ฮอร์โมนควบคุมแคลเซียมสามารถต่อต้านผลกระทบที่เป็นอันตรายของรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหายที่เกิดจากการอักเสบในการพัฒนาภาวะหัวใจล้มเหลวได้หรือไม่?

หากต้องการเรียนรู้ข้อมูลเพิ่มเติมกรุณาติดต่อdavid.wan@wecistanche.com

บทคัดย่อ

หลักฐานที่เพิ่มขึ้นชี้ให้เห็นถึงบทบาทสำคัญขององค์ประกอบการอักเสบในภาวะหัวใจล้มเหลว (HF) พัฒนาการล่าสุดในด้านนี้บ่งชี้ถึงบทบาทที่คลุมเครือซึ่งภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดมีอยู่ใน HF ที่ขับเคลื่อนด้วยภูมิคุ้มกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เซลล์ที่เสียหายหรือเครียด คาร์ดิโอไมโอไซต์ ปล่อยรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย (DAMPs) ซึ่งรวมถึง HMGB1, S100 A8/A9, HSP70 และโมเลกุลอื่นๆ ซึ่งเผยให้เห็นกลไกของพาราไครน์ที่กระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ภูมิต้านทานโดยกำเนิดอาจถูกกระตุ้นมากเกินไปและทำให้เกิดการพัฒนาของ HF โดยการปรับเปลี่ยนจังหวะของเครื่องกระตุ้นหัวใจ การหดตัว และการมีเพศสัมพันธ์ทางไฟฟ้า สันนิษฐานว่าอาจเกิดจากการทำให้สภาวะสมดุลของแคลเซียมลดลง การทบทวนในปัจจุบันจะสำรวจสมมติฐานเกี่ยวกับการมีส่วนร่วมของฮอร์โมนควบคุมแคลเซียม เช่น ฮอร์โมนพาราไทรอยด์และฮอร์โมนพาราไทรอยด์ ซึ่งเป็นโปรตีนที่เกี่ยวข้องในการต่อต้านผลกระทบที่เป็นอันตรายของ DAMP ที่มากเกินไป ดังนั้นจึงปรับปรุงลักษณะการทำงานของหัวใจโดยเฉพาะอย่างยิ่งในระยะเฉียบพลัน ของโรค

คลิกที่นี่เพื่อเรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับ Cistanche

หัวใจล้มเหลวและภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ

โรคหัวใจและหลอดเลือดต่างๆ มักจบลงที่ภาวะหัวใจล้มเหลว (HF) ที่ซับซ้อน HF มักเกี่ยวข้องกับเงื่อนไขร่วมที่หลากหลาย โรคร่วมดังกล่าวมักเกิดจากการอักเสบทั่วร่างกาย ซึ่งมักเกี่ยวข้องกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและความผิดปกติของเนื้อเยื่อบุผนังหลอดเลือด1ความผิดปกติของระบบหัวใจและหลอดเลือดในวงกว้างสรุปใน HF แตกต่างกันอย่างมากในด้านเวลาและขอบเขตของการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน ดังนั้น การบาดเจ็บจากการขาดเลือด ความดันโลหิตสูง และกลุ่มอาการเมแทบอลิซึมต่างๆ รวมถึงโรคหัวใจและหลอดเลือดที่มีมาแต่กำเนิด ความผิดปกติของลิ้นหัวใจ และหลอดเลือดตีบมีลักษณะเฉพาะโดยการตอบสนองทุติยภูมิของระบบภูมิคุ้มกัน ในขณะที่กล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดที่มีต้นกำเนิดต่างกัน ภูมิต้านตนเองและโรคติดเชื้อ ( ไวรัสและแบคทีเรีย) กระตุ้นการกระตุ้นเบื้องต้นของธรรมชาติและการปรับตัวระบบภูมิคุ้มกัน2ลักษณะเฉพาะของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันใน HF ที่เกิดจากสาเหตุต่างๆ ได้รับการกล่าวถึงอย่างกว้างขวางในวรรณกรรมและนำเสนอในการทบทวนที่ยอดเยี่ยมหลายประการ3–5จนกระทั่งเมื่อไม่นานนี้ กล้ามเนื้อหัวใจ ซึ่งเป็นเนื้อเยื่อที่มีความแตกต่างกันอย่างมาก มีศักยภาพในการฟื้นฟูที่จำกัดอย่างไรก็ตาม แสดงให้เห็นว่าการบาดเจ็บของเนื้อเยื่ออาจส่งผลให้เกิดการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน และกระบวนการสร้างใหม่ภายในกล้ามเนื้อหัวใจเริ่มต้นจากปฏิกิริยาปรับตัวที่มุ่งซ่อมแซมเนื้อเยื่อที่เสียหาย อย่างไรก็ตาม กระบวนการอักเสบอาจแปลงเป็นกระบวนการเรื้อรังที่นำไปสู่การพัฒนาของภาวะหัวใจล้มเหลวได้ในบางกรณี

หากในระยะแรกของการบาดเจ็บเฉียบพลัน การตอบสนองของภูมิคุ้มกัน (โดยกำเนิดโดยธรรมชาติ) ที่มุ่งไปที่การซ่อมแซมเนื้อเยื่อนั้นถูกสื่อกลางโดยเซลล์ภูมิคุ้มกันส่วนใหญ่ที่อาศัยอยู่และแทรกซึม ต่อมาในระยะเรื้อรังของโรค สัญญาณเตือนที่ปล่อยออกมาจากความเครียดหรือ เซลล์ที่เสียหายเริ่มต้นคลื่นลูกที่สองของการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ4เนื้อเยื่อหัวใจแสดงองค์ประกอบที่จำเป็นทั้งหมดของระบบการส่งสัญญาณที่รับผิดชอบต่อภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติในเนื้อเยื่อหัวใจสามารถเปิดใช้งานได้ทั้งจากสัญญาณเตือนภัยภายนอกและภายนอก รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค (PAMPs) และรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย (DAMPs)ในขณะที่ PAMPs มีต้นกำเนิดจากภายนอก กล่าวคือจากแบคทีเรียหรือไวรัส (เช่น ส่วนประกอบของผนังแบคทีเรีย lipopolysaccharides (LPS)) DAMPs เป็นโมเลกุลภายในร่างกาย ซึ่งส่วนใหญ่มีหน้าที่ภายในเซลล์ที่สำคัญและไม่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันส่วนประกอบหลักของกลุ่มนี้คือกล่องกลุ่มที่มีความคล่องตัวสูง 1 (HMGB1) ซึ่งเป็นส่วนประกอบโครงสร้างที่แพร่หลายของโครมาตินคอมเพล็กซ์ที่มีฟังก์ชันควบคุมหลายส่วน, โมเลกุล chaperone HSP70, cytokine S100 A8/A9 และอื่นๆ 6 7 การปลดปล่อยโมเลกุลเหล่านี้ออกจากเซลล์ที่เสียหายไปยังพื้นที่นอกเซลล์/ การไหลเวียนกระตุ้นอุปกรณ์ป้องกันของภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติในเนื้อเยื่อต่างๆ ในรูปแบบพาราไครน์หรือต่อมไร้ท่อ ในทางกลไก มันเกิดขึ้นจากการทำงานร่วมกันของ DAMP กับกลุ่มของตัวรับการรู้จำรูปแบบ (PRR) ซึ่งพบได้บ่อยที่สุดคือตระกูลของตัวรับค่าผ่านทาง (TLR) ที่มี TLR4 เป็นสมาชิกหลัก และยังเป็นตัวรับสำหรับขั้นสูง ผลิตภัณฑ์ปลายไกลเคชั่น (RAGE).8 9หลักฐานที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นความสำคัญเชิงหน้าที่ของโมเลกุลเหล่านี้สำหรับการพัฒนาของการอักเสบเรื้อรังใน HF การเปิดใช้งาน PRR โดย HMGB1 และ DAMP อื่นๆ ในระยะเฉียบพลันของการบาดเจ็บที่เนื้อเยื่อหัวใจ พบว่ามีผลดีต่อเซลล์และปกป้องเซลล์ (ทบทวนใน Mann10) ตัวอย่างเช่น การบริหารให้ HMGB1 แบบเฉียบพลันไปยังบริเวณที่เกิดกล้ามเนื้อหัวใจตาย (แบบจำลองสัตว์ฟันแทะ) ไกล่เกลี่ยการงอกใหม่ของเนื้อเยื่อที่กระตุ้นการงอกขยายและการสร้างความแตกต่างของคาร์ดิโอไมโอไซต์11 ในทำนองเดียวกัน การแสดงออกมากเกินไปของ HMGB1 ในหนูที่แปลงพันธุ์จะลดเนื้อร้ายและขนาดของกล้ามเนื้อหัวใจตายโดยรวมหลังจากกล้ามเนื้อหัวใจตาย 12ในเวลาเดียวกัน ผลกระทบที่ยืดเยื้อของ DAMPs มีผลเป็นลบมากกว่า13 หลักฐานทางอ้อมที่แสดงว่าระดับ HMGB1 ลดลงอย่างมากในการฟื้นตัวของปริมาณเลือดไปยัง cardiomyocytes ที่ขาดเลือด ในขณะที่การยับยั้ง HMGB1 จะลดความเข้มข้นของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันลงอย่างมาก13 ในผู้ป่วยที่เป็นโรค HF พบว่าระดับ HMGB1 ที่เพิ่มขึ้นสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรค14–18 ระดับซีรั่มของ HMGB1 ในภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดที่เพิ่มขึ้นส่งผลให้เกิดผล inotropic ในเชิงลบ19สิ่งนี้ยังแสดงให้เห็นในสัตว์หลายตัวที่เป็นโรคหัวใจ ดังนั้น การยับยั้ง HMGB1 จึงเร่งการสร้างแบบจำลองใหม่ของคาร์ดิโอไมโอไซต์ในแบบจำลองหนูของการบาดเจ็บจากการขาดเลือดที่เกิดจากการกระตุ้น 20 การบริหารฮอร์โมนเฮรานิลเฮอรานิเลซโทนซึ่งเป็นตัวยับยั้ง HMGB1 จำเพาะ นำไปสู่การลดโซนกล้ามเนื้อหัวใจตาย และลดระดับแลคเตทดีไฮโดรจีเนสและครีเอทีนไคเนสในกล้ามเนื้อหัวใจ 21 การรักษาหนูป่าด้วย recombinant HMGB1 เพิ่มแบบจำลองหนูขนาด infarct ของการบาดเจ็บ I/R22

ความชื้นและการควบคุมแคลเซียมในกล้ามเนื้อหัวใจ

กลไกระดับโมเลกุลของผลกระทบของ HMGB1 นั้นซับซ้อนมาก ขึ้นอยู่กับสถานะรีดอกซ์ของ HMGB1 ตัวรับที่มันโต้ตอบด้วย และที่สำคัญที่สุดคือเนื้อเยื่อของเอฟเฟกต์ อย่างไรก็ตาม เป็นที่ยอมรับกันอย่างกว้างขวางว่าในเนื้อเยื่อส่วนใหญ่รวมทั้งกล้ามเนื้อหัวใจตาย เส้นทางการถ่ายโอนสัญญาณ HMGB1-ที่กระตุ้นจะเริ่มขึ้นด้วยการโต้ตอบกับ PRR ด้วยการกระตุ้นตัวรับนิวเคลียร์ NF- ต่อไปนี้23 โปรโมเตอร์ของยีนหลายชนิด โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบและคีโมไคน์ อย่างไรก็ตาม นอกเหนือจากผลกระตุ้นการอักเสบของ HMGB1 แล้ว ปรากฏว่าในกล้ามเนื้อหัวใจ HMGB1 ยังสามารถรบกวนการทำงานของการหดตัวที่สำคัญของ cardiomyocytes ซึ่งส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับสภาวะสมดุลของแคลเซียมที่มีการควบคุมอย่างเข้มงวด กระแสแคลเซียมมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการก่อตัวของศักยภาพในการดำเนินการใน myocytes ของเครื่องกระตุ้นการเต้นของหัวใจ สำหรับระยะที่ราบสูงของศักยภาพในการดำเนินการ และในที่สุดสำหรับการเชื่อมต่อระหว่างการกระตุ้นและการหดตัวของหัวใจ24–26 ดังนั้น การด้อยค่าของสภาวะสมดุลของแคลเซียม อาจชักนำหรือซ้ำเติมการพัฒนาของพยาธิวิทยาของหัวใจ27 ตัวอย่างเช่น ภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำอาจรองรับสาเหตุของโรคหัวใจและหลอดเลือดได้ ในขณะที่ภาวะแคลเซียมในเลือดสูงส่งผลให้เกิดการกลายเป็นปูนของลิ้นหัวใจ และหลอดเลือดทำให้เกิดพังผืดในกล้ามเนื้อหัวใจ 28–30ดูเหมือนว่า DAMPs อาจรบกวนแคลเซียม homeostasis ในกล้ามเนื้อหัวใจ ดังนั้น การกระตุ้นด้วยลิแกนด์ในกลุ่มของตัวรับค่าโทรในหัวใจทั้งตัวของหนูและคาร์ดิโอไมโอไซต์ควบคู่ไปกับการตอบสนองการอักเสบ (การแสดงออกของ IL6, คีโมไคน์ต่างๆ) ก็สัมพันธ์กับการหดตัวของคาร์ดิโอไมโอไซต์ที่ลดลง31 การบำบัดในหลอดทดลองของแมวที่แยกได้ myocytes หัวใจที่มี HMGB1 ส่งผลให้ซาร์โคเมียร์สั้นลง 70 เปอร์เซ็นต์และความสูงของ Ca2 สูงสุดบวกกับชั่วคราวลดลง 50 เปอร์เซ็นต์ สรุปได้ว่าผลกระทบของ inotropic เชิงลบของ HMGB1 เกิดจากการที่ความพร้อมของแคลเซียมใน myocytes หัวใจลดลงผ่านการมอดูเลตของเมมเบรนแคลเซียมไหลเข้า32นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่า HMGB1 เพิ่มความถี่ของ Ca2 plus sparks ลดเนื้อหา sarcoplasmic reticulum (SR) Ca2 plus และลดแอมพลิจูดของ systolic Ca2 บวกชั่วคราวและการหดตัวของ myocyte (ผล inotropic เชิงลบ) ในลักษณะที่ขึ้นกับขนาดยาในผู้ใหญ่ myocytes กระเป๋าหน้าท้องหนู 33 ผู้เขียนแนะนำว่าผลกระทบเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นออกซิเดส HMGB1/TLR4- ขึ้นอยู่กับที่แสดงก่อนหน้านี้ของ NAD(P)H ออกซิเดสและเพิ่มการผลิตออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) ด้วยการปรับเปลี่ยนรีดอกซ์ของหัวใจ ตัวรับไรโนดีน (RyR2) เป็นที่ทราบกันดีว่ามีบทบาทสำคัญในการมีเพศสัมพันธ์ระหว่างการกระตุ้นและการหดตัวของหัวใจโดยการปล่อย Ca2 plus จาก SR นอกจากนี้ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันยังแสดงให้เห็นว่ากระตุ้นไคเนส II โปรตีนที่ขึ้นกับ Ca2 plus /calmodulin โดยการออกซิไดซ์ของเอนไซม์และเพิ่มกิจกรรม RyR โดยรวมแล้ว ผู้เขียนสรุปว่า HMGB1 ที่ขึ้นกับ ROS ดังกล่าวมีผลต่อการรั่วของแคลเซียมและส่งผลต่อการหดตัวอาจนำไปสู่โรคต่างๆ ที่นำไปสู่ ​​HF.33HMGB1 ยังสามารถควบคุมได้ใน myocytes หัวใจของหนูในการบริหารให้ LPS โดยที่การทำงานของหัวใจจะลดลงตามมา ความจำเพาะของ HMGB1 ของผลกระทบนี้ได้รับการยืนยันโดยการกระจายด้วย recombinant HMGB1 ที่ส่งผลเชิงลบต่อ inotropic ต่อช่องซ้าย 34ที่น่าสนใจ การฟักตัวของ DAMP อีกตัวหนึ่ง HSP70 กับ cardiomyocytes ของหนูเมาส์หลักยังนำไปสู่การหดตัวลดลง อย่างไรก็ตาม ผู้เขียนเชื่อมโยงสิ่งนี้กับการควบคุมที่เพิ่มขึ้นโดยอาศัย NF-k ของผู้ไกล่เกลี่ยที่มีการอักเสบ และด้วยเหตุนี้กับการอักเสบของคาร์ดิโอไมโอไซต์มากกว่าการเปลี่ยนแปลงของสภาวะสมดุลของแคลเซียม3

ปัจจัยควบคุมแคลเซียมและโรคหัวใจและหลอดเลือด

อะไรคือปัจจัยหลักที่ควบคุมสภาวะสมดุลของแคลเซียมและอาจเกี่ยวข้องกับการรบกวนของแคลเซียมที่สร้างภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติหรือไม่? ระดับแคลเซียมในเลือดถูกควบคุมโดยระบบฮอร์โมนควบคุมแคลเซียมที่มีฮอร์โมนพาราไทรอยด์ (PTH) โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ (PTHrP) วิตามินดี และแคลซิโทนิน อวัยวะเป้าหมายหลักของฮอร์โมน/วิตามินเหล่านี้ ได้แก่ ไต ไขกระดูก และทางเดินอาหาร PTH, PTHrP และวิตามินดีกระตุ้นให้ระดับแคลเซียมในเลือดเพิ่มขึ้น ในขณะที่แคลซิโทนินมีผลตรงกันข้าม35เนื่องจากมีบทบาทสำคัญในการสร้างสมดุลของแคลเซียม กลไกการออกฤทธิ์ของฮอร์โมนควบคุมแคลเซียมจึงถูกศึกษาส่วนใหญ่ในการประยุกต์ใช้กับสรีรวิทยาของกระดูก อย่างไรก็ตาม ผลกระทบของ PTH/PTHrP ยังได้รับการบันทึกไว้สำหรับอวัยวะและเนื้อเยื่ออื่นๆ อีกหลายอย่าง รวมทั้งหัวใจPTH เช่นเดียวกับ PTHrP ได้รับการพิจารณาว่าเป็นการป้องกันโรคหัวใจเป็นส่วนใหญ่ เนื่องจากช่วยให้อัตราการเต้นของหัวใจเพิ่มขึ้น ผลบวกของ inotropic และ chronotropic และการขยายหลอดเลือดหัวใจ - myopathies และการเปลี่ยนแปลงนี้มีความสัมพันธ์กับระดับที่สูงขึ้นของ HMGB1แม้ว่าการเปลี่ยนแปลงระดับแคลเซียมในเลือดโดยอาศัย PTH อาจส่งผลกระทบทางอ้อมต่อการนำหัวใจ แต่หลักฐานที่เพิ่มขึ้นบ่งชี้ถึงผลกระทบโดยตรงต่อ PTH/PTHrP ต่อ cardiomyocytes (Palmeri และ Walker42 และการอ้างอิงในนั้น) สิ่งนี้ได้รับการสนับสนุนโดยการค้นพบตัวรับ PTH/ PTHrP, PTH1R, การแสดงออกในเซลล์คาร์ดิโอไมโอไซต์ ดังนั้น mRNA ของ PTH1R จึงถูกตรวจพบในเนื้อเยื่อหัวใจของหนูเมาส์และใน myocytes ที่มีกระเป๋าหน้าท้องของมนุษย์ ซึ่งดูเหมือนว่าจะสูงขึ้นหลังจากการบาดเจ็บจากการขาดเลือด43 44ผล inotropic เชิงบวกของ PTH ใน cardiomyocytes เป็นสื่อกลางโดย PTH1R และ G-proteins ที่เกี่ยวข้องด้วยการกระตุ้นช่องแคลเซียมชนิด L ในภายหลังซึ่งเพิ่มแคลเซียมภายในเซลล์ 45–47 ผลกระทบของ Chronotropic แสดงให้เห็นว่าขึ้นอยู่กับการกระตุ้นของ adenylate cyclase และ downstream cAMP สัญญาณที่เพิ่มฉันทำกระแสของเครื่องกระตุ้นหัวใจ โดยเฉพาะในโหนด sinoatrial ของหัวใจ48 49สรุปคุณสมบัติในการควบคุมแคลเซียมของระบบ PTH/PTHrP และการควบคุมแคลเซียมที่บกพร่องพร้อมกับการกระตุ้นการทำงานของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดมากเกินไปในช่วงของความผิดปกติของหัวใจหลายอย่าง สามารถสันนิษฐานได้ว่าคุณสมบัติป้องกันหัวใจของฮอร์โมนควบคุมแคลเซียมที่สันนิษฐานได้ อาจมีบทบาทสำคัญในการฟื้นฟูการทำงานของกล้ามเนื้อหัวใจ

ฮอร์โมนควบคุมแคลเซียมและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันภายในที่กระตุ้นมากเกินไปในหัวใจ

ในบรรดาปัจจัยควบคุมแคลเซียมต่างๆ PTHrP ดูเหมือนจะเป็นโมเลกุลตัวเลือกที่น่าสนใจที่สุด ซึ่งแตกต่างจาก PTH, PTHrP ไม่ได้ถูกหลั่งโดยต่อมพาราไทรอยด์; อย่างไรก็ตาม มีการแสดงและหลั่งออกมาใน/จากเซลล์หลายประเภทภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยาและทางพยาธิวิทยา และเชื่อว่าจะออกฤทธิ์ในลักษณะที่เป็นพาราไครน์หรือออโตครินเป็นส่วนใหญ่50 ถึงแม้ว่าฟังก์ชันทางสรีรวิทยาของ PTHrP จะยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ แต่กลไกระดับโมเลกุลเบื้องต้น ของการกระทำคล้ายกับ PTH อย่างน้อยบางส่วนเนื่องจากฮอร์โมนทั้งสองกระตุ้นแกนด์ของ PTH1R 51 ตัวรับ G-protein coupled ที่สามารถกระตุ้นทั้ง adenyl cyclase และ phospholipase C ด้วยการเริ่มต้นของเส้นทางการส่งสัญญาณที่สิ้นสุดในนิพจน์ ของยีนเป้าหมายต่างๆ52 การกระตุ้นด้วย PTHrP ของฟอสโฟไลเปสซีทำให้เกิดอิโนซิทอล 1,4,5-ทริสฟอสเฟต (IP3) ที่เริ่มการปลดปล่อยแคลเซียมจากเอนโดพลาสมิกเรติเคิล PTHrP เป็นฮอร์โมนควบคุมแคลเซียมเพียงชนิดเดียวที่แสดงออกในเนื้อเยื่อหัวใจ โปรตีน PTHrP ตรวจพบทั้งในหัวใจมนุษย์ที่กำลังพัฒนาและในวัยผู้ใหญ่53 54 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การแสดงออกนี้พบในเซลล์บุผนังหลอดเลือดและatrial myocytes.55 อย่างไรก็ตาม ยังตรวจพบในหัวใจห้องล่าง cardiomyocytes.56ในทางปฏิบัติ PTHrP ได้รับการแนะนำให้ทำหน้าที่เป็นโมเลกุลควบคุมที่ไวต่อกลไกซึ่งมีส่วนร่วมในการควบคุมเสียงของหลอดเลือด (และรวมถึงความดันโลหิต) chronotropic และ inotropy ซึ่งนำไปสู่แนวคิดของ PTHrP ว่าเป็น "การเลียนแบบการปรับอากาศ" ของต่อมไร้ท่อ {1}}อันที่จริง การแสดงออกของมันถูกกระตุ้นภายใต้การบาดเจ็บจากภาวะขาดเลือด56 และภาวะหัวใจล้มเหลว 54 และการทำงานของการหดตัวของกล้ามเนื้อหัวใจตายที่ทำให้มึนงงในหนูและสุกรได้รับการปรับปรุงในการบริหารของ recombinant PTHrP.58 ในทำนองเดียวกัน PTHrP ปรับปรุงการตอบสนองการหดตัวของผู้ใหญ่ cardiomyocytes หนู.59ดังที่แสดงไว้ก่อนหน้านี้ ส่วนประกอบการอักเสบของความผิดปกติของหัวใจหลายอย่าง อย่างน้อยก็ในบางส่วน มีส่วนรับผิดชอบต่อความผิดปกติของแคลเซียมสภาวะสมดุล ซึ่งทำให้คาดเดาได้ว่าการตอบสนองเฉียบพลันแบบปรับตัวอาจรวมถึงการเหนี่ยวนำของ PTHrP เพื่อฟื้นฟูการทำงานของการหดตัว ของคาร์ดิโอไมโอไซต์

อะไรคือหลักฐานที่สนับสนุนสมมติฐานนี้? การกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันตามที่ขับเคลื่อนโดย LPS แสดงให้เห็นว่ากระตุ้น mRNA ของ PTHrP ในอวัยวะต่างๆ รวมถึงหัวใจ หลังจากการแสดงออกเฉพาะที่ของไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ TNF- และ IL-1 เพิ่มขึ้น มีข้อเสนอแนะว่าการกระทำของ paracrine หรือ autocrine ในท้องถิ่นของ cytokines เหล่านี้อาจรับผิดชอบต่อการแสดงออกของ PTHrP ที่เหนี่ยวนำได้ในระหว่างการตอบสนองของโฮสต์60 อีกตัวอย่างหนึ่งของการแสดงออกมากเกินไปของ PTHrP ที่เกิดจากไซโตไคน์ได้แสดงให้เห็นในเซลล์ mesangial ของเมาส์ มีข้อเสนอแนะว่า PTHrP อาจทำหน้าที่เป็นปัจจัยการอยู่รอดผ่านกลไกลูปป้อนกลับเชิงลบซึ่งรวมถึงการควบคุมที่เพิ่มขึ้นของไซโคลออกซีเจเนส-2.61 นอกจากนี้ การแสดงออกของยีน PTHrP ยังสามารถกระตุ้นโดย NF- ซึ่งเป็นตัวรับนิวเคลียร์หลัก จัดการเอฟเฟกต์ดาวน์สตรีมต่างๆ ของ DAMP ดังนั้น มันแสดงให้เห็นว่าหนึ่งในสองโปรโมเตอร์ของยีน PTHrP ที่แตกต่างกันคือ P2 มีตำแหน่งการจับ NF- การทดสอบการตกตะกอนของ Chromatin immunoprecipitation ยืนยันการผูกมัดในร่างกายของ p50 และ c-Rel หน่วยย่อยของ NF- กับโปรโมเตอร์ P2 ในขณะที่วิธีการรายงานยีนแสดงให้เห็นถึงการปรับขึ้นโดย NF- ของโปรโมเตอร์ P2 ของ PTHrP.62A บรรทัดฐานทั่วไปในดังกล่าว เส้นทางการถ่ายทอดสัญญาณที่มีจุดสิ้นสุดในการเปิดใช้งาน/ปราบปรามยีนการถอดรหัสเป็นกรอบเวลาจำกัดอย่างเคร่งครัด ซึ่งมักจะถูกควบคุมโดยลูปป้อนกลับเชิงลบ63 นี่คือกลไกอนุรักษ์เชิงวิวัฒนาการที่ป้องกันการสะสมมากเกินไปของผลิตภัณฑ์ยีนเป้าหมายซึ่งมักจะมี ผลกระทบที่เป็นอันตรายต่อสรีรวิทยาของเซลล์ปกติ การควบคุมที่เพิ่มขึ้นโดยอาศัยภูมิคุ้มกันของการแสดงออกของ PTHrP ในหัวใจดูเหมือนจะเป็นไปตามรูปแบบชั่วขณะ เช่น ระดับ PTHrP mRNA สูงสุด 1-2 ชั่วโมงหลังจากการฉีดเอนโดท็อกซินโดยจะกลับไปสู่ระดับพื้นฐานในเวลาต่อมา60 นอกจากนี้ ผลกระทบต่อเนื่องภายในเซลล์ของ PTHrP มีอายุสั้นในทำนองเดียวกัน 50 ข้อมูลทั้งหมดเหล่านี้สนับสนุนสมมติฐานที่ว่าผลที่ตามมาอย่างหนึ่งของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดที่โอ้อวดเกิน- ต่อโรคหัวใจสามารถเหนี่ยวนำให้เกิดการแสดงออกของ PTHrP ที่กระตุ้นสเปกตรัมของผลกระทบภายในเซลล์ที่จะจำกัดผลกระทบที่เป็นอันตรายของตัวปรับภูมิคุ้มกันต่างๆ เช่น เป็น PAMPs และ DAMPs บนแคลเซียม homeostasis ดังนั้นจึงคืนค่าคุณสมบัติการหดตัวของ cardiomyocytes นอกจากนี้ยังสามารถแนะนำได้ว่าเนื่องจากกับรูปแบบเฉพาะชั่วขณะของน้ำตกสัญญาณที่เริ่มต้นโดย PTHrP ผลกระทบต่อหัวใจดังกล่าวอาจมีบทบาทสำคัญในระยะเริ่มต้น (เฉียบพลัน) ของโรคหัวใจที่ขับเคลื่อนด้วยภูมิคุ้มกัน เนื่องจากมีข้อมูลมากมายที่สนับสนุนสมมติฐานนี้ จึงสมควรได้รับการศึกษาอย่างเข้มงวดเพิ่มเติมที่อาจช่วยในการพัฒนาแนวทางการรักษาแบบใหม่โดยใช้ปัจจัยควบคุมแคลเซียมในการป้องกันโรคและ/หรือการรักษาภาวะแทรกซ้อนจากภาวะหัวใจล้มเหลวที่ขับเคลื่อนด้วยภูมิคุ้มกัน