ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกด้วยบีซีจี: ประวัติ กลไก และการนำไปใช้ที่เป็นไปได้

เชิงนามธรรม

วัคซีน Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ถูกค้นพบเมื่อศตวรรษก่อน และตั้งแต่นั้นมาก็สามารถนำมาใช้ทางคลินิกได้ BCG ไม่เพียงแต่ใช้เพื่อป้องกันวัณโรคเท่านั้น แต่ยังให้ผลในการป้องกันที่ไม่เฉพาะเจาะจงต่อร่างกายมนุษย์ที่เรียกว่าภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกอบรม ซึ่งมีเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติเป็นสื่อกลาง เช่น โมโนไซต์ มาโครฟาจ และเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ กลไกของภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกอบรม ได้แก่ การเขียนโปรแกรมอีพีเจเนติกส์ การเขียนโปรแกรมใหม่ทางเมตาบอลิซึม และการป้องกันระยะยาวโดยอาศัยเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด จนถึงขณะนี้ ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกแสดงให้เห็นผลประโยชน์ต่อโรคมะเร็ง การติดเชื้อไวรัส โรคแพ้ภูมิตัวเอง และโรคอื่นๆ มากมาย โดยเฉพาะมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ ไวรัสทางเดินหายใจ และเบาหวานประเภท 1 การปรับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดย BCG ได้นำไปสู่การพัฒนาวัคซีนรีคอมบิแนนท์หลายชนิด แม้ว่ากลไกเฉพาะของการป้องกันโรคบีซีจียังไม่ชัดเจนนัก แต่บทบาทที่เป็นไปได้ของบีซีจีสมควรได้รับการสำรวจเพิ่มเติม ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการป้องกันและรักษาโรค

cistanche tubulosa-ปรับปรุงระบบภูมิคุ้มกัน

คำหลัก

BCG, ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกอบรม, การเขียนโปรแกรมใหม่ทาง Epigenetic, การเขียนโปรแกรมใหม่ทางเมตาบอลิซึม, การติดเชื้อไวรัส, มะเร็ง

วัคซีน Bacillus Calmette-Guérin (BCG) เป็นสายพันธุ์เชื้อ Mycobacterium bovis ที่ถูกทำให้อ่อนฤทธิ์ซึ่งได้รับจากการผ่านแบบอนุกรม Mycobacterium bovis ถูกแยกได้ครั้งแรกในปี พ.ศ. 2451 โดย Albert Calmette และ Camille Guéri จากอาหารมันฝรั่งน้ำดีกลีเซอรอลที่สถาบัน Pasteur ในเมืองลีล [1] ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2451 ถึง พ.ศ. 2464 พวกเขาผ่านสายพันธุ์นี้อย่างต่อเนื่องและได้รับสายพันธุ์ที่มีความรุนแรงต่ำ และในที่สุดก็พบว่าสายพันธุ์นี้ปกป้องร่างกายจากการถูกโจมตีโดยเชื้อ Mycobacterium tuberculosis ที่มีความรุนแรง และตั้งชื่อมันว่า BCG [1] ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกอบรมคือการเขียนโปรแกรมการทำงานระยะยาวของเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ซึ่งเกิดขึ้นจากการดูถูกจากภายนอกหรือภายนอก และนำไปสู่การทำงานของเอฟเฟคเตอร์ที่เพิ่มขึ้นเมื่อการกระตุ้นครั้งที่สองหลังจากกลับสู่สภาวะไม่ทำงาน [2] เมื่อเปรียบเทียบกับหน่วยความจำทางภูมิคุ้มกันแบบคลาสสิกแล้ว ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกอบรมจะมีลักษณะเฉพาะหลายประการ ประการแรก เซลล์ (เซลล์ไมอีลอยด์ เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ) และการรับรู้ที่เข้ารหัสด้วยเจิร์มไลน์และโมเลกุลเอฟเฟกต์ (เช่น ตัวรับการจดจำรูปแบบ ไซโตไคน์) ซึ่งแตกต่างจากหน่วยความจำทางภูมิคุ้มกันแบบคลาสสิกเข้ามาเกี่ยวข้อง ประการที่สอง การตอบสนองต่อสิ่งเร้ารองที่เพิ่มขึ้นระหว่างการฝึกภูมิคุ้มกันไม่ได้จำเพาะต่อเชื้อโรคชนิดใดชนิดหนึ่ง ในที่สุด ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกจะขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนแปลงในสถานะการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติซึ่งจะคงอยู่เป็นเวลาหลายสัปดาห์ถึงหลายเดือน แทนที่จะเป็นหลายปี หลังจากกำจัดสิ่งกระตุ้นเริ่มแรกออกไปแล้ว [3] ในการทบทวนนี้ เราได้สรุปประวัติ กลไก และการประยุกต์ใช้ที่เป็นไปได้ของภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกด้วย BCG

ประโยชน์ของ cistanche tubulosa-Antitumor

ประวัติภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกด้วย BCG

BCG ได้รับการฉีดวัคซีนครั้งแรกเมื่อวันที่ 18 กรกฎาคม พ.ศ. 2464 ที่โรงพยาบาล Charité ในปารีส ให้กับเด็กทารกที่แม่เสียชีวิตด้วยวัณโรค [4] การผลิตจำนวนมากของ BCG เริ่มขึ้นในปี พ.ศ. 2467 และด้วยการฉีดวัคซีน BCG อย่างแพร่หลายผ่านการฉีดเข้าใต้ผิวหนัง พบว่าบทบาทของ BCG เป็นมากกว่าการป้องกันวัณโรค ในปี พ.ศ. 2471 เพิร์ลพบในการศึกษาชันสูตรพลิกศพว่าอุบัติการณ์ของโรคมะเร็งในผู้ป่วยวัณโรคอยู่ในระดับต่ำ [5] และการศึกษาทางระบาดวิทยาในเวลาต่อมายังแสดงให้เห็นว่า BCG สามารถป้องกันการตายของเด็กได้โดยไม่ขึ้นอยู่กับผลกระทบต่อวัณโรค [6-8] สิ่งนี้จุดประกายความสนใจอย่างมากและนำเสนอแนวทางใหม่ในการศึกษาบทบาทของ BCG ในโรคอื่นๆ (รูปที่ 1) การศึกษาโดย MacKaness GB และคณะ ในปี พ.ศ. 2507 แสดงให้เห็นว่าการติดเชื้อแบคทีเรียบางชนิดจะทำให้โฮสต์มีความต้านทานในระดับสูงต่อเชื้อโรคที่ไม่เกี่ยวข้องอื่นๆ โฮสต์มีการป้องกันที่ไม่จำเพาะเจาะจง ("การป้องกันข้าม") มีการแสดงให้เห็นว่า BCG สามารถกระตุ้นให้โฮสต์ต้านทานต่อการติดเชื้ออื่นๆ ได้ [9, 10] เพื่อเป็นหลักฐานเพิ่มเติมสำหรับการป้องกันที่ไม่เฉพาะเจาะจงที่เกิดจาก BCG การศึกษาในปีต่อๆ ไปยังแสดงให้เห็นว่าหนูที่ฉีดวัคซีน BCG สามารถป้องกันการติดเชื้อ เช่น พลาสโมเดียม [11] และ Schistosoma manson [12] ในปี 1988 Bistoni และคณะ ได้รับการปกป้องอย่างมากจากการติดเชื้อโดยการฉีดวัคซีน Candida albicans ในหนูที่มีภาวะ athymic ซึ่งแสดงให้เห็นว่าเซลล์ T เป็นพิษต่อเซลล์และ B lymphocytes ไม่ได้มีบทบาทสำคัญในการป้องกันการติดเชื้อ C. albicans [13] ผลการป้องกันนี้ไม่ขึ้นอยู่กับเซลล์ T/B โดยเสนอแนะว่า BCG อาจออกฤทธิ์ป้องกันที่ไม่เฉพาะเจาะจงผ่านกลไกที่ไม่ขึ้นกับภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว ในปี พ.ศ. 2546 การ์ลี และคณะ แสดงให้เห็นว่าการฉีดวัคซีนบีซีจีในเด็กแอฟริกาตะวันตกสามารถลดการเจ็บป่วยที่เกิดจากการติดเชื้ออื่นที่ไม่ใช่วัณโรคได้ จึงช่วยลดอัตราการเสียชีวิตโดยรวม ซึ่งได้ประโยชน์จากการป้องกันการฉีดวัคซีนบีซีจีแบบไม่เฉพาะเจาะจง [14] มีข้อโต้แย้งที่ชัดเจนสำหรับ BCG ในการกระตุ้นการป้องกันการติดเชื้ออื่นๆ แบบไม่เฉพาะเจาะจง แต่กลไกดังกล่าวยังต้องมีการสอบสวนเพิ่มเติม จนถึงปี 2011 การศึกษาพบว่าผลการป้องกันที่ไม่จำเพาะเหล่านี้ถูกสื่อกลางโดยเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด เช่น โมโนไซต์ (Mo), มาโครฟาจ (Mφ), เซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK), เซลล์เดนไดรต์ (DC) และนิวโทรฟิล เนเทีย เอ็มจี และคณะ แสดงให้เห็นว่าภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติมอบความทรงจำของภูมิคุ้มกันเพื่อการป้องกันโฮสต์โดยกำเนิด คุณลักษณะนี้เรียกว่า "การฝึกอบรมภูมิคุ้มกัน" [3, 15] การศึกษาในปี 2012 ซึ่งผสมผสานการทดลองในสิ่งมีชีวิตและในหลอดทดลอง แสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงอีพีเจเนติกส์ที่มี NOD2-เป็นสื่อกลางที่ระดับฮิสโตนเมทิเลชัน (H3K4me3) เป็นกลไกที่ BCG ช่วยเพิ่มการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ [16] ซาอีด และคณะ ปี 2014 แสดงให้เห็นถึงความสำคัญของการควบคุมอีพีเจเนติกส์ในการสร้างความแตกต่างของโมโนไซต์ถึงมาโครฟาจและวิถีทางภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกอบรม [17] ในเวลาเดียวกัน เฉิงและคณะ พิสูจน์ว่าการเปลี่ยนเส้นทางเมแทบอลิซึมไปสู่ไกลโคไลซิสของออกซิเจนมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการรักษาภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึก [18] เกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างอีพิเจเนติกส์และภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกจากการเผาผลาญ การศึกษาในปี 2559 แสดงให้เห็นว่าการเขียนโปรแกรมเมตาบอลิซึมของเซลล์ใหม่เป็นกระบวนการกลางของภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกด้วย BCG เมแทบอลิซึมและการดัดแปลงอีพีเจเนติกส์นั้นเชื่อมโยงกัน และลูปตอบรับเชิงบวกอาจช่วยเพิ่มอิมมูโนฟีโนไทป์ที่ผ่านการฝึกอบรม [19] เมื่อพิจารณาถึงปัญหาที่ว่าเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด (เช่น โมโนไซต์) มีอายุการไหลเวียนสั้นเมื่อเทียบกับระยะเวลาของภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึก [20] การศึกษาในปี 2561 แสดงให้เห็นว่าการนำ BCG เข้าสู่ไขกระดูก (BM) จะเปลี่ยนแปลง รูปแบบการถอดรหัสของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (HSCs) และเซลล์ต้นกำเนิดมัลติฟังก์ชั่น (MPPs) และโมโนไซต์/มาโครฟาจที่ได้รับการฝึกโดยการเขียนโปรแกรม HSC ที่เกิดจาก BCG ใหม่นั้นมีความยั่งยืนในร่างกายและให้การป้องกันที่ดีกว่า [21] ซึ่งขยายกลไกภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกอบรมเพิ่มเติมไปยัง ระดับต้นกำเนิดเม็ดเลือด

ประโยชน์ของ Cistanche Tubulosa-เสริมสร้างระบบภูมิคุ้มกัน

คลิกที่นี่เพื่อดูผลิตภัณฑ์ Cistanche Enhance Immunity

【สอบถามเพิ่มเติม】 อีเมล:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

กลไกของการฝึกภูมิคุ้มกัน

การเขียนโปรแกรมซ้ำแบบ Epigenetic เป็นหนึ่งในกลไกระดับโมเลกุลที่กระตุ้นให้เกิดการพัฒนาภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกแล้ว [22] การปรับเปลี่ยนอีพิเจเนติกประเภทต่างๆ ได้แก่ การดัดแปลง DNA, RNA ที่ไม่เข้ารหัส, การดัดแปลงฮิสโตน และการเปลี่ยนแปลงโครมาติน [23] นอกเหนือจากการเขียนโปรแกรมอีพีเจเนติกส์ใหม่แล้ว เส้นทางเมแทบอลิซึมของเซลล์ต่างๆ ยังเกี่ยวข้องกับการควบคุมและการพัฒนาโมโนไซต์ มาโครฟาจ และภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกด้วยเซลล์ NK การดัดแปลง Epigenetic เป็นวิธีการควบคุมการแสดงออกของยีนที่ต้องอาศัยการประสานงานของเมแทบอลิซึมของเซลล์ นอกจากนี้การเขียนโปรแกรมซ้ำของ epigenetic ยังถูกควบคุมโดยการเปลี่ยนแปลงในการทำงานของเมตาบอลิซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกัน ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกสามารถป้องกันการติดเชื้อได้ในระยะยาว ซึ่งเป็นผลมาจากการมีปฏิสัมพันธ์กับเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด [21] (รูปที่ 2)

ภาพที่ 1 BCG และประวัติการฝึกภูมิคุ้มกัน

การเขียนโปรแกรมซ้ำแบบ Epigenetic

BCG ชักนำให้เกิดภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกโดยการจับกับตัวรับ NOD2 และการรวมตัวกันใหม่ของอีพีเจเนติกส์เป็นกุญแจสำคัญในการควบคุมการแสดงออกของยีนเพื่อกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึก [16] กลไกทางอีพิเจเนติกส์ส่วนใหญ่ประกอบด้วย DNA methylation การดัดแปลงฮิสโตนหลังการแปล และการควบคุม RNA แบบไม่เข้ารหัส โดยปกติ DNA methylation จะขัดขวางการถอดรหัส ในขณะที่การปรับเปลี่ยนฮิสโตนอาจมีผลที่ซับซ้อนมากขึ้น [24] การเขียนโปรแกรมซ้ำแบบ Epigenetic ของโมโนไซต์ โดยมีลักษณะการสะสมของเครื่องหมายโครมาตินและสถานะเมทิลเลชันของดีเอ็นเอที่เปลี่ยนแปลงไป ส่งเสริมการแสดงออกของยีนที่ทำให้เกิดการอักเสบ และการปรับโครงสร้างเมแทบอลิซึมเป็นเหตุให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในระยะยาวในการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน [19] การฉีดวัคซีน BCG ทำให้เกิดการดัดแปลงฮิสโตนและการเขียนโปรแกรมอีพิเจเนติกส์ใหม่ในโมโนไซต์ของมนุษย์ที่ตำแหน่งโปรโมเตอร์ของยีนที่เข้ารหัสไซโตไคน์ที่มีการอักเสบ เช่น TNF- และ IL-6 [16] โมโนไซต์และมาโครฟาจที่ได้รับการฝึกอบรมแสดงการเขียนโปรแกรมเชิงฟังก์ชันและอีพิเจเนติกส์ ส่งผลให้มีการผลิตไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบเพิ่มขึ้น IL-6, IL-1 และ TNF- และคีโมไคน์ และทำให้ฟาโกไซโตซิสและการตายเพิ่มขึ้น [25] ในเวลาเดียวกัน BCG ยังส่งเสริมเซลล์ NK ให้ผลิตไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ เช่น IL-1 และ IL-6 [26] ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบที่ผลิตโดยเซลล์ เช่น TNF- , IL-1 และ IL-6 ประสานการตอบสนองต่อการอักเสบเฉพาะที่และทั่วร่างกาย TNF- และ IL-1 กระตุ้นการทำงานของเอ็นโดทีเลียมเฉพาะที่ตามลำดับ กระตุ้นการขยายตัวของหลอดเลือด เพิ่มการซึมผ่านของหลอดเลือด และทำให้สามารถคัดเลือกโปรตีนในซีรั่มและเม็ดเลือดขาวไปยังบริเวณที่ติดเชื้อ นอกจากนี้ IL-1 ร่วมกับ IL-6 จะกระตุ้นเซลล์ตับเพื่อสร้างโปรตีนระยะเฉียบพลัน TTheseproteins กระตุ้นส่วนเสริมและทำให้เกิดการทำลายเซลล์ของเชื้อโรคโดยมาโครฟาจและนิวโทรฟิล [27] นอกจากนี้ การปล่อยเนื้อร้ายของเนื้องอก TNF- และ IL ที่เพิ่มขึ้น-6 อาจป้องกันวัณโรคและการติดเชื้อไวรัสได้ [21, 28] Tการลดลงใน viremia มีความสัมพันธ์อย่างมากกับการควบคุม IL -1 [28] การทำงานของนิวโทรฟิลที่ได้รับการปรับปรุงจะคงอยู่เป็นเวลาอย่างน้อย 3 เดือนและสัมพันธ์กับการดัดแปลงอีพิเจเนติกทั่วทั้งจีโนมของฮิสโตน 3 ไตรเมทิลเลชั่นของไลซีน 4 (H3K4me3) [29] มาโครฟาจได้รับการฝึกอบรมเพื่อเพิ่มการแสดงออกของตัวรับการจดจำรูปแบบต่างๆ (TLR4, CD206 และ CD14) ตัวรับเคมีบำบัด (CCR2 และ CXCR4); และโมเลกุลเชิงต้นทุนและ/หรือการส่งสัญญาณ (CD43, CD14, CD40) ที่มีความสัมพันธ์กับเครื่องหมายการเปลี่ยนแปลงโครมาติน H3K4me3 [30] ตัวรับเหล่านี้อำนวยความสะดวกในการกระตุ้นทีเซลล์ การสร้างเส้นเลือดใหม่และการรักษาบาดแผล ในฐานะผู้เล่นหลักในการตอบสนองต่อการอักเสบที่กระตุ้นโดยภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ ไซโตไคน์ที่มีการอักเสบและคีโมไคน์มีบทบาทสำคัญในการป้องกันโฮสต์จากการติดเชื้อจุลินทรีย์ ไซโตไคน์และเคมีบำบัดที่อักเสบมีบทบาทสำคัญในการป้องกันโฮสต์จากการติดเชื้อจุลินทรีย์ [27, 31] นอกเหนือจากเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดในเนื้อเยื่อเฉพาะที่แล้ว ยังมีรายงานว่าภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกถูกชักนำในต้นกำเนิดที่เป็นไมอีลอยด์ของ BM ส่งผลให้โมโนไซต์มีศักยภาพในภูมิคุ้มกันสูงกว่าและมีระยะเวลานานกว่า [21] การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นเพิ่มเติมว่าการฉีดวัคซีน BCG กระตุ้นให้เกิดภูมิคุ้มกันที่ผ่านการฝึกอบรมผ่านการเขียนโปรแกรมการถอดรหัสแบบ epigenomic และการทำงานของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด ต้นกำเนิด และโมโนไซต์ [32] BCG อาจเปลี่ยนแปลงสภาพแวดล้อมจุลภาคของ BM ซึ่งนำไปสู่การผลิตไซโตไคน์ผ่านรูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับเชื้อโรค (PAMPs) ซึ่งอาจส่งผลทางอ้อมต่อการทำงานของต้นกำเนิดเม็ดเลือดและเซลล์ต้นกำเนิด [21] BCG สามารถฝึกเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติให้ผลิตไซโตไคน์ได้มากขึ้น ซึ่ง IL-1 มีผลอย่างมากต่อการเกิด myelopoiesis [33] IL-1 อาจเป็นสื่อกลางภายนอกที่เชื่อมโยงการกระตุ้นส่วนปลายของโมโนไซต์และมาโครฟาจโดย BCG กับการโปรแกรมการทำงานใหม่ระยะยาวที่ระดับต้นกำเนิดของไมอีลอยด์

รูปที่ 2 BCG กระตุ้นภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกโดยจับกับตัวรับ NOD2 จากนั้นทางเดิน Akt/mTOR จะถูกเปิดใช้งานสำหรับการเปลี่ยนเมตาบอลิซึมเป็นไกลโคไลซิส BCG กระตุ้นให้เกิดการเขียนโปรแกรมอีพิเจเนติกและเมตาบอลิซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติเพื่อฝึกภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด การเขียนโปรแกรมซ้ำแบบ Epigenetic และการเขียนโปรแกรมใหม่แบบเมตาบอลิซึมมีอิทธิพลซึ่งกันและกัน ด้วยการมีปฏิสัมพันธ์กับเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด จะมีผลในการป้องกันการติดเชื้อในระยะยาว เมื่อร่างกายถูกกระตุ้นโดย BCG อีกครั้ง เซลล์หลังการฝึกสร้างภูมิคุ้มกันจะผลิตปัจจัยที่ทำให้เกิดการอักเสบมากขึ้น

การเขียนโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่

วิถีไกลโคไลซิส, ออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่น และวิถีแคแทบอลิซึมของกลูตามีนได้รับการควบคุมในเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดส่วนปลายหลังการฉีดวัคซีน BCG [19] เมตาบอลิซึมของไกลโคไลติกที่เพิ่มขึ้นในโมโนไซต์นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงโปรแกรมเมตาบอลิซึมของเซลล์จากออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่นไปเป็นไกลโคไลซิสแบบแอโรบิก (เอฟเฟกต์ Warburg) ศิลปะและคณะ [19] แสดงให้เห็นว่าภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกด้วย BCG ในโมโนไซต์นั้นมาพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมไปสู่ไกลโคไลซิสผ่านการกระตุ้นวิถี Akt/ mTOR เมตาโบไลต์ไม่เพียงแต่เป็นสารตั้งต้นสำหรับการสังเคราะห์ทางชีวภาพเท่านั้น แต่ยังควบคุมการตอบสนองของภูมิคุ้มกันผ่านทางเส้นทางการส่งสัญญาณและการแสดงออกของยีนอีกด้วย [34] สารส่วนใหญ่เป็นสารตั้งต้นและปัจจัยร่วมที่สำคัญสำหรับการทำงานของเอนไซม์อีพิเจเนติกส์ เมแทบอลิซึมที่ถูกยับยั้งสามารถย้อนกลับการเปลี่ยนแปลงของอีพิเจเนติกส์ในแบบจำลองภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกในหลอดทดลอง ส่งผลให้การตอบสนองของไซโตไคน์ลดลงเมื่อกระตุ้นอีกครั้ง [35] บุคคลที่มีสุขภาพดีที่รับประทานเมตฟอร์มินซึ่งเป็นสารยับยั้งเป้าหมายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมของไกลโคไลซิสที่ขึ้นกับราปามัยซิน มีการลดการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันหลังการฝึก โดยลดฮิสโตน H3 lysine 9 trimethyl marks (H3K9me3) [19]

การใช้งานที่เป็นไปได้

การป้องกันและรักษาวัณโรค

BCG ถูกนำมาใช้ในการป้องกันและรักษาวัณโรคมาเป็นเวลา 100 ปีแล้ว แต่ผลของ BCG นั้นแตกต่างกันไปในแต่ละคน สำหรับเด็ก ส่วนใหญ่จะใช้ BCG เพื่อป้องกันวัณโรคแพร่กระจาย [36] การทดสอบที่ดำเนินการในประเทศยูกันดาระหว่างปี พ.ศ. 2505 ถึง พ.ศ. 2513 แสดงให้เห็นว่า BCG มีผลในการป้องกันที่สำคัญและยั่งยืนต่อโรคเรื้อนวัณโรคในเด็กปฐมวัยในพื้นที่นี้ [37] ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาพบว่าหลังจากให้ BCG แก่ทารกหรือเด็กวัยเรียนหลังจากการทดสอบวัณโรคอย่างเข้มงวดแล้ว วัณโรคปอดสามารถป้องกันได้ และผลการป้องกันของวัณโรคเยื่อหุ้มสมองและวัณโรคข้าวฟ่างดูเหมือนจะมากกว่าการป้องกันของปอด วัณโรค [38] ดังนั้นการฉีดวัคซีนบีซีจีตั้งแต่เนิ่นๆ จึงมีประโยชน์ในการลดอุบัติการณ์ของโรคเหล่านี้

ประโยชน์ของ cistanche tubulosa-Antitumor

การบำบัดโรคมะเร็ง

BCG ยังสามารถมีบทบาทในการเป็นมะเร็งได้ ในปี 1959 เก่า LJ. และคณะ พิสูจน์ว่า BCG มีฤทธิ์ต้านเนื้องอก [39] และชะลอการลุกลามของเนื้องอกโดยการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน [40] ในปี 1976 โมราเลส เอ. และคณะ ครั้งแรกที่ใช้ BCG เพื่อรักษามะเร็งกระเพาะปัสสาวะผิวเผิน [41] จนถึงขณะนี้ การบำบัดด้วย BCG ยังคงเป็นการรักษามาตรฐานสำหรับมะเร็งกระเพาะปัสสาวะชนิดไม่ลุกลามของกล้ามเนื้อ [42] แม้ว่าการศึกษาพบว่าการรักษา BCG ต่อมะเร็งกระเพาะปัสสาวะทำให้คุณภาพการนอนหลับไม่ดีในผู้ป่วยมะเร็งกระเพาะปัสสาวะที่ไม่รุกรานกล้ามเนื้อ แต่ประสิทธิผลของ BCG ต่อมะเร็งกระเพาะปัสสาวะก็ยังเป็นบวก [43] พบว่าระดับภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกและฤทธิ์ต้านมะเร็งอาจได้รับการปรับปรุงโดยการปรับเปลี่ยน BCG เพื่อแสดงระดับโมเลกุล PAMP ที่สำคัญในระดับที่สูงขึ้น [44] สิ่งนี้พิสูจน์เพิ่มเติมถึงประสิทธิภาพของ BCG ในการรักษามะเร็งกระเพาะปัสสาวะ นอกจากนี้ BCG ยังสามารถลดความเสี่ยงของมะเร็งผิวหนัง [45] แต่ยังใช้ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังในระยะที่ 3 [46] การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่า BCG สามารถกระตุ้นการตายของเซลล์มะเร็งกระเพาะอาหารและการกินเซลล์อัตโนมัติ กระตุ้นการทำงานของเซลล์เม็ดเลือดขาว และเพิ่มกิจกรรมต่อต้านเนื้องอกของเซลล์ภูมิคุ้มกัน [47] นอกจากนี้ การฉีดวัคซีนบีซีจีในเด็กในระยะเริ่มแรกมีความเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงในการลดมะเร็งปอด [48] และมะเร็งเม็ดเลือดขาว [49] และการฉีดวัคซีนบีซีจีก่อนหน้านี้มีแนวโน้มที่จะลดการตายของเนื้องอก [50] การศึกษาอื่นแสดงให้เห็นว่า BCG อาจมีประสิทธิภาพในการต่อต้านมะเร็งไตและมะเร็งต่อมลูกหมาก [51] จะเห็นได้ว่าการสำรวจกลไกบทบาทของบีซีจีมีความสำคัญต่อการรักษาโรคมะเร็ง

ผลต้านไวรัส

BCG มีฤทธิ์ต้านไวรัสต่อไวรัสหลายชนิด ตัวอย่างเช่น การเขียนโปรแกรมอีพิเจเนติกทั่วทั้งจีโนมที่เกิดจาก BCG ในโมโนไซต์ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าปกป้องมนุษย์จากการติดเชื้อเชิงทดลองจากสายพันธุ์วัคซีนลดไข้เหลือง ซึ่งอาจมีความสำคัญต่อการทำงานของ IL-1 ที่ผลิตโมโนไซต์เพื่อให้บรรลุผลในการป้องกัน [ 28]. เนื่องจากภูมิคุ้มกันของร่างกายของผู้สูงอายุมีระดับการลดลงที่แตกต่างจากคนหนุ่มสาว ผู้สูงอายุจึงติดเชื้อไวรัสได้ง่าย ดังนั้น การฉีดวัคซีนบีซีจีจึงอาจเป็นทางเลือกในการป้องกันที่มีประสิทธิผล การศึกษาพบว่าการฉีดวัคซีนบีซีจีให้กับผู้สูงอายุเป็นเวลา 3 เดือนติดต่อกันเดือนละครั้งสามารถป้องกันการติดเชื้อทางเดินหายใจเฉียบพลันได้อย่างมีนัยสำคัญ [52] การศึกษาทดลองด้วยเมาส์แสดงให้เห็นว่า BCG สามารถป้องกันการติดเชื้อไวรัส DNA และ RNA ต่างๆ รวมถึงไวรัสเริมและไข้หวัดใหญ่ [53] นอกจากนี้ ในการศึกษาแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอก พบว่าการฉีดวัคซีนบีซีจีก่อนการฉีดวัคซีนไข้หวัดใหญ่สามารถปรับปรุงความกว้างของปฏิกิริยาได้อย่างมีนัยสำคัญ และเร่งการเหนี่ยวนำของแอนติบอดีต่อไข้หวัดใหญ่สายพันธุ์ A (H1N1) ที่ระบาดในปี 2009 ได้อย่างมาก และการฉีดวัคซีนของ BCG ยังสามารถควบคุมได้อีกด้วย อิทธิพลของวัคซีนไข้หวัดใหญ่ต่อความสามารถในการผลิตไซโตไคน์ [54] การปรากฏตัวของปรากฏการณ์นี้อาจเป็นเพราะบีซีจีส่งผลต่อการตอบสนองของร่างกายและเซลล์ต่อวัคซีนไข้หวัดใหญ่ เมื่อฉีดวัคซีนไข้หวัดใหญ่ BCG ในร่างกายจะมีบทบาทในการเสริมสร้างความเข้มแข็ง ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวเสริมและช่วยเพิ่มการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของร่างกายต่อไข้หวัดใหญ่ นอกจากนี้ BCG ยังช่วยเพิ่มปฏิกิริยาที่แตกต่างกับวัคซีนป้องกันบาดทะยักและวัคซีนโปลิโอได้อีกด้วย [55] ในการศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้ วัคซีนบีซีจีชนิดรีคอมบิแนนท์ถูกสร้างขึ้นโดยการใส่ยีน BZLF1 และ LMP2 ของไวรัส EB วัคซีน rBCG ที่แสดงยีน 2 ยีนจะแสดงการกดภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพอย่างเห็นได้ชัดสำหรับเนื้องอกของไวรัส EB เชิงบวก [56] ซึ่งเป็นความคิดที่ดีสำหรับการพัฒนาอย่างต่อเนื่องของ วัคซีนต้านไวรัสที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น สำหรับหูดที่พบบ่อยและหูดไขมันในเด็ก การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดด้วย BCG เฉพาะที่อาจเป็นทางเลือกใหม่ มีประสิทธิภาพ และปลอดภัย [57] อย่างไรก็ตาม หูดประเภทต่างๆ มีการตอบสนองต่อ BCG ที่แตกต่างกัน การศึกษาแบบควบคุมแบบสุ่มอำพรางสองฝ่ายแสดงให้เห็นว่าการฉีด BCG เข้าในผิวหนังมีประสิทธิภาพมากกว่าในการรักษาหูดจากไวรัสในระดับหนึ่ง [58] นอกจากนี้ การฉีดวัคซีนบีซีจีตั้งแต่เนิ่นๆ อาจเป็นประโยชน์ในการบรรเทาอาการทางคลินิกและกระบวนการเกิดหูดในระยะยาวได้ [59] โดยสรุป เวลา วิธีการ และปริมาณการฉีดวัคซีนบีซีจีมีผลกับโรคที่แตกต่างกันออกไป จึงต้องชี้แจงกลไกเฉพาะของบีซีจีในการป้องกันโรค ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา พบว่า BCG มีศักยภาพอย่างมากในการป้องกันโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 (โควิด-19) ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกซึ่งเกิดจากการฉีดวัคซีนบีซีจีระหว่างการคลอดบุตรอาจมีความต้านทานต่อโรคโควิดได้-19 [60, 61] ประการแรก เมื่อผู้คนสัมผัสกับเชื้อโรคหรือส่วนประกอบของเชื้อโรค พวกเขาสามารถเสริมสร้างภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกด้วย BCG ได้ตั้งแต่แรกเกิด ซึ่งคล้ายกับการฉีดวัคซีนซ้ำ จึงมีบทบาทในการต่อต้าน ประการที่สอง การต้านทานอาจทำได้โดยการยับยั้งการจำลองแบบของไวรัสโดย BCG ส่งผลให้ปริมาณไวรัสลดลง ตามมาด้วยการอักเสบและอาการที่ลดลง อย่างไรก็ตาม ไม่พบผลในการป้องกันของ BCG ในการวิเคราะห์อื่น [62] กล่าวอีกนัยหนึ่ง แม้ว่าประชาชนจะได้รับวัคซีนบีซีจีแล้ว แต่ผลการวิเคราะห์อาจแตกต่างกันเนื่องจากลักษณะเฉพาะของประชากรที่แตกต่างกัน BCG ทั้ง 10 รายการไม่เพียงพอที่จะป้องกันโควิด-19 ดังนั้น บทบาทของ BCG ต่อโรคโควิด-19 จึงยังไม่มีหลักฐานที่ชัดเจน และจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติม

การรักษาโรคแพ้ภูมิตัวเอง

BCG อาจมีศักยภาพอย่างมากในการต่อต้านโรคแพ้ภูมิตัวเอง การศึกษาพบว่าการฉีดวัคซีนบีซีจีสัมพันธ์กับการลดภาวะน้ำตาลในเลือดสูงในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ขั้นสูง [63] การลดลงของน้ำตาลในเลือดคือการกระทำร่วมกันของการลดลงของการผลิตกลูโคสและการบริโภคกลูโคสที่เพิ่มขึ้น การฉีดวัคซีน BCG สามารถทำให้ระดับฮีโมโกลบินไกลโคซิเลตคงที่หรือลดลงได้ และ TNF ที่ถูกชักนำจะเร่งการตายของ T-cell ที่ไวต่อปฏิกิริยาในตัวเองของเกาะเล็กเกาะน้อย นอกจากนี้ การเปลี่ยนแปลงอย่างเป็นระบบของเมแทบอลิซึมของกลูโคสจากออกซิเดชั่นฟอสโฟรีเลชั่นไปเป็นไกลโคไลซิสแบบแอโรบิกแสดงให้เห็นว่ามีอัตราการใช้กลูโคสสูง ผลรวมสิบประการของกลไกข้างต้นสามารถบรรลุเป้าหมายในการลดระดับน้ำตาลในเลือดได้ การสังเกตแบบจำลองสัตว์ที่เป็นโรคเบาหวานจากภูมิต้านทานตนเองนั้นสอดคล้องกับสิ่งนั้น เนื่องจาก BCG มีฤทธิ์กระตุ้นภูมิคุ้มกัน บางทีอาจเกี่ยวข้องกับการลดลงของออโตแอนติบอดีเชิงบวกของ GAD65 และ IA-2 ในผู้ป่วยเบาหวานของอินเดียใต้ [64] นอกจากนี้ ในการทดลองกับหนู การติดเชื้อ BCG สามารถยับยั้งการพัฒนาของโรคไข้สมองอักเสบจากภูมิต้านตนเองจากการทดลองได้ [65] BCG ยังสามารถลดการลุกลามของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งและชะลอการลุกลามของรอยโรคในสมองได้ [66] การศึกษาที่กล่าวมาข้างต้นแสดงให้เห็นว่า BCG มีบทบาทสำคัญในการรักษาโรคสมองแพ้ภูมิตัวเอง สิ่งที่น่าสนใจคือการศึกษาตามรุ่นแสดงให้เห็นว่า BCG ไม่ส่งผลต่อความชุกของโรคหอบหืด กลาก หรือความร้อนจากละอองเกสรดอกไม้ในช่วงมีประจำเดือนของเด็ก อย่างไรก็ตาม การฉีดวัคซีนบีซีจีในทารกแรกเกิดสัมพันธ์กับอุบัติการณ์ของโรคหอบหืดต่ำ [67] ดูเหมือนว่าจะทำได้โดยการระงับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของเซลล์ชนิด T2- ตัวช่วยที่จำเพาะต่อโรคหอบหืด ในเวลาเดียวกัน เนื่องจาก BCG อาจเปลี่ยนแปลงสภาพแวดล้อมระดับจุลภาคของไขกระดูก BCG อาจควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์ภูมิคุ้มกันและการผลิตไซโตไคน์ในระยะแรกหรือแม้แต่ในกระบวนการทั้งหมด ดังนั้นจึงบรรลุผลในการป้องกันในระยะยาว การทบทวนอย่างเป็นระบบสรุปว่าการฉีดวัคซีนบีซีจีอาจไม่ได้เป็นตัวแทนของกลยุทธ์การป้องกันเบื้องต้นที่มีประสิทธิผลต่อการเกิดอาการแพ้และโรคต่างๆ [68] ถึงกระนั้นก็ยังมีการศึกษาที่ชี้ให้เห็นว่าการฉีดวัคซีนบีซีจีในช่วงแรกของชีวิตอาจป้องกันโรคหอบหืดได้โดยการปรับกระบวนการสร้างภูมิคุ้มกัน [69] แม้ว่าจะไม่มีหลักฐานที่ชัดเจนเกี่ยวกับผลที่มีประสิทธิผลของ BCG ต่อโรคหอบหืด แต่ก็คุ้มค่าที่จะศึกษาเพิ่มเติมเพื่อชี้แจงคุณค่าของ BCG ต่อโรคภูมิต้านตนเองอื่นๆ

cistanche พืชเพิ่มระบบภูมิคุ้มกัน

โรคอื่นๆ และผลเสียที่อาจเกิดขึ้น

BCG อาจมีผลกระทบต่อโรคอื่นๆ อีกมากมาย ตัวอย่างเช่น การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันของ BCG ต่อมะเร็งกระเพาะปัสสาวะสัมพันธ์กับการลดความเสี่ยงของโรคอัลไซเมอร์และโรคพาร์กินสันที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ [70] และ BCG ช่วยลดการติดเชื้อมาลาเรียในมนุษย์ในส่วนของอาสาสมัคร [71] น่าประหลาดใจที่มีหลักฐานไม่เพียงพอที่จะป้องกันโรคมาลาเรียด้วยการฉีดวัคซีนบีซีจี [72, 73] และ BCG สามารถส่งเสริมการลุกลามของโรคอักเสบเรื้อรังได้ [74] นี่แสดงให้เห็นว่าภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกมีผลดีต่อการรักษามะเร็ง ไวรัส และโรคแพ้ภูมิตนเอง แต่ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกก็อาจมีผลเสียเช่นกัน โดยสรุป แม้ว่าจะมีงานวิจัยที่สนับสนุนผลในการป้องกันภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกด้วยบีซีจีในบางกรณี แต่หลักฐานเกี่ยวกับการติดเชื้อและโรคอื่นๆ ก็ไม่ได้ชัดเจนเสมอไป

ข้อสรุป

ยังมีอะไรอีกมากมายให้เรียนรู้เกี่ยวกับภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝน ประการแรก ควรศึกษากลไกของภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกอบรมในเชิงลึกมากขึ้น รวมถึงกลไกระดับโมเลกุลและเส้นทางการส่งสัญญาณของเซลล์ต่างๆ ที่เกี่ยวข้อง และจำเป็นต้องมีการชี้แจงเพิ่มเติมเกี่ยวกับการเขียนโปรแกรมใหม่ทางเมแทบอลิซึมและกระบวนการอีพีเจเนติกส์ ประการที่สอง เพื่ออำนวยความสะดวกในการประยุกต์ใช้กับโรคทางคลินิกต่างๆ มากขึ้น จำเป็นต้องชี้แจงผลกระทบของการสร้างภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกอบรมต่อโรคต่างๆ สุดท้ายนี้ การป้องกันที่ไม่เฉพาะเจาะจงของการสร้างภูมิคุ้มกันที่ผ่านการฝึกอบรมสามารถนำมาใช้เพื่อพัฒนาวัคซีนรุ่นใหม่เพื่อให้ตระหนักถึงศักยภาพในการป้องกันข้ามของวัคซีนต่างๆ

อ้างอิง

1. Petrof SA สาขา A. Bacillus Calmette-guérin (BCG): การทดลองกับสัตว์และการสร้างภูมิคุ้มกันโรคในเด็ก Am J สาธารณสุขแห่งชาติสุขภาพ 1928;18(7):843–64.

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, Joosten LAB, van der Meer JWM, Mhlanga MM, Mulder WJM และคณะ การกำหนดภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกอบรมและบทบาทต่อสุขภาพและโรค แนท เรอ อิมมูนอล. 2020;20(6):375–88.

3. เนเทีย เอ็มจี, จูสเทน แอลเอ, แลทซ์ อี, มิลส์ เคเอช, นาโตลี จี, สตุนเนนเบิร์ก เอชจี, โอนีล แอลเอ, ซาเวียร์ อาร์เจ ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกอบรม: โปรแกรมความจำภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติในด้านสุขภาพและโรค ศาสตร์. 2016;352(6284):1098.

4. Ravenel M. La vaccination preventive contre la tuberculose par le "BCG" รศ.สาธารณสุข 1928;18(8):1075.

5. เพิร์ล อาร์. เกี่ยวกับความสัมพันธ์ทางพยาธิวิทยาระหว่างมะเร็งกับวัณโรค. Proc Soc Exp Biol Med 1928;26(1):73–5.

6. เลวีน มิชิแกน, แซคเก็ตต์ MF. ผลลัพธ์ของการฉีดวัคซีนบีซีจีในนิวยอร์กซิตี้ ฉัน Rev Tuberc 1946;53:517–32.

7. เฟอร์กูสัน อาร์จี, ไซเมส เอบี. การฉีดวัคซีน BCG ของทารกชาวอินเดียในรัฐซัสแคตเชวัน ตุ่ม 1949;30(1):5–11.

8. Rosenthal SR, Loewinsohn E, Graham ML, Liveright D, Thorne MG, Johnson V. การฉีดวัคซีน BCG ในครัวเรือนที่เป็นวัณโรค ฉัน Rev Respir Dis. 1961;84:690–704.

9. แม็คคาเนส GB. พื้นฐานทางภูมิคุ้มกันของการต้านทานของเซลล์ที่ได้มา เจเอ็กซ์พีเมด 1964;120(1):105–20.

10. แม็คคาเนส GB. อิทธิพลของเซลล์น้ำเหลืองที่มีความมุ่งมั่นทางภูมิคุ้มกันต่อกิจกรรมแมคโครฟาจ ในร่างกาย เจเอ็กซ์พีเมด 1969;129(5):973–92.

11. คลาร์ก ไอโอวา, อัลลิสัน เอซี, ค็อกซ์ เอฟอี การป้องกันหนูจากบาบีเซียและพลาสโมเดียมด้วย BCG ธรรมชาติ. 1976;259(5541):309–11.

12. พลเรือน RH, Warren KS, Mahmoud AA สภาวะของ Bacille Calmette-guérin ทำให้เกิดการดื้อต่อการติดเชื้อ schistosoma mansoni ในหนู เจ

13. โรคติดเชื้อ 1978;137(5):550–5. Bistoni F, Verducci G, Perito S, Vecchiarelli A, Puccetti P, Marconi P, Cassone A. ภูมิคุ้มกันโดยความรุนแรงต่ำ, ตัวแปรงอกของ Candida albicans หลักฐานเพิ่มเติมสำหรับการกระตุ้น Macrophage เป็นหนึ่งในกลไกเอฟเฟกต์ของการป้องกันการติดเชื้อที่ไม่จำเพาะเจาะจง . เจเมด เวท ไมคอล 1988;26(5):285–99.

14. Garly ML, Martins CL, Balé C, Baldé MA, Hedegaard KL, Gustafson P, Lisse IM, Whittle HC, Aaby P. แผลเป็น BCG และปฏิกิริยาวัณโรคเชิงบวกที่เกี่ยวข้องกับการเสียชีวิตของเด็กที่ลดลงในแอฟริกาตะวันตก ซึ่งเป็นผลประโยชน์ที่ไม่เฉพาะเจาะจงของ บีซีจี. วัคซีน. 2003;21:2782–90.

15. เนเทีย เอ็มจี, ควินติน เจ, แวน เดอร์ เมียร์ เจดับบลิว ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึก: ความทรงจำสำหรับการป้องกันโฮสต์โดยกำเนิด จุลินทรีย์โฮสต์ของเซลล์ 2011;9(5):355–61.

16. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, Jacobs C, van Loenhout J, de Jong D, Stunnenberg HG และคณะ Bacille Calme tteguerin กระตุ้นให้เกิดการป้องกันที่ไม่จำเพาะเจาะจงของ NOD2- จากการติดเชื้อซ้ำผ่านการเขียนโปรแกรมอีพีเจเนติกส์ของมอนอไซต์ใหม่ Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2012;109(43):17537–42.

17. Saeed S, Quintin J, Kerstens HH, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, Cheng SC, Ratter J, Berentsen K, van der Ent MA และคณะ การเขียนโปรแกรม Epigenetic ของการสร้างความแตกต่างระหว่างโมโนไซต์ถึงมาโครฟาจและภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติที่ได้รับการฝึกอบรม ศาสตร์. 2014;345(6204):1251086.

18. Cheng Sc, Quintin J, Cramer R, Shepardson K, Saeed S, Kumar V, Giamarellos-Bourboulis E, Martens J, Rao N, Aghajanirefah A, และคณะ MTOR และ HIF-1 -เป็นสื่อกลางไกลโคไลซิสแบบแอโรบิกเป็นพื้นฐานการเผาผลาญสำหรับภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึก ศาสตร์. 2014 https://doi.org/10.1126/science.1250684

19. ศิลปะ RJW, Carvalho A, La Rocca C, Palma C, Rodrigues F, Silvestre R, Kleinnijenhuis J, Lachmandas E, Goncalves LG, Belinha A, และคณะ วิถีทางภูมิคุ้มกันในภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกด้วย BCG ตัวแทนเซลล์ 2016;17(10):2562–71.

20. มิทรูลิส ไอ, รุปโปวา เค, วัง บี, เฉิน แอลเอส, กราซีเบค เอ็ม, กรินเนนโก ที, ยูกสเตอร์ เอ, ทรูลินากิ เอ็ม, พัลลาดินี เอ, คอร์ทเซลิส ไอ, และคณะ การปรับต้นกำเนิดของ myelopoiesis เป็นองค์ประกอบสำคัญของภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึก เซลล์ 2018;172(1–2):147-161.e12.

21. คัฟมันน์ อี, ซานซ์ เจ, ดันน์ เจแอล, คาน เอ็น, เมนดอนกา เลอ, ปาซิส เอ, เซเลพิส เอฟ, เพอร์เน็ต อี, ดูเมน เอ, เกรเนียร์ เจซี และคณะ BCG ให้ความรู้แก่เซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดเพื่อสร้างภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติในการป้องกันวัณโรค เซลล์ 2018;172(1–2):176–90.

22. ไคลน์นิเจนฮุส เจ, ฟาน ครีเวล อาร์, เนเทีย เอ็มจี. ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึก: ผลที่ตามมาสำหรับผลกระทบที่ต่างกันของการฉีดวัคซีนบีซีจี ทรานส์ อาร์ โซค ทรอป เมด ไฮยีน 2015;109(1):29–35.

23. Zhang Q, Cao X. การควบคุม Epigenetic ของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติต่อการติดเชื้อ แนท เรอ อิมมูนอล. 2019;19(7):417–32.

24. โดโนโฮ ดร. บัลท์แมน เอสเจ Metaboloepigenetics: ความสัมพันธ์ระหว่างการเผาผลาญพลังงานและการควบคุมการแสดงออกของยีนแบบ epigenetic เจ เซลล์ ฟิสิออล 2012;227(9):3169–77.

25. Quintin J, Saeed S, Martens JHA, Giamarellos-Bourboulis EJ, Ifrim DC, Logie C, Jacobs L, Jansen T, Kullberg BJ, Wijmenga C, และคณะ การติดเชื้อ Candida albicans ช่วยป้องกันการติดเชื้อซ้ำผ่านการเขียนโปรแกรมใหม่ของโมโนไซต์ จุลินทรีย์โฮสต์ของเซลล์ 2012;12(2):223–32.

26. ไคลน์นิเจนฮุส เจ, ควินติน เจ, เพรเยอร์ส เอฟ, จูสเทน แอลเอ, จาค็อบส์ ซี, ซาเวียร์ อาร์เจ, ฟาน เดอร์ เมียร์ เจดับบลิว, ฟาน ครีเวล อาร์, เนเทีย เอ็มจี ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกด้วย BCG ในเซลล์ NK: บทบาทในการป้องกันการติดเชื้อที่ไม่เฉพาะเจาะจง คลิน อิมมูนอล. 2014;155(2):213–9.

27. Medzhitov R. การรับรู้จุลินทรีย์และการกระตุ้นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกัน ธรรมชาติ. 2007;449(7164):819–26.

28. ศิลปะ RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, Kumar V, Xavier RJ, Wijmenga C, Joosten LAB และคณะ การฉีดวัคซีนบีซีจีช่วยป้องกันการติดเชื้อไวรัสในมนุษย์ผ่านการเหนี่ยวนำไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึก จุลินทรีย์โฮสต์ของเซลล์ 2018;23(1):89-100.e5.

29. มัวร์แลก เอส, โรดริเกซ-โรซาเลส YA, กิลลาร์ด เจ, ฟานุคกี้ เอส, ธียูนิสเซ่น เค, โนวาโควิช บี, เดอ บอนต์ ซีเอ็ม, เนกิชิ วาย, ฟ็อก ET, คาลาฟาติ แอล, et al. การฉีดวัคซีน BCG ทำให้เกิดการโปรแกรมการทำงานใหม่ในระยะยาวของนิวโทรฟิลของมนุษย์ ตัวแทนเซลล์ 2020;33(7): 108387.

30. Jeljeli M, Riccio LGC, Doidot L, Chêne C, Nicco C, Chouzenoux S, Deletang Q, Allanore Y, Kavian N, Batteux F. ภูมิคุ้มกันที่ผ่านการฝึกอบรมจะปรับการเกิดพังผืดที่เกิดจากการอักเสบ แนทคอม. 2019;10(1):5670.

31. Ishii KJ, Koyama S, Nakagawa A, Coban C, Akira S. โฮสต์ตัวรับภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและเกินกว่าจะเข้าใจถึงการติดเชื้อจุลินทรีย์ จุลินทรีย์โฮสต์ของเซลล์ 2008;3(6):352–63.

32. ซิโรวิช บี, เดอ บรี LCJ, Groh L, Blok BA, Chan J, van der Velden W, Bremmers MEJ, van Crevel R, Handler K, Picelli S, และคณะ การฉีดวัคซีนบีซีจีในมนุษย์กระตุ้นภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกผ่านทางช่องต้นกำเนิดเม็ดเลือด จุลินทรีย์โฮสต์ของเซลล์ 2020;28(2):322–34.

33. ดินาเรลโล แคลิฟอร์เนีย กลุ่ม IL-1 และโรคอักเสบ คลินิก เอ็กซ์พี รูมาทอล 2002;20(5):ส1-13.

34. เจฮา เอเค, หวง เอสซี, เซอร์กูชิเชฟ เอ, แลมโปรปูลู วี, อิวาโนวา วาย, โลอินเชวา อี, ชมีเลฟสกี้ เค, สจ๊วร์ต KM, อาแชล เจ, เอเวิร์ตส์ บี, และคณะ การรวมเครือข่ายของข้อมูลเมตาบอลิซึมและการถอดเสียงแบบขนานเผยให้เห็นโมดูลเมตาบอลิซึมที่ควบคุมโพลาไรเซชันของแมคโครฟาจ ภูมิคุ้มกัน 2015;42(3):419–30.

35. เบคเคอริง เอส, บล็อค บีเอ, จูสเทน แอลเอ, ริกเซ่น เอ็นพี, ฟาน เครเวล อาร์, เนเทีย เอ็มจี แบบจำลองการทดลองในหลอดทดลองของภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติที่ผ่านการฝึกอบรมในโมโนไซต์ปฐมภูมิของมนุษย์ คลินิกวัคซีนอิมมูนอล 2016;23(12):926–33.

36 Trunz BB, Fine P, Dye C. ผลของการฉีดวัคซีน BCG ต่อเยื่อหุ้มสมองอักเสบวัณโรคในวัยเด็กและวัณโรค miliary ทั่วโลก: การวิเคราะห์เมตาและการประเมินความคุ้มค่า มีดหมอ 2006;367(9517):1173–80.

37. Stanley SJ, Howland C, Stone MM, Sutherland I. การฉีดวัคซีน BCG สำหรับเด็กป้องกันโรคเรื้อนในยูกันดา: ผลลัพธ์สุดท้าย เจฮยอก (ลอนดอน) 1981;87(2):233–48.

38. Mangtani P, Abubakar I, Ariti C, Beynon R, Pimpin L, Fine PE, Rodrigues LC, Smith PG, Lipman M, Whiting PF และอื่นๆ การป้องกันวัณโรคด้วยวัคซีนบีซีจี: การทบทวนการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมอย่างเป็นระบบ คลินิกโรคติดเชื้อ 2014;58(4):470–80.

39 Old LJ, Clarke DA, Benacerraf B. ผลของการติดเชื้อ Bacillus Calmette-Guerin ต่อเนื้องอกที่ปลูกถ่ายในหนู ธรรมชาติ. 1959;184(5):291–2.

40. ฮาน อาร์เอฟ, แพน เจจี บาซิลลัส Calmette-guérin ในหลอดเลือดดำสามารถลดการกลับเป็นซ้ำในผู้ป่วยมะเร็งกระเพาะปัสสาวะผิวเผินได้หรือไม่? การวิเคราะห์เมตาของการทดลองแบบสุ่ม ระบบทางเดินปัสสาวะ 2549;67(6):1216–23.

41. Morales A, Eidinger D, Bruce A. Intracavitary bacillus Calmette-guerin ในการรักษาเนื้องอกในกระเพาะปัสสาวะผิวเผิน เจ อูโรล. 1976;116(2):180–3.

42. ลาร์เซ่น อีเอส, โจเอนเซ่น ยูเอ็น, โพลเซ่น (สมัครเล่น), โกเลตติ ดี, โยฮันเซ่น ไอเอส การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน Bacillus Calmette-guérin สำหรับมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ: การทบทวนแง่มุมทางภูมิคุ้มกัน ผลกระทบทางคลินิก และการติดเชื้อ BCG เอพีมิส. 2020;128(2):92–103.

43. มิยาเกะ เอ็ม, นิชิมูระ เอ็น, โอดะ วาย, โอวาริ ที, โฮริ เอส, โมริซาวะ วาย, โกโตห์ ดี, นาไก วาย, อาไน เอส, โทริโมโตะ เค และคณะ คุณภาพการนอนหลับที่เกิดจากการรักษา Bacillus Calmette-Guerin ทางหลอดเลือดดำในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งกระเพาะปัสสาวะแบบ nonmuscle invasive: การประเมินผลลัพธ์การทำงานตามการสำรวจแบบสอบถามและแอคติกราฟ สนับสนุนการดูแลโรคมะเร็ง 2022;30(1):887–95.

44. Singh AK, Praharaj M, Lombardo KA, Yoshida T, Matoso A, Baras AS, Zhao L, Srikrishna G, Huang J, Prasad P และอื่นๆ BCG ที่ได้รับการออกแบบใหม่ซึ่งมีการแสดงออกมากเกินไปแบบ cyclic di-AMP ช่วยฝึกภูมิคุ้มกันและแสดงประสิทธิภาพที่ดีขึ้นในการป้องกันมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ แนทคอม. 2022;13(1):878.

45. ฟาห์ลเบิร์ก เอ, โคลเมล เคเอฟ, แกรนจ์ เจเอ็ม, มาสเตรนเจโล จี, โครน บี, โบเตฟ อิน, นีน เอ็ม, ซีบาเชอร์ ซี, แลมเบิร์ต ดี, ชาฟร์ อาร์, และคณะ ความสัมพันธ์แบบผกผันระหว่างมะเร็งผิวหนังกับการฉีดวัคซีนป้องกันวัณโรคและไข้ทรพิษครั้งก่อน: ผลลัพธ์ของการศึกษา FEBIM เจ อินเวสท์ เดอร์มาทอล 2002;119(3):570–5.

46 Sfakianos JP, Salome B, Daza J, Farkas A, Bhardwaj N, Horowitz A. Bacillus Calmette-guerin (BCG): การต่อสู้กับเชื้อโรคและมะเร็ง อูรอล ออนคอล. 2021;39(2):121–9.

47. Yao K, Wang W, Li H, Lin J, Tan W, Chen Y, Guo L, Lin D, Chen T, Zhou J, และคณะ Bacillus Calmette guérin (BCG) กระตุ้นเซลล์เม็ดเลือดขาวเพื่อส่งเสริมการแบ่งเซลล์อัตโนมัติและการตายของเซลล์ MGC-803 ของมะเร็งกระเพาะอาหาร เซลล์โมลไบโอล 2018;64(6):11–6.

48. อัชเชอร์ เอ็นที, ฉาง เอส, ฮาวเวิร์ด อาร์เอส, มาร์ติเนซ เอ, แฮร์ริสัน แอลเอช, ซานโตแชม เอ็ม, อารอนสัน เอ็นอี การเชื่อมโยงการฉีดวัคซีนบีซีจีในวัยเด็กกับการวินิจฉัยโรคมะเร็งในภายหลัง: การติดตามผลการทดลองทางคลินิก 60- ปี JAMA เน็ตโอเพ่น 2019;2(9): e1912014.

49. Morra M, Kien N, Elmaraezy A, Abdelaziz O, Elsayed A, Halhouli O, Montasr A, Vu T, Ho C, Foly A, และคณะ การฉีดวัคซีนตั้งแต่เนิ่นๆ จะช่วยป้องกันมะเร็งเม็ดเลือดขาวในเด็ก: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตาดาต้า ตัวแทนวิทยาศาสตร์ 2017;7(1):15986.

50. เบียร์ริง-โซเรนเซ่น, อาบี้ พี, นาปีร์น่า บีเอ็ม, โรธ เอ, ราฟน์ เอช, โรดริเกซ เอ, วิทเทิล เอช, เบนน์ ซีเอส การทดลองแบบสุ่มขนาดเล็กในเด็กที่มีน้ำหนักแรกเกิดน้อยที่ได้รับการฉีดวัคซีน Bacillus Calmette-guérin ในการติดต่อศูนย์สุขภาพครั้งแรก โรคติดเชื้อในเด็ก J. 2012;31(3):306–8.

51. คานธี NM, โมราเลส เอ, แลมม์ DL. การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน Bacillus Calmette-guérin สำหรับมะเร็งทางเดินปัสสาวะ บีเจยู อินเตอร์เนชั่นแนล 2013;112(3):288–97.

52 Wardhana DE, Sultana A, Mandang V, Jim E. ประสิทธิภาพของการฉีดวัคซีน Bacillus Calmette-Guerin ในการป้องกันการติดเชื้อทางเดินหายใจส่วนบนเฉียบพลันในผู้สูงอายุ แอคต้า เมดิก้า อินโดนิเซียน่า 2011;43(3):185–9

53. Moorlag S, Arts RJW, แวน Crevel R, Netea MG ผลกระทบที่ไม่เฉพาะเจาะจงของวัคซีนบีซีจีต่อการติดเชื้อไวรัส การติดเชื้อคลิน ไมโครไบโอล 2019;25(12):1473–8.

54. เลนต์เจนส์ เจ, ค็อกซ์ เอ็ม, สต็อคแมน อาร์, เกอร์เรตเซ่น เจ, ดิอาวาโทปูลอส ดา, ฟาน เครเวล ร, ริมเมลซวาน GF, พิคเกอร์ส พี, เนเทีย เอ็มจี การฉีดวัคซีนบีซีจีช่วยเพิ่มภูมิคุ้มกันของการฉีดวัคซีนไข้หวัดใหญ่ครั้งต่อไปในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี: การศึกษานำร่องแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอก เจ โรคติดเชื้อ 2015;212(12):1930–8.

55. Libraty DH, Zhang L, Woda M, Acosta LP, Obcena A, Brion JD, Capeding RZ การฉีดวัคซีนบีซีจีในทารกแรกเกิดมีความเกี่ยวข้องกับการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของ T-helper 1 ที่เพิ่มขึ้นต่อวัคซีนสำหรับทารกที่แตกต่างกัน วัคซีนทดลอง 2014;1:31–5.

56. ซู่ คิวเจ, หยู HX, หลิว อา, หวัง เอช, ลี วายคิว, เฉิน ที, หวัง คิวแอล ผลการยับยั้งของ rBCG ต่อเนื้องอกที่เป็นบวกของไวรัส EB โดยใช้ยีนฟิวชั่นของไวรัส EB แอปเพิล ไมโครไบโอล ไบโอเทคโนล 2022;106(1):185–95.

57. Salem A, Nofal A, Hosny D. การรักษาหูดทั่วไปและหูดเครื่องบินในเด็กที่มีเชื้อ Bacillus Calmette-Guerin ที่ทำงานได้เฉพาะที่ สำหรับเด็ก Dermatol 2013;30(1):60–3.

58. Podder I, Bhattacharya S, Mishra V, Sarkar TK, Chandra S, Sil A, Pal S, Kumar D, Saha A, Shome K และอื่นๆ การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันในหูดจากไวรัสด้วยวัคซีนบาซิลลัส คาเมตต์-เกรินในผิวหนัง เทียบกับอนุพันธ์โปรตีนบริสุทธิ์จากวัณโรคในผิวหนัง: การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมแบบปกปิดสองทาง เปรียบเทียบประสิทธิภาพและความปลอดภัยในศูนย์ดูแลระดับตติยภูมิในอินเดียตะวันออก อินเดียนเจ Dermatol Venereol Leprol 2017;83(3):411.

59. Ristori G, Romano S, Cannoni S, Visconti A, Tinelli E, Mendozzi L, Cecconi P, Lanzillo R, Quarantelli M, Buttinelli C, และคณะ ผลของเชื้อแบคทีเรีย Calmetteguerin หลังจากเหตุการณ์การทำลายล้างครั้งแรกในระบบประสาทส่วนกลาง ประสาทวิทยา. 2014;82(1):41–8.

60. Covian C, Retamal-Diaz A, Bueno SM, คาเลอร์จิส AM การฉีดวัคซีนบีซีจีสามารถกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่ผ่านการฝึกอบรมเพื่อป้องกันโรค SARS-CoV-2 ได้หรือไม่ อิมมูนอลด้านหน้า 2020 https://doi.org/10.3389/fmmu.2020.00970.

61. Berg MK, Yu Q, Salvador CE, Melani I, Kitayama S. การฉีดวัคซีน Bacillus Calmette-guérin (BCG) ที่ได้รับคำสั่งจะทำนายเส้นโค้งที่อ้วนขึ้นสำหรับการแพร่กระจายของโควิด-19 วิทยาศาสตรบัณฑิต 2020;6(32):1463.

62. Lindestam Arlehamn CS, Sette A, Peters B. ขาดหลักฐานในการป้องกันวัคซีนบีซีจีจากโควิดขั้นรุนแรง-19 Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2020;117(41):25203–4.

63. Kühtreiber WM, Tran L, Kim T, Dybala M, Nguyen B, Plager S, Huang D, Janes S, Defusco A, Baum D, และคณะ การลดระดับน้ำตาลในเลือดสูงในระยะยาวในเบาหวานชนิดที่ 1 ขั้นสูง: ค่าของการเกิดไกลโคไลซิสแบบแอโรบิกด้วยการฉีดวัคซีน BCG วัคซีนเอ็นพีเจ 2018. https://doi.org/10.1038/ ส41541-018-0062-8

64. Sanjeevi CB, Das AK, Shtauvere-Brameus A. การฉีดวัคซีน BCG และ GAD65 และ IA-2 autoantibodies ในโรคเบาหวานภูมิต้านตนเองในอินเดียตอนใต้ แอน NY Acad Sci. 2002;958:293–6.

65. Lee J, Reinke EK, Zozulya AL, Sandor M, Fabry Z. Mycobacterium bovis bacilli การติดเชื้อ Calmette-guérin ในระบบประสาทส่วนกลางยับยั้งการทดลอง autoimmune encephalomyelitis และ Th17 ในลักษณะที่เป็นอิสระจาก IFN-แกมมา เจ อิมมูนอล. 2008;181(9):6201–12.

66. เฟาสต์แมน DL, วัง L, Okubo Y, เบอร์เกอร์ D, บ้าน L, Man G, Zheng H, Schoenfeld D, Pompei R, Avruch J, และคณะ การทดลองทางคลินิกแบบสุ่มและมีการควบคุมที่พิสูจน์แนวคิดของบาซิลลัส-คาลเมตต์-เกรินสำหรับการรักษาโรคเบาหวานประเภท 1 ในระยะยาว กรุณาหนึ่ง 2012;7(8): e41756.

67. มาร์ก จีบี, อึ้ง เค, โจว เจ, โทแอล บีจี, ซวน ดับเบิลยู, เบลูโซวา อีจี, บริตตัน ดับเบิลยูเจ ผลของการฉีดวัคซีนบีซีจีในทารกแรกเกิดต่อภาวะภูมิแพ้ผิวหนังและโรคหอบหืดเมื่ออายุ 7 ถึง 14 ปี: การศึกษาตามรุ่นในอดีตในชุมชนที่มีความชุกของการติดเชื้อวัณโรคต่ำมาก และความชุกของโรคภูมิแพ้สูง เจ ภูมิแพ้ คลินิก อิมมูนอล 2003;111(3):541–9.

68 Arnoldussen DL, Linehan M, Sheikh A. BCG การฉีดวัคซีนและการแพ้: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตาดาต้า เจ ภูมิแพ้ คลินิก อิมมูนอล 2011;127(1):246–53.

69. เอล-เซน เอ็ม, ผู้ปกครองฉัน, เบเนเดตติ เอ, รุสโซ เอ็มซี การฉีดวัคซีนบีซีจีช่วยป้องกันการเกิดโรคหอบหืดในเด็กหรือไม่? การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมานของการศึกษาทางระบาดวิทยา อินท์เจ เอพิเดไมออล 2010;39(2):469–86.

70 Klinger D, Hill BL, Barda N, Halperin E, Gofrit ON, Greenblatt CL, Rappoport N, Linial M, Bercovier H. การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็งกระเพาะปัสสาวะโดย BCG มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่ลดลงอย่างมากของโรคอัลไซเมอร์และโรคพาร์กินสัน วัคซีน. 2021;9(5):491.

71. เดิน J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de VegteBolmer M, Teelen K, Hermsen CC, Arts RJW, Behet MC, และคณะ ผลลัพธ์ของการควบคุมการติดเชื้อมาลาเรียในมนุษย์ภายหลังการฉีดวัคซีนบีซีจี แนทคอม. 2019;10(1):874.

72. วิทชโคว์สกี้ เจ, เบห์เรนด์ส เจ, แฟรงค์ อาร์, เอ็กเกอร์ส แอล, ฟอน บอร์สเทล แอล, เฮิรตซ์ ดี, มุลเลอร์ เอเค, ชไนเดอร์ บีอี BCG ให้การป้องกันระยะสั้นจากโรคมาลาเรียขึ้นสมองในหนูทดลอง วัคซีน. 2020;8(4):745.

73 Rodrigues A, Schellenberg JA, Roth A, Benn CS, Aaby P, Greenwood B. การฉีดวัคซีน Bacillus Calmette-Guerin (BCG) ใหม่ไม่ได้ลดการเจ็บป่วยจากโรคมาลาเรียในเด็กแอฟริกัน Trop Med Int สุขภาพ 2007;12(2):224–9.

74 Li X, Wang H, Yu X, Saha G, Kalafati L, Ioannidis C, Mitroulis I, Netea MG, Chavakis T, Hajishengallis G. Maladaptive การฝึกภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติของ myelopoiesis เชื่อมโยง comorbidities อักเสบ เซลล์ 2022;185:1709–27.