เกิดและรักษามะเร็งได้ เช่น มะเร็งลำไส้ใหญ่และมะเร็งเซลล์ตับ รวมถึงโรคที่เกิดจากการอักเสบ สภาวะภูมิต้านตนเอง และความผิดปกติของระบบหัวใจและเมตาบอลิซึม ความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกันที่เกิดจากจุลินทรีย์ในลำไส้ผิดปกติเป็นอีกปัจจัยหนึ่งที่ทำให้เกิดโรคจากปัจจัยอื่นๆ มากมายที่ระบุไว้ รวมถึงอายุ เพศ และการใช้ยา

ตารางที่ 1. สรุปแกนของจุลินทรีย์ในลำไส้และภูมิคุ้มกันในโรคต่างๆ