พลาสมาพักฟื้นในผู้ป่วยนอกที่ติดเชื้อโควิด-19

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:Ali.ma@wecistanche.com

ใน The Lancet Respiratory Medicine Andrea Alemany และเพื่อนร่วมงาน1 รายงานผลของ CONV-ERT ซึ่งเป็น multicentre, double-blind, randomized controlled trial (RCT) ซึ่งใช้พลาสมาระยะพักฟื้นหรือน้ำเกลือจากเชื้อ COVID-19 ที่มีความเข้มข้นสูงในท้องถิ่น ผู้ป่วยนอก 376 รายในสเปน เราขอชมเชยผู้วิจัยที่ออกแบบและดำเนินการทดลองผู้ป่วยนอกอย่างเข้มงวดในช่วงที่ยากลำบากของการระบาดใหญ่ การศึกษานี้เป็นหนึ่งใน RCTs ไม่กี่ฉบับที่ออกแบบมาเพื่อส่งพลาสมาระยะพักฟื้นของ COVID-19 ให้กับผู้ป่วยที่เป็นโรคในระยะเริ่มแรกซึ่งส่วนใหญ่เป็นซีโรเนกาทีฟ ซึ่งการรักษาด้วยยาต้านไวรัสมักจะประสบความสำเร็จมากที่สุด อย่างไรก็ตาม พลาสมาระยะพักฟื้นไม่ได้แสดงว่ามีประสิทธิภาพ

มีรายงานการศึกษาเกี่ยวกับพลาสมาระยะพักฟื้นของ COVID{0}} ในผู้ป่วยนอกอีก 4 ชิ้นเท่านั้น โดยมีผลการศึกษาที่หลากหลาย การทดลองแรกเป็นการทดลอง RCT แบบปกปิดสองทางในอาร์เจนตินาในกลุ่มประชากร 160 คนที่เป็นผู้ป่วยนอกอายุ 75 ปีขึ้นไปที่เสี่ยงต่อการลุกลามของโรค และผู้ป่วยโรค COVID-19 พลาสมาระยะพักฟื้นลดความก้าวหน้าของโรค (ร้อยละ 16 ในนั้น ผู้ที่ได้รับพลาสมาระยะพักฟื้น เทียบกับร้อยละ 31 ในผู้ป่วยที่ได้รับการดูแลตามมาตรฐาน)2 RCT ครั้งที่สอง (CSSC-004 ในสหรัฐอเมริกา)3 เป็น RCT แบบปกปิดสองครั้งเดียวในผู้ป่วยนอกที่ติดเชื้อโควิด-19 ที่ไม่ใช้ยา -convalescent plasma เป็นตัวควบคุม ในการศึกษานั้น ผู้ป่วย 1181 ราย (โดยไม่คำนึงถึงปัจจัยเสี่ยงในการลุกลามของโรค) ได้รับการสุ่มให้รับยา COVID{15}} convalescent plasma หรือ placebo control plasma ที่มีความเข้มข้นสูง และการให้ COVID-19 convalescent plasma ทำให้เกิด การรักษาตัวในโรงพยาบาลลดลงภายใน 28 วัน (2·9 เปอร์เซ็นต์ เทียบกับ 6·3 เปอร์เซ็นต์ ; p=0·004).3 RCT ที่สาม ดำเนินการในเนเธอร์แลนด์ (CoV-Early )4 เป็นแบบปกปิดสองครั้งและรวมข้อมูลรวมเข้ากับ CONV-ERT เนื่องจาก RCT ทั้งสองเข้าร่วมในโครงการ COMPILE ในการศึกษา CoV-Early ผู้ป่วยนอก 421 คน (จากที่วางแผนไว้ 690 คน) ที่มีอายุ 50 ปีขึ้นไปที่มีความเสี่ยงในการลุกลามลุกลามได้รับการสุ่มให้รับเชื้อ COVID-19 พลาสมาพักฟื้นหรือพลาสมาสดแช่แข็ง ไม่พบผลประโยชน์ในกลุ่มประชากรทั้งหมด แต่ผลของพลาสมาระยะพักฟื้นต่อการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลหรือการเสียชีวิตมีมากที่สุดในผู้ป่วยที่มีอาการไม่เกิน 5 วัน อย่างไรก็ตาม ผลลัพธ์นี้ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ (odds ratio 0·658 [95 percent CI 0·394–1·085])4 RCT single-blind in the USA (SIREN-C3PO)5 เน้นผู้ป่วยนอกอายุ 50 ปี หรือ ผู้สูงอายุที่ป่วยด้วยโรคร่วมที่เข้าห้องฉุกเฉิน ผู้เขียนไม่ได้รายงานประโยชน์ของพลาสมาพักฟื้น อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยนอกในการทดลองนี้อาจเป็นตัวแทนของกลุ่มย่อยที่ต้องการการรักษาพยาบาลเนื่องจากความรุนแรงของโรค และหากไม่รวมผู้ป่วยที่เข้ารับการตรวจดัชนีจากการวิเคราะห์ มีหลักฐานว่าประสิทธิภาพของพลาสมาระยะพักฟื้นในการลดการรักษาในโรงพยาบาลจากร้อยละ 19·7 เป็นร้อยละ 12·5 เปอร์เซ็นต์ ความแตกต่างของความเสี่ยง 7·2 เปอร์เซ็นต์ (95 เปอร์เซ็นต์ CI 0·8–13·0 เปอร์เซ็นต์ ; p=0·03)

ดังนั้น แม้ว่าผลลัพธ์ของ CONV-ERT จะทำให้เกิดคำถามเกี่ยวกับบทบาทของพลาสมาระยะพักฟื้นในผู้ป่วยนอกที่ติดเชื้อโควิด-19 เนื่องจากการทดลองก่อนหน้าของพลาสมาระยะพักฟื้นจากโควิด-19ได้แสดงให้เห็นประสิทธิภาพในกลุ่มผู้ป่วยรายนี้แล้ว น่าพิจารณาว่าทำไม CONV-ERT จึงไม่แสดงประสิทธิภาพใดๆ ความแตกต่างที่สำคัญอย่างหนึ่งของ CONV-ERT เมื่อเทียบกับ RCT ผู้ป่วยนอกอีกสี่ฉบับที่อ้างถึงข้างต้นคือการใช้เทคโนโลยีการยับยั้งเชื้อโรค ผลกระทบของเมทิลีนบลูต่อการทำให้เป็นกลางของแอนติบอดี ในหลอดทดลอง อาจมีเพียงเล็กน้อย เนื่องจากการศึกษาบางชิ้นแสดงให้เห็นว่าไทเทอร์ลดลงบางส่วนและบางชิ้นไม่ได้เป็นเช่นนั้น เมทิลีนบลูช่วยลดเชื้อโรคโดยการผลิตอนุมูลอิสระที่ได้รับออกซิเจน6 แต่สิ่งเหล่านี้ยังสามารถทำปฏิกิริยากับโปรตีนและเมทิลีนบลูเป็นที่รู้จักกันในการลดกิจกรรมของปัจจัยการแข็งตัวของเลือดในพลาสมา บริเวณของแอนติบอดีที่จับแอนติเจนนั้นค่อนข้างเล็กและอาจเสี่ยงน้อยกว่าที่จะเกิดความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันโดยตรง อย่างไรก็ตาม ฤทธิ์ต้านไวรัสอื่นๆ ของแอนติบอดีขึ้นอยู่กับบริเวณ Fc ซึ่งมีขนาดใหญ่และต้องการไกลโคซิเลชันที่สมบูรณ์เพื่อการทำงาน น้ำตาลมีความเสี่ยงต่ออนุมูลอิสระจากออกซิเจนและเกิดปฏิกิริยากับเมทิลีนบลู ในยุคของการบำบัดด้วยซีรั่ม เมทิลีนบลูรายงานว่าประสิทธิภาพของแอนติบอดีถูกปิดใช้งาน6 การทำให้เป็นกลางของไวรัส ในร่างกาย จะตามมาด้วยการก่อตัวของสารเชิงซ้อนของแอนติเจนและแอนติบอดีที่จะถูกกำจัดโดยมีภูมิคุ้มกันเซลล์โดยใช้ฟาโกไซโตซิสที่ขึ้นกับ Fc ฟังก์ชันต้านไวรัสที่สำคัญอีกประการหนึ่งซึ่งขึ้นอยู่กับความสมบูรณ์ของ Fc คือความเป็นพิษต่อเซลล์ของเซลล์ที่ขึ้นกับแอนติบอดี ซึ่งเกี่ยวข้องอย่างมากกับประสิทธิภาพของพลาสมาระยะพักฟื้นของโควิด-19 เนื่องจากไม่ได้มีการศึกษาฟังก์ชัน Fc ใน CONV-ERT ไม่ว่าเมทิลีนบลูจะทำลายเซลล์มะเร็งหรือไม่อิมมูโนโกลบูลินในCOVID-19 พลาสมาพักฟื้นที่ใช้ไม่เป็นที่รู้จัก แต่ถ้าสิ่งนี้เกิดขึ้น ก็สามารถให้คำอธิบายสำหรับผลลัพธ์เชิงลบได้ ที่น่าสนใจ หน่วยงานกำกับดูแลทั่วโลกไม่แนะนำให้หยุดการทำงานของเชื้อโรคสำหรับโควิด-19พลาสมาพักฟื้นเพราะไม่มีหลักฐานว่ามีการถ่ายเลือดโรคซาร์ส-CoV-2การติดเชื้อ.

Click to cistanche extract powder เพื่อภูมิคุ้มกัน

อีกสาเหตุที่เป็นไปได้สำหรับผลลัพธ์เชิงลบของ CONV-ERT คือจุดสิ้นสุดที่กำหนดไว้ล่วงหน้าที่มีความทะเยอทะยาน ซึ่งการรักษาในโรงพยาบาลลดลง 50 เปอร์เซ็นต์ ซึ่งทำให้การประเมินขนาดสุ่มตัวอย่างต่ำไป การลดขนาดตัวอย่างเพิ่มเติม CONV-ERT ถูกยกเลิกเมื่อปลายเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2564 โดยมีการลงทะเบียนร้อยละ 76 ของประชากรเป้าหมาย เนื่องจากมากกว่าร้อยละ 85 ของประชากรอายุ 50 ปีขึ้นไปได้รับการฉีดวัคซีนอย่างครบถ้วนในสเปน

ความแตกต่างในการลุกลามของโรคระหว่าง RCTs ของอาร์เจนตินา สหรัฐอเมริกา และเนเธอร์แลนด์ ชี้ให้เห็นว่าการมุ่งเน้นที่ผู้ป่วยนอกที่เสี่ยงต่อการลุกลามของโรคสามารถเพิ่มประสิทธิผลของโควิด-19พลาสมาพักฟื้น เช่นเดียวกับโมโนโคลนอลแอนติบอดี ความกังวลเกี่ยวกับโรคซาร์ส-CoV-2 omicron (B.1.1.529) ซึ่งแพร่กระจายอย่างรวดเร็วทั่วโลก น่าเสียดายที่การดื้อต่อโมโนโคลนอลแอนติบอดีส่วนใหญ่ที่มีอยู่ และอุปทานของยาต้านไวรัสเคมีขนาดเล็กที่ได้รับการอนุมัติเมื่อเร็วๆ นี้ไม่เพียงพอและ ไม่แพงสำหรับเศรษฐกิจที่มีรายได้ต่ำและปานกลาง จากการทบทวนอย่างเป็นระบบของ RCTs พลาสมาระยะพักฟื้นของเชื้อโควิด-19 เมื่อวันที่ 27 ธันวาคม พ.ศ. 2564 สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกาได้ขยายการอนุญาตให้ใช้พลาสมาเพื่อการพักฟื้นในกรณีฉุกเฉินสำหรับโควิด-19สำหรับผู้ป่วยนอกที่มีอาการมีภูมิคุ้มกันความบกพร่อง. แม้ว่าโควิด-19 พลาสมาพักฟื้นที่เก็บรวบรวมระหว่างอดีตโควิด-19คลื่นไม่น่าจะมีผลกับโอไมครอน พลาสมาพักฟื้น 9 คอลเลกชั่นจากบุคคลที่ได้รับวัคซีนในปัจจุบันเป็นทางเลือกที่มีแนวโน้มว่าจะมีผู้บริจาคจำนวนมากและความเข้มข้นของแอนติบอดีที่ทำให้เป็นกลางในวงกว้างและสูงมาก10

CONV-ERT สอนเราว่าแม้แต่ RCT ที่ออกแบบมาอย่างดีซึ่งทดสอบโควิด-19พลาสมาระยะพักฟื้นในสภาวะที่คาดว่าการบำบัดด้วยแอนติบอดีจะได้ผลสามารถส่งผลลบได้ นี่หมายความว่ามีตัวแปรที่ส่งผลต่อเชื้อ COVID-19 convalescent plasma ที่เราไม่เข้าใจและบทบาทของ convalescent plasma ในผู้ป่วยนอกด้วยโควิด-19ยังคงไม่ชัดเจน ระบุว่าโควิด-19มีแนวโน้มว่าจะกลายเป็นโรคเฉพาะถิ่นและพลาสมาระยะพักฟื้นเป็นวิธีการรักษาที่มีราคาไม่แพงนัก แม้แต่ในประเทศที่ขาดแคลนทรัพยากร ก็จำเป็นต้องเข้าใจศักยภาพและข้อจำกัดของพลาสมา ในการนี้การทดลองเพิ่มเติมของโควิด-19พลาสมาพักฟื้นที่สำรวจความสัมพันธ์ระหว่างขนาดยา เวลา และสถานะทางคลินิกของผู้รับนั้นมีความจำเป็นและยินดี

ดานิเอเล่ โฟโคซี่*, อาร์ตูโร คาซาเดวัล

อ้างอิง

1 Alemany A, Millat-Martinez P, Corbacho-Monné M, และคณะ พลาสมาระยะพักฟื้นที่บำบัดด้วยเมทิลีนบลูไทเทรตสูงเพื่อใช้ในการรักษาผู้ป่วยนอกที่ติดเชื้อโควิด-19ในระยะแรก: การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอก มีดหมอช่วยหายใจ Med 2022; เผยแพร่ออนไลน์ 9 ก.พ. https://doi.org/10.1016/ ส2213-2600(22)00050-9.

2 Libster R, Pérez Marc G, Wappner D และอื่น ๆ การบำบัดด้วยพลาสมาที่มีความเข้มข้นสูงในระยะเริ่มแรกเพื่อป้องกัน COVID ที่รุนแรง-19ในผู้สูงอายุ N Engl J Med 2021; 384: 610–18.

3 ซัลลิแวนดีเจ, Gebo KA, Shoham S, et al. การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมสำหรับการรักษาผู้ป่วยนอกระยะแรกเริ่มติดเชื้อโควิด-19ด้วยพลาสมาระยะพักฟื้นที่มีไตเตรทสูง medRxiv 2021; เผยแพร่ทางออนไลน์ 21 ธ.ค. https://doi.org/10.1101/ 2021.12.10.21267485 (พิมพ์ล่วงหน้า)

4 Millat-Martinez P, Gharbharan A, Alemany A และอื่น ๆ พลาสมาเพื่อการพักฟื้นสำหรับผู้ป่วยนอกที่ติดเชื้อโควิดในระยะเริ่มต้น-19 medRxiv 2021; เผยแพร่ออนไลน์ 2 ธ.ค. https://doi.org/10.1101/2021.11.30.21266810 (พิมพ์ล่วงหน้า)

5 Korley FK, Durkalski-Mauldin V, Yeatts SD และอื่น ๆ พลาสมาระยะพักฟื้นระยะแรกสำหรับผู้ป่วยนอกที่มีความเสี่ยงสูงที่ติดเชื้อโควิด-19 N Engl J Med 2021; 385: 1951–60.

6 Ross V. การกระทำของโฟโตไดนามิกของเมทิลีนบลูในซีรั่มต่อต้านโรคปอดบวม เจ อิมมูนอล 2481; 35: 351–69.

7 Bégin P, Callum J, Jamula E และอื่น ๆ พลาสมาเพื่อการพักฟื้นสำหรับผู้ป่วยที่รักษาในโรงพยาบาลที่ติดเชื้อโควิด-19: การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมแบบเปิด นัท เมด 2021; 27: 2012–24.

8 Focus D, Franchini M, Pirofski LA, และคณะ พลาสมาระยะพักฟื้นและการทดลองทางคลินิกของ COVID-19: การทำความเข้าใจผลลัพธ์ที่ขัดแย้งกัน medRxiv 2021;

9 เผยแพร่ออนไลน์ 17 ก.ย. https://doi.org/10.1101/2021.09.07.21263194 Focus D, Franchini M, Joyner MJ, Casadevall A. สต็อกพลาสมาเพื่อการพักฟื้นที่เก็บรวบรวมในช่วงคลื่น COVID-19 ในอดีตยังคงมีผลกับตัวแปร SARS-CoV-2 ในปัจจุบันหรือไม่ วอกซ์ ซาง ​​2022; เผยแพร่ออนไลน์ 12 ม.ค.

10 Focus D, Franchini M, Joyner MJ, Casadevall A. การวิเคราะห์เปรียบเทียบการตอบสนองของแอนติบอดีจากผู้ป่วยโรคโควิด-19พักฟื้นที่ได้รับวัคซีนหลายชนิดเผยให้เห็นกิจกรรมการทำให้เป็นกลางสูงอย่างสม่ำเสมอสำหรับตัวแปรของ SARS-CoV-2 ของความกังวล omicron medRxiv 2021; เผยแพร่ออนไลน์ 26 ธันวาคม