ผลประโยชน์ของผลิตภัณฑ์เสริมอาหารคีโตเจนิกจากภายนอกต่อกระบวนการชราภาพและโรคทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับอายุ ตอนที่ 2

SIRT และ AMPK ยังมีบทบาทในการปรับอายุการใช้งานอีกด้วย การเปิดใช้งานวิถีทางที่เป็นสื่อกลางของ AMPK ด้วยระดับพลังงานต่ำมีบทบาทในการยับยั้งการผลิตกลูโคส เพิ่มกิจกรรมของเบต้าออกซิเดชัน (การเผาผลาญไขมัน) และการส่งเสริมการทำงานของไมโตคอนเดรียและการสร้างไบโอไมโตคอนเดรีย [79,80] (รูปที่ 1)

ในฐานะผู้ผลิตพลังงานหลักภายในเซลล์ ไมโตคอนเดรียมีผลกระทบที่นอกเหนือไปจากนั้น ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีการศึกษามากขึ้นเรื่อยๆ แสดงให้เห็นว่าการทำงานของไมโตคอนเดรียมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับความสามารถทางปัญญาและความจำของเรา การเชื่อมต่อนี้นำเสนอวิธีใหม่ในการทำความเข้าใจให้ดีขึ้น และป้องกันความบกพร่องทางสติปัญญาและการสูญเสียความจำ

บทบาทของไมโตคอนเดรียเป็นมากกว่าการสืบพันธุ์และการรักษาการทำงานของเซลล์ การวิจัยใหม่แสดงให้เห็นว่าไมโตคอนเดรียมีความสำคัญในการควบคุมการเผาผลาญของเซลล์ ลดความเสียหายของเซลล์ และรักษาสุขภาพ ความเชื่อมโยงกับหน่วยความจำ ความสามารถในการรับรู้ และอื่นๆ ล้วนมาจากบทบาทที่สำคัญในกระบวนการจัดหาพลังงานภายในเซลล์ เซลล์สมองอยู่ในสภาวะที่มีการใช้พลังงานสูงและต้องการพลังงานจำนวนมากเพื่อรักษากิจกรรมการเผาผลาญตามปกติ การจัดหาพลังงานไม่เพียงพอจะส่งผลต่อความอยู่รอดและการทำงานของเซลล์ประสาท นำไปสู่ปัญหาต่างๆ เช่น การสูญเสียความทรงจำและความบกพร่องทางสติปัญญา

การทำงานของไมโตคอนเดรียได้รับผลกระทบจากสารและกิจกรรมต่างๆ ในชีวิต ตัวอย่างเช่น การออกกำลังกายและการลดน้ำหนักส่งเสริมการแพร่กระจายและการทำงานของไมโตคอนเดรียอย่างมีประสิทธิภาพ โภชนาการที่เหมาะสมและการบริโภคอาหารที่มีสารต้านอนุมูลอิสระเพิ่มขึ้นสามารถปรับปรุงประสิทธิภาพการทำงานของไมโตคอนเดรียและลดความเสียหายของเซลล์ได้

แม้ว่าการทำงานของไมโตคอนเดรียจะเชื่อมโยงกับความจำและความสามารถในการรับรู้ของเรา แต่เงื่อนไขบางอย่างก็ไม่ได้ส่งผลเสียต่อไมโตคอนเดรีย การหลีกเลี่ยงความเครียดที่มากเกินไป การลดมลพิษทางอากาศ และการเรียนรู้ที่จะควบคุมอารมณ์เชิงบวก มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับสุขภาพของไมโตคอนเดรีย

โดยสรุป ไมโตคอนเดรียมีความเชื่อมโยงกับความจำและความสามารถทางปัญญาของเรา การรักษานิสัยการใช้ชีวิตที่ดีและการดูแลร่างกายและสุขภาพของคุณจะช่วยรักษาสุขภาพของไมโตคอนเดรียและก้าวไปสู่สุขภาพจิต จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจาก Cistanche Deserticola มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และต่อต้านวัย ซึ่งสามารถช่วยลดปฏิกิริยาออกซิเดชันและการอักเสบในสมอง จึงช่วยปกป้อง สุขภาพของระบบประสาท นอกจากนี้ Cistanche Deserticola ยังสามารถส่งเสริมการเจริญเติบโตและการซ่อมแซมเซลล์ประสาท ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการเชื่อมต่อและการทำงานของโครงข่ายประสาทเทียม ผลกระทบเหล่านี้สามารถช่วยปรับปรุงความจำ การเรียนรู้ และความเร็วในการคิด และยังอาจป้องกันการพัฒนาของความผิดปกติทางสติปัญญาและโรคทางระบบประสาทอีกด้วย

คลิกรู้เพื่อปรับปรุงความจำระยะสั้น

AMPK ออกฤทธิ์ต่อการเผาผลาญพลังงานโดยฟอสโฟรีเลชั่นของตัวอย่างเช่น (i) ACCs (acetyl-CoA carboxylases) เช่น ACC1 ซึ่งการยับยั้ง ACC1 นำไปสู่การเพิ่มประสิทธิภาพของการเกิดกรดออกซิเดชันของกรดไขมัน / ไมโตคอนเดรีย-ออกซิเดชันและการยับยั้งการเกิด lipogenesis; และ (ii) ปัจจัยการถอดรหัส SREBP1 (โปรตีนที่จับกับองค์ประกอบกฎข้อบังคับสเตอรอล 1)

ผลการยับยั้งของ AMPK ส่งผลให้การสังเคราะห์กรดไขมันลดลง [80] มีข้อเสนอแนะว่าการเปิดใช้งาน AMPK อาจเป็นเป้าหมายในการรักษาโรคชะลอวัยที่มีแนวโน้ม เช่น โดยการปรับปรุงความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย การเปิดใช้งาน AMPK ไม่เพียงแต่ลดกิจกรรมของวิถีอะนาโบลิกและเพิ่มกิจกรรมของวิถี catabolic ซึ่งนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของกิจกรรมของวิถีที่สร้างพลังงาน (ATP) และกระบวนการใช้พลังงาน (ATP) ที่ลดลง แต่ยังเพิ่มอายุขัยในผู้ป่วยเบาหวาน [79 ,80].

นอกจากนี้ กิจกรรม AMPK ที่เพิ่มขึ้นจะลดการแสดงออกของไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ ดังนั้นการปรับการสื่อสารระหว่างเซลล์ (รูปที่ 1) โดยการยับยั้งผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายที่มีไกลเคชั่นขั้นสูง (AGEs) - ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของระดับของปัจจัยการถอดรหัส NF-κB (ปัจจัยนิวเคลียร์คัปปา-แสง- สารเสริมสายโซ่ของเซลล์บีที่ถูกกระตุ้น) mRNA และโปรตีน [81]

อย่างไรก็ตาม การเปิดใช้งาน AMPK อาจระงับการอักเสบผ่านทางตัวเหนี่ยวนำการตอบสนองต่อการอักเสบ NF-κBโดยวิถีทางอื่นๆ ตัวอย่างเช่น ผ่านการทริกเกอร์การออกฤทธิ์ยับยั้งของ SIRT1, PGC-1 (ตัวรับที่กระตุ้นการทำงานของเปอร์ออกไซด์ของการแพร่กระจาย /PPAR coactivator 1 ), FOXO และ p53( โปรตีนกดเนื้องอกปัจจัยการถอดรหัส 53) ต่อการส่งสัญญาณ NF-κB หรือผ่านการยับยั้งความเครียดของแอคติเวเตอร์ NF-κB ER (โครงตาข่ายเอนโดพลาสมิก) และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน [82] นอกจากนี้ AMPK ยังสามารถเพิ่มกิจกรรมของ PGC-1 ไม่เพียงแต่โดยตรง (โดยฟอสโฟรีเลชั่น ก่อนที่จะดีอะซิติเลชั่นตามมาของ PGC1- โดย SIRT1) [83] แต่ยังผ่านการจับกุมผลการยับยั้ง PGC-1 ของ mTORC1 [66 ] (รูปที่ 1).

นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าการจำกัดแคลอรี่อาจส่งผลต่ออายุขัยของ SIRT [84] ดังนั้น SIRT จึงถือเป็นปัจจัยสมมุติในการต่อต้านวัย SIRT เช่น SIRT1 และ SIRT3 สามารถรับรู้ระดับพลังงานต่ำผ่านการตรวจหา NAD+ระดับที่สูง SIRT คือคลาส III HDACs ฮิสโตนดีอะเซติเลส ซึ่งเอนไซม์ใช้โคเอ็นไซม์ NAD+กำจัดกลุ่มอะซิลของโปรตีน เช่น อะซิติล-ไลซีนเรซิดิวของฮิสโตนและที่ไม่ใช่ -ฮิสโตน เช่น PGC-1 , FOXOs, p53 และ NF-κB [69,85]

ภายใต้การขาดแคลนสารอาหาร (การจำกัดแคลอรี่) ระดับของดีอะซิติเลส SIRT1 ที่รับรู้ถึงสารอาหารจะเพิ่มขึ้น (ซึ่ง เช่น เพิ่มการผลิตกลูโคสในตับผ่าน PGC-1 ) แต่ระดับจะลดลงเนื่องจากการให้อาหารมากเกินไป [86 87]แสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งาน (การแสดงออกมากเกินไป) ของ SIRT1 อาจเพิ่มอายุขัย และมีบทบาทบรรเทาในกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับอายุทั้งหมด (จุดเด่น) (รูปที่ 1) และโรคต่างๆ เช่น โรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท [88–90] อันที่จริงพบว่าการแสดงออกของ SIRT1 ลดลงตามอายุ เช่น ในสมอง [91]

นอกจากนี้ ยังแสดงให้เห็นว่าระดับที่ลดลงของ SIRT1 ใน microglia สามารถนำไปสู่การลดลงของการรับรู้ (การขาดดุลหน่วยความจำแบบ Tau-mediated) ในการแก่ชราและการเสื่อมของระบบประสาทโดยการควบคุม IL-1 (interleukin-1 ) [91] นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าการจำกัดแคลอรี่สามารถชะลอการลุกลามของโรคอัลไซเมอร์ได้ เช่น โดยการลดการสะสมของคราบจุลินทรีย์ [92] และส่งเสริมการมีอายุยืนยาวและการสูงวัยอย่างมีสุขภาพดี [93] มีแนวโน้มผ่านการกระตุ้น SIRT1 [93–95] ในขณะที่ปริมาณแคลอรี่ที่สูงขึ้นอาจเพิ่มความเสี่ยง ของโรคอัลไซเมอร์ [96]

การลดลงของระดับ SIRT1 ยังแสดงให้เห็นในเยื่อหุ้มสมองข้างขม่อมในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ ซึ่งสัมพันธ์กับการสะสมของ A และ Tau [97] ในขณะที่การกระตุ้นของ SIRT1 cansuppress -synuclein aggregation [98] มีการแสดงให้เห็นว่าการป้องกันระบบประสาทที่กระตุ้นโดย SIRT1- อาจไม่เพียงแต่กระตุ้นความเป็นพิษต่อร่างกายและการเสื่อมของระบบประสาทลดลงเท่านั้น [99,100] แต่ยังปรับปรุงอายุขัยและอายุขัยที่ขยายออกไปด้วยการกระตุ้น PGC-1 (การควบคุมการสร้างไบโอไมโตคอนเดรีย) (รูปที่ 1) และ FOXO (เพิ่มการตอบสนองต่อความเครียดผ่านทางการกินอัตโนมัติ ความต้านทานต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและความเสียหายของ DNA และความสามารถของ FOXO30 ในการกระตุ้นการหยุดวัฏจักรของเซลล์) รวมถึงการยับยั้ง p53 (การควบคุมการตายของเซลล์และวัฏจักรของเซลล์) และ SREBP1 (การควบคุมการเผาผลาญไขมัน ) การเปิดใช้งาน [6,88,101,102]

วิถีทางเหล่านี้สามารถนำไปสู่การบรรเทาผลกระทบในโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท เช่น โรคอัลไซเมอร์และโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งด้านข้างของกล้ามเนื้ออะไมโอโทรฟิค ผ่านทาง ตัวอย่างเช่น SIRT1-สร้างดีอะซีทิเลชั่น (และแอคทิเวชัน) ของ PGC-1 [94]

มีการแสดงให้เห็นว่า SIRT1 สามารถยับยั้งการแก่ชราของเซลล์ผ่านทาง p53 (ดีอะซิติเลชั่นซึ่งจะยับยั้งทั้ง p53 และกิจกรรม proapoptotic) [103] และสามารถปรับการพัฒนา (ชะตากรรม) ของเซลล์ต้นกำเนิดของระบบประสาท [104] นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าระดับ NAD+ ของเซลล์ลดลงตามอายุ (ปรากฏโดย เช่น ความเสียหายของ DNA ที่สะสมในระหว่างอายุ) ส่งผลให้กิจกรรม SIRT ลดลง ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย [88,105] และพัฒนาการของโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ เช่น โรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท [106] ด้วยเหตุนี้ เครื่องมือบำบัด เช่น การให้ยาและการบำบัดทางเมตาบอลิซึมที่แตกต่างกัน ซึ่งเพิ่มระดับ NAD+ สามารถบรรเทาผลกระทบต่อกระบวนการและโรคที่เกี่ยวข้องกับวัยชราได้ ตลอดจนส่งเสริมการมีอายุยืนยาว [6,106] (รูปที่ 1)

นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ การขาด การแปรผันทางพันธุกรรมหรือการหยุดการทำงานของตัวรับอินซูลิน/IGF-1 รวมถึงการจำกัดแคลอรี่ (การยับยั้งการส่งสัญญาณอินซูลิน/IGF-1) (รูปที่ 1) ทำให้อายุยืนยาวขึ้น ไม่ใช่ เฉพาะในสัตว์ที่แตกต่างกัน เช่น หนู แต่ยังอยู่ในมนุษย์ [6,107,108] ผ่านทางวิถี PI3K (ฟอสฟาติดิลอิโนซิทอล-3-ไคเนส)/Akt/FOXOs ที่ส่งเสริมการป้องกันความเครียด

ภายใต้เงื่อนไขเหล่านี้ (เช่น ระดับอินซูลินที่ลดลงจากการจำกัดแคลอรี่) FOXO ที่ไม่มีฟอสโฟรีเลชั่นสามารถขนส่งไปยังนิวเคลียสเพื่อส่งเสริมการถอดรหัสของยีนต่างๆ (กล่าวคือ ฟอสโฟรีเลชั่นของพวกมันขัดขวางการโยกย้ายไปยังนิวเคลียส) ซึ่งนำไปสู่การต้านทานความเครียดที่เพิ่มขึ้น การหยุดวัฏจักรของเซลล์ ความเสียหาย ซ่อมแซมและเพิ่มอายุการใช้งาน (อายุการใช้งาน) [72,109]

2.2. เทโลเมียร์สั้นลงและจีโนมไม่เสถียร

ความยาวที่ลดลงของลำดับไรโบนิวคลีโอโปรตีนที่ซ้ำกันที่ปลายสุดของโครโมโซมยูคาริโอต (เทโลเมียร์) ในระหว่างการแบ่งเซลล์แสดงให้เห็นในช่วงอายุทางสรีรวิทยา ("ตามธรรมชาติ") ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม [110]

อย่างไรก็ตาม หากความยาวของเทโลเมียร์สั้นเกินไป ก็อาจทำให้เกิดความเสียหายต่อโมเลกุล DNA การชราภาพของเซลล์ ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย (การสร้างและการทำงานของไมโตคอนเดรียทางชีวภาพและการทำงานของไมโตคอนเดรียลดลง ตลอดจนระดับ ROS/สปีชีส์ออกซิเจนปฏิกิริยาที่เพิ่มขึ้นผ่านทาง53-ทำให้เกิดการกดขี่ของ PGC -1 / ) และการอักเสบจึงทำให้แก่ชรา [110–112] นอกจากนี้ยังแนะนำว่าการกระตุ้นการทำงานของเทโลเมอเรสไม่เพียงแต่ช่วยเพิ่มเวลาการอยู่รอดและเพิ่มอายุขัยของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม [3,113] แต่ยังอาจเป็นประโยชน์ต่อการพัฒนาเซลล์มะเร็งด้วย (โดยการลดการชราภาพและการทำให้เป็นอมตะ) [2,114]

ดังนั้นเทโลเมียร์ที่สั้นลงและการชราภาพที่เกิดจากกิจกรรมเทโลเมอเรสที่ต่ำ (ถ้ามี) สามารถป้องกันการเกิดเนื้องอกได้อย่างน้อยในสัตว์ที่มีอายุขัยยาวนาน [2] นอกจากนี้ ยังมีข้อเสนอแนะว่าเทโลเมียร์รีตไตรชันอาจมีบทบาทในการพัฒนาโรคทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับอายุ เช่น โรคอัลไซเมอร์ [111] AMPK และ SIRT1 สามารถลดทอนเทโลเมียร์ที่เกี่ยวข้องกับอายุให้สั้นลงได้ผ่าน PGC-1 (รูปที่ 1) เสนอแนะถึงบทบาทที่เป็นประโยชน์ของการกระตุ้น AMPK/SIRT1 ต่อโรคทางระบบประสาท [115]

ไม่เพียงแต่การทำให้เทโลเมียร์สั้นลงเท่านั้น แต่ยังรวมถึงโครโมโซมแอนอัพลอยด์ การกลายพันธุ์ทางร่างกาย และการกลายพันธุ์ของการคัดลอกอาจมีบทบาทในความเสียหายของ DNA [116] นอกจากนี้ ข้อบกพร่องของกลไกการซ่อมแซม DNA (เช่น การซ่อมแซมส่วนที่ตัดตอน) การกลายพันธุ์ของ DNA ของไมโตคอนเดรีย และการรบกวนของแผ่นนิวเคลียสอาจทำให้เกิดความไม่เสถียรของจีโนม (การสะสมของความเสียหายทางพันธุกรรม) ความผิดปกติของเซลล์ และการแก่ชราผ่านการชราภาพ [63,117–119] ซึ่งกระบวนการอาจกระตุ้นให้เกิด (หรือมีบทบาทใน) โรคที่เกี่ยวข้องกับวัย [78]

แท้จริงแล้ว ความเสียหายของดีเอ็นเอสามารถกระตุ้นให้เกิดโรคเกี่ยวกับระบบประสาทเสื่อมได้ เช่น โรคพาร์กินสัน และโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งของกล้ามเนื้ออะไมโอโทรฟิค (amyotrophiclateral sclerosis) [120] การเปลี่ยนแปลงในความสมบูรณ์และความเสถียรของ DNA สามารถเกิดขึ้นได้จากทั้งผลกระทบภายนอก (เช่น โดยสารเคมี กายภาพ และทางชีวภาพ) และอิทธิพลภายนอก (เช่น โดยการเพิ่มขึ้นของระดับ ROS และข้อผิดพลาดในการจำลอง DNA) [118]

SIRT1 มีอิทธิพลเชิงบวกต่อการซ่อมแซม DNA ซึ่งทำให้เกิดความไม่เสถียรของจีโนม (รูปที่ 1) ซึ่งช่วยลดผลกระทบของการกระตุ้น SIRT1 ต่อโรคทางระบบประสาทเสื่อม [115]

2.3. การเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์

อีพิจีโนมประกอบด้วยสวิตช์ระดับโมเลกุลซึ่งยีนอาจถูกกระตุ้นหรือยับยั้งตลอดช่วงชีวิตทั้งหมด [121] มันแสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงของอีพีเจเนติกส์ เช่น การเปลี่ยนแปลงในรูปแบบ DNA methylation (ซึ่งเมทิลเลชั่นเป็นสัดส่วนผกผันกับการกระตุ้นยีน) การเปลี่ยนแปลงโครมาติน การแสดงออกของ RNA ที่ไม่ได้เข้ารหัส และการดัดแปลงหลังการแปลอัลฮิสโตน อาจส่งเสริมกระบวนการชราภาพด้วย

ตัวอย่างเช่น มีการแสดงให้เห็นว่า (ไฮเปอร์) เมทิลเลชั่นของลำดับโปรโมเตอร์ของยีน (และโดยทั่วไปใน DNA) สามารถนำไปสู่การเงียบของยีนที่เกี่ยวข้องกับ เช่น การตายของเซลล์ [123] ในขณะที่ DNA ไฮโปเมทิลเลชั่นส่งเสริมการกระตุ้นการทำงานของยีน [124,125] นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงรูปแบบของ DNA methylation (hypermethylation หรือ hypomethylation) ตามอายุอาจมีความสำคัญในกลไกของการแก่ชรา [126] และใช้เป็นนาฬิกาการชราภาพ (เช่น แสดงให้เห็นการเชื่อมโยงระหว่าง methylcytosine/DNA methylation และอายุ) [125,127 ]

ทั้งการลดลงของ DNA methylation ทั่วโลก (ซึ่ง hypomethylation อาจกระตุ้นให้เกิดความไม่แน่นอนที่เกี่ยวข้องกับอายุและการสูญเสียความสมบูรณ์ของ telomere) และการเกิด hypermethylation เฉพาะไซต์ของลำดับโปรโมเตอร์ถูกสังเกตตามอายุ [122–124,128] การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าภาวะไฮโปเมทิลเลชั่นที่เกิดจากอายุได้รับการแก้ไขโดยการจำกัดแคลอรี่ [129]

มีการเสนอว่าการจำกัดแคลอรี่สามารถควบคุมการถอดรหัส SIRT1 ซึ่งนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของฮิสโตนดีอะซิติเลชั่นและเมทิลเลชันของ DNA ซึ่งผลกระทบอาจชดเชยการลดลงของทั้งกิจกรรม SIRT1 และเมทิลเลชันของ DNA เช่นเดียวกับการเพิ่มขึ้นของฮิสโตนอะซิติเลชั่นตามอายุและอายุขัยที่เพิ่มขึ้น (เช่น โดยการรักษารูปแบบ DNA methylation และความคงตัวของจีโนมให้เพียงพอ) [90,130] (รูปที่ 1)

ฮิสโตน อะซิติลทรานส์เฟอเรส (HAT) สามารถยึดหมู่อะซิติลเข้ากับฮิสโตน ซึ่งส่งผลให้ประจุบวกเพิ่มขึ้น และลดทอนปฏิสัมพันธ์กับ DNA และด้วยเหตุนี้จึงช่วยเพิ่มการถอดรหัส DNA ในทางกลับกัน HDAC จะกำจัดกลุ่มอะซิติลออกจากฮิสโตน ซึ่งผลกระทบจะช่วยเพิ่มปฏิสัมพันธ์ระหว่างฮิสโตนและ DNA ส่งผลให้การถอดรหัสลดลง

ดังนั้นคู่อริของ HDAC อาจอำนวยความสะดวกในการถอดรหัส DNA [131,132] จากผลลัพธ์ข้างต้น การแสดงออกของยีนสามารถปิดกั้น (เงียบ) ผ่านทางเมทิลเลชั่นของ DNA ไม่เพียงเท่านั้น (เช่น เมทิลเลชั่นของลำดับโปรโมเตอร์ของยีน) แต่ยังรวมถึงดีอะซิติเลชั่นของฮิสโตนด้วย ซึ่งการเงียบของยีนอย่างต่อเนื่องอาจเป็นปัจจัยสำคัญในการแก่ชราที่เพิ่มขึ้น [123 ]

นอกจากนี้ histone methylation และ demethylation (โดย histone methyltransferases และ demethylases) และ histone acetylation และ deacetylation (โดย HATs และ HDACs) สามารถปรับอายุขัย อายุ และโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุได้ ตัวอย่างเช่น SIRT1-กระตุ้นการลดอะซิติเลชั่นของ Nk2 homeobox 1 สามารถยืดอายุการใช้งานและชะลอกระบวนการชราในหนู [133] มีการแสดงให้เห็นว่าสารยับยั้ง HDACs (Classes I, II และ IV HDACs) เช่น TrichostatinA อาจมีประสิทธิภาพในการรักษาโรคเกี่ยวกับความผิดปรกติของระบบประสาทและการยืดอายุขัย [135,136]

นอกจากนี้ สารยับยั้ง HDAC ยังช่วยลดการตายของเซลล์ประสาทสั่งการ เพิ่มประสิทธิภาพของมอเตอร์ เพิ่มเวลาการรอดชีวิต และส่งผลให้สามารถยืดอายุขัยในแบบจำลองหนูของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งด้านข้าง (amyotrophic lateral sclerosis) [137] การเรียนรู้ด้วยความกลัวกลับคืนมา การสะสมลดลง และปรับปรุงประสิทธิภาพการรับรู้ในแบบจำลองเมาส์ ของโรคอัลไซเมอร์ [138,139] และสร้างการป้องกันระบบประสาทในรูปแบบของโรคพาร์กินสัน [140]

นอกจากนี้ยังชี้ให้เห็นว่า miRNAs (microRNAs; คลาสของ RNA ที่ไม่เข้ารหัสขนาดเล็กที่ไม่ได้เข้ารหัส ซึ่งมีบทบาทในการควบคุมการแปล mRNA) อาจส่งเสริมการมีอายุยืนยาวและมีส่วนช่วยในการเสื่อมของระบบประสาทและโรคทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับอายุ [141,142] ตัวอย่างฟอเร็กซ์ การควบคุมฮิปโปแคมปัสของ miR-181 และการลดลงที่เกี่ยวข้องของการแสดงออกของ SIRT1 และผลที่ตามมาคือ การลดความเป็นพลาสติกของซินแนปติกถูกแสดงให้เห็นในแบบจำลองเมาส์ของโรคอัลไซเมอร์ [143]

เพื่อเป็นการตอบสนองต่อความเสียหายของ DNA ที่รุนแรงและต่อเนื่อง (เช่น โดยความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน) แอคติเวตโพลี(ADP-ribose)-โพลีเมอเรส-1 (PARP-1) จะเพิ่มหน่วย ADP-ribose ให้กับฮิสโตนซึ่งนำไปสู่การส่งเสริมของ การผ่อนคลายโครมาติน [144] ช่วยเพิ่ม PARylation (การสร้าง PAR โพลีเมอร์เป็นผลจากอีพีเจเนติกส์) ที่บริเวณที่เกิดความเสียหายของ DNA (การเปลี่ยนแปลง) [63] และกระตุ้นการตายของเซลล์ประสาทผ่านการปรับการแสดงออกของยีนและความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย [145]

นอกจากนี้ การกระตุ้น PARP1 ที่มากเกินไปยังแสดงให้เห็นในความชราและโรคเกี่ยวกับระบบประสาทที่ทำให้เกิดความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย การอักเสบของระบบประสาท ไอออน และการควบคุมความผิดปกติของการกินอัตโนมัติ (และไมโทแฟจี เช่น ผ่านการกระตุ้น mTOR) [144,146] ตัวอย่างเช่น PARP1 ช่วยเพิ่มการอักเสบผ่านทาง NF-κB ลดการทำงานของ NAD+level และ SIRT1 และมีบทบาทในการทำให้เทโลเมียร์สั้นลง และเป็นผลให้เพิ่มความชราภาพ นำไปสู่การเสื่อมของระบบประสาทและลดอายุขัย [144,146,147] เนื่องจากกิจกรรม SIRT1 ลดลงตามอายุ [91] ภายใต้เงื่อนไขนี้ ทั้งอะซิติเลชัน (การกระตุ้น) ของ PARP1 และ PAPR1-การอักเสบของระบบประสาทอาจเพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตาม เพื่อรักษาฟังก์ชันไว้โดยการรักษาระดับ NAD+ ไว้ SIRT1 จึงสามารถปิดใช้งาน (ดีอะซิทิเลต) Parp1 [148] ได้

นอกจากนี้ การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นและการกระตุ้น PARP1 ที่มากเกินไปยังแสดงให้เห็นในโรคพาร์กินสัน โรคอัลไซเมอร์ และเส้นโลหิตตีบด้านข้างของอะไมโอโทรฟิค [145,149,150] ตามที่แสดงให้เห็น การสะสม A และ -synuclein อาจสร้างการเปิดใช้งาน PAPR1 ผ่านทางตัวอย่าง ระดับ ROS ที่เพิ่มขึ้น; ดังนั้นกิจกรรม PARP1 ที่ได้รับการปรับปรุงจะทำให้โรคอัลไซเมอร์และอาการของโรคพาร์กินสันรุนแรงขึ้นโดยการส่งเสริมการรวมตัวของ A และ -synuclein ตามลำดับ [145,149]

ผลที่ตามมา การยับยั้ง PARP1 สามารถบรรเทาอาการอักเสบของระบบประสาท การควบคุมความผิดปกติของการกินอัตโนมัติและความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย โดยยับยั้งการพัฒนาของโรคทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ (อายุ) (หรือบรรเทาอาการของพวกมัน) เช่น ผ่านการกระตุ้น SIRT1 [146,151]

นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของ HBlevel สามารถทำให้เกิดการควบคุมยีน epigenetic (หลังการแปลความหมาย) โดย -hydroxybutylylation ของ histones ส่งผลให้เกิดการควบคุมการแสดงออกของยีนซึ่งจะปรับเซลล์ให้เข้ากับแหล่งพลังงานที่เปลี่ยนแปลงของเซลล์ [152]

For more information:1950477648nn@gmail.com