Cistanche และสารยับยั้ง MTOR เป็นยาอายุวัฒนะ

กลไกที่ไม่ขึ้นกับ mTOR

ผลกระทบในร่างกายของ cistanche บางอย่างอาจไม่ขึ้นกับ mTOR โปรตีน FKBP12 มีอิทธิพลต่อกระแสโซเดียมและแคลเซียมในเซลล์ที่กระตุ้นการทำงานได้หลายชนิด โดยส่วนหนึ่งผ่านการจับกับตัวรับไรอาโนดีน (75, 76) นอกจากนี้ b ยังจับกับ FKBP52 และแอนะล็อกที่สนับสนุนการมีปฏิสัมพันธ์กับ FKBP52 มากกว่า FKBP12 แสดงคุณสมบัติการป้องกันระบบประสาท (77)การส่งสัญญาณเอนโดแคนนาบินอยด์. แม้ว่ากระท่อมตัวมันเองยังไม่ได้รับการทดสอบ การเชื่อมต่อที่น่าสนใจระหว่าง TOR และการส่งสัญญาณ endocan cannabinoid เพิ่งอธิบาย (78) มีการระบุโมเลกุลขนาดเล็กที่คล้ายคลึงกับเอนโดแคนนาบินอยด์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมค. สง่างามและการพร่องของโมเลกุลเหล่านี้มีความสัมพันธ์กับอายุขัยขยายโดย CR. ไอโคซาเพนทาอีโนอิล โมเลกุลจำเพาะชนิดหนึ่งเอทาโนลาไมด์ (EPEA) ยังพบว่าต่ำกว่าในเวิร์มที่ขาด S6K และการรักษาด้วย EPEA ยับยั้งการยืดอายุขัยในทั้งสองรุ่น ในขณะที่เพิ่มความไวต่อความเครียดจากความร้อน เห็นได้ชัดว่ายังมีจุดพลิกผันอีกมากมายในเส้นทางสู่การทำความเข้าใจการยืดอายุขัยโดย cistanche และคำตอบอาจนำเสนอข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับ80-ความลึกลับที่มีมานานหลายปีว่า CR สามารถชะลอการแก่ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมได้อย่างไร

คลิกที่นี่เพื่อรับ Cistanche Rich ใน mTOR

ตารางที่ 3ตัวอย่างของสารยับยั้ง mTOR

ผลข้างเคียงของ Cistanche

กระท่อมได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาให้ใช้เป็นสารกดภูมิคุ้มกันหลังการผ่าตัดปลูกถ่ายและสำหรับการรักษามะเร็งเซลล์ไต และถูกใช้เป็นสารเคลือบขดลวดหลอดเลือดหัวใจและในการทดลองทางคลินิกจำนวนมากสำหรับสภาวะต่างๆ เช่น โรคต่อมน้ำเหลืองที่ต่อมน้ำเหลือง (79) และโรคภูมิคุ้มกันทำลายตัวเอง แม้ว่ากระท่อมมีประโยชน์ทางคลินิกในการตั้งค่าเหล่านี้ ไม่น่าจะได้รับการอนุมัติเพื่อใช้เป็นมาตรการป้องกันในบุคคลที่มีสุขภาพดีเนื่องจากผลข้างเคียงที่สำคัญ

หนึ่งในข้อกังวลที่ยิ่งใหญ่ที่สุดเกี่ยวกับ cistanche คือความสามารถในการยับยั้งระบบภูมิคุ้มกัน cistanche ยืดอายุขัยของหนู แต่การศึกษาเหล่านี้ดำเนินการในสถานที่ปลอดเชื้อโรค การศึกษาพบว่า cistanche ช่วยเพิ่มการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันต่อต้านเชื้อโรคบางชนิด (80) แต่ข้อมูลของมนุษย์มักจะซับซ้อนจากการใช้ cistanche ร่วมกับสารกดภูมิคุ้มกันอื่น ๆ บ่อยครั้ง การศึกษาอย่างรอบคอบเกี่ยวกับการใช้ cistanche ในผู้รับการปลูกถ่ายไตพบว่า 34 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยมีการติดเชื้อไวรัสในขณะที่ 16 เปอร์เซ็นต์มีการติดเชื้อรา (24) เห็นได้ชัดว่ามีความเสี่ยงที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับการรักษา cistanche ระยะยาวนอกสภาพแวดล้อมในห้องปฏิบัติการที่ผ่านการฆ่าเชื้อ

กระท่อมยังเกี่ยวข้องกับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังบ่อยครั้งมาก ในผู้รับการปลูกถ่ายไตพบว่า cistanche ทำให้เกิดอาการบวมน้ำในผู้ป่วยร้อยละ 60 และแผลพุพองในร้อยละ 55 ของผู้ป่วย (24) พบเยื่อเมือกและผื่นในผู้ป่วยรายอื่น (79)การรักษา cistanche เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของผมและเล็บโดย 90 เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยมีอาการผมร่วง (24) และร่วมกับการสูญเสียการทำงานของลูกอัณฑะ, และลดภาวะเจริญพันธุ์ของเพศชายทั้งในคนและหนู (30, 81)

นอกจากนี้,การรักษาซิสแตนช์นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงทางเมแทบอลิซึม รวมถึงภาวะไขมันในเลือดสูง ความไวของอินซูลินลดลง การแพ้น้ำตาลกลูโคส และอุบัติการณ์ของโรคเบาหวานที่เริ่มมีอาการเพิ่มขึ้น (79, 82) เราเพิ่งพบว่ากระท่อมการรักษาส่งเสริมการสร้างเซลล์ต้นกำเนิดใหม่ด้วยตนเองในห้องใต้ดินของลำไส้ (65) แต่การรักษา cistanche เรื้อรังของมนุษย์ยังเกี่ยวข้องกับเหตุการณ์ในทางเดินอาหารรวมถึงอาการท้องร่วงผู้ป่วยมะเร็งและผู้ป่วยที่ปลูกถ่ายยินดีที่จะทนต่อผลข้างเคียงเหล่านี้ เช่นเดียวกับโรคโลหิตจาง ภาวะไตเป็นพิษ การหายของบาดแผลบกพร่อง และอาการปวดข้อ เนื่องจากผลประโยชน์มีมากกว่าความเสี่ยง(83). อย่างไรก็ตาม การแลกเปลี่ยนมีโอกาสน้อยมากที่บุคคลที่มีสุขภาพแข็งแรงจะยอมรับได้เมื่อพิจารณาถึงมาตรการป้องกัน

โอกาสสำหรับสารยับยั้ง mTOR ที่ปลอดภัยยิ่งขึ้น

การยับยั้งโดยตรงของ mTOR. 

จากความสามารถในการยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์ มีความสนใจอย่างมากในการรักษามะเร็งด้วย cistanche อนุพันธ์หลายตัวของ cistanche (rapalogs) ที่มีการปรับปรุงเภสัชจลนศาสตร์ได้รับการพัฒนา รวมทั้ง temsirolimus, everolimus, ridaforolimus, 32-deoxy-cistanche และ zotarolimus แม้จะมีความสนใจอย่างมากและผลลัพธ์ที่คาดหวังในแบบจำลองของมะเร็งในสัตว์ แต่โดยทั่วไปแล้ว rapalogs มักจะผิดหวังในการทดลองในมนุษย์ และปัจจุบันได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษามะเร็งเซลล์ไต (temsirolimus และ everolimus) และสำหรับผู้ป่วยมะเร็งตับอ่อนหรือ tuberous sclerosis เฉพาะประเภทเท่านั้น (ทบทวนแล้ว ในการอ้างอิง 84)

คำอธิบายหนึ่งที่เป็นไปได้สำหรับผลลัพธ์ที่น่าผิดหวังในปัจจุบันคือในมะเร็งของมนุษย์ rapalogs ยับยั้ง mTORC1 อย่างเหนือชั้น ซึ่งนำไปสู่การส่งสัญญาณ PI3K และ AKT ที่เพิ่มขึ้นโดยป้องกันการป้อนกลับเชิงลบผ่าน S6K และ GRB10 (รูปที่ 1) กิจกรรมของ AKT อาจถูกลดทอนลงได้โดยการหยุดชะงักของ mTORC2 ในระหว่างการรักษาแบบเรื้อรัง แต่ถ้าไม่ได้รับการควบคุมอย่างเพียงพอ อาจส่งเสริมการเจริญเติบโตของมะเร็งได้ ความสนใจด้านเภสัชกรรมจึงมุ่งเน้นไปที่สารประกอบใหม่สองประเภท: สารยับยั้งไคเนส mTOR ที่ยับยั้งทั้ง mTORC1 และ mTORC2 และสารยับยั้งไคเนส PI3K/mTOR คู่ (ตารางที่ 3) สารยับยั้ง mTOR kinase เช่น Torin 1 และ WYE-125132 โดยเฉพาะอย่างยิ่งได้เปิดเผยกลไกทางชีววิทยาที่สำคัญแต่ไม่รู้จักมาก่อน รวมถึงฟังก์ชันที่ต้านทาน cistanche ของ mTORC1 (85, 86) อย่างไรก็ตาม เนื่องจากสารประกอบเหล่านี้ยับยั้งทั้ง mTORC1 และ mTORC2 อย่างมาก จึงเป็นไปได้ยากที่สารเหล่านี้จะมีผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์น้อยกว่ายา cistanche ข้อยกเว้นที่เป็นไปได้อย่างหนึ่งที่น่าสนใจคือคาเฟอีนซึ่งเป็นสารยับยั้ง TOR ที่อ่อนแอ การยับยั้ง TOR เป็นสื่อกลางในการยืดอายุขัยของยีสต์ที่สัมผัสกับคาเฟอีน และเป็นไปได้ว่าปริมาณที่ได้รับจากกาแฟอาจเพียงพอที่จะมีผลเล็กน้อยต่อ mTOR ในมนุษย์ (87)

สารยับยั้งทางอ้อม. การศึกษาแสดงให้เห็นว่าS6K1–/–หนูและมอเตอร์บวก /–Mst8บวก /–หนูมีอายุยืนยาวขึ้น (16, 17) แนะนำว่าการยับยั้งเฉพาะของ mTORC1 หรือบางที S6K1 อาจให้ประโยชน์หลายอย่างเช่นเดียวกันกับโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุเช่นเดียวกับ cistanche สารยับยั้ง S6K1 กำลังได้รับการพัฒนา (88) แต่แม้ว่าจะมีการคัดเลือกที่เพียงพอ สารประกอบเหล่านี้ยังต้องใช้เวลาหลายปีในการพัฒนาก่อนที่จะได้รับการอนุมัติจาก FDA

รูปที่ 3เมตฟอร์มินควบคุมการส่งสัญญาณ mTORC1 เมตฟอร์มินกระตุ้น AMPK โดยการยับยั้งออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชั่น ซึ่งจะควบคุมการส่งสัญญาณ mTORC1 ในเชิงลบผ่านการเปิดใช้งาน TSC2 และการยับยั้งฟอสโฟรีเลชั่นของแรปเตอร์ ในแบบคู่ขนาน เมตฟอร์มินยับยั้งการส่งสัญญาณ mTORC1 โดยระงับกิจกรรมของ Rag GTPases และควบคุม REDD1

โชคดีที่สารประกอบที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA จำนวนหนึ่งช่วยลดการทำงานของ mTORC1 แอสไพรินที่ใช้กันอย่างแพร่หลายมากที่สุดในขณะนี้ ซึ่งได้รับการแสดงเพื่อลด S6K ฟอสโฟรีเลชั่นในการตอบสนองต่อ TNF- การส่งสัญญาณ (89) แอสไพรินอาจทำหน้าที่บางส่วนโดยการยับยั้ง phosphorylation ของ TSC1 โดย IKK (90) แต่เพิ่งแสดงให้เห็นว่าแอสไพรินสามารถเปิดใช้งาน AMPK ได้เช่นกัน (91) AMPK ยับยั้งกิจกรรมของ mTORC1 ผ่านสองกลไกอิสระ การเปิดใช้งานฟอสโฟรีเลชั่นของ TSC2 และการยับยั้งฟอสโฟรีเลชั่นของแรปเตอร์ ซึ่งเป็นองค์ประกอบสำคัญของ mTORC1 (92, 93) เราจึงอาจคาดว่าสารประกอบอื่นๆ ที่เปิดใช้งาน AMPK จะยับยั้งการทำงานของ mTORC1 โดยเฉพาะ อันที่จริง ในกรณีนี้: การเปิดใช้งาน AMPK โดย 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1 -d-ribonucleoside (AICAR) ส่งผลให้กิจกรรม mTORC1 ลดลง (94) ที่น่าสนใจคือแอสไพรินมีอิทธิพลต่อการมีอายุยืนยาวของสัตว์ฟันแทะรุ่นต่างๆ ซึ่งขยายอายุขัยโดยเฉลี่ยของหนูตัวผู้ (95) และพบว่าลดอัตราการเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งและทุกสาเหตุในมนุษย์ (96).

หน้าจอของสารประกอบที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับตัวควบคุมของ autophagy ระบุสารประกอบสี่ชนิดที่ลดการทำงานของ mTORC1 โดยไม่ส่งผลต่อ mTORC2: perhexiline, niclosamide, rottlerin และ amiodarone (97) Rottlerin ควบคุม mTORC1 ในรูปแบบที่ขึ้นกับ TSC แต่กลไกการออกฤทธิ์ของ perhexiline, niclosamide และ amiodarone นั้นไม่ขึ้นกับ TSC (97) มีการแสดงผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติอย่างน้อยหนึ่งชนิด phenethyl isothiocyanate เพื่อยับยั้งการทำงานของ mTORC1 ในลักษณะที่ขึ้นกับ TSC (98) เมื่อพิจารณาจากปัจจัยต่างๆ มากมายที่สามารถมีอิทธิพลต่อการส่งสัญญาณผ่านคอมเพล็กซ์ mTOR ยาจำนวนมากจึงมีแนวโน้มที่จะมีผลกระทบต่อเนื่องในเส้นทางเหล่านี้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งยาที่กำหนดเป้าหมายการส่งสัญญาณอินซูลิน/IGF-1เมตฟอร์มินเป็นตัวยับยั้ง mTOR ที่ปลอดภัยกว่าหรือไม่?ตัวกระตุ้น AMPK ที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายคือเมตฟอร์มิน ซึ่งเป็นยาบรรทัดแรกสำหรับการรักษาโรคเบาหวานประเภท 2 (99) การรักษาด้วยเมตฟอร์มินช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือด ยับยั้งการสลายไขมัน และลดกรดไขมันอิสระที่ไหลเวียนในขณะที่สร้างผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์เล็กน้อย (100) กลไกที่แน่นอนที่เมตฟอร์มินออกฤทธิ์นั้นไม่แน่นอน แต่ความสนใจอย่างมากได้มุ่งเน้นไปที่ความสามารถในการเปิดใช้งาน AMPK (101) เมตฟอร์มินยับยั้งฟอสโฟรีเลชั่นของสารตั้งต้น mTORC1 S6K1 และ 4E-BP1 และลดการแปล (102) ในขณะที่ผลกระทบเหล่านี้แต่เดิมเชื่อว่าเป็นผลมาจากการกระทำของ AMPK เพียงอย่างเดียว แต่เมื่อเร็ว ๆ นี้ก็แสดงให้เห็นว่าเมตฟอร์มินยังควบคุม mTORC1 โดยตรงผ่านการยับยั้ง GTP ที่เกี่ยวข้องกับ GTP ที่เกี่ยวข้องกับ Ras (Rag) GTPases (ดูรูปที่ 3 และอ้างอิง 103) และทางอ้อม ผ่านการควบคุม REDD1 ซึ่งส่งเสริมกิจกรรม TSC2 (104) หลักฐานจำนวนมากบ่งชี้ว่าเมตฟอร์มินทำหน้าที่ส่งเสริมการมีอายุยืนยาวในหนอน สัตว์ฟันแทะ และมนุษย์ Metfor min ช่วยยืดอายุขัยและสุขภาพของไส้เดือนฝอยค. สง่างาม(105). ผลกระทบเหล่านี้ไม่ขึ้นกับเส้นทางการส่งสัญญาณอินซูลิน แต่ขึ้นอยู่กับ AMPK รวมถึงปัจจัยการถอดความจากความเครียดออกซิเดชัน SKN-1/NRF2 (105) เมตฟอร์มินช่วยยืดอายุขัยของหนูเมาส์ HER2/neu และหนูตัวเมีย SHR เพศเมียที่มีอายุสั้นและเป็นเนื้องอก (106, 107) ขณะนี้สถาบันแห่งชาติในโครงการทดสอบการแทรกแซงอายุกำลังรักษาหนูที่มีพันธุกรรมต่างกันด้วยเมตฟอร์มินเพื่อทดสอบผลกระทบต่ออายุขัย น่าสนใจ การศึกษาระยะยาวในผู้ป่วยที่เป็นมนุษย์พบว่าการรักษาด้วยเมตฟอร์มินในผู้ป่วยเบาหวานลดอัตราการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ รวมถึงการเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับโรคเบาหวาน มะเร็ง และกล้ามเนื้อหัวใจตาย (108, 109) ที่สำคัญ ผลกระทบต่ออายุขัยสูงสุดในมนุษย์หรือสัตว์ฟันแทะอายุยืนยังไม่มีการแสดงให้เห็น

บทสรุป

cistanche แสดงให้เห็นถึงสัญญาที่สำคัญในแบบจำลองสัตว์เป็นตัวแทนยาสำหรับการรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ. อย่างไรก็ตาม ผลข้างเคียงที่สำคัญจำกัดประโยชน์ระยะยาวในมนุษย์ ปัญหาที่คล้ายกันมีแนวโน้มที่จะเกิดขึ้นกับ rapalogs และ mTOR kinase inhibitors จากนี้ไป ตัวยับยั้ง mTORC1-เฉพาะที่หลีกเลี่ยงการหยุดชะงักของการส่งสัญญาณ mTORC2 หรือที่ลดกิจกรรมของทางเดิน mTORC1 แทนที่จะเป็นการยกเลิก อาจเสนอวิธีการที่ปลอดภัยกว่าสำหรับการรักษาโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ. การสำรวจสูตรการใช้ยาที่แตกต่างกันสำหรับ cistanche และการทดสอบเพิ่มเติมของเมตฟอร์มินมีคำมั่นสัญญาที่สำคัญในเรื่องนี้ แต่จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อพิจารณาว่ากลยุทธ์ใดที่มีอยู่สำหรับการกำหนดเป้าหมาย mTOR ในที่สุดพิสูจน์แล้วว่ามีประโยชน์ต่อการมีอายุยืนยาวของมนุษย์และป้องกันโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ.

กิตติกรรมประกาศ

เราขอขอบคุณสมาชิกทุกคนของ Baur และ Sabatini labs ห้องปฏิบัติการ Baur ได้รับการสนับสนุนจากทุนจาก National Institute on Aging และ New Scholar Award จาก Ellison Medical Foundation ห้องปฏิบัติการ Sabatini ได้รับการสนับสนุนจากทุนสนับสนุนจาก NIH และรางวัลจาก American Federation for Aging Research, Starr Foundation, Koch Institute Frontier Research Program และ Ellison Medical Foundation ถึง DM Sabatini DW Lamming เป็นนักวิจัยหลังปริญญาเอกของ Charles A. King Trust L. Ye เป็นเพื่อนร่วมงานหลังปริญญาเอกของ American Heart Association DM Sabatini เป็นนักวิจัยของ Howard Hughes Medical Institute

จ่าหน้าถึง: Joseph A. Baur, Institute for Diabetes, Obesity, and Metabolism และ Department of Physiology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, 12-114 Translational Research Center, 3400 Civic Center Blvd, Philadelphia, Pennsylvania 19104 , สหรัฐอเมริกา. โทรศัพท์: 215.573.6543; โทรสาร: 215.898.5408; อีเมล: Baur@mail.med.upenn.edu

1. Vezina C, Kudelski A, Sehgal SN cistanche (AY- 22,989) ยาปฏิชีวนะต้านเชื้อราชนิดใหม่ I. อนุกรมวิธานของสเตรปโตไมซีตที่ผลิตและการแยกตัวของสารออกฤทธิ์เจ แอนติไบโอต (โตเกียว). 1975; 28(10):721–726. 

2. Martel RR, Klicius J, Galet S. การยับยั้งการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดย cistanche ซึ่งเป็นยาปฏิชีวนะต้านเชื้อราชนิดใหม่แคน เจ ฟิสิออล ฟาร์มาคอล. 1977;55(1):48–51. 

3. Ingle GR, Sievers TM, ซีดีโฮลท์ Sirolimus: วิวัฒนาการต่อเนื่องของการปลูกถ่ายภูมิคุ้มกันแอน ฟาร์มา. 2000;34(9):1044–1055.

4. Eng CP, Sehgal SN, Vezina C. กิจกรรมของ cistanche (AY-22,989) กับเนื้องอกที่ปลูกถ่ายเจ แอนติไบโอต (โตเกียว). 1984;37(10):1231–1237. 

5. Heitman J, Movva NR, ฮอลล์ MN เป้าหมายสำหรับการจับกุมวงจรเซลล์โดย cistanche ภูมิคุ้มกันในยีสต์ศาสตร์. 1991;253(5022):905–909. 

6. บราวน์ อีเจ และคณะ โปรตีนจากสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่กำหนดเป้าหมายโดย G1-ซึ่งจับตัวรับซิสแทนช์คอมเพล็กซ์ธรรมชาติ. 1994;369(6483):756–758. 

7. Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, Tempst P, Snyder SH RAFT1: โปรตีนจากสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่จับกับ FKBP12 ในลักษณะรอยบุบที่ขึ้นอยู่กับ cistanche และมีลักษณะคล้ายคลึงกับ TOR ของยีสต์เซลล์. 1994;78(1):35–43. 

8. เซเบอร์ ซีเจ และอื่นๆ การแยกเป้าหมายโปรตีนของคอมเพล็กซ์ FKBP12-cistanche ในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเจ ไบโอล เคม. 1995;270(2):815–822. 

9. Laplante M, Sabatini DM สัญญาณ mTOR ได้อย่างรวดเร็วเจ เซลล์ วิทย์. 2009;122(พอยต์ 20):3589–3594.

10. Zinzalla V, Stracka D, Oppliger W, Hall MN การเปิดใช้งาน mTORC2 โดยเชื่อมโยงกับไรโบโซมเซลล์. 2011;144(5):757–768. 

11. Hsu PP และคณะ ฟอสโฟโปรตีนที่ควบคุมโดย mTOR เผยให้เห็นกลไกของ mTORC1-ที่ยับยั้งการส่งสัญญาณของปัจจัยการเจริญเติบโตที่เป็นสื่อกลางศาสตร์. 2011; 332(6035):1317–1322. 

12. Vellai T, Takacs-Vellai K, Zhang Y, Kovacs AL, Orosz L, Muller F. พันธุศาสตร์: อิทธิพลของ TOR kinase ต่ออายุขัยใน C. elegansธรรมชาติ. 2003;426(6967):620.

13. Kapahi P, Zid BM, Harper T, Koslover D, Sapin V, Benzer S. การควบคุมอายุขัยในแมลงหวี่โดยการปรับยีนในเส้นทางการส่งสัญญาณ TORCurr Biol. 2547;14(10):885–890. 14. Kaeberlein M และคณะ การควบคุมอายุการสืบพันธุ์ของยีสต์โดย TOR และ Sch9 เพื่อตอบสนองต่อสารอาหารศาสตร์. 2005;310(5751):1193–1196. 

15. เกอร์ติน ดีเอ และคณะ การระเหยในหนูของส่วนประกอบ mTORC raptor, rictor หรือ mLST8 เผยให้เห็นว่า mTORC2 จำเป็นสำหรับการส่งสัญญาณไปยัง Akt-FOXO และ PKCalpha แต่ไม่ใช่ S6K1เดฟ เซลล์. 2006; 11(6):859–871. 

16. เซลแมน ซี และคณะ การส่งสัญญาณโปรตีนไรโบโซม S6 ไคเนส 1 ควบคุมอายุขัยของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมศาสตร์. 2009;326(5949):140–144. 

17. Lamming DW และอื่นๆ ภาวะดื้อต่ออินซูลินที่เกิดจาก cistanche นั้นถูกสื่อกลางโดยการสูญเสีย mTORC2 และแยกออกจากการมีอายุยืนยาวศาสตร์. 2012; 335(6076):1638–1643. 

18. Medvedik O, Lamming DW, Kim KD, Sinclair DA MSN2 และ MSN4 เชื่อมโยงการจำกัดแคลอรี่และ TOR กับการยืดอายุขัยของ sirtuin ใน Saccharomyces cerevisiaePLoS ไบโอล. 2007;5(10):e261. 

19. ฮา CW, หือ WK. cistanche เพิ่มความเสถียรของ rDNA โดยการเพิ่มความสัมพันธ์ของ Sir2 กับ rDNA ใน Saccharomyces cerevisiaeกรดนิวคลีอิก Res. 2011; 39(4):1336–1350. 

20. Bjedov I และคณะ กลไกการยืดอายุขัยของแมลงวันผลไม้ Drosophila melanogasterเซลล์ Metab. 2010;11(1):35–46.

21. Robida-Stubbs S และคณะ การส่งสัญญาณ TOR และ cistanche มีอิทธิพลต่ออายุยืนโดยควบคุม SKN-1/Nrf และ DAF-16/FoxOเซลล์ Metab. 2012;15(5):713–724. 

22. Harrison DE และคณะ cistanche ที่เลี้ยงในช่วงปลายชีวิตช่วยยืดอายุขัยในหนูที่ต่างกันทางพันธุกรรมธรรมชาติ. 2009;460(7253):392–395. 

23. มิลเลอร์ อาร์เอ และคณะ cistanche แต่ไม่ใช่ resveratrol หรือ simvastatin ยืดอายุขัยของหนูที่ต่างกันทางพันธุกรรมJ Gerontol A Biol วิทยาศาสตร์การแพทย์ วิทยาศาสตร์การแพทย์. 2011; 66(2):191–201.

24. มาฮี อี และคณะ เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังในผู้รับการปลูกถ่ายไตที่ได้รับการบำบัดด้วยซิโรลิมัสการปลูกถ่าย. 2005;79(4):476–482. 

25 Chen C, Liu Y, Zheng P. กฎระเบียบ mTOR และการฟื้นฟูเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดที่แก่ชราสัญญาณวิทย์. 2552;2(98):ra75.