อาหารที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพและการออกกำลังกายในโรคไตเรื้อรัง

อาหารที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพและการออกกำลังกายในโรคไตเรื้อรัง: กำหนดเป้าหมายไมโตคอนเดรีย

เดนิส มาฟรา^1,2et al

เชิงนามธรรม

โรคไตเรื้อรัง(CKD) ซึ่งส่งผลกระทบต่อประชากร 10 เปอร์เซ็นต์ -15 เปอร์เซ็นต์ มีความเกี่ยวข้องกับภาวะแทรกซ้อนต่างๆ เช่น โรคหัวใจและหลอดเลือด ความอ่อนแอ การติดเชื้อ ความผิดปกติของกล้ามเนื้อและกระดูก และการแก่ก่อนวัยอันควร ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรีย จำนวน การกระจาย โครงสร้าง และหน้าที่ เนื่องจากการสร้างไบโอเจเนซิสของไมโตคอนเดรีย พลังงานชีวภาพ และเครือข่ายไมโตคอนเดรียแบบไดนามิกโดยตรงหรือโดยอ้อมควบคุมการทำงานของเซลล์ภายในและนอกเซลล์จำนวนมาก ไมโทคอนเดรียจึงกลายเป็นเป้าหมายที่สำคัญสำหรับการแทรกแซงที่มีเป้าหมายในการป้องกันหรือปรับปรุงการรักษาภาวะแทรกซ้อนใน CKD (โรคไตเรื้อรัง). ในการทบทวนนี้ เราหารือถึงบทบาทที่เป็นไปได้ของสารประกอบอาหารที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพและการออกกำลังกายในการปรับการทำงานของไมโตคอนเดรียที่ถูกรบกวนในสภาพแวดล้อมของยูเรเมีย

คีย์เวิร์ด

โรคไตเรื้อรัง, การออกกำลังกาย, การทำงานของไมโตคอนเดรีย, โภชนาการ

Cistanche-kidney

Cistanche-ไต

1|การแนะนำ

นอกเหนือจากหน้าที่การเผาผลาญที่สำคัญ (การผลิต ATP และการสร้างความร้อน) ไมโตคอนเดรียยังเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณภายในเซลล์ การสังเคราะห์ชีวโมเลกุลที่สำคัญ โปรแกรมการตายของเซลล์ (การตายของเซลล์) และกระบวนการของเซลล์อื่นๆ เพื่อจุดประสงค์นี้ ไมโทคอนเดรียถูกควบคุมโดยชุดของกลไกการควบคุมคุณภาพแบบปรับได้ที่ปรับจำนวนไมโตคอนเดรียให้เหมาะสม (กำเนิดไบโอเจเนซิสของไมโตคอนเดรีย MB) การกระจาย และการทำงาน กลไกการควบคุมเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์โปรตีนที่เข้ารหัสโดยนิวเคลียสและถูกควบคุมอย่างเข้มงวดโดยเส้นทางการส่งสัญญาณภายในและนอกเซลล์

ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียเกี่ยวข้องกับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้นและความผิดปกติของการเผาผลาญ และอาจผ่านกลไกเหล่านี้และกลไกเพิ่มเติมที่นำไปสู่พยาธิสรีรวิทยาของโรคที่ทำให้ร่างกายทรุดโทรมเรื้อรัง เช่นโรคไตเรื้อรัง(ซีเคดี). การศึกษาแสดงให้เห็นผลกระทบจำเพาะของไมโตคอนเดรียของสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพและการออกกำลังกาย อย่างไรก็ตาม ผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นจากการแทรกแซงดังกล่าวต่อความผิดปกติของไมโตคอนเดรียใน CKD ยังได้รับความสนใจเพียงเล็กน้อย ในการทบทวนนี้ เราหารือเกี่ยวกับความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในบริบทของ CKD และนำเสนอกลยุทธ์การรักษาที่เป็นไปได้โดยใช้สารออกฤทธิ์ทางชีวภาพและการออกกำลังกายเพื่อปรับการทำงานของไมโตคอนเดรียที่สามารถลดภาวะแทรกซ้อนและปรับปรุงสุขภาพและคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย CKD

2|สรีรวิทยาของไมโตคอนเดรีย

เยื่อหุ้มทั้งสองชั้นนอกและชั้นในของไมโตคอนเดรีย ก่อตัวเป็นน้ำสองส่วน คือ เมทริกซ์ และปริภูมิระหว่างเมมเบรน เยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียชั้นในประกอบด้วยเอ็นไซม์เชิงซ้อนของระบบออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชั่น (OXPHOS) ระบบเมตาบอลิซึมที่เกี่ยวข้องกับการสลายตัวของกลูโคสและกรดไขมัน เช่น วงจร Krebs และ ‐oxidation นั้นอยู่ภายในเมทริกซ์ของไมโตคอนเดรีย6 แม้ว่าไมโตคอนเดรียจะถูกปิดล้อมอยู่ภายในเยื่อหุ้มและถูกกำหนดให้เป็นออร์แกเนลล์แบบแยกเดี่ยว พวกมันไม่ควรเป็น ถือว่าเป็นเอนทิตีเดี่ยว แต่เป็นการพันกันของเมมเบรนแบบไดนามิกและเชื่อมต่อถึงกันซึ่งก่อตัวเป็นเครือข่ายไมโตคอนเดรีย การหลอมรวมและการแตกตัวของไมโตคอนเดรียเป็นเหตุการณ์ต่อเนื่องที่นำไปสู่การแตกแขนงแบบไดนามิกของเครือข่ายไมโตคอนเดรียนี้ นอกจากนิวเคลียสแล้ว ไมโทคอนเดรียยังเป็นออร์แกเนลล์เพียงออร์แกเนลล์เดียวที่มีสารพันธุกรรม นั่นคือ DNA ของไมโตคอนเดรีย (mtDNA) ซึ่งเป็นโมเลกุลทรงกลมแบบสองสายที่มีขนาดประมาณ 16.5 kb ซึ่งมี 37 ยีนที่เข้ารหัสสำหรับ 13 ยูนิตย่อยของ OXPHOS complex ยกเว้นคอมเพล็กซ์ II mtDNA ยังเข้ารหัส RNA การถ่ายโอน 22 ตัวและ RNA ไรโบโซมสองตัว แม้ว่าไมโตคอนเดรียจะมี DNA ของตัวเอง แต่ mtDNA ที่มีขนาดเล็กทำให้ไมโตคอนเดรียขึ้นอยู่กับจีโนมนิวเคลียร์ของเซลล์เจ้าบ้านอย่างมาก อันที่จริง กลไกของจีโนมไมโตคอนเดรียไม่ได้ควบคุมโปรตีโอมของออร์แกเนลล์โดยลำพัง เนื่องจากจีโนมนิวเคลียร์เข้ารหัสโปรตีนไมโตคอนเดรียส่วนใหญ่ทั้งหมด (มากถึง ~103) ที่รวมอยู่ในไมโตคอนเดรีย ลักษณะที่ไม่รู้จักก่อนหน้านี้ของการแสดงออก หน้าที่ และการควบคุมของยีนยลบ่งชี้ว่าการถอดรหัสและโปรตีโอมของไมโตคอนเดรียนั้นซับซ้อนกว่าที่เคยคิดไว้มาก

Treat Kidney disease--Cistanche acteoside

2.1|การสร้างชีวภาพของไมโตคอนเดรีย

การก่อตัวของไมโตคอนเดรียใหม่ได้รับอิทธิพลจากความเครียดจากสิ่งแวดล้อม เช่น การออกกำลังกาย ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การขาดออกซิเจน ฮอร์โมน การอักเสบ การจำกัดแคลอรี่ และการแบ่งตัว/ความแตกต่างของเซลล์ Mitochondrial biogenesis เกี่ยวข้องกับการจำลองแบบที่ประสานกันและการถอดรหัสของ mtDNA และปัจจัยที่ได้จากนิวเคลียร์หลายตัว2 ปัจจัยที่สำคัญที่สุดบางส่วนที่เกี่ยวข้องกับ MB แสดงไว้ในรูปที่ 1 Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)‐ cactivator 1 (PGC-1 ) ทำหน้าที่ เป็นตัวควบคุมหลักของ MB และตอบสนองต่อสภาวะทางสรีรวิทยา (เช่น การออกกำลังกายและการจำกัดแคลอรี่) และสภาวะทางพยาธิวิทยา (เช่น ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบ) PGC-1 ตั้งอยู่ในไซโตพลาสซึมและย้ายตามฟอสโฟรีเลชั่น—โดยไคเนสโปรตีนที่กระตุ้นด้วย AMP (AMPK), เซอร์ทูอิน-1 (SIRT-1), โปรตีนจับกับองค์ประกอบที่ตอบสนองต่อ PPAR- และแคมป์ (CREB) ไปยังนิวเคลียสโดยที่ มันมีปฏิสัมพันธ์กับปัจจัยการถอดรหัสอื่น ๆ เช่นปัจจัยทางเดินหายใจนิวเคลียร์ (Nrf-1), Nrf-2 และปัจจัยการถอดรหัส A mitochondrial (TFAM) ซึ่งจะช่วยเสริมกิจกรรมของพวกเขา PGC-1 ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดรหัสอื่น ใช้โครงสร้างและหน้าที่ของโมเลกุลที่คล้ายคลึงกันกับ PGC-1 รวมถึงการผูกกับตัวรับนิวเคลียร์และการกระตุ้นการถอดรหัส และยังควบคุม MB ผ่านกลไกที่ใช้ร่วมกันกับ PGC-1 เช่น การกระตุ้น Nrf-1.2 ปัจจัยทางเดินหายใจนิวเคลียร์ (Nrf-1/ Nrf-2) สัมพันธ์กับการแสดงออกของโปรตีนไมโตคอนเดรียหลายชนิด เช่น โปรตีนเชิงซ้อน OXPHOS เอ็นไซม์ของการสังเคราะห์ haeme และโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการนำเข้าไมโตคอนเดรียของหน่วยย่อยที่เข้ารหัสด้วยนิวเคลียร์[1] การถอดรหัส Nrf-1 ยังควบคุมโดย PPAR- ในกล้ามเนื้อของหนูที่ออกกำลังกาย ซึ่งเป็นกลไกที่เพิ่ม MB ผ่านการควบคุมโปรตีนไคเนสที่กระตุ้นด้วย AMP (AMPK) และ Nrf-1/Nrf-2 ที่รวมผลกระทบต่อยีนนิวเคลียร์ของ MB ด้วยการส่งเสริมการจำลองแบบและการถอดความ TFAM โปรตีนชนิดหลังเป็นโปรตีนมัลติฟังก์ชั่นที่เป็นของโปรตีนกลุ่มที่มีความคล่องตัวสูง (HMG) ที่มีลักษณะเฉพาะด้วยความสามารถในการงอ ห่อ และคลาย mtDNA โดยไม่มีความจำเพาะของลำดับ แต่มีปฏิสัมพันธ์พิเศษกับบางภูมิภาคที่ระบุ

โปรตีนต้านเนื้องอก p53 เป็นที่รู้จักกันในชื่อ "ผู้พิทักษ์ของจีโนมไมโตคอนเดรีย" และมีความสามารถในการปรับการแสดงออกของยีนไมโตคอนเดรียและนิวเคลียส 25,26 ความเครียดจากการเผาผลาญส่งผลให้เกิดการกระตุ้น p53 โดยตัวปรับหลัก PGC-1 และทริกเกอร์ การจับกุมวัฏจักรเซลล์ การกวาดล้างสปีชีส์ออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS) หรือการตายของเซลล์

2.2|พลังงานชีวภาพ

กิจกรรมพลังงานชีวภาพเกี่ยวข้องกับกระบวนการของ OXPHOS ที่เกิดขึ้นในการบุกรุกของ cristae ของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียชั้นใน โดยที่ nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) ลดลงและ FADH2 pro[1]duced ใน mitochondrial matrix จากวัฏจักร Krebs จะส่งอิเล็กตรอนไปยังห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอน คอมเพล็กซ์ I- V โปรตอนปั๊ม (คอมเพล็กซ์ I, III และ IV) ปล่อยโปรตอนเข้าไปในช่องว่างของเยื่อหุ้มเซลล์สำหรับการสังเคราะห์อะดีโนซีน 5′-ไตรฟอสเฟต (ATP) ซึ่งเป็นแหล่งพลังงานหลักของเซลล์ ผ่านฟอสโฟรีเลชันของ ADP โดย ATP สังเคราะห์ ส่วนประกอบเหล่านี้ทำงานควบคู่ไปกับโปรตีน uncoupling (UCP) ที่กระจายความร้อนที่สร้างขึ้นสำหรับเทอร์โมเจเนซิส ในระหว่างการถ่ายโอนอิเล็กตรอน คอมเพล็กซ์ทางเดินหายใจบางส่วนจะรั่วอิเล็กตรอนไปยังออกซิเจน ทำให้เกิดซูเปอร์ออกไซด์แอนไอออน (O2 •) ด้วยเหตุนี้ ไมโตคอนเดรียจึงเป็นแหล่งสำคัญของการผลิต ROS ซึ่งเป็นกระบวนการที่หลีกเลี่ยงไม่ได้ อย่างไรก็ตาม เมื่อมีความผิดปกติของพลังงานชีวภาพ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันจะเพิ่มขึ้น

เครือข่ายไมโตคอนเดรียมีไดนามิกสูงและตอบสนองต่อการรบกวนของเซลล์ กระบวนการฟิวชันและฟิชชันของไมโตคอนเดรียที่กำลังดำเนินอยู่จะควบคุมสถาปัตยกรรมของไมโตคอนเดรีย Mitochondrial 1 (Mfn1), mitochondrial fission factor (Mff) และโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับ dynamin 1 (Drp1) มีหน้าที่ในการเกิด mitochondrial fission การเปลี่ยนแปลงของสถาปัตยกรรมยลสัมพันธ์กับความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย ซึ่งสัมพันธ์กับโรคต่างๆ ซึ่งรวมถึง CKD และมีส่วนทำให้เกิดกระบวนการทางพยาธิวิทยาหลายอย่างในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง

Cistanche-kidney

Cistanche-ไต

3|ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในโรคไต

ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียเป็นลักษณะเด่นของทั้ง CKD และเฉียบพลันอาการบาดเจ็บที่ไต(AKI)37 และเกี่ยวข้องกับกระบวนการต่าง ๆ รวมถึงการสร้างชีวภาพ พลังงานชีวภาพ สัณฐานวิทยา และการย่อยสลาย นอกจากนี้ CKD ยังสัมพันธ์กับการลดลงของการแสดงออกของ Nrf-1, PGC1‐ เช่นเดียวกับการสะกด TFAM, cytochrome C oxidase subunit 6C (COX6C) และ cytochrome C oxidase subunit 7C (COX7C) และระบบทางเดินหายใจของยล

ใน CKD ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียเป็นสาเหตุหลักที่ทำให้เกิดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เกี่ยวข้องกับภาวะแทรกซ้อนจากยูเรมิกหลายอย่าง รวมถึงการอักเสบและความเสียหายของหลอดเลือดที่ส่งเสริมโรคหัวใจและหลอดเลือดและการแก่ก่อนวัย40 นอกจากนี้ยังมีการลดจำนวนสำเนา mtDNA ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีคุณค่าสำหรับไมโตคอนเดรีย การแตกในโรคไต การสูญเสียศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียและการผลิต ATP ที่ลดลงใน CKD และการอักเสบและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน กลับดูเหมือนจะส่งเสริมความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย ในระหว่างการดูถูกสารออกซิแดนท์ การทำงานของไมโต[1] chondrial หลายอย่างได้รับผลกระทบ รวมถึงการซึมผ่านที่เพิ่มขึ้นของรูพรุนการเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรียที่นำไปสู่การเปลี่ยนขั้วของเยื่อหุ้มเซลล์ การยับยั้งการขนส่งอิเล็กตรอน การผลิตสารออกซิไดซ์ที่เพิ่มขึ้น และกิจกรรมทางเดินหายใจต่ำ ระดับ ATP ภายในเซลล์ที่ลดลง การเปลี่ยนแปลงในศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรีย (Δψm) และกระตุ้นการปลดปล่อยไซโตโครม C (Cyt C) ไปยังไซโตพลาสซึมที่อาจส่งผลให้เกิดการกระตุ้นของแคสเปส ส่งผลให้เซลล์ตายได้

สมมติฐานอีกประการหนึ่งคือความผิดปกติของไมโตคอนเดรียใน CKD เกี่ยวข้องกับการดัดแปลงระบบไหลเวียนโลหิต เนื่องจากความต้องการออกซิเจนที่ไม่ตรงกันกับภาวะขาดออกซิเจนและการกระตุ้นปัจจัยกระตุ้นการขาดออกซิเจน 1 (HIF-1) ซึ่งช่วยลดการใช้ออกซิเจนในไมโตคอนเดรียและการผลิตซูเปอร์ออกไซด์ และเพิ่มความหนาแน่นของปริมาตรของไมโตคอนเดรีย ยิ่งไปกว่านั้น uraemic toxin indoxyl sulfate ที่เกิดจาก microbiota ในลำไส้ยังลดการแสดงออกของ PGC-1 และเพิ่ม autophagy ในกล้ามเนื้อโครงร่าง ประการสุดท้าย เนื่องจากการขาดแร่ธาตุที่จำเป็นสามารถเร่งการสลายตัวของไมโตคอนเดรีย การขาดธาตุเหล็กจึงเป็นเรื่องที่พบได้บ่อยและมีความสำคัญทางคลินิกใน CKD

นำมารวมกัน,การอักเสบการผลิต ROS ที่เพิ่มขึ้น สารพิษจากยูเรมิก และภาวะขาดออกซิเจนอาจเพียงอย่างเดียวหรือในคอนเสิร์ตก็มีบทบาทในความผิดปกติของไมโตคอนเดรียในยูเรเมีย แม้ว่ากลไกที่อยู่เบื้องหลังส่วนใหญ่ยังไม่ทราบแน่ชัด แต่ก็คิดว่าจะเกี่ยวข้องกับกระบวนการชราภาพและการเกิดโรคของโรคเรื้อรังหลายชนิด ดังนั้นความผิดปกติของไมโตคอนเดรียจึงอาจมีบทบาทสำคัญในการเกิดโรคของ CKD Nephrons อุดมไปด้วยไมโทคอนเดรีย และ OXPHOS ของกรดไขมัน ‐ ออกซิเดชันเป็นแหล่งหลักของการผลิตเอทีพี อาการบาดเจ็บเดิมอาจกระตุ้นการเผาผลาญของไมโตคอนเดรียที่เปลี่ยนแปลงซึ่งเกี่ยวข้องกับความไม่สมดุลของรีดอกซ์ซึ่งนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในพลังงานชีวภาพและความก้าวหน้าของ CKD เนื่องจากกระบวนการของไตการเสื่อมสภาพจากความผิดปกติของไมโตคอนเดรียยังคงเป็นสิ่งที่เข้าใจยาก การศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับชีววิทยาของยลและพยาธิสรีรวิทยาได้รับการรับประกันสำหรับการค้นพบการรักษาที่มีประสิทธิภาพในโรคไต ด้านล่างนี้ เรานำเสนอหลักฐานว่าการออกกำลังกายและสารประกอบออกฤทธิ์ทางชีวภาพมีศักยภาพในการปรับการทำงานของไมโต[1]คอนเดรียใน CKD

4|กลยุทธ์ทางโภชนาการที่กำหนดเป้าหมายการเปลี่ยนแปลงของไมโตคอนเดรียใน CKD

เนื่องจากไมโตคอนเดรียที่ทำหน้าที่ผิดปกติมีส่วนทำให้การผลิต ROS เพิ่มขึ้น จึงอาจเป็นเป้าหมายที่เหมาะสมสำหรับสารประกอบออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่มีคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระ ที่จริงแล้ว สารต้านอนุมูลอิสระในอาหาร เช่น วิตามินซี กรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงซ้อน (PUFA) เควอซิทิน เรสเวอราทรอล และเคอร์คูมิน อาจลดความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันของไมโตคอนเดรีย แม้ว่าจะเป็นไปได้ว่าสารอาหารเหล่านี้อาจช่วยปรับปรุงการทำงานของไมโตคอนเดรียใน CKD ได้ แต่ก็มีการศึกษาทดลองเพียงไม่กี่ครั้งเท่านั้น ในการทบทวนนี้ เราได้ค้นหาวรรณกรรมเกี่ยวกับแนวทางการรักษาโดยใช้สารประกอบออกฤทธิ์ทางชีวภาพเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานของไมโตคอนเดรียและบทบาทในการป้องกันภาวะแทรกซ้อนจากยูเรเมีย ดูรูปที่ 2

เรสเวอราทรอลสารประกอบโพลีฟีนอลตามธรรมชาติที่พบในองุ่น เบอร์รี่ และไวน์แดง แสดงให้เห็นว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับ MB ผ่านกลไกที่ขึ้นกับ sirtuin-1 และเพิ่มกิจกรรมที่ซับซ้อน I Lagouge et al (2006) แสดงให้เห็นว่าหนูทดลอง C57BI/6J ที่รักษาด้วย resveratrol นำเสนอการเหนี่ยวนำของกิจกรรม PGC-1 โดยการขจัดอะซิทิเลชันที่เป็นสื่อกลางด้วย SIRT1 และการแสดงออกของ Nrf-1 และ TFAM ก็ถูกกระตุ้นด้วยเช่นกัน ในหนูที่ได้รับ nephrectomized 5 ใน 6 ตัว resveratrol ช่วยปรับปรุงการทำงานของไมโตคอนเดรียตามที่ระบุโดยการเพิ่มขึ้นของปริมาณ ATP และการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของโปรตีนในสายโซ่ขนส่งอิเล็กตรอนในไมโตคอนเดรีย และลดระดับ ROS และกิจกรรมเชิงซ้อน I และกิจกรรมเชิงซ้อน III แม้ว่าสารที่ส่งผลต่อการสร้างไมโตคอนเดรียและการปรับ NAD เช่น เรสเวอราทรอล ยังคงรักษาสัญญาในการรักษาภาวะแทรกซ้อนใน CKD ได้ การแปลทางคลินิกของยาเหล่านี้ยังรอการตรวจสอบเพิ่มเติม

เควอซิทินสารประกอบ senolytic60 ที่พบในผักใบเขียว เคเปอร์ หัวหอม แอปเปิ้ล เบอร์รี่ มะเขือเทศ และบร็อคโคลี่ แสดงให้เห็นว่าสามารถกระตุ้นการจำลอง PGC-1, mtDNA และ cyt C61 แม้ว่าเควอซิทินอาจมีประโยชน์ต่อหัวใจโดยการเพิ่มการแสดงออกของ PGC-1 และเครื่องหมายที่เกี่ยวข้องกับความจุพลังงานชีวภาพ ผลของฟลาโวนอยด์นี้ยังไม่ได้รับการทดสอบในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง ที่น่าสนใจคือ quercetin ลดการกลายเป็นปูนในหลอดเลือดโดยการลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและป้องกันเหตุการณ์การแตกตัวของไมโตคอนเดรียในแบบจำลองหนู CKD ที่อุดมด้วยอาหารที่มีอะดีนีนและในหลอดทดลองในเซลล์กล้ามเนื้อเรียบ62 เนื่องจากการเกิดปูนในหลอดเลือดเป็นลักษณะทั่วไปของฟีโนไทป์ของยูเรียและทำนาย อัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด quercetin อาจเป็น an

สารประกอบที่น่าสนใจเพื่อศึกษาต่อใน CKD

เคอร์คูมินเป็นโพลีฟีนอลที่พบในเหง้าของขมิ้นชัน นิยมใช้เป็นเครื่องเทศ ในสัตว์ทดลองของ CKD เคอร์คูมินช่วยป้องกันความผิดปกติของไมโตคอนเดรียและลดการใช้ออกซิเจนโดยลดการผลิต ROS อย่างไรก็ตาม, มีรายงานว่า curcumin ค่อนข้างยากที่จะศึกษา เนื่องจากมีการสลายตัวอย่างรวดเร็ว ในร่างกาย และมีการดูดซึมต่ำมาก. เคอร์คูมิน เช่นเดียวกับโพลีฟีนอลอื่นๆ กระตุ้น Nrf-2 และกระตุ้นการตอบสนองของสารต้านอนุมูลอิสระ แม้ว่าความรู้เกี่ยวกับกิจกรรมระดับโมเลกุลที่แน่นอนของโพลีฟีนอลนี้มีจำกัด แต่ก็มีการศึกษาเกี่ยวกับมะเร็งอย่างละเอียดถี่ถ้วน อย่างไรก็ตาม ในแบบจำลองหนูทดลองของ CKD พบว่าเคอร์คูมินอาจมีผลดีโดยการลดการอักเสบและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันผ่านการปรับเพิ่ม Nrf-2 หากสิ่งนี้เป็นจริงใน CKD ก็จะต้องได้รับการจัดตั้งขึ้น

แอนโธไซยานิดินคือโพลีฟีนอลที่พบในบลูเบอร์รี่ องุ่นแดงและดำ แครนเบอร์รี่ ราสเบอร์รี่ แบล็กเบอร์รี่ กะหล่ำปลีแดง หอมแดง และมะเขือยาว กลไกการออกฤทธิ์ของแอนโธไซยานินเกี่ยวข้องกับศักย์รีดอกซ์ที่ช่วยให้มันทำหน้าที่เป็นตัวรับอิเล็กตรอนระหว่างคอมเพล็กซ์ I ของระบบขนส่งอิเล็กตรอนไมโตคอนเดรียและเซลล์ซี ถึงแม้ว่าแอนโธไซยานินจะดูเหมือนเป็นตัวรับอิเล็กตรอนในปฏิกิริยาออกซิเดชัน I-mediated ที่ซับซ้อนของ NADH และ ให้การป้องกันโรคหัวใจ 70 ผลของโพลีฟีนอลนี้ยังไม่ได้รับการทดสอบในบริบทของ CKD อย่างไรก็ตาม การใช้แบบจำลอง CKD ที่เกิดจากอะดีนีนในหนูเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่าการให้สารแอนโธไซยานินลดผลกระทบของ CKD ที่เกิดจากอะดีนีน กลไกพื้นฐานของผลในเชิงบวกของแอนโธไซยานินในหนูทดลองนี้ได้รับการแนะนำโดยทำหน้าที่เป็นศัตรูต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและโดยลดการตอบสนองต่อการอักเสบ แอนโธไซยานินจึงอาจเป็นสารอาหารเสริมที่มีศักยภาพในการพิจารณาการรักษาโรคไตเรื้อรัง

อีพิกัลโลคาเทชิน-3-แกลเลต (EGCG)เป็นสารประกอบโพลีฟีนอลที่มีอยู่ในชาเขียว (Camellia sinensis Theaceae) ที่อาจปรับการทำงานของไมโตคอนเดรียและควบคุมพลังงานชีวภาพ อย่างไรก็ตาม ผลกระทบที่แน่นอนของ EGCG ของคาเทชิน เช่น การกระตุ้น MB นั้นยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่การศึกษาได้ตั้งข้อสังเกตว่ามันทำหน้าที่เป็นสารต้านอนุมูลอิสระที่มีประสิทธิภาพและสารกำจัดศัตรูพืช ROS แม้ว่าหลักฐานจำนวนมากจะสนับสนุนประสิทธิภาพของ EGCG ในฐานะสารต้านอนุมูลอิสระในหลอดทดลอง แต่หลักฐานสำหรับผลกระทบในร่างกายก็ยังขาดอยู่โอเมก้า-3, กรดไขมันไม่อิ่มตัวเชิงซ้อน (PUFA, มีมากในน้ำมันปลา, ทำหน้าที่ต้านการเกิดลิ่มเลือดอุดตัน, ต้านการแข็งตัวของเลือด, และต้านการอักเสบ กรดไขมันเหล่านี้คือลิแกนด์ PPAR และเพิ่มการแสดงออกของ PGC-1 , TFAM และ cyt C , ศักยภาพของเมมเบรน และ ATP ระดับในไมโตคอนเดรีย Taneda et al แสดงให้เห็นว่าเซลล์เยื่อบุผิวท่อของหนูที่ได้รับการบำบัดในหลอดทดลองและในร่างกายด้วยกรด eicosapentaenoic (EPA) นำเสนอการตายของเซลล์ไมโตคอนเดรียที่ลดลงโดยการป้องกันการปล่อย cyt C ไปที่ cytosol และสามารถลดการกระตุ้น caspase-9 ซึ่งเป็นเครื่องหมายของการตายของเซลล์ไมโตคอนเดรีย Laila et al ได้ศึกษาผลกระทบของ n3-PUFA ในขนาดสูง (3.9 กรัม/วัน) เป็นเวลา 4 เดือนต่อไมโตคอนเดรียจากการตัดชิ้นเนื้อของกล้ามเนื้อบริเวณกว้างใหญ่ในผู้สูงอายุ ไม่มีการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญในอัตราการหายใจของยลของกล้ามเนื้อ แต่ผลลัพธ์ชี้ไปที่ การลดการผลิต ROS มีงานวิจัยขนาดเล็กเพียงไม่กี่ชิ้นที่ตรวจสอบผลประโยชน์ที่เป็นไปได้ของ PUFA ใน CKD ผลของอาหารเสริมโอเมก้า 3 ของทั้งโอเมก้า-6 และโอเมก้า-9 เมื่อเทียบกับการเสริมยาหลอก ได้แสดงให้เห็นการปรับปรุงที่สำคัญของอาการคันใน CKD

Coumestrolเป็นโพลีฟีนอลที่มีคุณสมบัติเอสโตรเจนที่พบในถั่วงอกดิบ โคลเวอร์แดง อัลฟัลฟา ถั่วเหลือง พืชตระกูลถั่ว กะหล่ำดาว และผักโขม สารออกฤทธิ์ทางชีวภาพนี้อาจกระตุ้นผลต้านมะเร็งโดยส่งผลกระทบต่อความสามารถในการมีชีวิตและการทำงานของไมโตคอนเดรีย และกระตุ้นการตายของเซลล์โดยการยับยั้ง PI3K/AKT และการกระตุ้น MAPK (ERK1/2 และ JNK) ที่น่าสนใจคือ coumestrol แสดงเพื่อกระตุ้น SIRT-1 และด้วยเหตุนี้จึงเริ่มต้น MB ในเซลล์กล้ามเนื้อโครงร่างของเมาส์ที่เพาะเลี้ยง การใช้เซลล์มะเร็งท่อน้ำดีในรกของมนุษย์ แสดงให้เห็นเมื่อเร็วๆ นี้ว่า coumestrol กระตุ้นผล apoptotic ในเซลล์เหล่านี้โดยควบคุมการส่งสัญญาณของเซลล์และการทำงานของไมโตคอนเดรียโดยหลักโดยการกระตุ้นการผลิต ROS อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการศึกษาผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง

วิตามินซี(กรดแอสคอร์บิก) เป็นวิตามินที่ละลายน้ำได้ในผักและผลไม้หลายชนิด เช่น ฝรั่ง พริกหวานสีแดง กีวี มะนาว ส้ม และเกรปฟรุต แบบจำลองในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าวิตามินซีปรับการทำงานของไมโตคอนเดรียโดยการลด Ca^{2 บวก}การสร้างโอเวอร์โหลดและ ROS และโดยการเปิดใช้งานช่องโพแทสเซียมที่ไวต่อ mitochondrial ATP (ช่อง mitoKATP); สิ่งนี้นำไปสู่ศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียที่เสถียรมากขึ้น อย่างไรก็ตาม เท่าที่ทราบ ยังไม่มีการศึกษาใดที่ทดสอบว่าการเสริมวิตามินซีช่วยเสริมการทำงานของไมโตคอนเดรีย

เมื่อนำมารวมกัน เนื่องจากสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพทางโภชนาการเหล่านี้อาจส่งผลต่อ MB การตรวจสอบเพิ่มเติมในการทดลองทางคลินิกที่มีการควบคุมจึงควรที่จะสำรวจศักยภาพของสารออกฤทธิ์ทางชีวภาพในการป้องกันและรักษาฟีโนไทป์ของยูเรเมีย

5|การออกกำลังกายและการทำงานของไมโตคอนเดรียใน CKD

การออกกำลังกายในระดับต่ำและการลดมวลกล้ามเนื้อโครงร่างในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังมีความเกี่ยวข้องกับ sarcopenia และมีความเสี่ยงสูงที่จะเสียชีวิตก่อนวัยอันควร งานวิจัยหลายชิ้นแสดงให้เห็นถึงความสำคัญของการออกกำลังกายเป็นประจำเพื่อป้องกันการสูญเสียกล้ามเนื้อ เพิ่มความสามารถในการออกกำลังกาย และปรับปรุงคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง นอกจากนี้ การออกกำลังกายยังช่วยฟื้นฟูการหมุนเวียนของไมโตคอนเดรียและส่งเสริมการสร้างไมโตคอนเดรียที่ดีต่อสุขภาพซึ่งช่วยรักษากล้ามเนื้อ

ในความเป็นจริง การเปลี่ยนแปลงเมตาบอลิซึมของยลของกล้ามเนื้ออาจเกิดขึ้นในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังที่รักษาสมรรถภาพทางกายและการจับคู่พลังงานไว้ (เช่น ประสิทธิภาพของไมโตคอนเดรีย) ซึ่งบ่งชี้ว่าเมแทบอลิซึมของไมโตคอนเดรียที่เปลี่ยนแปลงใน CKD อาจมีความสำคัญมากกว่าความแตกต่างในกิจกรรมทางกายต่อตนเอง ถึงกระนั้น การศึกษาอื่น ๆ แสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงในการทำงานของไมโตคอนเดรียและการสร้างชีวภาพ ตลอดจนการทำงานของกล้ามเนื้อโครงร่าง อาจสามารถฟื้นฟูได้ด้วยการออกกำลังกายใน CKD แม้ว่ากลไกที่แน่นอนจะยังไม่ชัดเจน ในขณะที่การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าการรักษามวลกล้ามเนื้อโครงร่างและการทำงานของ CKD อาจเกิดขึ้นโดยไม่คำนึงถึงประเภทของการออกกำลังกาย แต่มีการศึกษาเพียงไม่กี่ชิ้นที่ตรวจสอบการทำงานของไมโตคอนเดรียในการตอบสนองต่อการแทรกแซงการออกกำลังกายใน CKD (มนุษย์หรือสัตว์)

ในการศึกษาในสัตว์ทดลอง สัตว์ฟันแทะที่มีภาวะไตวายที่เข้าร่วมในโปรโตคอลการออกกำลังกาย (ว่ายน้ำหรือวิ่งล้อ) รักษากิจกรรมการสังเคราะห์ซิเตรต (ใช้เป็นการวัดความหนาแน่นของไมโตคอนเดรียทางอ้อม) ในระหว่างการพัฒนาของโรค และดูเหมือนว่าจะป้องกันไม่ให้กล้ามเนื้อโครงร่างเสื่อมสภาพตามที่คาดไว้ ดังนั้นการรักษาสุขภาพของกล้ามเนื้อโครงร่างจึงส่งเสริมสุขภาพที่ดีโดยทั่วไป การให้เหตุผลแนวนี้เพิ่งได้รับการสนับสนุนโดยการศึกษาวิจัยอาการบาดเจ็บที่ไตในรูปแบบเมาส์ที่แสดง PGC-1 มากเกินไปในลักษณะเฉพาะของกล้ามเนื้อ ผู้เขียนนำเสนอหลักฐานสำหรับบทบาทในการป้องกันไตของ myokine irisin และแนะนำว่าการไขว้กันของกล้ามเนื้อและไตสามารถยับยั้งได้ไตการเกิดพังผืดและการตั้งโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่ระหว่างโรคไต

ตรงกันข้ามกับการศึกษาโดย Kiuchi et al ในผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรัง การศึกษาล่าสุดที่ศึกษาผลของการฝึกช่วงเวลาความเข้มสูง (HIIT) 8 สัปดาห์ (ร้อยละ 85 VO2max) ในรูปแบบหนูของ CKD ระยะเริ่มแรกพบว่าลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ความเสียหายที่เกิดจากการเกิดออกซิเดชันและการอักเสบในไต.ที่น่าสนใจ HIIT พิสูจน์แล้วว่าเหนือกว่าทั้งการออกกำลังกายแบบความเข้มข้นต่ำ (45 เปอร์เซ็นต์ -50 เปอร์เซ็นต์ VO2max) และพฤติกรรมอยู่ประจำในการตอบโต้ความเสียหายของไตผลประโยชน์นี้แสดงให้เห็นว่าขึ้นอยู่กับการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับกิจกรรมของเอนไซม์ต้านอนุมูลอิสระและการอักเสบที่เพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตาม ตามความรู้ของเรา ไม่มีการศึกษาการแทรกแซงแบบผสมผสานหรือแบบ HIIT ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังที่ตรวจการทำงานของไมโตคอนเดรียหรือเครื่องหมายของความสามารถในการออกซิเดชันของไมโตคอนเดรียในกล้ามเนื้อโครงร่างหรือเนื้อเยื่ออื่นๆ

แม้ว่าการศึกษาทางคลินิกเกี่ยวกับผลกระทบของการออกกำลังกายต่อการทำงานของไมโตคอนเดรียในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังจะหายาก แต่ด้านล่างเราจะพูดถึงการศึกษาบางอย่างในผู้ป่วยเหล่านี้ Balakrishnan et al สังเกตว่าผู้ป่วยที่มี CKD ปานกลางถึงรุนแรง สุ่มเป็น 12 สัปดาห์ของการฝึกความต้านทานหรือกิจกรรมการควบคุม แสดงจำนวนสำเนา mtDNA ที่เพิ่มขึ้นหลังการออกกำลังกาย การออกกำลังกายแบบแอโรบิก เช่น การฝึกเป็นรอบในช่วงระยะเวลา 6 เดือน อาจปรับปรุงการสร้างหลอดเลือดของกล้ามเนื้อน่อง เพิ่ม VO2max และเพิ่มความทนทานต่อการออกกำลังกาย และในการศึกษาหนึ่ง ผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังปรับปรุงค่าสูงสุดของ VO2 ขึ้น 50 เปอร์เซ็นต์ ‐70 เปอร์เซ็นต์ อย่างไรก็ตาม ความหนาแน่นของไมโตคอนเดรียเชื่อมโยงโดยตรงกับความฟิตของระบบหัวใจและหลอดเลือดที่วัดโดย VO2 peak/max หรือไม่ แม้ว่า MB ที่เพิ่มขึ้นและความหนาแน่นของไมโตคอนเดรียจะเป็นที่รู้จักกันดีในการปรับให้เข้ากับการออกกำลังกายแบบใช้ความอดทน การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้ในผู้ป่วยที่มี CKD ปานกลางถึงรุนแรงได้ตรวจสอบผลของการจำกัดแคลอรี่ การออกกำลังกายแบบแอโรบิก (ลู่วิ่งไฟฟ้า ลู่วิ่งรูปวงรี ครอสเทรนเนอร์ Nu-Step และจักรยานแบบนอนนิ่ง) หรือการผสมผสานของการแทรกแซงระหว่าง ระยะเวลา 4 เดือน. ทุกกลุ่มแสดงความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่ลดลงแม้ว่าการแทรกแซงร่วมกัน (การรับประทานอาหารและการออกกำลังกาย) ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพมากที่สุด การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นว่าการแทรกแซงดังกล่าวสามารถปรับปรุงความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย

การฝึกความต้านทานแบบผสมผสานและแบบแอโรบิก การฝึกพร้อมกัน และการฝึกแบบช่วงเวลาที่มีความเข้มข้นสูง (HIIT) ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาได้รับความสนใจอย่างมากและมีการเชื่อมโยงอย่างมากกับการปรับปรุงการทำงานของไมโตคอนเดรียและการสร้างชีวภาพ แม้ว่าการศึกษาแบบมีการแทรกแซง/การฝึกอบรม HIIT ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังจะมีจำกัด แต่การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้บ่งชี้ว่าการฝึกแบบผสมผสานมีผลดีในผู้ป่วยโรคไตไตเรื้อรังที่ไม่ได้ฟอกไต เมื่อเทียบกับการฝึกแบบแอโรบิกแบบดั้งเดิม ผลประโยชน์นี้แสดงให้เห็นว่ามีการปรับปรุงความแข็งแรงและความทนทานของกล้ามเนื้อมากขึ้น ซึ่งเป็นปัจจัยสำคัญที่ต้องปรับปรุงและรักษาไว้ในผู้ป่วย CKD ที่น่าสนใจคือ ผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังที่เป็นโรคความดันโลหิตสูงได้รับการติดตามในช่วงระยะเวลา 3 ปีโดยใช้เครื่องตรวจหัวใจแบบฝังเพื่อประเมินผลของ HIIT หรือการออกกำลังกายในระดับปานกลางและผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นต่อภาวะหัวใจห้องบนและการทำงานของไต จากการศึกษาพบว่าผู้ป่วยโรคไตวายเรื้อรังที่มีส่วนร่วมใน HIIT อาจมีอุบัติการณ์ของภาวะหัวใจห้องบนสูงกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่ออกกำลังกายในระดับปานกลาง นอกจากนี้ เมื่อพิจารณาถึงการทำงานของไตแล้ว การออกกำลังกายระดับปานกลางยังมีประโยชน์สำหรับผู้ป่วยเหล่านี้มากกว่า HIIT

6|สรุปข้อสังเกต

ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียดูเหมือนจะเป็นเรื่องปกติและอาจมีการเปลี่ยนแปลงโดยธรรมชาติของ CKD ที่อาจส่งเสริมการลุกลามของโรคพื้นเดิม และทำให้ภาวะแทรกซ้อนของ CKD แย่ลง เช่น ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบ แม้ว่ากลไกจะไม่ชัดเจน แต่ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียใน CKD อาจเป็นผลมาจากการสร้างเซลล์ไมโตคอนเดรียที่ผิดพลาด การรบกวนในพลังงานชีวภาพ พลวัต การหมุนเวียน และการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม การเปลี่ยนแปลงทั้งหมดเหล่านี้อาจส่งผลต่อความเสียหายของไมโตคอนเดรีย การสะสมของ mtDNA ที่ไม่เสถียร และผลกระทบต่อระบบ เช่น ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้นและการตายของเซลล์ ในไตการหยุดชะงักของสภาวะสมดุลของไมโตคอนเดรียอาจทำให้หลอดเลือดขนาดเล็กเสียหาย ส่งเสริมการอักเสบและการเกิดพังผืด และมีส่วนทำให้เกิดการลุกลามของ CKD ในผู้ป่วยที่มี CKD ขั้นสูง ความผิดปกติของไมโตคอนเดรียอาจส่งผลต่อ sarcopenia การอักเสบ และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้น สภาวะที่เกี่ยวข้องกับผลลัพธ์ทางคลินิกที่ไม่ดี การปรับโภชนาการและการออกกำลังกายเพียงอย่างเดียวหรือควรร่วมกันดูเหมือนจะเป็นวิธีการที่มีประสิทธิภาพในการกำหนดเป้าหมายไมโตคอนเดรียใน CKD ในขณะที่ไม่ต้องสงสัยเลยว่าการออกกำลังกายโดยอาจช่วยการทำงานของไมโตคอนเดรีย ส่งผลดีต่อโครงสร้างและการทำงานของกล้ามเนื้อโครงร่าง และยังช่วยปรับปรุงสุขภาพของผู้ป่วยในด้านอื่นๆ จากความรู้ในปัจจุบัน ควรส่งเสริมการออกกำลังกายตลอดทุกขั้นตอนของ CKD อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อค้นหาผลประโยชน์ของการออกกำลังกายใน CKD ที่เชื่อมโยงกับไมโตคอนเดรียและว่าสารอาหารที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพอาจมีผลต่อไมโตคอนเดรียหรือไม่

ผลิตภัณฑ์ Cistanche สำหรับโรคไตเรื้อรัง

กิตติกรรมประกาศ

เราขอขอบคุณ Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) และ Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) สำหรับการสนับสนุนและมูลนิธิ Heart and Lung และ Njurfonden ที่สนับสนุนการวิจัยของ Peter Stenvinkel Njurfonden ยังสนับสนุน Ferdinand von Walden Baxter Novum เป็นผลลัพธ์ของ Baxter Healthcare ต่อสถาบัน Karolinska Bengt Lindholm ได้รับการว่าจ้างจาก Baxter Healthcare