ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติสามารถรักษาโรคไตได้หรือไม่?

การส่งสัญญาณรีดอกซ์ในไตที่ชราภาพและโอกาสในการรักษาด้วยผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ

ติดต่อ: emily.li@wecistanche.com

หยวนหยวนเฉิน,¹, Xiao-Yong Yuc,¹, Lin Chena , Nosratola D. Vazirib , Shuang-Cheng Ma^d,∗∗,

Ying-Yong Zhao^a,∗

^aSchool of Pharmacy, Faculty of Life Science & Medicine, Northwest University, No. 229 Taibai North Road, Xi'an, ส่านซี, 710069, จีน

^bDivision of Nephrology and Hypertension, School of Medicine, University of California Irvine, Irvine, CA, 92897, USA

^cDepartment of Nephrology, Shaanxi Traditional Chinese Medicine Hospital, No. 2 Xihuamen, Xi'an, Shaanxi, 710003, China

^dสถาบันแห่งชาติเพื่อการควบคุมอาหารและยา สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งรัฐ เลขที่ 2 Tiantan Xili ปักกิ่ง 100050 ประเทศจีน

คำสำคัญ:Cistanche, ประโยชน์ของ Cistanche, การส่งสัญญาณรีดอกซ์,โรคไต, ไตสูงวัย,โรคไตความเครียดออกซิเดชันผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ, เป้าหมายการบำบัด

บทคัดย่อ

โรคไตเป็นปัญหาสาธารณะร้ายแรงที่มีการเจ็บป่วยและเสียชีวิตสูงในประชากรทั่วไปและการทำงานของไตบกพร่องอย่างมากเมื่ออายุมากขึ้นโดยไม่คำนึงถึงสาเหตุ แม้ว่าจะมีการกำหนดกลยุทธ์มากมายเพื่อป้องกันหรือควบคุมการลุกลามของโรค แต่น่าเสียดายที่จนถึงขณะนี้ ยังมีการรักษาที่มีประสิทธิภาพไม่เพียงพอ ส่วนหนึ่งเนื่องมาจากความรู้ที่ไม่แน่นอนเกี่ยวกับกลไกทางพยาธิวิทยาที่แฝงอยู่ ซึ่งบ่งชี้ว่าจำเป็นต้องมีการศึกษาเชิงลึกอย่างเร่งด่วน นอกจากนี้ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติได้รับการยอมรับมากขึ้นว่าเป็นแหล่งทางเลือกในการแทรกแซงโรค เนื่องจากมีความปลอดภัยและประสิทธิผลสูง ซึ่งอาจนำไปใช้ในการค้นคว้ายาตัวใหม่ได้ ในการทบทวนนี้ เราเน้นย้ำถึงความก้าวหน้าใหม่ของผู้ไกล่เกลี่ยที่อาจคล้อยตามการกำหนดเป้าหมายที่ไตสูงวัยและโรคไตรวมถึงนิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ฟอสเฟตออกซิเดส (NOX), ปัจจัยการเจริญเติบโตของการเปลี่ยนแปลง- (TGF- ), ระบบเรนิน-แองจิโอเทนซิน (RAS), ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับนิวคลีโอไทด์ 2 (Nrf2) ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับนิวเคลียส 2 (Nrf2), เปอร์รอกซิโซม proliferator-activated รีเซพเตอร์ (PPAR ), ไกลเคชั่นขั้นปลาย (AGEs) เช่นเดียวกับ microRNAs และvitagenes หมายเหตุ เราสรุปโดยเน้นบางอย่างผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติซึ่งมีศักยภาพที่จะอำนวยความสะดวกในการพัฒนาวิธีการรักษาแบบใหม่สำหรับผู้ป่วยจำนวนมากมายโรคไต.

ในฐานะที่เป็นผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติCistancheปรับปรุงการทำงานของไตและปกป้องไต

1. บทนำ

โรคไตยังคงเป็นปัญหาสุขภาพที่สำคัญที่มีความชุกสูงทั่วโลกและกระบวนการทางพยาธิสรีรวิทยาที่หลากหลายมีส่วนเกี่ยวข้องในความก้าวหน้า [1–3] ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันเป็นภาวะทางพยาธิวิทยาที่การสร้างสายพันธุ์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) นั้นเกินความสามารถในการกำจัดของระบบการป้องกันต่อต้านอนุมูลอิสระ ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการก่อโรคของความผิดปกติของไตมากมาย [4–6] ด้วยประสิทธิผลเพียงเล็กน้อยและจำกัดของการรักษาในปัจจุบันสำหรับไตโรคการทำให้ ROS เป็นปกติโดยใช้การแทรกแซงตามกลไกแสดงถึงทางเลือกที่มีแนวโน้มว่าจะนำไปสู่การจับกุมโรคไตความก้าวหน้า [7–11]

หลักฐานจากหลักฐานพบว่าชุดของกระบวนการทางสรีรวิทยาที่ทุ่มเทอย่างมากต่อการผลิต ROS ก่อนหน้านี้ได้รับการตีพิมพ์อย่างละเอียด เช่น การกระตุ้นทางเดินเฮกโซซามีน การควบคุมโปรตีนไคเนส C การเปลี่ยนแปลงทางเดินโพลีออล และการกระตุ้นการทำงานของระบบประสาทอัตโนมัติ [4,12,13] ที่นี่เราเพียงแต่เน้นย้ำถึงความก้าวหน้าล่าสุดในตัวกลางไกล่เกลี่ยของการสร้าง ROS ที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับการควบคุมของไตกับอายุและสภาวะทางพยาธิวิทยาเพื่อความกระชับ ซึ่งรวมถึงนิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ฟอสเฟตออกซิเดส (NOX) ที่เปลี่ยนปัจจัยการเจริญเติบโต- (TGF- ), ระบบ renin-angiotensin (RAS), ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับนิวเคลียสของเม็ดเลือดแดง 2 ปัจจัยที่เกี่ยวข้อง 2 (Nrf2), รีเซพเตอร์ที่กระตุ้นการทำงานของ peroxisome proliferator (PPAR ), Advanced glycation endproducts (AGEs) ตลอดจน microRNAs และvitagenes (รูปที่ 1) ROS มีความสำคัญยิ่งต่อความก้าวหน้าของโรค และความเข้าใจอย่างถ่องแท้ของผู้ไกล่เกลี่ยเหล่านี้จะปูทางไปสู่การพัฒนาการรักษาที่เฟื่องฟูโรคไตเนื่องจากมีบทบาทสำคัญในการส่งสัญญาณรีดอกซ์

รูปที่ 1. กลไกระดับโมเลกุลส่วนใหญ่และการพูดคุยข้ามกันของการส่งสัญญาณรีดอกซ์ในไตที่แก่ชราและโรคไต. เอ็นไซม์มากมายมีส่วนช่วยในการสร้าง ROS ซึ่งในตระกูล NOX มีเครื่องกำเนิดซูเปอร์ออกไซด์ภายในเซลล์และไฮโดรเจนโดยเฉพาะซึ่งเกี่ยวข้องอย่างยิ่งในการส่งสัญญาณรีดอกซ์ องค์ประกอบ RAS มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการเปิดใช้งานการส่งสัญญาณ TGF- /Smad ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการสร้าง ROS ผ่านระเบียบ NOX4 นอกจากนี้ วิถีการส่งสัญญาณ AGERAGE ยังเกี่ยวข้องกับการลุกลามของความเครียดออกซิเดชันโดยการเป็นสื่อกลางของ NOX4 ข้อสังเกต PPAR และ Nrf2 แสดงศักยภาพในการป้องกันความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันผ่านการยับยั้ง TGF- /Smad และส่งเสริมการตอบสนองต่อสารต่อต้านอนุมูลอิสระตามลำดับ AGT, แองจิโอเทนซิโนเจน; ANG I, แองจิโอเทนซินฉัน; ANG II, แองจิโอเทนซิน II; AT1, ตัวรับ angiotensin II ประเภท 1; AT2, ตัวรับ angiotensin II ประเภท 2; ERK, ไคเนสที่เกี่ยวข้องกับสัญญาณนอกเซลล์; H2O, ออกซิเจนเฮม; MEK, ไคเนสโปรตีนที่กระตุ้นการทำงานของไมโตเจน/ไคเนสที่เกี่ยวข้องกับสัญญาณภายนอกเซลล์; NQO1, NAD(P)H ดีไฮโดรจีเนส (ควิโนน) 1; SARA สมอ smad สำหรับการเปิดใช้งานตัวรับ

นอกจากนี้ ยาเชิงพาณิชย์บางตัวที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ได้รับการรายงานว่ามีผลข้างเคียงที่รุนแรง ซึ่งขัดขวางการใช้ทางคลินิกอย่างรุนแรง โดยบอกเป็นนัยถึงยาและกลยุทธ์ใหม่ๆ ที่มีความจำเป็นอย่างเร่งด่วน [14-16] ในการทบทวนนี้ เราเน้นผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติมากมายที่สามารถกำหนดเป้าหมายตัวกลางไกล่เกลี่ยที่กล่าวถึงข้างต้นดังตัวอย่างโดย 25-O-methylation F [17], poricoic acid ZA [18] และ salvianolic acid A [19] ซึ่งอาจ ให้กลยุทธ์การรักษาแบบใหม่สำหรับการรักษาโรคไต.

2. ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เกี่ยวข้องกับตัวกลางไกล่เกลี่ยในโรคไตและไตที่มีอายุมากขึ้น

2.1. การส่งสัญญาณ NOX

เอนไซม์จำนวนมหาศาลมีส่วนทำให้เกิดการสร้าง ROS ซึ่งในตระกูล NOX ได้ผลิตซูเปอร์ออกไซด์ภายในเซลล์และไฮโดรเจนโดยเฉพาะซึ่งเกี่ยวข้องอย่างยิ่งในการส่งสัญญาณรีดอกซ์ภายใต้สภาวะที่ดีต่อสุขภาพและพยาธิสภาพ [20-22] ตระกูล NOX ประกอบด้วยไอโซฟอร์มห้าชนิด ได้แก่ NOX1, NOX2, NOX3, NOX4 และ NOX5 ซึ่งเร่งการผลิต ROS ในระบบหลอดเลือด [23–27] ในสถานการณ์นี้ เราเปลี่ยนแนวคิดไปที่ NOX4 ซึ่งเป็นตัวขับเคลื่อนที่สำคัญสำหรับความผิดปกติของไตต่างๆ เนื่องจาก NOX4 มีอยู่ในไตมากที่สุด [28–30]

ในไต การเกิดพังผืดเป็นการขยายทางพยาธิวิทยาของกระบวนการสมานแผล ตอบสนองต่อการบาดเจ็บเรื้อรังหรือซ้ำๆ ซึ่งแสดงถึงเส้นทางทั่วไปของความก้าวหน้าเกือบทั้งหมดโรคไตโดยไม่คำนึงถึงสาเหตุ และในที่สุดอาจนำไปสู่การหยุดชะงักของสถาปัตยกรรมและการสูญเสียฟังก์ชัน [31,32] การรักษาบาดแผลโดยทั่วไปดำเนินไปตลอดสามช่วงที่ทับซ้อนกันชั่วคราวแต่แตกต่างกันตามหน้าที่ รวมถึงระยะเริ่มต้นของการอักเสบและระยะลุกลาม

และระยะสุก [31,33] เมทริกซ์นอกเซลล์ชั่วคราวที่ทำให้รุนแรงขึ้นโดยไฟโบรเจนิกไซโตไคน์ผ่านการย่อยสลายและอำนวยความสะดวกในการปรับรูปแบบเนื้อเยื่อ ซึ่งการไม่เป็นระเบียบหรือการบาดเจ็บเรื้อรังแบบต่อเนื่องทำให้มีโอกาสเพียงพอสำหรับการก่อตัวของรอยโรคไฟโบรติก [34–36] แม้ว่าก่อนหน้านี้การเป็นโรคพังผืดจะได้รับการยอมรับว่าเป็นความก้าวหน้าที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ [37] หลักฐานที่เกิดขึ้นใหม่แสดงให้เห็นว่าสถานการณ์บางอย่างอนุญาตให้แก้ไขการเกิดพังผืดได้เมื่อ

สาเหตุที่ป้องกันได้ของการเกิดพังผืดถูกกำจัดให้หมดไป [38–40] ROS ที่มาจาก NOX มีส่วนเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับการเกิดพังผืดของอวัยวะจำนวนมาก เช่น หัวใจ ตับ ปอด และไต [41-43] โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับ NOX4 ในสภาพแวดล้อมของไต ซึ่งได้รับการยอมรับว่าเป็นไอโซฟอร์มที่มีมากที่สุดในเซลล์เยื่อบุผิวท่อใกล้ไต [ 29]. การลดลงของการแสดงออกของ NOX4 โดยการรักษาด้วยกรดคาร์โนซิกได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถป้องกันพังผืดของไตที่เกิดจากท่อไตข้างเดียวได้

ความกระตือรือร้นอย่างมากในการปิดล้อม NOX4 เป็นการบำบัดที่น่าดึงดูด [44] อย่างไรก็ตาม การโต้เถียงกันอย่างต่อเนื่องเกี่ยวกับบทบาทของการปราบปราม NOX4 ในการบรรเทาการเกิดพังผืดยังคงมีอยู่ เนื่องจากการลบ NOX4 เกี่ยวข้องกับการเร่งการเกิดพังผืดเช่นกัน [45] นอกจากนี้ ความสูงของ ROS อาจทำหน้าที่เป็นสัญญาณที่มีศักยภาพสำหรับการชราภาพแบบเร่ง [46] และ NOX4 มีความสัมพันธ์อย่างมากกับอายุที่มากขึ้นเนื่องจากช่วยให้การรักษาบาดแผลและการสร้างความแตกต่างของ myofibroblast ในสัตว์เล็กในขณะที่ทำให้พังผืดรุนแรงขึ้นในหนูที่มีอายุมาก นอกจากนี้ ฉันทามติที่ NOX4 ทำหน้าที่เป็นตัวกลางสำคัญของความผิดปกติของไตในสภาพแวดล้อมที่มีระดับน้ำตาลในเลือดสูงผ่านการปรับ fumarate hydratase ได้รับการยอมรับมากขึ้นว่าเป็นกลไกการเกิดใหม่ของโรคเบาหวานโรคไต[47] เน้นย้ำถึงความสำคัญของการยับยั้ง NOX4 ในการรักษาโรคไตจากเบาหวาน [29]

NOX ยังมีบทบาทสำคัญในการเริ่มต้นและความก้าวหน้าของการสร้างเนื้องอก [48,49] ผ่านการไกล่เกลี่ยสภาวะสมดุลรีดอกซ์ NOX4 ส่งเสริมการสร้างเนื้องอกในไตผ่านการแสดงออกและการสะสมของการแสดงออกของปัจจัยที่ทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน ซึ่งถูกกระตุ้นโดยกลไกการถอดรหัสและหลังการแปล [50] ข้อสังเกต กระบวนการสร้างเส้นเลือดใหม่ช่วยเร่งการเติบโตของเนื้องอก และ NOX4 มีส่วนทำให้เกิดเนื้องอกในไตโดยการปรับการกำเนิดหลอดเลือดเช่นกัน ซึ่งบ่งชี้ว่า NOX4 เป็นเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับการใช้ประโยชน์จากการรักษา [51] อย่างไรก็ตาม จากการศึกษาที่เกี่ยวข้องของ NOX4 ในมะเร็งยังอยู่ในช่วงเริ่มต้น ความเข้าใจเชิงกลไกที่ลึกซึ้งยิ่งขึ้นของ NOX4 ในเนื้องอกในไตยังคงต้องกำหนดต่อไป

2.2. TGF- /สัญญาณ Smad

ในขณะที่เราไตร่ตรองการสืบสวนที่เกี่ยวข้องและสรุปผลที่สะสมมานั้น โดยทั่วไปแล้ว เป็นที่ทราบกันดีว่าความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันมีบทบาทสำคัญในจำนวนมหาศาลโรคไตนอกเหนือจากสภาพแวดล้อมการอักเสบ การเน้นย้ำศักยภาพของการกำจัด ROS ในการพัฒนากลยุทธ์การรักษาแบบใหม่ [52–54] TGF- และมารดาตัวเล็กๆ ที่รับกับ decapentaplegic (Smad) มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการเกิดพังผืดของไตผ่านการสร้างความแตกต่างของ myofibroblast และการสะสมของ cytokine ที่มีการอักเสบ [55] นอกจากนี้ หลักฐานจำนวนมากขึ้นเผยให้เห็นว่า TGF- เกี่ยวข้องกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และ NOX4 มีความรับผิดชอบมากที่สุดสำหรับการสร้าง ROS ที่เหนี่ยวนำโดย TGF- - ผ่านน้ำตกสัญญาณ TGF- /Smad/ROS [56,57] หลักฐานที่น่าสนใจที่สุดของการแก้ปัญหาการเกิดพังผืดที่เกี่ยวข้องกับ TGF- / NOX4 ในมนุษย์นั้นพบได้ในปอด จากการศึกษาพบว่า NOX4 ได้รับการควบคุมเพื่อตอบสนองต่อ TGF- ในผู้ป่วยที่เป็นพังผืดในปอดที่ไม่ทราบสาเหตุ [58] และการบำบัดรักษาด้วยการยับยั้ง NOX4 ที่เป็นสื่อกลางโดยการเพิ่มประสิทธิภาพของการย่อยสลายโปรตีอาโซม [59] หรือ RNA ที่รบกวนเล็กน้อย [60] อาจทำให้การลุกลามของการเกิดพังผืดลดลง . น่าเสียดายที่กลไกพื้นฐานของ TGF- และ NOX4 ในมนุษย์และแบบจำลองของการเกิดพังผืดในไตของมนุษย์และสัตว์ยังคงเข้าใจยาก และการอธิบายที่ลึกซึ้งยิ่งขึ้นเป็นสิ่งจำเป็นในการป้องกันหรือควบคุมภาวะแทรกซ้อนของไต

2.3. RAS

ผลร้ายแรงอีกประการหนึ่งของ ROS ที่มากเกินไปในเซลล์ภายในไตคือการกระตุ้น RAS และองค์ประกอบที่เกี่ยวข้อง [61] ความเข้าใจที่ดีขึ้นซึ่งอาจอำนวยความสะดวกในการใช้ประโยชน์จากกลยุทธ์การรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับผู้ป่วยที่มีโรคไต. RAS มีศักยภาพที่จะกระตุ้นการเกิดพังผืดของไตและการกระตุ้น RAS นั้นเกิดจาก ROS โดยตรงหรือเป็นสื่อกลางผ่านการสร้าง AGEs ส่วนประกอบ RAS ทั้งหมดมีอยู่ในเนื้อเยื่อไต รวมทั้ง renin, angiotensinogen, เอ็นไซม์ที่ทำให้เกิด angiotensin-converting, angiotensin II, angiotensin II type 1 receptor และ angiotensin II type 2 receptors และพังผืดสามารถควบคุม angiotensin II เพื่อทำให้การสร้างพังผืดลดลงโดยการกระตุ้นการแสดงออกของ TGF หรือฟอสโฟรีเลตติ้ง Smad2 และ Smad3 [55] ข้อสังเกต การปิดล้อม RAS โดยตัวรับแอนจิโอเทนซินบล็อคเกอร์หรือสารยับยั้งเอ็นไซม์แปลงแองจิโอเทนซินเป็นยาต้านไฟโบรติกที่มีประสิทธิภาพตัวแรกที่พิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในการบรรเทาการลุกลามของการเกิดพังผืดในไต [62]

นอกจากนี้ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันยังมีส่วนเกี่ยวข้องในการเกิดโรคของความเสียหายของไต [63] และการกระตุ้น RAS ที่เหนี่ยวนำโดย TGF- -แสดงศักยภาพอย่างมากในการลุกลามของโรค [64] ความละเอียดของความเสียหายของไตที่เกิดจาก angiotensin II และการเกิดพังผืดในแบบจำลองสัตว์แสดงหลักฐานเพิ่มเติมว่าการยับยั้งการส่งสัญญาณ RAS ได้ทำให้การอยู่รอดเป็นไปได้สำหรับผู้ป่วยที่มีโรคไต [65].

Cistancheรักษาโรคไตและปกป้องไต

ความเครียดออกซิเดชัน/แกน RAS ยังก่อให้เกิดโรคไตจากเบาหวาน [4] โดยเน้นย้ำถึงความสำคัญของความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน/การปิดล้อมแกน RAS ในการรักษาผู้ป่วยโรคไตจากเบาหวาน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ความเข้าใจอย่างถี่ถ้วนเกี่ยวกับกลไกพื้นฐานของการปรับความเค้นออกซิเดชันเป็นข้อกำหนดเบื้องต้นก่อนถึงการประยุกต์ใช้ทางคลินิก เนื่องจากสปีชีส์ออกซิแดนท์จะมีการเปลี่ยนแปลงแบบไดนามิก นอกจากนี้ RAS โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับแกนรับ angiotensin II/angiotensin II type 1 เร่งความเสียหายของไตตามอายุผ่านการสร้าง ROS [66] ให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับการป้องกันโรค

2.4. การส่งสัญญาณ Nrf2

Nrf2 ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นการถอดรหัสที่เหนี่ยวนำได้ โดยทั่วไปจะรู้จักว่าเป็นสื่อกลางหลักของการตอบสนองต่อการล้างพิษแบบแปรผัน รวมทั้งสภาวะสมดุลรีดอกซ์และจัดให้มีการป้องกันเซลล์จากความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันหรือซีโนไบโอติก [67,68] การตอบสนองต่อต้านอนุมูลอิสระถูกปรับโดยวิถีการส่งสัญญาณ Nrf2 ร่วมกับโปรตีน 1 ที่เกี่ยวข้องกับ ECH คล้ายเคลช์ (Keap1) ส่งผลให้การแสดงออกของปัจจัยต่อต้านอนุมูลอิสระสูงขึ้นเพื่อถ่วงดุลความเครียดออกซิเดชัน เช่น ฮีมออกซิเจน 1 กลูตาไธโอน S-transferase และ c-glutamylcysteine ​​synthetase เป็นต้น [69] ภายใต้สภาวะที่เป็นเบส Nrf2 ส่วนใหญ่มีอยู่ในไซโตพลาสซึมในฐานะสารเชิงซ้อนที่ไม่ใช้งานชั่วคราวผ่านการผูกกับ Keap1 ซึ่งเป็นโมเลกุลของตัวยับยั้งที่มีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการแพร่หลายของ Nrf2 [70] ในขณะที่อัลคิเลชันของ Keap1 ช่วยให้เกิดการสะสมของการสังเคราะห์ Nrf2 รวมถึงการโยกย้ายไปยังนิวเคลียส ในสภาพแวดล้อมออกซิเดชัน [70–73] ภายในนิวเคลียส Nrf2 รวมกับลำดับการควบคุมของยีนที่รับผิดชอบโมเลกุลต่อต้านอนุมูลอิสระและล้างพิษ ซึ่งเรียกว่าองค์ประกอบการตอบสนองของอิเล็กโตรไฟล์หรือองค์ประกอบตอบสนองต่อสารต่อต้านอนุมูลอิสระ

เมื่อพิจารณาถึงบทบาทของการด้อยค่าของ Nrf2 ในการอักเสบที่เกิดจาก CKD และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน [74] มีการศึกษาจำนวนมากที่แสดงให้เห็นว่าการพัฒนาทางเภสัชวิทยาที่มีจุดมุ่งหมายเพื่อเพิ่มการแสดงออกของ Nrf2 อาจถูกนำมาใช้เพื่อป้องกันไม่ให้โรคไตแต่ยังมีสิ่งกีดขวางทางพยาธิวิทยาอีกนับไม่ถ้วนซึ่งความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันมีบทบาทสำคัญยิ่งในการเกิดโรค [4,75] นอกจากนี้ Xiao และคณะ เน้นว่าการฟื้นฟู Nrf2 และการยับยั้ง Keap1 ช่วยให้อาการบาดเจ็บของท่อดีขึ้นอย่างมากที่เกิดจากไมโทฟาจีในแบบจำลองสัตว์ของโรคเบาหวาน การเน้นย้ำ Nrf2 อาจเป็นการรักษาเป้าหมายสำหรับความเสียหายของไต [76] keap1-null mouse เป็นแบบจำลองในอุดมคติในการตรวจสอบกิจกรรมของ Nrf2 เนื่องจาก Keap1 ยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณ Nrf2 อย่างแน่นหนาในสภาวะปกติ ในขณะที่ Keap1-หนูที่เป็นโมฆะมักตายจากภาวะเคราตินมากเกินไปเนื่องจาก Nrf2 hyperactivation ซึ่งจำกัดอย่างมาก การสอบสวน Nrf2 โชคดีที่โมเดลของเมาส์ที่เกิดขึ้นใหม่ oesophageal Nrf2-keap ที่มีข้อบกพร่องและเป็นระบบ1-null มีการแสดงออกของ Nrf2 สูงเนื่องจากการขาด Keap1 แต่ไม่มีภาวะตายในเด็กหรือภาวะเคราตินมากเกินไป ทำให้เกิดความกระตือรือร้นอย่างมากเพื่อความเข้าใจที่ดีขึ้นของ cytoprotective ระบบป้องกัน [77]

นอกจากนี้ยังมีการศึกษาจำนวนมากที่เน้นว่าการเกิดพังผืดแบบถาวรในวัยสูงอายุอาจเกี่ยวข้องกับความไม่สมดุลของรีดอกซ์ระหว่าง Nox4 และ Nrf2 [78,79] ความชุกของการเกิดพังผืดทางพยาธิวิทยาเพิ่มขึ้นเมื่ออายุมากขึ้นจากการสูญเสีย Nox4-Nrf2 redox homeostasis และหนูที่มีอายุมากมีศักยภาพในการพลิกกลับของการเกิดพังผืด โดยเน้นย้ำถึงความสำคัญของ Nox4-การฟื้นฟู Nrf2 ในการแทรกแซงการรักษา [80,81]. อย่างไรก็ตาม แม้ว่าการเก็บรักษา Nrf2 อาจเป็นไปได้ในการขัดขวางการเกิดพังผืดแบบถาวร แต่ก็มีการศึกษาที่เกี่ยวข้องกับพังผืดในไตอย่างรุนแรงและการใช้ทางคลินิกยังคงเป็นความท้าทายอย่างมาก

2.5. การส่งสัญญาณ PPAR

PPAR เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่ขึ้นกับลิแกนด์ซึ่งมีบทบาทสำคัญในกระบวนการเผาผลาญต่างๆ นอกเหนือจากผลต้านการอักเสบที่สำคัญ [82] หลักฐานที่เกิดขึ้นใหม่ชี้ให้เห็นว่า PPAR เกี่ยวข้องกับสมดุลรีดอกซ์ [83] และตัวเอก PPAR แสดงศักยภาพในการป้องกันความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน [84] PPAR มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการรักษาสภาวะสมดุลการเผาผลาญในไต ความบกพร่องที่ทำให้โรคไตวายเรื้อรัง/พังผืดในไตรุนแรงขึ้น ซึ่งบ่งชี้ว่าอาจมีการรักษา PPAR ไว้เพื่อการใช้ประโยชน์ทางเภสัชกรรม นอกจากนี้ PPAR ยังโต้ตอบกับ TGF- 1 ด้วยเช่นกัน TGF- 1 สามารถลดระดับ PPAR ผ่าน miR-130a/301b ในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดได้ ในขณะที่ PPAR ยับยั้งการเผาผลาญกลูโคสผ่านการไกล่เกลี่ย TGF- 1/Smad3 การบอกใบ้ว่า PPAR เป็นเป้าหมายที่มีแนวโน้มดีพร้อมคำสัญญาเฉพาะ เพื่อยุติการเกิดพังผืด [62].

ยกเว้นปัจจัยที่กล่าวไว้ข้างต้น โคลโท ซึ่งเป็นโปรตีนต่อต้านวัยที่แสดงออกในไตเป็นหลัก เป็นยีนเป้าหมายของ PPAR ที่มีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับการพัฒนาและความก้าวหน้าของโรคไต[85] ซึ่งทำให้วัยสูงอายุสามารถป้องกันได้มากกว่าที่หลีกเลี่ยงไม่ได้ ไตที่มีอายุมากขึ้นมีความอ่อนไหวต่อความเสียหายของไตที่แตกต่างกัน [86] และ PPARs เป็นเครื่องมือในการตอบสนองต่อการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับอายุมากมาย ได้แก่โรคไต[87]. ความน่าจะเป็นที่จะได้รับบาดเจ็บที่ไตจะสูงขึ้นในแบบจำลองสัตว์หรือผู้ป่วยที่มีการสูญเสีย Klotho และการรักษา Klotho สามารถป้องกันไตจากสภาพแวดล้อมทางพยาธิวิทยาต่างๆ [85] เน้นถึงความสำคัญของการแทรกแซงของ Klotho ในการพัฒนากลยุทธ์การรักษา อย่างไรก็ตาม แม้ว่า PPAR agonists จะได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถย้อนกลับหรือป้องกันความเสียหายของไต แต่ก็ยังมีการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มตัวอย่างที่ขาดแคลนเพื่อชี้แจงเพิ่มเติมเกี่ยวกับความปลอดภัยและประสิทธิภาพของโมเลกุลเหล่านี้ ซึ่งทำให้การใช้งานช้าลงอย่างรุนแรง

2.6. AGEs

AGEs และตัวรับ AGEs (RAGE) มีส่วนเกี่ยวข้องอย่างแยกไม่ออกในการอักเสบของไตและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน [88] ภาวะน้ำตาลในเลือดสูงแบบเรื้อรังหรือแบบต่อเนื่องทำให้เกิดพันธะโควาเลนต์ที่ไม่ใช่เอนไซม์ของชุดของคาร์โบไฮเดรตดังที่แสดงตัวอย่างโดยกลูโคส กับไขมันและโปรตีนในกระบวนการทางสรีรวิทยาที่เรียกว่าไกลเคชั่น [89] ผลิตภัณฑ์ไกลเคชั่นที่เกิดขึ้นในระยะสั้นสามารถรวมกันเพื่อสร้างโครงสร้างเชื่อมโยงข้ามที่รู้จักในชื่อ AGEs ไขมันและโปรตีนที่ดัดแปลงเหล่านี้มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับ RAGE และกระตุ้นการส่งสัญญาณตามลำดับซึ่งทำให้เกิด ROS และการกระตุ้นปัจจัยนิวเคลียร์ - κB (NF-κB) นอกจากนี้ยังมีวงจรอุบาทว์เนื่องจาก NF-κB สามารถเพิ่มการแสดงออกของ RAGE ได้เช่นกัน เร่งการสังเคราะห์ไซโตไคน์และ ROS เพิ่มเติม [90]

การศึกษาจำนวนมากชี้ว่าความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันเป็นสาเหตุสำคัญของโรคไตจากเบาหวาน [4] และเส้นทางการส่งสัญญาณ AGE-RAGE มีบทบาทสำคัญในการก่อโรคผ่านการสร้าง ROS ที่ทวีความรุนแรงขึ้น [91] ซึ่งได้รับการยอมรับว่าเป็นหนึ่งในห้าเซลล์และโมเลกุล กลไกการส่งสัญญาณรีดอกซ์ในผู้ป่วยเบาหวาน [4] นอกจากนี้ การยับยั้ง AGE หรือ RAGE knockout สามารถลดความเสียหายของไตที่เกิดจากกลไกระดับโมเลกุลรีดอกซ์ได้อย่างมาก เช่นเดียวกับการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบจำนวนมาก [92] ซึ่งบ่งชี้ว่าการแทรกแซงของแกน AGE-RAGE-ROS อาจถูกตรวจสอบเพื่อป้องกันหรือควบคุมโรคไตจากโรคเบาหวาน ผ่านการบรรเทาความเครียดออกซิเดชัน น่าเสียดายที่จนถึงตอนนี้ กระบวนการที่แม่นยำของ AGE/RAGE ในการสร้าง ROS ยังคงเข้าใจยากเนื่องจากมีการตรวจสอบที่จำกัดอย่างรุนแรง แต่มีหลักฐานเพิ่มขึ้นที่บ่งชี้ว่าการส่งสัญญาณ AGE-RAGE มีส่วนอย่างมากต่อการเปิดใช้งาน NOX [19]

นอกเหนือจากปัจจัยที่กล่าวข้างต้นแล้ว การแสดงออกของ AGE ที่มากเกินไปนั้นสัมพันธ์กับการลุกลามของโรคไตที่ไม่เป็นเบาหวานเช่นกัน เช่น โรคอ้วน [93] และอายุขั้นสูง [94] การน็อคเอาท์ของ RAGE สามารถอำนวยความสะดวกในการกู้คืนความเสียหาย โดยเน้นย้ำถึงความสำคัญของการปิดล้อม RAGE ว่าเป็นแนวทางการรักษาที่เป็นไปได้ [94,95] ข้อควรทราบ แม้ว่าการลด RAGE เป็นเครื่องมือในการป้องกันโรคอ้วนและการแก่ชราในหนูก็เป็นไปได้ แต่การศึกษาเชิงลึกยังคงต้องพิจารณาเนื่องจากแบบจำลองของสัตว์ที่มีอยู่มักจะไม่สามารถสรุปโรคที่เกี่ยวข้องของมนุษย์ได้อย่างเต็มที่ และด้วยเหตุนี้การบำบัดที่มีแนวโน้มว่าจะนำไปสู่ การถดถอยการสาปแช่งอาจไม่ได้แปลโดยตรงเป็นกลยุทธ์ในมนุษย์

2.7. MicroRNAs

การศึกษาเชิงหน้าที่ได้แสดงให้เห็นว่า microRNA dysregulation มีสาเหตุมาจากโรคต่างๆ มากมาย โดย microRNAs ทำหน้าที่เป็นตัวกระตุ้นหรือตัวยับยั้ง และความเข้าใจอย่างลึกซึ้งเกี่ยวกับบทบาทของ microRNA ในการลุกลามของโรคทำให้ microRNAs เป็นเป้าหมายที่น่าสนใจของรูปแบบการรักษา [96–99] ในที่นี้ เราเน้นเฉพาะ microRNA-21, -205 และ -153 ซึ่งมีบทบาทสำคัญในความผิดปกติของไต

การศึกษาจำนวนมากระบุว่า microRNA-21 มีส่วนทำให้เกิดการเกิดพังผืดในอวัยวะต่างๆ ตามที่แสดงตัวอย่างโดยไตผ่านการไกล่เกลี่ยวิถีทางเมแทบอลิซึมที่มีนัยสำคัญต่อการผลิต ROS ตลอดจนการสร้าง ATP และการส่งสัญญาณการอักเสบ [100] ในขณะที่ microRNA -21 การยับยั้งหรือการน็อคเอาท์สามารถป้องกันการเกิดพังผืดในการตอบสนองต่ออาการบาดเจ็บที่ไต [101] นอกจากนี้ microRNA ที่สัมพันธ์กับพังผืดเป็น microRNAs ที่มีการควบคุมมากที่สุดในแบบจำลองสัตว์ของการปลูกถ่ายไตที่ก่อให้เกิดภูมิแพ้ ซึ่งเป็นปรปักษ์กันซึ่งมีผลประโยชน์ในการควบคุมความผิดปกติของไตเรื้อรัง allograft การเน้นว่าการปิดเสียงของ microRNA อาจเป็นทางเลือกในการรักษาในผู้ป่วยที่เป็นโรคไต การปลูกถ่ายโดยการหยุดการลุกลามของความผิดปกติของ allograft ไตเรื้อรัง [102] อย่างไรก็ตาม ฉันทามติที่เกิดขึ้นใหม่ว่าทั้งการแสดงออกที่มากเกินไปและการปราบปรามของ microRNA-21 สามารถเร่งกระบวนการพื้นฐาน เช่นเดียวกับการหายใจของยลสูงสุด ได้รับการยอมรับมากขึ้น [103] ซึ่งค่อนข้างแตกต่างจากการสำรวจครั้งก่อน โดยรวมแล้ว ป่านนี้ยังมีการศึกษาที่เกี่ยวข้องเพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับระดับที่เหมาะสมที่สุดของ microRNA-21 ในการใช้งานทางคลินิก และประสิทธิภาพในการรักษาของ microRNA-21 การปิดเสียงในมนุษย์ยังคงเป็นความท้าทายอย่างมากเนื่องจากความรุนแรง การสอบสวนที่จำกัด

การลดลงของ microRNA-205 ในเซลล์มีความอ่อนไหวต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การเสริมซึ่งบรรเทาความเสียหายของไต ซึ่งบ่งชี้ว่า microRNA-205 อาจเป็นเป้าหมายการรักษาแบบใหม่สำหรับการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันและเรื้อรังโรคไต[104]. น่าประหลาดใจ นี่เป็นครั้งเดียวที่ microRNA-205 ได้รับการศึกษาในเซลล์ท่อไตภายใต้ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และประสิทธิภาพของ microRNA-205 ในการย้อนกลับความเสียหายของไตยังคงต้องพิจารณา หลิวและคณะ การเปิดสัญญาณรีดอกซ์ที่เกิดจาก Pb ในไตของหนูแรทถูกทำให้อ่อนลงโดยการรักษาสารสกัดจากเมล็ดองุ่นโปรไซยานิดินผ่านการกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ Nrf2 และการปราบปราม microRNA-153 เป็นครั้งแรก [105] ให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับการป้องกันและการถดถอยของ Pb ความเป็นพิษต่อไต น่าเสียดายที่แม้ว่าสารต้านออกซิเดชันของโพรไซยานิดินจากเมล็ดองุ่นในการลดอาการบาดเจ็บที่ไตได้รับการตรวจสอบเพิ่มเติมในการศึกษาชุดหนึ่งแล้ว แต่ไม่ค่อยครอบคลุมถึงศักยภาพของการยับยั้ง microRNA-153 ซึ่งขัดขวางการใช้งานทางคลินิกอย่างรุนแรง [16]

2.8. ไวตาเจเนส

ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันอาจส่งผลต่ออายุของไตและโรคไตผ่านการปรับระบบวินเทจ ระบบ Vitagene มีหน้าที่สร้างโปรตีนช็อกความร้อนจากเซลล์และป้องกันความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันโดยทำหน้าที่เป็นระบบรีดอกซ์ภายในเซลล์ที่สำคัญยิ่ง [107] การส่งสัญญาณรีดอกซ์อุทิศให้กับความบกพร่องทางสติปัญญาอย่างมาก [108,109] และการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายที่มุ่งจำกัดการเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุอาจเอื้อต่อผลลัพธ์ทางคลินิกเช่นเดียวกับผลประโยชน์ในการอยู่รอด [110,111] หลักฐานที่ตามมาได้ให้ความกระจ่างเกี่ยวกับบทบาทที่ไม่คาดคิดของเหล้าองุ่นในการไกล่เกลี่ยโรคชราและโรคทางระบบประสาทที่เกิดจากโปรตีนช็อกความร้อน [112] ซึ่งขยายอาวุธของเราอย่างมากเกินกว่ากลยุทธ์ดั้งเดิมเพื่อเอาชนะการต่อสู้กับอายุที่มากขึ้น

เมื่อพิจารณาถึงความสัมพันธ์ที่โดดเด่นของการฟื้นฟูแบบโบราณและการอยู่รอดในระยะยาวในโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อมโดยการบรรเทาความเสียหายของเซลล์ที่เกิดจากอนุมูลอิสระ [112–114] มีเหตุผลสูงที่จะตั้งสมมติฐานว่าการกำหนดเป้าหมายในการรักษาโรคแบบวินเทจถือเป็นกระบวนทัศน์ใหม่ในรูปแบบการต่อต้านอนุมูลอิสระ ซึ่ง อาจช่วยให้เราเข้าใจระหว่างการส่งสัญญาณรีดอกซ์และไตที่แก่ขึ้น น่าเสียดายที่ความรู้เกี่ยวกับเหล้าองุ่นยังไม่เพียงพอโรคไตเนื่องจากมุมมองที่โดดเด่นของฤทธิ์ต้านออกซิเดชันของเหล้าองุ่นนั้นหนักมากต่อโรคทางระบบประสาท ดังนั้น การวิจัยเชิงลึกจึงคาดว่าจะก้าวหน้าไปสู่การพัฒนาการรักษาสำหรับการแทรกแซงโรคไต

3. โอกาสบำบัดผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติในโรคไตและโรคไตสูงวัย

ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติและเมแทบอไลต์ทุติยภูมิที่เกี่ยวข้องได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นแหล่งอุดมสมบูรณ์สำหรับการค้นพบยาและการใช้ประโยชน์จากยา [31,62,115] นอกจากนี้ ความก้าวหน้าล่าสุดของแพลตฟอร์มการวิเคราะห์ที่มีประสิทธิภาพซึ่งอิงจากจีโนม โปรตีโอมิกส์ และเมตาโบโลมิกส์ ตลอดจนชีวสารสนเทศได้ถูกนำมาใช้อย่างแพร่หลายเพื่อเปิดเผยฤทธิ์ทางชีวภาพของผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ[116–119]. การศึกษาที่เพิ่มขึ้นสนับสนุนว่าผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติควรทบทวนอีกครั้งเนื่องจากผลข้างเคียงของยาที่มีจำหน่ายในท้องตลาดทำให้เกิดความเสี่ยงและจำกัดการใช้อย่างรุนแรง ประมาณครึ่งหนึ่งของยาที่ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาตั้งแต่ปี 2524 ถึง 2557 ได้รับการยอมรับว่าเป็นผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติและอนุพันธ์ของพวกมัน [120] ในสถานการณ์สมมตินี้ เราสาธิตชุดของสารประกอบที่แยกได้จากผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติด้วยศักยภาพการรักษาในผู้ป่วยไตเสื่อมและโรคไตโดยรบกวนผู้ไกล่เกลี่ยดังกล่าว (ตารางที่ 1)

โรคไตจากเบาหวานมีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากกับสาเหตุของระยะสุดท้ายโรคไตและกลยุทธ์การรักษาเพื่อยับยั้งการลุกลามยังคงมีจำกัด [16,121] แม้ว่ากลไกการส่งสัญญาณระดับโมเลกุลที่นำไปสู่ความก้าวหน้าของโรคไตจากเบาหวานจะได้รับการอธิบายอย่างชัดเจน ยาป้องกันไตหลายชนิดที่มีอนาคตที่สดใสล้มเหลวในการทดลองทางคลินิก เป็นการตอกย้ำความเข้าใจที่ไม่เพียงพอเกี่ยวกับวิถีทางพยาธิวิทยา [122] นอกจากนี้ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันมีบทบาทสำคัญในการก่อโรคของโรคไตจากเบาหวาน และความเข้าใจอย่างถี่ถ้วนเกี่ยวกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันอาจปูทางให้ยารักษาโรคไตจากเบาหวานก้าวหน้าขึ้นได้ [4] การค้นพบที่สำคัญของผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติได้อธิบายเกี่ยวกับโรคไตจากเบาหวาน [123,124] Scutellin [125] เช่นเดียวกับ Schisandrin B [126] และสารสกัด Myrciaria cauliflora [127] สามารถบรรเทาอาการไตจากเบาหวานได้โดยการเปิดใช้งาน Nrf2 หรือยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณ RAS Moutan Cortex มีผลในการรักษาโรคไตผิดปกติผ่าน TGF- ในหนูที่เป็นโรคไตจากเบาหวาน [128] นอกจากนี้ AGE-RAGE ยังมีส่วนเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับความก้าวหน้าของโรคไตจากเบาหวาน และ diphlorethohydroxycarmalol ซึ่งเป็นโพลีฟีนอลที่แยกได้จาก Ishige Okamura ซึ่งช่วยบรรเทาความเสียหายของไตโดยการป้องกันการสร้าง AGE ในเซลล์ HEK ซึ่งอาจใช้เป็นยารักษาในผู้ป่วยเบาหวาน โรคไต [129] ฮูและคณะ แสดงให้เห็นว่ากรด Salvianolic A ป้องกันโรคไตจากเบาหวานได้โดยการยับยั้ง AGE-RAGE-NOX4 ด้วยความปลอดภัยที่ได้รับการตรวจสอบเป็นครั้งแรก [19] ซึ่งเร่งความก้าวหน้าของการค้นพบยาได้อย่างมาก เนื่องจากมีการยกเลิกสารประกอบมากมายที่เกี่ยวข้องกับการยับยั้ง AGE-RAGE และการถดถอยของภาวะไตจากเบาหวาน การทดลองทางคลินิกเนื่องจากความปลอดภัยที่ไม่น่าพอใจ [130] Resveratrol [131,132], kaempferitrin [133] และ chrysin [134] สามารถลดความเสียหายของไตผ่าน AGE/RAGE หรือ Nrf2-Keap1 ในสัตว์จำลองของโรคไตจากเบาหวาน นอกจากนี้ เรสเวอราทรอลยังมีบทบาทสำคัญในการป้องกันภาวะไตพังผืดจากเบาหวาน [135], ไตที่มีอายุมากขึ้น [66] และความเสียหายของไต [136,137] ในแบบจำลองสัตว์ อย่างไรก็ตาม การใช้สาร resveratrol ทางคลินิกยังคงเป็นความท้าทายอย่างมากเนื่องจากคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์และชีวเคมีที่ไม่เอื้ออำนวย ในขณะที่คอนจูเกตของ resveratrol อาจบ่งบอกถึงกระบวนทัศน์ใหม่ในการพัฒนาการแสวงหาผลประโยชน์ทางเภสัชกรรม ซึ่งได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพมากกว่า resveratrol ใน neuroblastoma ของมนุษย์ SH- เซลล์ SY5Y [138]

Cistancheสามารถรักษาโรคไตและปรับปรุงการทำงานของไต

การเกิดพังผืดเป็นกระบวนการเรื้อรังที่ตอบสนองต่อการอักเสบที่มากเกินไปและการบาดเจ็บของเยื่อบุผิว และแสดงถึงกระบวนการทั่วไปของภาวะไตอักเสบเรื้อรังเกือบทั้งหมด [34] Nrf2-Keap1 มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการแก้ปัญหาการเกิดพังผืดและเคอร์คูมินที่มุ่งฟื้นฟูกิจกรรมของ Nrf2 สามารถลดทอนการเกิดพังผืดได้อย่างมีประสิทธิภาพในแบบจำลองสัตว์ด้วยการตัดไต 5/6 [139] TGF- และ RAS ยังมีบทบาทสำคัญในการเกิดโรคของพังผืด [32] มูและคณะ แสดงให้เห็นว่า Schisandrin B สามารถชะลอการเกิดพังผืดของไตผ่านการยับยั้งการส่งสัญญาณ TGF เป็นครั้งแรก [126] ซึ่งเป็นหลักฐานเพิ่มเติมสำหรับการศึกษาก่อนหน้านี้ การศึกษาก่อนหน้านี้ของเราเปิดเผยว่ายาขับปัสสาวะแผนจีนบางชนิด เช่น Alisma Orientale (Sam.) Juzep [140–142] และ Poria cocos (Schw.) Wolf (Polyporaceae) [143–149] แสดงผลการรักษาที่ดีต่อการเป็นพังผืด กรด Poricoic ZG และ ZH แสดงผลการยับยั้งที่แข็งแกร่งต่อการเกิดพังผืดของไตเมื่อเปรียบเทียบกับกรด poricoic ZF ผ่านการปรับ TGF- /Smad3 และ angiotensin II ซึ่งอาจเกิดจากโครงสร้างทางเคมีที่หลากหลายในกลุ่มคาร์บอกซิลและวงแหวนหกส่วนแรก [150] นอกจากนี้ เนื่องจากประสิทธิภาพที่ไม่สมบูรณ์ของตัวป้องกัน RAS แบบดั้งเดิมในโรคไตการพัฒนาวิธีการรักษาแบบใหม่ที่กำหนดเป้าหมายองค์ประกอบ RAS หลายรายการพร้อมกันมีความสำคัญยิ่ง กรด Poricoic ZA ช่วยลดการเกิดพังผืดของ tubulointerstitial ได้อย่างมีนัยสำคัญโดยการยับยั้งการเพิ่มขึ้นของ renin, angiotensinogen, เอนไซม์ที่ทำให้เกิด angiotensin-converting, angiotensin II type 1 receptor และ TGF- /Smad pathway [18] secolanostane tetracyclic triterpenoids poricoic acid ZC และ ZD ได้รับการปกป้องอย่างมีประสิทธิภาพจากการเกิดพังผืดของไต โดยการกำหนดเป้าหมายส่วนประกอบ RAS ทั้งหมดพร้อมกันมากกว่า lanostane tetracyclic triterpenoid poricoic acid ZE ซึ่งบ่งชี้ว่าสารประกอบที่มีโครงกระดูก secolanostance อาจมีประสิทธิภาพในการต่อต้านการเกิดพังผืดได้ดีกว่าสารที่มี lanostance ที่ใช้ประโยชน์จากโครงกระดูกใหม่ สารยับยั้ง RAS [151] นอกจากนี้ 25-O-Methylalisol F ที่แยกได้จาก Alisma Orientale สามารถลดทอนการเกิดพังผืดของ tubulointerstitial ได้โดยการกำหนดเป้าหมายส่วนประกอบ RAS หลายตัวโดยไม่มีผลการงอกหรือเป็นพิษต่อเซลล์ NRK-52E ที่ให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับการพัฒนาของนวนิยาย การแทรกแซงการรักษาต่อการเกิดพังผืดและการปิดล้อม RAS [17]

ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติยังปัญญาอ่อนเรื้อรังโรคไต[152] ภาวะไตวาย [153,154] และความเป็นพิษต่อไต [155] Salvia miltiorrhiza Bunge คือ aผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติด้วยการประยุกต์ใช้ทางคลินิกนับพันปี [156] สารสกัด Salvia miltiorrhiza สามารถบรรเทาภาวะไตวายเรื้อรังที่เกิดจาก adenine ได้อย่างมีนัยสำคัญผ่านช่องทางการส่งสัญญาณ NOX/ROS และ TGF- /Smad [157] ซึ่งมีหลักฐานเพิ่มเติมสำหรับการรวมตัวกันของผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติสู่การศึกษาในอนาคตต่อภาวะไตวายเรื้อรัง กรด Poricoic A ที่แยกได้จาก Poria cocos อาการเรื้อรังลดลงโรคไต[158] และการเปลี่ยนจากการบาดเจ็บของไตเฉียบพลันเป็นเรื้อรังโรคไตโดยควบคุมน้ำตกสัญญาณ Nrf2 [159] Ergone ซึ่งเป็นสารประกอบหลักของ Polyporus umbellatus หยุดความเสียหายของท่อและป้องกันพังผืดในช่องท้องได้โดยการปิดกั้นทรานสดิวเซอร์สัญญาณ TGF [160] นอกจากนี้ ภาระโรคมากมายที่เกิดจากมลพิษโลหะหนักกำลังกลายเป็นปัญหาสุขภาพระดับโลก [161] การศึกษาที่มุ่งศึกษาความสัมพันธ์ของผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติเช่นเดียวกับความเครียดออกซิเดชันและโลหะที่เกิดจากโรคไตอาจช่วยในการพัฒนาการแสวงประโยชน์ทางเภสัชกรรม หลิวและคณะ แสดงให้เห็นว่าสารสกัด procyanidin จากเมล็ดองุ่นมีศักยภาพในการบรรเทาความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เกิดจาก Pb ผ่านการยับยั้ง microRNA-153 และเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณ Nrf2 เป็นครั้งแรก โดยให้เป้าหมายการรักษาใหม่สำหรับพิษต่อไตที่เกิดจาก Pb [105] น่าเสียดายที่แม้ว่าสารสกัดจาก Salvia miltiorrhiza และ procyanidin ของเมล็ดองุ่นจะทำให้ผู้ป่วยไตวายเรื้อรังและภาวะไตเป็นพิษมีโอกาสรอดชีวิตได้ แต่ก็ยังมีความรู้ไม่เพียงพอเกี่ยวกับส่วนผสมออกฤทธิ์และผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้น ซึ่งจำกัดการใช้ทางคลินิกอย่างรุนแรง

ประโยชน์ของ Cistancheไต

4. ข้อสังเกตสรุป

โรคไตเป็นภาระระดับโลกที่ขัดขวางการทำงานของไตอย่างรุนแรงเมื่ออายุมากขึ้นโดยไม่คำนึงถึงสาเหตุ และความเข้าใจอย่างถ่องแท้เกี่ยวกับกลไกทางพยาธิวิทยาอาจอนุญาตให้แก้ไขโรคได้ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันมีบทบาทสำคัญในการก่อโรคของความผิดปกติของไตจำนวนมาก ในขณะที่การชี้แจงกลไกพื้นฐานยังคงเข้าใจยาก ซึ่งบ่งชี้ว่าจำเป็นต้องมีการศึกษาเชิงลึกอย่างเร่งด่วน ในการทบทวนนี้ เราได้อธิบายความก้าวหน้าที่สำคัญบางอย่างในผู้ไกล่เกลี่ยของไตที่แก่ชราและโรคไตที่อาจคล้อยตามการพัฒนาของการกำหนดเป้าหมายการรักษา ซึ่งรวมถึง NOX, TGF- , RAS, Nrf2, PPAR , AGEs ตลอดจน microRNAs และ vitagenes

ข้อสังเกต เมื่อพิจารณาถึงผลข้างเคียงที่ร้ายแรงของยาเชิงพาณิชย์ที่มีอยู่แล้วผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติได้รับการยอมรับมากขึ้นว่าเป็นแหล่งทางเลือกใหม่สำหรับการค้นคว้ายา เราเน้นจำนวนผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติมีผลการรักษาที่โดดเด่นในอายุของไตและโรคไตโดยขัดขวางปัจจัยดังกล่าวข้างต้น มีการศึกษาชุดของกรด poricoic ที่แยกได้จาก Poria cocos และสารสกัดจาก Salvia miltiorrhiza ในเซลล์เยื่อบุผิวส่วนต้นของไตของมนุษย์ นอกจากนี้ ยังได้ศึกษาผลการรักษาของ diphlorethohydroxycarmalol ในเซลล์ไตของตัวอ่อนในมนุษย์ด้วย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง กรดโพริโคอิกไม่แสดงผลพิษต่อเซลล์อย่างเด่นชัดต่อเซลล์ HK-2 ที่ปริมาณการใช้ในการรักษา ซึ่งกระตุ้นความกระตือรือร้นอย่างมากสำหรับผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติเป็นขุมสมบัติที่มีแนวโน้มว่าจะค้นพบยา โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเวทีการศึกษาต่อต้านการเกิดพังผืด นอกจากนี้ ความสำเร็จล่าสุดในความก้าวหน้าทางเทคนิค ซึ่งแสดงโดยเครื่องมือการแยกส่วนด้วยเมตาโบโลมิกส์ ทำให้เกิดความกระตือรือร้นขึ้นใหม่ว่าโครงสร้างออกฤทธิ์ทางชีวภาพของผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติอาจถูกคัดกรองที่การแยกส่วนด้วยความช่วยเหลือของฐานข้อมูล [162] ซึ่งช่วยลดต้นทุนในการพัฒนายาได้มาก นอกจากนี้ เป็นที่ยอมรับกันโดยทั่วไปว่าเภสัชจลนศาสตร์ย้อนกลับช่วยชี้แจงคำถามสำคัญในการค้นคว้ายาจากหลากหลายผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติด้วยคุณประโยชน์ทางคลินิกที่ได้รับการพิสูจน์แล้ว [163] ช่วยเพิ่มความเร็วของส่วนผสมออกฤทธิ์ในการปฏิบัติทางคลินิกได้อย่างมากตั้งแต่ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติใช้เป็นสารสกัด อย่างไรก็ตาม จากข้อเท็จจริงที่ว่าแบบจำลองสัตว์ที่มีอยู่ไม่สามารถสรุปโรคของมนุษย์ได้อย่างเพียงพอ การรักษาอื่นๆ ที่มีประสิทธิผลในปัจจุบันผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติในแบบจำลองสัตว์อาจ

ไม่ได้แปลเป็นการบำบัดในมนุษย์โดยตรง และยังคงต้องพิจารณาการศึกษาที่เกี่ยวข้อง ซึ่งเป็นข้อกำหนดเบื้องต้นก่อนการประยุกต์ใช้ทางคลินิก

ไม่ต้องสงสัยเลยผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติเป็นขุมสมบัติล้ำค่าสำหรับการค้นพบยาตัวใหม่ ในขณะที่ปัญหาบางอย่างจำกัดการพัฒนาอย่างรุนแรง อุปสรรคที่ยากที่สุดคือความขาดแคลนของการทดลองที่ควบคุมด้วยยาหลอกที่ออกแบบมาอย่างดี สุ่มตัวอย่าง และควบคุมด้วยยาหลอกในมนุษย์ ซึ่งทำให้ยากต่อการประยุกต์ใช้ทางคลินิก นอกจากนี้ความปลอดภัยของผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติเป็นอีกประเด็นที่สำคัญตั้งแต่ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติส่วนใหญ่จะใช้เป็นสารสกัดหรือใบสั่งยา ในขณะที่สารออกฤทธิ์ไม่ค่อยครอบคลุม โดยพิจารณาจากข้อเท็จจริงที่ว่าผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติไม่สามารถใช้ในมนุษย์ได้จนกว่าจะมีหลักฐานทางคลินิกที่เหมาะสม มีแรงผลักดันที่เข้มข้นในการรวมเอาประโยชน์ทางเภสัชวิทยาร่วมกับการระบุส่วนประกอบที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพ เมื่อสิ่งกีดขวางเหล่านี้หมดไป ใช้ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติเป็นแหล่งทางเลือกในการใช้ประโยชน์จากยาใหม่อยู่ใกล้แค่เอื้อม

Cistancheช่วยรักษาโรคไต

การประกาศผลประโยชน์ที่ขัดแย้งกัน

ผู้เขียนประกาศว่าไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์

รับทราบ

การศึกษานี้ได้รับการสนับสนุนจาก National Natural Science

มูลนิธิจีน (หมายเลข 81673578, 81872985, 81603271)

อ้างอิง

[1] AC Webster, EV Nagler, RL Morton, et al., โรคไตเรื้อรัง, Lancet 389 (10075) (2017) 1238–1252

[2] X. Xu, JM Eales, A. Akbarov, et al., ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับโมเลกุลในการศึกษาความสัมพันธ์ของจีโนมในวงกว้างของลักษณะที่กำหนดโรคไตเรื้อรัง Nat คอมมูนิตี้ 9 (1) (2018) 4800.

[3] HJ MacKinnon, TJ Wilkinson, AL Clarke, et al., ความสัมพันธ์ของการทำงานทางกายภาพและการออกกำลังกายกับการตายจากทุกสาเหตุและผลลัพธ์ทางคลินิกที่ไม่พึงประสงค์ในโรคไตเรื้อรังที่ไม่ผ่านการฟอกไต: การทบทวนอย่างเป็นระบบ Ther Adv Chronic Dis 9 (11) ) (2018) 209–226.

[4] MK Sagoo, L. Gnudi, โรคไตจากเบาหวาน: ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันมีบทบาทหรือไม่? ฟรี Radic ไบโอล. เมดิ. 116 (2018) 50–63.

[5] BP Festa, Z. Chen, M. Berquez, et al., autophagy สะพานที่บกพร่อง โรคการจัดเก็บ lysosomal และความผิดปกติของเยื่อบุผิวในไต, Nat. คอมมูนิตี้ 9 (1) (2018) 161.

[6] M. Peleli, P. Flacker, Z. Zhuge, et al., Renal denervation ช่วยลดความดันโลหิตสูงและความผิดปกติของไตในรูปแบบของโรคหัวใจและหลอดเลือดและไตซึ่งสัมพันธ์กับกิจกรรม NADPH และ xanthine oxidase ที่ลดลง Redox Biol 13 (2017) 522–527.

[7] N. Chueakula, K. Jaikumkao, P. Arjinajarn, et al., Diacerein บรรเทาอาการบาดเจ็บที่ไตด้วยการลดการอักเสบและความเครียดออกซิเดชันในหนูที่ดื้อต่ออินซูลินที่เป็นโรคอ้วน, Free Radic. ไบโอล. เมดิ. 115 (2018) 146–155.

[8] DQ Chen, G. Cao, H. Chen, et al., การแสดงออกของยีนและโปรตีนและเมแทบอลิซึมแสดงการส่งสัญญาณรีดอกซ์ที่เปิดใช้งานและเส้นทาง Wnt/ -catenin เกี่ยวข้องกับความผิดปกติของเมตาบอไลต์ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง Redox Biol 12 (2017) 505–521.

[9] J. Hu, R. Chen, P. Jia, et al., การส่งสัญญาณ O-GlcNAc ที่เพิ่มขึ้นผ่านกลูโคซามีนช่วยลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการตายของเซลล์ตามภาวะไตวายเฉียบพลันที่เกิดจากความคมชัดในหนู Free Radic ไบโอล. เมดิ. 103 (2017) 121–132.

[10] H. Chen, G. Cao, DQ Chen, et al., ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับเมตาโบโลมิกส์ในการส่งสัญญาณรีดอกซ์ที่กระตุ้นและความผิดปกติของการเผาผลาญไขมันในความก้าวหน้าของโรคไตเรื้อรัง Redox Biol 10 (2016) 168–178.

และอื่น ๆ.