การกลืนอัตโนมัติโดยใช้สื่อกลางโดยพี่เลี้ยงในโรคระบบประสาทเสื่อมและการดูถูกทางระบบประสาทแบบเฉียบพลันในระบบประสาทส่วนกลาง ตอนที่ 3

6. การดูหมิ่นทางระบบประสาทแบบเฉียบพลันและ CMA

6.1. อาการบาดเจ็บที่สมอง

TBI เริ่มต้นกระบวนการทางพยาธิสรีรวิทยาหลายอย่าง รวมถึงเส้นทางการย่อยสลายของโปรตีนที่ผิดปกติ เช่น Macroautophagy และ UPS [96,97] ระบบการย่อยสลายเหล่านี้ถูกพิจารณาว่าเปิดใช้งานเพื่อตอบสนองต่อสภาวะความเครียดต่างๆ หลังจาก TBI การลดโปรตีนที่ผิดปกติที่เป็นพิษโดยผ่านกระบวนการดูดกลืนแสงอัตโนมัติอาจให้ผลในการป้องกันเยื่อหุ้มปอดภายหลังจาก TBI [98,99]

กระบวนการทางพยาธิสรีรวิทยาเป็นกระบวนการที่มีการเปลี่ยนแปลงผิดปกติเกิดขึ้นในอวัยวะหรือระบบของร่างกายมนุษย์ซึ่งนำไปสู่ความผิดปกติ โดยปกติแล้วการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวจะนำไปสู่ปัญหาต่างๆ ในร่างกาย แต่ก็ไม่ได้ส่งผลต่อความจำเสมอไป

อย่างไรก็ตาม ในกระบวนการทางพยาธิสรีรวิทยาบางอย่าง หน่วยความจำอาจได้รับผลกระทบอย่างแน่นอน ตัวอย่างเช่น โรคอัลไซเมอร์เป็นโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทที่พบบ่อย โดยผู้ป่วยจะค่อยๆ สูญเสียการทำงานของสมอง และความจำจะได้รับผลกระทบอย่างรุนแรง เนื่องจากโรคนี้ทำให้เกิดการพันกันและการสะสมของเส้นใยประสาทในสมองอย่างต่อเนื่อง ซึ่งทำลายการเชื่อมต่อระหว่างเซลล์ประสาท

ปัญหาอีกประการหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการทางพยาธิสรีรวิทยาคือโรคหลอดเลือดสมอง โรคหลอดเลือดสมองเป็นโรคที่เกิดจากการแตกหรือการอุดตันของหลอดเลือดในสมอง ในกรณีนี้ เซลล์สมองบางส่วนตายเนื่องจากขาดออกซิเจนและเลือดไปเลี้ยง เช่นเดียวกับโรคอัลไซเมอร์ โรคนี้อาจส่งผลต่อความจำด้วย

อย่างไรก็ตามเราควรเน้นย้ำว่ากระบวนการทางพยาธิสรีรวิทยาส่วนใหญ่ไม่ส่งผลต่อความจำ การรักษาสุขภาพที่ดีเป็นปัจจัยสำคัญประการหนึ่งในการประกันการทำงานปกติของสมอง ไม่ว่าจะเป็นการควบคุมความดันโลหิตสูงและเบาหวาน การเลิกสูบบุหรี่ หรือการรับประทานอาหารเพื่อสุขภาพ นิสัยเหล่านี้สามารถช่วยให้เรารักษาความมีชีวิตชีวาในการทำงานในปีต่อๆ ไป และปกป้องความทรงจำของเรา

สุดท้ายนี้ เราควรพูดถึงธรรมชาติของความทรงจำด้วย หน่วยความจำเป็นฟังก์ชันที่ซับซ้อนมากซึ่งเกี่ยวข้องกับการประสานงานของส่วนต่างๆ ของสมอง แม้ว่าเราจะต้องทนทุกข์ทรมานจากกระบวนการทางสรีรวิทยาทางพยาธิวิทยา แต่เรายังสามารถปรับปรุงพลังสมองของเราได้โดยการออกกำลังกายสมองและฝึกความจำ ทัศนคติและการปฏิบัติเชิงบวกนี้คือสิ่งที่เราควรคำนึงถึงในชีวิตเสมอ จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche ก็สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เพราะ Cistanche ยังสามารถควบคุมความสมดุลของสารสื่อประสาท เช่น การเพิ่มระดับของอะเซทิลโคลีน และปัจจัยการเจริญเติบโต ซึ่งมีความสำคัญมากต่อความจำและการเรียนรู้ นอกจากนี้ Cistanche ยังช่วยเพิ่มการไหลเวียนของเลือดและส่งเสริมการส่งออกซิเจน ซึ่งช่วยให้สมองได้รับสารอาหารและพลังงานที่เพียงพอ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความมีชีวิตชีวาและความอดทนของสมอง

คลิกตอนนี้เพื่อปรับปรุงการทำงานของสมอง

ที่สำคัญการศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ LAMP2A เพิ่มขึ้นในเซลล์ประสาทและการแพร่กระจายของ microglia ในแบบจำลองหนูของ TBI [16] ในการศึกษานั้น การควบคุม LAMP2A เกิดขึ้นตั้งแต่ 3 ถึง 15 วันหลังจาก TBI

การศึกษาอื่นโดยใช้แบบจำลองเมาส์ของ TBI ยังแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของ LAMP2A ได้รับการควบคุมในสมองที่ได้รับบาดเจ็บ [100] การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่า CMApathway สามารถเปิดใช้งานได้ในเนื้อเยื่อประสาทที่เสียหายหลังจาก TBI

การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่า Annexin A1 peptide Ac2-26 กระตุ้นกระบวนการ CMA เพื่อลดระดับ IKK ​​และเป็นผลให้ลดการแสดงออกของ TNF ในการเพาะเลี้ยงไมโครเกลีย [101]

การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่ามีกลไกต้านการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการ CMA ใน microglia [101] สิ่งที่น่าสนใจคือตัวควบคุมข้อมูลแบบเงียบ 1 (Sirt1) เปิดใช้งาน CMA โดยควบคุมการแสดงออกของสมาชิกในครอบครัวโปรตีนช็อตความร้อน B1 (Dnajb1) ของ DnaJ และทำให้การกระตุ้น astrocyte ลดลงและการสูญเสียเส้นประสาทหลังจาก TBI inmice [100]

เมื่อนำมารวมกัน การค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการเปิดใช้งานเส้นทาง CMA ที่เกิดขึ้นภายหลัง TBI อาจทำให้เกิดผลในการป้องกันระบบประสาทในการลดปฏิกิริยาการอักเสบ และลดความเสียหายของเนื้อเยื่อประสาทในสมองที่ได้รับบาดเจ็บ [100]

อย่างไรก็ตาม การทำงานที่แท้จริงของ CMA ใน TBI ยังคงไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่ออธิบายกลไกทางพยาธิสรีรวิทยาและการป้องกันระบบประสาทของ CMA หลังจาก TBI

6.2. ภาวะสมองขาดเลือด

โรคหลอดเลือดสมองตีบเป็นหนึ่งในสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตและการเจ็บป่วยในมนุษย์ การศึกษาก่อนหน้านี้ได้ชี้ให้เห็นว่าการเปิดใช้งานเส้นทาง autophagic มากเกินไปจะส่งผลต่อการป้องกันหลอดเลือดในการบาดเจ็บที่สมองขาดเลือด [102,103]

มีรายงานว่า Hsc70 และ Hsp40 แสดงออกร่วมกันในเซลล์ประสาทของพื้นที่เสี่ยงเพื่อตอบสนองต่อภาวะ sub-lethalischemia [104] การรวมกันของ Hsc70 และ Hsp40 ยับยั้งการก่อตัวรวมและการตายของเซลล์ในเซลล์ประสาท [105]

การศึกษาอื่นแสดงให้เห็นว่าการควบคุมการแสดงออกของ LAMP-2และการสะสมของไลโซโซม A-positive ของ LAMP-2 ถูกกระตุ้นให้เกิดสภาวะขาดเลือดในเซลล์ประสาทในหลอดทดลอง [17] ในแบบจำลองสัตว์ที่มีภาวะสมองขาดเลือด LAMP-2การแสดงออกลดลงเล็กน้อยจนกระทั่งสองวันหลังจากภาวะขาดเลือด และระดับเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเจ็ดวันหลังจากภาวะขาดเลือด [17]

การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่า CMA อาจทำงานภายใต้ภาวะขาดเลือดในสมองและอาจช่วยให้เซลล์ประสาทรอดชีวิตได้ การปิดกั้น LAMP-2การแสดงออกของ siRNA ช่วยเพิ่มการตายของเซลล์ประสาทหลังภาวะสมองขาดเลือด [17].

นอกจากนี้ การให้กรดไมโคฟีนอลิกซึ่งเป็นตัวกระตุ้น CMA ที่มีศักยภาพ ช่วยลดการตายของเซลล์ที่เกิดจากภาวะขาดออกซิเจนในแบบจำลองภาวะขาดเลือดในสมอง นอกจากนี้ เปปไทด์ที่ดูดซึมผ่านแอมเมมเบรนที่จับกับไคเนส 5 ที่ขึ้นกับไซโคล (CDK5) โดยเฉพาะด้วยมาตรฐานการกำหนดเป้าหมาย CMA (Tat-CDK5-CTM) สามารถส่งเสริมการเสื่อมสลายของ CDK5 ซึ่งช่วยลดการตายของเซลล์ประสาท [106]

นอกจากนี้ Tat-CDK5-CTM ยังช่วยลดพื้นที่กล้ามเนื้อหัวใจตายและการสูญเสียเส้นประสาท และปรับปรุงการทำงานของระบบประสาทในแบบจำลองโรคหลอดเลือดสมองตีบ [106] เมื่อนำมารวมกัน การค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการส่งเสริมกิจกรรม CMA อาจนำไปสู่การเร่งการกำจัดโปรตีนที่เสียหาย ซึ่งมีส่วนช่วยให้เซลล์ประสาทอยู่รอดได้หลังภาวะสมองขาดเลือด

6.3. อาการบาดเจ็บที่ไขสันหลัง

การย่อยสลายส่วนประกอบภายในเซลล์ที่ผิดปกติผ่านกระบวนการดูดกลืนแสงอัตโนมัติเป็นขั้นตอนสำคัญในการรักษาสภาวะสมดุลของเซลล์เพื่อตอบสนองต่อความเครียดในรูปแบบต่างๆ รวมถึงการขาดแคลนสารอาหาร ภาวะขาดออกซิเจน สายพันธุ์ออกซิเจนที่เกิดปฏิกิริยา ความเสียหายของ DNA และความเครียดจากเส้นใยเอ็นโดพลาสมิก (ER) [15,99,107,108]

การศึกษาก่อนหน้านี้จำนวนมากได้ให้หลักฐานเชิงทดลองว่าการกินอัตโนมัติเป็นวิถีทางป้องกันเซลล์ที่สำคัญในการลดความเสียหายของเนื้อเยื่อประสาททุติยภูมิและความบกพร่องทางการทำงานหลังจาก SCI [99,109–111]

รายงานก่อนหน้านี้ว่าการแสดงออกของโปรตีน LAMP2A ได้รับการควบคุมเนื้อเยื่อประสาทที่ได้รับความเสียหายอย่างมีนัยสำคัญหลังจาก SCI ในหนู [18] การแสดงออกของ LAMP2A เพิ่มขึ้นในเซลล์ประสาทหลายชนิด เช่น เซลล์ประสาท, แอสโตรไซต์, oligodendrocytes และ microglia ในไขสันหลังที่ได้รับบาดเจ็บ [18] ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่า CMA ถูกกระตุ้นในเนื้อเยื่อประสาทที่เสียหายตาม SCI

สิ่งที่น่าสนใจคือผลลัพธ์ของเรายังแสดงให้เห็นว่าจำนวนเซลล์ที่แสดงออกของ LAMP2A เพิ่มขึ้นจาก 24 ชั่วโมงและสูงสุดที่ 3 วัน ซึ่งคงอยู่อย่างน้อย 7 วันหลังจากได้รับบาดเจ็บ ช่วงเวลาของการแสดงออกของ LAMP2A นั้นคล้ายคลึงกับการตายของเซลล์หลังจาก SCI [112–114]

การตายของเซลล์ถือเป็นสาเหตุสำคัญของความเสียหายรองตาม SCI [112,114] ดังนั้นกิจกรรม CMA อาจถูกควบคุมเพื่อตอบสนองต่อความเสียหายของระบบประสาททุติยภูมิ

การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่า histone deacetylase-6 (HDAC6) มีฟังก์ชันระดับโมเลกุลในการกระตุ้น Hsp90 deacetylation และเพิ่มอันตรกิริยาระหว่าง LAMP2A และ Hsp90 ดังนั้นจึงควบคุมกิจกรรม CMA [115]

การศึกษาอื่นแสดงให้เห็นว่าการขาด HDAC6 ขัดขวางการทำงานของ CMA เพื่อต้านทานความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน ในหลอดทดลอง [116] นอกจากนี้การยับยั้ง HDAC6 เร่งการสร้างออกซิเจนชนิดปฏิกิริยา (ROS) และ neuronalapoptosis เพื่อตอบสนองต่อภาวะขาดออกซิเจนและขาดเลือด [116]

ที่สำคัญทั้ง HDAC6 และ LAMP2Aexpressions ได้รับการควบคุมในโมเดลเมาส์ของ SCI เมื่อนำมารวมกัน HDAC6 อาจมีบทบาทสำคัญในการควบคุมกิจกรรม CMA และอาจเป็นเป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับการรักษา SCI ที่มีประสิทธิภาพ

จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อชี้แจงกลไกทางพยาธิสรีรวิทยาและเซลล์ป้องกันของ CMA หลังจาก SCI โดยสรุป การศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นหลักฐานว่ากิจกรรมของ CMA สามารถควบคุมได้ในเนื้อเยื่อประสาทที่เสียหาย หลังจากการดูถูกทางระบบประสาทเฉียบพลันประเภทต่างๆ เช่น ภาวะสมองตาย [17] บาดเจ็บที่สมอง [16] และ SCI [18]

ดังนั้นวิถีทาง CMA อาจมีบทบาททางชีววิทยาที่สำคัญไม่เพียงแต่ในโรคที่เกิดจากระบบประสาทเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการดูถูกระบบประสาทส่วนกลางแบบเฉียบพลันด้วย

7. ศักยภาพการรักษาของ CMA สำหรับโรคระบบประสาทเสื่อม

โรคทางระบบประสาทที่สำคัญมักเกิดจากการสะสมของโปรตีนที่ผิดปกติดังที่อธิบายไว้ข้างต้น โปรตีนที่ผิดปกติ เช่น -ซินนิวคลินและ LRRK2 inPD, RCAN1 และเทาว์โปรตีนใน AD, Htt ใน HD และ TDP-43 ใน ALS และ FTLD เป็นสารตั้งต้นของ CMA [4,14] ดังนั้นการควบคุมกิจกรรม CMA จึงมีศักยภาพในการรักษาโรคเกี่ยวกับการเสื่อมของระบบประสาทที่เกิดจากโปรตีนที่พับไม่ถูกต้อง [15]

แนวทางการรักษา กิจกรรมของ CMA สามารถปรับได้โดยกลไกระดับโมเลกุลต่างๆ เช่น การเปลี่ยนระดับ LAMP2A ในไลโซโซม การเปลี่ยนระดับ Hsc70 และการเปลี่ยนแปลงสภาวะของมาตรฐานที่คล้ายกับ KFERQ การศึกษาจำนวนมากได้เสนอแนะว่าการปรับปรุงการแสดงออกของ LAMP2A เพื่อควบคุมกิจกรรมของ CMA อาจเป็นเป้าหมายการรักษาที่สำคัญได้

การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าไวรัสที่เกี่ยวข้องกับ adeno recombinant ที่เพิ่มระดับ LAMP2A ป้องกันเซลล์ประสาทโดปามิเนอร์จิคใน substantia nigra จากการเสื่อมสภาพที่เกิดจาก -synuclein [117]

นอกจากนี้ยังมีรายงานด้วยว่าสารประกอบต่างๆ เช่น asgeldanamycin [118], 6-aminonicotinamide [119], กลูโคส-6-ตัวยับยั้งฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนส [119], ไซลีมาริน [120], คาเฟอีนเรื้อรัง [121 ], แมงกานีส [122], ทรีฮาโลส [123], บี-อาซาโรน [124] และสารประกอบอื่น ๆ ที่สกัดจากพืชสมุนไพรธรรมชาติ [125] หรือแม้แต่การรักษาด้วย bortezomib และ suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) [126] ก็สามารถเพิ่มขึ้นได้ ระดับ LAMP2A และเปิดใช้งานวิถี CMA

อย่างไรก็ตาม สารประกอบเหล่านี้ไม่สามารถควบคุมวิถีทาง CMA โดยเฉพาะได้ และมีเป้าหมายอื่นอีกมากมาย ดังนั้นจึงเป็นเรื่องสำคัญที่จะต้องพัฒนาโมดูเลเตอร์ CMA แบบเลือกสรรที่สามารถใช้เพื่อจัดการกับโรคของมนุษย์ การศึกษาล่าสุดได้เปิดเผยกลไกระดับโมเลกุลใหม่ที่เกี่ยวข้องกับผลของเอนไซม์ดีอะเซติเลสและเมทิลทรานสเฟอเรสต่อกิจกรรมของพี่เลี้ยงในกระบวนการ CMA

มีรายงานด้วยว่า histone deacetylase 10 (HDAC10) deacetylates Hsc70 และควบคุมวิถีทาง CMA ในหลอดทดลอง [127] นอกจากนี้ การกระแทก HDAC10 ในเซลล์ยังส่งผลให้เกิดการสะสมของไลโซโซมที่เป็นบวกของ LAMP2A รอบนิวเคลียส กระตุ้นให้ CMA ย่อยสลายสารตั้งต้น CMA ที่รู้จักกันดี GAPDH [128] การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นถึงศักยภาพในการรักษาในการควบคุมของ Hsc chaperones สำหรับการเปิดใช้งาน CMA

วิธีการรักษาอีกวิธีหนึ่งเกี่ยวข้องกับการปรับเปลี่ยนสภาวะของโปรตีนทางพยาธิวิทยาที่คล้าย KFERQ เพื่อให้เหมาะสำหรับการย่อยสลายผ่านทาง CMApathway การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าการติดแท็กอะไมลอยด์โอลิโกเมอร์ด้วย KFERQmotif หลายตัวส่งเสริมการเข้าสู่เอนโดโซมและไลโซโซม ดังนั้นจึงช่วยปกป้องเซลล์ประสาทในเยื่อหุ้มสมองที่เพาะเลี้ยงในมนุษย์ปฐมภูมิจากพิษต่อระบบประสาท [82]

นอกจากนี้ การใช้อะนาแดปเตอร์ที่มีสำเนาของลำดับการจับ polyQ สองชุดและ KFERQmotifs ที่แตกต่างกันสองชุดได้กำหนดทิศทางการกลายพันธุ์ Htt ไปสู่การย่อยสลาย CMA โดยเฉพาะ ซึ่งช่วยบรรเทาอาการในแบบจำลองโรค anHD [62] เปปไทด์เทียมที่มีลวดลายการจดจำ CMA สองแบบหลอมรวมกับลำดับโพลีกลูตามีนที่มีผลผูกพันเปปไทด์ 1 (QPB1) สองสำเนาทำให้ Htt สามารถย่อยสลายโดย CMA ซึ่งช่วยแก้ไขการรวมตัวและความเป็นพิษของ Htt [62]

สิ่งที่น่าสนใจคือ แอนติบอดีตัวใหม่ที่มีมาตรฐานคล้าย KFERQ สามารถจดจำ TDP-43 และกำหนดเป้าหมายไปที่ไลโซโซมสำหรับการย่อยสลาย CMA [129] การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าการปรับเปลี่ยนเงื่อนไขของมาตรฐานคล้าย KFERQ ของโปรตีนที่ผิดปกติอาจเป็นกลยุทธ์การรักษาใหม่สำหรับการรักษาโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท การเพิ่มประสิทธิภาพทางเคมีของ CMA สามารถปกป้องเซลล์จากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและความเป็นพิษต่อโปรตีโอ

การส่งสัญญาณผ่านตัวรับกรดเรติโนอิกอัลฟา (RAR) ยับยั้งการทำงานของ CMA อนุพันธ์สังเคราะห์ของกรดทรานส์เรติโนอิกทั้งหมดสามารถต่อต้านผลการยับยั้งนี้ได้โดยเฉพาะ [32] เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีรายงานด้วยว่ามนุษย์มีหน้าที่ในระดับโมเลกุลในการยับยั้ง CMA ภายนอกที่เป็นปฏิปักษ์ และส่งเสริมการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่าง CMA chaperone Hsp90 และตัวรับ CMA LAMP2A

Humanin และแอนะล็อกสามารถปรับปรุงวิถีทางของ CMA ได้โดยการเพิ่มการจับตัวของสารตั้งต้นและการโยกย้ายเข้าไปในไลโซโซม และออกแรงต้านฤทธิ์ทางไซโตโปรเทคทีฟต่อการตายของเซลล์ที่เกิดจากการขาดออกซิเจน [130] การศึกษาอื่นพบว่าเมตฟอร์มินซึ่งเป็นยาที่ใช้กันทั่วไปสำหรับโรคเบาหวานประเภท 2 สามารถกระตุ้นทางเดิน CMA และป้องกันการสะสมของคราบอะไมลอยด์ในรูปแบบสัตว์ของ AD [85]

ระบบการย่อยสลายโปรตีนที่แตกต่างกันนั้นเชื่อมต่อกันเพื่อรักษาโปรตีโอสเตซิสของเซลล์ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยาต่างๆ การย่อยสลายโปรตีนผ่าน CMA ทำได้ผ่านระบบการกินอัตโนมัติแบบไลโซโซม และดังนั้นจึงมีปฏิกิริยากับแมคโครออโต้ฟาจีและ UPS [4,40,131] ดังนั้นแนวทางการรักษาที่กระตุ้นการทำงานของ CMA, Macroautophagy และ UPS ควรให้ผลเสริมหรือเสริมฤทธิ์กันในการฟื้นฟูภาวะสมดุลของโปรตีน [40]

อย่างไรก็ตาม กลไกระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการทำงานร่วมกันระหว่างเส้นทางการย่อยสลายโปรตีนที่แตกต่างกันเหล่านี้ยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างสมบูรณ์ การสำรวจกลไกที่เป็นรากฐานของการพูดคุยข้ามระหว่าง CMA, macroautophagy และ UPS อาจช่วยในการพัฒนากลยุทธ์การรักษาที่มีประสิทธิภาพเพื่อฟื้นฟูโปรตีโอสเตซิสในโรคทางระบบประสาทต่างๆ

8. ศักยภาพการรักษาของ CMA สำหรับการดูถูกทางระบบประสาทเฉียบพลัน

หลังจากการดูถูกทางระบบประสาทเฉียบพลันต่อระบบประสาทส่วนกลาง รวมถึงภาวะสมองตาย TBI และ SCI การบาดเจ็บทุติยภูมิสามารถเกิดขึ้นได้จากกลไกระดับโมเลกุลต่างๆ เช่น ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการอักเสบของระบบประสาทในสมองและไขสันหลัง [132,133] การบาดเจ็บทุติยภูมิดังกล่าวเกี่ยวข้องกับโรคหลายอย่างที่เกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ประสาทและการเสื่อมของระบบประสาท ซึ่งทำให้เนื้อเยื่อเสียหายเริ่มแรกของระบบประสาทส่วนกลางรุนแรงขึ้น [112,113,132]

ความเสียหายรองอาจเป็นเป้าหมายการรักษาที่มีศักยภาพสำหรับการรักษาที่มีประสิทธิภาพของการดูถูกทางระบบประสาทเฉียบพลันต่อระบบประสาทส่วนกลาง การศึกษาก่อนหน้านี้จำนวนมากแสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งานกระบวนการ autophagic สามารถออกฤทธิ์ป้องกันระบบประสาทต่อความเสียหายรองหลังจากการบาดเจ็บของระบบประสาทส่วนกลางเฉียบพลัน [99,134] มีการศึกษาหลายชิ้นชี้ให้เห็นว่าการควบคุมกิจกรรม CMA อาจช่วยลดความเสียหายของเนื้อเยื่อประสาททุติยภูมิหลังจากการดูถูกทางระบบประสาทอย่างเฉียบพลันต่อระบบประสาทส่วนกลาง [6]

ตามที่กล่าวไว้ข้างต้น กรดไมโคฟีนอลิกที่ฉีดเพื่อกระตุ้นวิถีทาง CMA ช่วยให้เซลล์ตายจากภาวะขาดออกซิเจนหลังจากสมองขาดเลือด ในแบบจำลอง ในหลอดทดลอง [17] นอกจากนี้ Tat-CDK5-CTM ยังเพิ่มการย่อยสลาย CMA ของ CDK5 ซึ่งช่วยลดพื้นที่กล้ามเนื้อหัวใจตายและการสูญเสียเส้นประสาท และปรับปรุงการทำงานของระบบประสาทในแบบจำลองเมาส์ของภาวะกล้ามเนื้อสมองตาย [106]

นอกจากนี้ HDAC6 ยังสามารถควบคุมอะซิติเลชั่น Hsp90 เพื่อเพิ่มกิจกรรม CMA และออกฤทธิ์ป้องกันระบบประสาทหลังจาก SCI ในหนู [116] การควบคุมการแสดงออกของ Dnajb1 ที่เกิดจาก Sirt1 เปิดใช้งาน CMA และลดการสูญเสียเซลล์ประสาทในโมเดลเมาส์ของ TBI [100]

ดังนั้น การเพิ่มประสิทธิภาพวิถีทาง CMA เพื่อกำจัดโปรตีนที่เป็นพิษอาจเป็นวิธีการรักษาแบบใหม่ในการลดความเสียหายของเนื้อเยื่อประสาททุติยภูมิหลังจากการทำร้ายทางระบบประสาทแบบเฉียบพลัน การดูถูกทางระบบประสาทแบบเฉียบพลันในระบบประสาทส่วนกลางทำลายเซลล์ประสาทประเภทต่างๆ เช่น เซลล์ประสาท โอลิโกเดนโดรไซต์ แอสโตรไซต์ และไมโครเกลีย ความเสียหายต่อเซลล์ประสาทเหล่านี้ทำให้เกิดกระบวนการทางพยาธิสรีรวิทยาที่ซับซ้อน รวมถึงการสูญเสียเซลล์ประสาทอย่างกว้างขวาง การบาดเจ็บของแอกโซนาลิน การทำลายเยื่อและการทำลายสิ่งกีดขวางเลือดสมอง/ไขสันหลัง [132,133]

ที่สำคัญ กิจกรรมของ CMA ไม่เพียงเพิ่มขึ้นในเซลล์ประสาทเท่านั้น แต่ยังเพิ่มขึ้นใน microglia ที่บริเวณรอยโรคหลังจาก TBI และ SCI [16,18] Microglia มีบทบาทสำคัญในการป้องกันระบบประสาทและการอักเสบของระบบประสาทหลังจากได้รับบาดเจ็บเฉียบพลันของระบบประสาทส่วนกลาง [135–137]

ตามที่อธิบายไว้ข้างต้น เปปไทด์ของ Annexin A1 ช่วยเพิ่มกิจกรรมของ CMA เพื่อลด IKK และลดการแสดงออกของ TNF ใน microglia ซึ่งแนะนำกลไกต้านการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ CMA [101] นอกจากนี้ กิจกรรมของวิถีทาง CMA ยังได้รับการควบคุม inastrocytes และ oligodendrocytes หลังจาก SCI ในหนู [18]

มีการแสดงการเปิดใช้งาน CMA เพื่อลดการสะสม -synuclein ใน astrocytes และ oligodendrocytes ในหลอดทดลอง [138,139] มีรายงานการลดลงของการรวมตัวของ -synuclein ในไขสันหลังที่ได้รับบาดเจ็บเพื่อให้เกิดผลในการป้องกันระบบประสาท ลดความเสียหายของ axonal การสูญเสียเส้นประสาท และการอักเสบของระบบประสาทตาม SCI [140 ]

การศึกษาก่อนหน้านี้ยังได้เสนอแนะว่า autophagicactivity มีส่วนช่วยในการอยู่รอดของ oligodendrocytes และป้องกันการสูญเสียไมอีลินหลัง SCI [141] เมื่อนำมารวมกัน การปรับกิจกรรม CMA ในเซลล์ glial ประเภทต่างๆ อาจส่งผลต่อกระบวนการทางพยาธิสรีรวิทยาหลายอย่างหลังจากการดูถูกทางระบบประสาทอย่างเฉียบพลันในระบบประสาทส่วนกลาง

สิ่งสำคัญคือต้องกำหนดกลไกระดับโมเลกุลที่เป็นรากฐานของการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่าง CMA และโรคต่างๆ ในระบบประสาทส่วนกลางที่เสียหาย การศึกษาจำนวนมากได้เสนอแนะว่ามีการสะสมของโปรตีนที่ผิดปกติ เช่น โปรตีนอะไมลอยด์และเทาว์ ในสมองของผู้ป่วยหลัง TBI [142] . การสะสมทางพยาธิวิทยาของโปรตีนที่ผิดปกติหลังจาก TBI อาจเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญสำหรับโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาทหลายชนิด เช่น AD และ PD [142,143]

การรวมตัวของอะไมลอยด์จะถูกเร่งขึ้นในสมองที่ได้รับบาดเจ็บ และแผ่นอะไมลอยด์สามารถเป็นสาเหตุทางพยาธิวิทยาของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทใน TBI ระยะเรื้อรัง [144,145] มีรายงานว่า TBI ยังสามารถกระตุ้นให้เกิดการรวมตัวของโปรตีนเทาว์ ซึ่งเป็นลักษณะทั่วไปของความผิดปกติของระบบประสาทหลายอย่าง [146] ที่สำคัญการปรับปรุงวิถีทาง CMA สามารถลดการสะสมของโปรตีนอะไมลอยด์และเทาว์ในสมอง [4,6,85,117,147] ดังนั้นการควบคุม CMA อาจช่วยในการกำจัดโปรตีนที่ผิดปกติที่เป็นพิษซึ่งทำให้เกิดการเสื่อมของระบบประสาทที่เริ่มมีอาการช้าหลังจาก TBI

9. ข้อสังเกตสรุปและมุมมองในอนาคต

ในทศวรรษที่ผ่านมา กลไกการกำกับดูแลที่เกี่ยวข้องกับเส้นทางการย่อยสลายของ CMA มีความชัดเจนมากขึ้น ซึ่งขยายความเข้าใจของเราเกี่ยวกับความสำคัญของฟังก์ชันในเซลล์ของ CMA [4,6,8]

มีหลักฐานเพิ่มมากขึ้นว่าความผิดปกติของ CMA มีความเกี่ยวข้องกับโรคต่างๆ ในโรคทางระบบประสาทเสื่อมในระบบประสาทส่วนกลาง [1,4,6,14,15] โปรตีนที่ทำให้เกิดโรคที่สำคัญได้รับการระบุว่าเป็นซับสเตรตของ CMA เช่น -synucleinin PD [60], Tauโปรตีนใน AD [61], huntingtin (Htt) ใน HD [62,63] และ TDP-43 ใน ALS และ FTLD [64,65].

อย่างไรก็ตาม การศึกษาก่อนหน้านี้ส่วนใหญ่ที่เกี่ยวข้องกับ CMA ในระบบประสาทส่วนกลางได้มุ่งเน้นไปที่โรคเกี่ยวกับความผิดปรกติของระบบประสาทมากกว่าการดูถูกทางระบบประสาทอย่างเฉียบพลัน เช่น TBI และ SCI [6,14]

การทำงานของ CMA ในการดูถูกทางระบบประสาทเฉียบพลันในระบบประสาทส่วนกลางยังคงเป็นสาขาการวิจัยเกี่ยวกับสัตว์และยังมีการเผยแพร่หลักฐานที่จำกัดจนถึงขณะนี้ ดังที่ได้กล่าวไว้ข้างต้น กิจกรรม CMA มีแนวโน้มที่จะได้รับการควบคุมในเนื้อเยื่อประสาทที่เสียหายหลังจากการบาดเจ็บของระบบประสาทส่วนกลางเฉียบพลัน [16,18,100,116] การทำงานที่แท้จริงของการเปิดใช้งาน CMA หลังจากได้รับบาดเจ็บเฉียบพลันของสมองและไขสันหลังยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อประเมินความสัมพันธ์ที่เป็นไปได้ของ CMA กับการดูถูกทางระบบประสาทแบบเฉียบพลันในระบบประสาทส่วนกลาง

มีรายงานสารประกอบหลายชนิดเพื่อเพิ่มระดับ LAMP2A และเปิดใช้งานวิถีทาง CMA [118–124] ตามที่อธิบายไว้ข้างต้น อย่างไรก็ตาม สารประกอบเหล่านี้ไม่สามารถควบคุมวิถีทางของ CMA ได้

ดังนั้นจึงเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องพัฒนาโมดูเลเตอร์ CMA แบบเลือกสรรซึ่งสามารถนำไปใช้ในการรักษาทางคลินิกของโรคในมนุษย์ได้ [4] การพัฒนาโมดูเลเตอร์ CMA แบบคัดเลือกทางเภสัชวิทยาจะเป็นขั้นตอนสำคัญต่อการดำเนินการตามกลยุทธ์การรักษาที่มุ่งปรับปรุงสภาวะสมดุลของเซลล์ผ่านการควบคุม CMA ในระบบประสาทส่วนกลาง

ปัจจุบันมียาและผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA หลายรายการเพื่อส่งเสริมกิจกรรม CMA [85,121,148,149] ยาและผลิตภัณฑ์เหล่านี้ที่เพิ่มประสิทธิภาพ CMA อาจจะสามารถแปลไปสู่การใช้งานทางคลินิกแบบใหม่ได้ การทดลองทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกับการดูดเลือดอัตโนมัติเป็นเป้าหมายในการรักษาโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทได้มุ่งเน้นไปที่การดูดเลือดอัตโนมัติ ไม่ใช่ CMA [150,151]

ยังไม่มีการทดลองทางคลินิกที่มุ่งเป้าไปที่ CMA สำหรับการรักษาโรคที่เกิดจากความเสื่อมของระบบประสาท สิ่งสำคัญคือต้องพัฒนายาใหม่ๆ ที่สามารถเลือกปรับ CMA ในอวัยวะเป้าหมายเพื่อเพิ่มผลการรักษาและลดความเป็นพิษในการใช้งานทางคลินิก การปรับวิถีทาง CMA อาจมีแนวโน้มในการพัฒนาวิธีการรักษาโรคใหม่ๆ สำหรับโรคทางระบบประสาท เช่นเดียวกับการดูถูกทางระบบประสาทแบบเฉียบพลันในระบบประสาทส่วนกลาง อย่างไรก็ตาม การวิจัยในส่วนนี้ยังไม่มีการสำรวจเป็นส่วนใหญ่

จำเป็นต้องมีความพยายามเพิ่มเติมเพื่อชี้แจงการทำงานทางชีววิทยาที่แท้จริงของ CMA ในกระบวนการทางพยาธิสรีรวิทยาต่างๆ ในสมองและไขสันหลัง สิ่งสำคัญคือต้องอธิบายปฏิสัมพันธ์ระหว่าง CMA และระบบการย่อยสลายโปรตีนอื่นๆ การวิจัยในอนาคตเกี่ยวกับประเด็นเหล่านี้จะช่วยในการพัฒนาการประยุกต์ใช้ CMA ทางคลินิกแบบใหม่ในการรักษาโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาทและการดูถูกทางระบบประสาทแบบเฉียบพลันในระบบประสาทส่วนกลาง

ผลงานของผู้เขียน: แนวความคิด, HK และ KH; การเตรียมร่างการเขียนต้นฉบับ HK และ KH; การเขียน-ทบทวนและแก้ไข HK และ KH; การสร้างภาพ HK, KH และ TM; การกำกับดูแล TA และ HO ผู้เขียนทุกคนได้อ่านและเห็นด้วยกับต้นฉบับที่ตีพิมพ์แล้ว

เงินทุน: งานวิจัยนี้ไม่ได้รับเงินทุนจากภายนอก

คำชี้แจงของคณะกรรมการพิจารณาสถาบัน: ไม่เกี่ยวข้อง

คำชี้แจงความยินยอม: ไม่เกี่ยวข้อง

ความขัดแย้งทางผลประโยชน์: ผู้เขียนประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์

อ้างอิง

1. หลี่ ว.; นีท.; ซู เอช.; หยางเจ.; หยางคิว.; Mao, Z. Chaperone-mediated autophagy: ความก้าวหน้าจากม้านั่งไปข้างเตียง Neurobiol.Dis. 2019, 122, 41–48. [CrossRef] [PubMed]

2. อมานุลลอฮ์ อ.; อุปัทยา, A.; โจชิ ว.; มิชรา อาร์.; จานา NR; Mishra, A. การพัฒนากลยุทธ์ทางระบบประสาทเพื่อต่อต้านความล้มเหลวของโปรตีโอสเตซิส: ความท้าทายในการเสื่อมของระบบประสาท โครงการ นิวโรไบโอล 2017, 159, 1–38. [CrossRef] [PubMed]

3. เขมติโมฆัดดัม ส.; ซาเร-คอร์มิซี ม.ร.ว.; Pourrajab, F. กลไกพื้นฐานและแนวทางการรักษาทางเคมี/ชีวเคมีเพื่อเยียวยาโปรตีนที่ทำให้เกิดโรคทางระบบประสาทที่ผิดพลาด ปัจจัยชีวภาพ 2016, 43, 737–759 [ครอสอ้างอิง]

4. ออซเมนดี-อีรีอาร์เต, เจ.; Matheu, A. ผลกระทบของการกินอัตโนมัติโดยใช้ Chaperone-Mediated ในวัยของสมอง: โรคทางระบบประสาทและ Glioblastoma ด้านหน้า. โรคประสาทผู้สูงอายุ 2021, 12, 630743. [CrossRef] [PubMed]

5. มิซูชิมะ น.; เลวีน บ.; กูเอร์โว น.; Klionsky, DJ Autophagy ต่อสู้กับโรคด้วยการย่อยอาหารด้วยตนเองระดับเซลล์ ธรรมชาติ 2008, 451,1069–1075 [CrossRef] [PubMed]

6. คอชิค ส.; Cuervo, AM การมาถึงของอายุของการ autophagy ที่เป็นสื่อกลางโดยพี่เลี้ยง แนท. สาธุคุณโมล เซลล์ไบโอล 2018, 19, 365–381.[CrossRef] [PubMed]

7. เชียง ส.-ล.; เทอร์เลคกี้ เอสอาร์; แพลนท์ ซีพี; ไดซ์, เจเอฟ บทบาทของโปรตีนช็อกความร้อน 70-กิโลดาลตันในการย่อยสลายไลโซโซมของโปรตีนในเซลล์ วิทยาศาสตร์ 1989, 246, 382–385. [CrossRef] [PubMed]

8. กูเอร์โว (AM); Wong, E. Chaperone-mediated autophagy: บทบาทต่อโรคและความชรา ความละเอียดของเซลล์ 2013, 24, 92–104. [ครอสอ้างอิง]

9. ลูกเต๋า, autophagy ที่เป็นสื่อกลางของ JF Chaperone การดูดกลืนอัตโนมัติ 2007, 3, 295–299 [CrossRef] [PubMed]

10. กูเอร์โว, อานัม; คเนชท์ อี.; เทอร์เลคกี้ เอสอาร์; Dice, JF การเปิดใช้งานเส้นทางการคัดเลือกของไลโซโซมอลโปรตีโอไลซิสในตับหนูโดยการอดอาหารเป็นเวลานาน เช้า. เจ. ฟิสิออล. ฟิสิออล. 1995, 269, C1200–C1208 [CrossRef] [PubMed]

11. ฮับบี เมน; หู่ฮ.; คชิติซ, ฟ.; อาเหม็ด ฉัน.; เลฟเชนโก, อ.; Semenza, GL Chaperone-mediated Autophagy กำหนดเป้าหมายปัจจัยที่ทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน-1 (HIF-1 ) สำหรับการย่อยสลาย Lysosomal เจ. ไบโอล. เคมี. 2013, 288, 10703–10714. [ครอสอ้างอิง]

12. คิฟฟิน ร.; คริสเตียน, ค.; คเนชท์ อี.; Cuervo, AM การเปิดใช้งาน Autophagy ที่เป็นสื่อกลางของ Chaperone ในระหว่างความเครียดออกซิเดชัน โมล.ไบโอล. เซลล์ 2004, 15, 4829–4840 [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com