การประเมินความสัมพันธ์ระหว่างโปรตีน C-reactive ความไวสูงกับการทำงานของไตโดยใช้ Mendelian Randomization ในการศึกษา J-MICC ในชุมชนของญี่ปุ่น

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม:emily.li@wecistanche.com

Ryosuke Fujii, Asahi Hishida , Takeshi Nishiyama , Masahiro Nakatochi , Keitaro Matsuo, Hidemi Ito, Yuichiro Nishida , Chisato Shimanoe , Yasuyuki Nakamura, Tanvir Chowdhury Turin, Sadao Suzuki4, Miki Watanabe4 , Rie Ibusamimura, โทชิโระ มิซากิ Ikezaki, Masayuki Murata, Kiyonori Kuriki, Nagato Kuriyama, Daisuke Matsui, Kokichi Arisawa, Sakurako Katsuura-Kamano, Mineko Tsukamoto , Takashi Tamura , Yoko Kubo , Takaaki Kondo1, Yukihide Momozawa18, Michiaki Kubo18, Kenji Wauchikai3 และสำหรับ Kenji -MICC Study Group plus

1 Department of Pathophysiological Laboratory Sciences, Nagoya University Graduate School of Medicine เมืองนาโกย่า ประเทศญี่ปุ่น

2 ภาควิชาวิทยาศาสตร์การแพทย์เชิงป้องกัน Fujita Health University School of Medical Sciences เมืองไอจิ ประเทศญี่ปุ่น

3 Department of Preventionive Medicine, Nagoya University Graduate School of Medicine เมืองนาโกย่า ประเทศญี่ปุ่น

4 Department of Public Health, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences เมืองนาโกย่า ประเทศญี่ปุ่น

5 หน่วยสารสนเทศสาธารณสุข ภาควิชาวิทยาศาสตร์สุขภาพบูรณาการ บัณฑิตวิทยาลัยแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยนาโกย่า เมืองนาโกย่า ประเทศญี่ปุ่น

6 กองระบาดวิทยาและการป้องกันมะเร็ง ศูนย์มะเร็งไอจิ เมืองนาโกย่า ประเทศญี่ปุ่น

7 Department of Cancer Epidemiology, Nagoya University Graduate School of Medicine เมืองนาโกย่า ประเทศญี่ปุ่น

8 Division of Cancer Information and Control, Aichi Cancer Center, นาโกย่า, ประเทศญี่ปุ่น

9 ภาควิชาเวชศาสตร์ป้องกัน คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยซากะ เมืองซากะ ประเทศญี่ปุ่น

10ภาควิชาวิทยาศาสตร์สุขภาพ Shiga University of Medical Science, Otsu, Japan

11Department of Family Medicine, Cumming School of Medicine, University of Calgary, AB, Canada

12Department of International Island and Community Medicine, Kagoshima University Graduate School of Medical and Dental Sciences, คาโงชิมะ ประเทศญี่ปุ่น

13ศูนย์ป้องกันมะเร็ง สถาบันวิจัยศูนย์มะเร็งชิบะ ชิบะ ประเทศญี่ปุ่น

14 Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medical Sciences, Kyushu University, Fukuoka, Japan

15ห้องปฏิบัติการสาธารณสุข คณะวิทยาศาสตร์การอาหารและโภชนาการ มหาวิทยาลัยชิซูโอกะ ชิซูโอกะ ประเทศญี่ปุ่น

16ภาควิชาระบาดวิทยาเพื่อสุขภาพชุมชนและการแพทย์ Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, Japan

17ภาควิชาเวชศาสตร์ป้องกัน สถาบันชีววิทยาศาสตร์สุขภาพ บัณฑิตวิทยาลัยมหาวิทยาลัยโทคุชิมะ เมืองโทคุชิมะ ประเทศญี่ปุ่น

18RIKEN Center for Integrative Medical Sciences เมืองโยโกฮาม่า ประเทศญี่ปุ่น

บทคัดย่อ

ความเป็นมา: การอักเสบถือเป็นปัจจัยเสี่ยงของไตโรค. อย่างไรก็ตาม ไม่ว่าสถานะการอักเสบจะเป็นสาเหตุหรือเป็นผลจากโรคไตเรื้อรังก็ตาม ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ เรามีวัตถุประสงค์เพื่อตรวจสอบความสัมพันธ์เชิงสาเหตุระหว่างโปรตีน C-reactive ความไวสูง (hs-CRP) และอัตราการกรองไตโดยประมาณ (eGFR) โดยใช้วิธีการสุ่มของ Mendelian (MR)

วิธีการ:ในการศึกษาครั้งนี้ ผู้เข้าร่วมการศึกษาตามรุ่น Collaborative Cohort Study แบบหลายสถาบันของญี่ปุ่นจำนวน 10,521 คนได้รับการวิเคราะห์ เราใช้แนวทาง MR สองตัวอย่าง (inverse-variance weighted (IVW) ค่ามัธยฐานแบบถ่วงน้ำหนัก (WM) และวิธีการ MR-Egger) เพื่อประเมินผลของ hs-CRP ที่กำหนดโดยพันธุกรรมต่อการทำงานของไต เราเลือก hs-CRP-associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) สี่และสามตัวเป็นตัวแปรเครื่องมือ (IV): IVCRP และ Asian โดยอิงจาก SNP ที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้ในประชากรยุโรปและเอเชีย IVCRP และชาวเอเชียอธิบาย 3.4 เปอร์เซ็นต์และ 3.9 เปอร์เซ็นต์ของการเปลี่ยนแปลงใน hs-CRP ตามลำดับ

ผลลัพธ์:การใช้ IVCRP ทำให้ hs-CRP ที่กำหนดทางพันธุกรรมไม่สัมพันธ์กับ eGFR ในวิธี IVW และ WM อย่างมีนัยสำคัญ (ประมาณการต่อ 1 หน่วยที่เพิ่มขึ้นใน ln(hs-CRP), 0000; 95 เปอร์เซ็นต์ ช่วงความเชื่อมั่น [CI], −0.019 ถึง {{10}}}.020 และ −{{2{{22 }}}}.003; 95 เปอร์เซ็นต์ CI, −0.019 ถึง 0.014 ตามลำดับ) . สำหรับชาวเอเชีย เราพบผลลัพธ์ที่คล้ายกันโดยใช้วิธี IVW และ WM (ประมาณการ, {{40}}.005; CI 95 เปอร์เซ็นต์, −0.020 ถึง 0.010 และ −0.004; CI 95 เปอร์เซ็นต์ , −0.020 ถึง 0.012 ตามลำดับ) วิธี MR-Egger ยังไม่พบความสัมพันธ์เชิงสาเหตุระหว่าง hs-CRP และ eGFR (IVCRP: −0.008; 95 เปอร์เซ็นต์ CI, −0.058 ถึง 0.042; เอเชีย: 0.001; 95 เปอร์เซ็นต์ CI, −0.036 ถึง 0.036)

สรุป:การวิเคราะห์ MR สองตัวอย่างของเราที่มี IVs ต่างกันไม่สนับสนุนผลกระทบเชิงสาเหตุของ hs-CRP ต่อ eGFR

คำสำคัญ:เอชเอสซีอาร์พี; กฟภ. การศึกษาแบบสุ่มของ Mendelian; ระบาดวิทยาทางพันธุกรรมการอักเสบ

Cistanche สามารถปรับปรุงการทำงานของไต

การแนะนำ

การอักเสบทั่วร่างกายถือเป็นหนึ่งในปัจจัยเสี่ยงของโรคเรื้อรังที่พบบ่อย ได้แก่ เบาหวาน 1 โรคความดันโลหิตสูง 2 โรคหลอดเลือดหัวใจ 3 และโรคไตเรื้อรัง (CKD)4 โดยทั่วไป C-reactive protein (CRP) ถูกใช้เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ ของการอักเสบของระบบในการวิจัยทางคลินิกและขั้นพื้นฐาน แม้ว่าการศึกษาตามยาวก่อนหน้านี้ได้ตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างระดับ CRP กับ CKD ในประชากรที่แตกต่างกัน แต่หลักฐานเกี่ยวกับสาเหตุของความสัมพันธ์นี้ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่5–7 อย่างไรก็ตาม นักวิจัยบางคนแสดงให้เห็นถึงผลกระทบของการทำงานทางชีววิทยาที่เน้น CRP ต่อไตการทำงาน.8,9 นักวิจัยคนหนึ่งยังได้ตีพิมพ์การวิเคราะห์เมตาที่บอกว่าการเสริมวิตามินดีสามารถลดระดับ CRP ที่ไหลเวียนได้ 10 เมื่อพิจารณาร่วมกันแล้ว การศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการแทรกแซงใน CRP อาจช่วยปรับปรุงไตการทำงาน.

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา วิธีการสุ่มแบบ Mendelian (MR) ได้รับความสนใจอย่างมากในด้านระบาดวิทยาทางพันธุกรรม ข้อได้เปรียบที่ใหญ่ที่สุดของวิธีนี้คือการตรวจสอบความสัมพันธ์เชิงสาเหตุระหว่างการสัมผัส (X) และผลลัพธ์ (Y) จากชุดข้อมูลเชิงสังเกตโดยใช้ตัวแปรทางพันธุกรรมเป็นตัวแปรเครื่องมือ (G: IV) 11 การพัฒนาการวิเคราะห์ MR เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องหลังจากระบุ single nucleotide polymorphisms (SNP) ในการศึกษาความสัมพันธ์ของจีโนมกว้าง (GWAS) เช่นเดียวกับผลลัพธ์ด้านสุขภาพอื่น ๆ GWAS ก่อนหน้านี้ระบุ SNP ที่เกี่ยวข้องกับระดับ CRP รวมถึงยีน CRP ในโครโมโซม 1.12,13 ที่น่าสนใจคือเป็นที่ทราบกันดีว่าระดับ CRP ในซีรัมได้รับผลกระทบจากความหลากหลายทางพันธุกรรม14 ซึ่งบ่งชี้ว่า SNP ที่เกี่ยวข้องกับระดับ CRP อาจสะท้อนกลับ การเปิดรับ CRP ที่สูงกว่า=ระดับต่ำกว่าเป็นเวลานาน ดังนั้น SNPs ที่เกี่ยวข้องกับระดับ CRP ในซีรัมจึงเหมาะสำหรับ IVs เพื่อตรวจสอบความสัมพันธ์เชิงสาเหตุระหว่าง CRP กับเงื่อนไขทางพยาธิสรีรวิทยาหลายอย่าง และใช้ในการศึกษา MR ก่อนหน้านี้ในกลุ่มผู้ใหญ่ในประเทศยุโรป15–17

ในประเทศแถบเอเชีย การศึกษากลุ่มใหญ่ได้รวบรวมจีโนมมนุษย์และทำการสร้างจีโนไทป์ในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา นักวิจัยหลายคนดำเนินการ GWAS และพบตำแหน่งใหม่ที่เกี่ยวข้องกับระดับ CRP ในประชากรเอเชีย18–20 การศึกษาเหล่านี้ช่วยให้นักวิจัยดำเนินการศึกษา MR โดยใช้ SNP ที่เกี่ยวข้องกับ CRP ในประชากรเอเชีย ซึ่งดูเหมือนว่าจะมีความสำคัญในแง่ของความแตกต่างทางชาติพันธุ์ ดังนั้นเราจึงตรวจสอบว่าระดับ hs-CRP ที่กำหนดทางพันธุกรรมโดยใช้ IVs ที่แตกต่างกันสองแบบตาม SNP ที่ระบุในประชากรยุโรปและเอเชียนั้นสัมพันธ์เชิงสาเหตุกับไตการทำงานในประชากรชาวญี่ปุ่นโดยใช้วิธีการ MR

วิธีการ

การวัดค่า hs-CRP และ eGFR

เก็บตัวอย่างเซรั่มจากผู้เข้าร่วมทั้งหมด เราวัด hs-CRP โดยใช้ nephelometry ที่ปรับปรุงด้วยลาเท็กซ์ creatinine ในซีรัมถูกวัดโดยทั่วไปโดยใช้วิธีเอนไซม์ สถาบันบางแห่งวัดระดับครีเอตินีนในซีรัมโดยใช้วิธีจาฟฟ์ฟฟ์ จากนั้นจึงแปลงค่าดังกล่าวเป็นค่าที่เทียบเท่ากับวิธีเอนไซม์ eGFR คำนวณโดยใช้สมการภาษาญี่ปุ่นที่เสนอโดย Japanese Society of Nephrology: eGFR (mL= min=1.73 m2 )=194 × serum creatinine (mg=dL) −1.{{10}}94 × อายุ−0.287 (× 0.739 สำหรับผู้หญิง)24

การเลือกตัวแปรเครื่องมือ

รายชื่อ SNP ของผู้สมัครสำหรับ IVs แสดงอยู่ในตารางที่ 1 อันดับแรก เราเลือก SNP สี่รายการ (rs3093077, rs1205, rs1130864 และ rs1800947) ภายในยีน CRP ซึ่งใช้เป็น IVs ในการศึกษา MR ก่อนหน้านี้ 15 SNP เหล่านี้ได้รับเลือกให้เป็น กลุ่มย่อยขั้นต่ำเพื่อให้ได้ความหลากหลายที่ยีน CRP ในประชากรยุโรปและเรียกว่า IVCRP ในการศึกษานี้ ต่อไป เราพิจารณาว่าจำเป็นต้องเลือก SNP และพัฒนา IVs ดั้งเดิมในประชากรเอเชีย เนื่องจาก IVCRP ได้รับการพัฒนาตาม SNP ที่ระบุในคนเชื้อสายยุโรป ดังนั้นเราจึงค้นหาคำว่า 'CRP' ในแค็ตตาล็อก GWAS และจำกัดให้แคบลงในการศึกษาตามเกณฑ์ต่อไปนี้: 1) การศึกษาที่ดำเนินการในประชากรเอเชีย และ 2) การศึกษาที่มีทั้งระยะการค้นพบและการจำลองแบบ หลังจากการเลือกทางเว็บ ในที่สุดเราก็เลือก SNP 13 รายการ สำหรับ 151233628 เนื่องจากคุณภาพการใส่ข้อมูลต่ำ (MAF<0.05 and="" r2="" <="" 0.3),="" this="" snp="" was="" not="" included="" in="" the="" original="" j-micc="" dataset.="" of="" remaining="" 12="" snps,="" 6="" snps="" (rs12133641,="" rs9375813,="" rs2097677,="" rs79802086,="" rs2393791,="" and="" rs1169284)="" were="" excluded="" because="" these="" snps="" were="" not="" signifificantly="" associated="" with="" hs-crp="" in="" our="" dataset="" (p="" >="" 0.0042="0.05=12)." next,="" rs814295="" (gckr)="" and="" rs429358="" (apoe)="" were="" likely="" to="" have="" pleiotropic="" effects="" on="">ไตการทำงาน. rs3093059 ถูกแยกออกเนื่องจากความไม่สมดุลของการเชื่อมโยงสูง (LD) กับ rs3093068 ในชุดข้อมูล CRP (r2 > 0.9) ในที่สุด SNP สามรายการ (rs30933068, rs7553007 และ rs7310409) ถูกรวมไว้ในการวิเคราะห์ของเราและถูกเรียกว่าเอเชีย (ตารางที่ 2)

ผลลัพธ์

ตารางที่ 1 แสดงลักษณะพื้นฐานของชุดข้อมูล CRP และ eGFR อายุเฉลี่ยของผู้เข้าร่วมไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญระหว่างชุดข้อมูล CRP (55.5 ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน [SD], 9.6) และชุดข้อมูล eGFR (55.1; SD, 9.2) และเกือบครึ่งหนึ่งของ อาสาสมัครเป็นผู้หญิงในชุดข้อมูลทั้งสอง (CRP: 64.7 เปอร์เซ็นต์และ eGFR: 53.4 เปอร์เซ็นต์) ค่ามัธยฐานและช่วงระหว่างควอไทล์ [IQR] ของระดับ hs-CRP และ eGFR คือ 0.04 มก.=dL (IQR, 0.02–0.08) และ 77.2 มล. =นาที=1.73 ตร.ม. (IQR, 68.7–86.7)

ความสัมพันธ์ระหว่างตัวแปรเครื่องมือและเส้นฐาน hs-CRP

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were signifificantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IV Asian had an F-statistic >10 (14.8 และ 22.5 ตามลำดับ) ซึ่งระบุว่า IVs สองรายการตรงตามเกณฑ์สำหรับสมมติฐานที่เกี่ยวข้อง SNP สี่รายการใน IVCRP และ SNP สามรายการใน IVAsian อธิบาย 3.4 เปอร์เซ็นต์และ 3.9 เปอร์เซ็นต์ของความแปรผันใน hs-CRP ตามลำดับ

การวิเคราะห์แบบธรรมดาสำหรับความสัมพันธ์ระหว่าง hs-CRP และ eGFR

ก่อนการวิเคราะห์ MR เราดำเนินการวิเคราะห์ทางสถิติแบบเดิมสำหรับการเชื่อมโยงภาคตัดขวางระหว่าง hs-CRP และ eGFR ในบรรดาผู้เข้าร่วม 1,598 รายที่มีทั้ง hs-CRP และ eGFR นั้น ln(hs-CRP) มีความสัมพันธ์อย่างยิ่งกับ ln(eGFR) (=−0.{{10 }}15; 95 เปอร์เซ็นต์ช่วงความเชื่อมั่น [CI], −0.024 ถึง −0.007; P=3.26 × 10-4 ) หลังจากปรับเพศ อายุ และสถานที่ศึกษาแล้ว พล็อตกระจายสำหรับความสัมพันธ์ระหว่าง ln(hs-CRP) และ ln(eGFR) แสดงไว้ใน รูปที่ 2

การวิเคราะห์ MR สองตัวอย่าง

การใช้ IVCRP ทำให้ hs-CRP ที่กำหนดทางพันธุกรรมไม่สัมพันธ์กับ eGFR ในวิธี IVW อย่างมีนัยสำคัญ (ประมาณการต่อ 1 หน่วยที่เพิ่มขึ้นใน ln(hs-CRP)=0.000; 95 เปอร์เซ็นต์ CI, −{ {6}}.019 ถึง 0.020; P {{10}}}.97) (รูปที่ 1 บล็อกสีดำ ). สอดคล้องกับผลลัพธ์ในวิธี IVW ไม่พบความสัมพันธ์เชิงสาเหตุในวิธี WM (ประมาณการต่อ 1 หน่วยที่เพิ่มขึ้นใน ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; 95 เปอร์เซ็นต์ CI, −0.019 ถึง 0.014, P=0.77) และวิธี MR-Egger (ประมาณการต่อ 1 หน่วยที่เพิ่มขึ้นใน ln(hs) -CRP)=−0.008; 95 เปอร์เซ็นต์ CI, −0.058 ถึง 0.042; P=0.75) การสกัดกั้นที่ประเมินในวิธี MR-Egger น่าจะเป็นศูนย์ (ค่าประมาณ 0.003; CI 95 เปอร์เซ็นต์, −0.011 ถึง 0.016; P=0.71) พล็อตกระจายโดยใช้ IVCRP ถูกจัดเตรียมไว้ดังรูปที่ 3A

ความสัมพันธ์เชิงสาเหตุโดยประมาณโดยใช้เครื่องมือทางพันธุกรรมที่รายงานในประชากรเอเชีย (IV Asian) ไม่มีนัยสำคัญ ซึ่งสอดคล้องกับผลลัพธ์โดยใช้ IVCRP (รูปที่ 1 บล็อกสีแดง) ค่าประมาณของ ln(eGFR) ต่อการเพิ่มขึ้น 1 หน่วยใน ln(hs-CRP) ที่กำหนดทางพันธุกรรมในวิธี IVW และ WM คือ −0.005 (95 เปอร์เซ็นต์ CI, −0.020 ถึง 0.010; P {{10}}}.54 ) และ −0.004 (95 เปอร์เซ็นต์ CI, −0.020 ถึง 0.012; P=0.61) ตามลำดับ ผลลัพธ์ใน MR-Egger มีทิศทางที่ไม่สอดคล้องกับวิธีอื่นอีกสองวิธีแต่ยังไม่มีนัยสำคัญ (ประมาณการ 0.001; CI 95 เปอร์เซ็นต์, −0.036 ถึง 0.036; P=0.99) การสกัดกั้นในวิธี MR-Egger มีค่าเท่ากับศูนย์ (ประมาณการ, −0.001; 95 เปอร์เซ็นต์ CI, −0.010 ถึง 0.008; P=0.77) พล็อตกระจายโดยใช้ IVAsian แสดงไว้ในรูปที่ 3B

อภิปรายผล

เราประเมินสาเหตุระหว่างการอักเสบที่กำหนดโดยพันธุกรรมและการทำงานของไตโดยใช้วิธีการ MR ในประชากรชาวญี่ปุ่น ในการศึกษานี้ เราใช้ SNP สี่และสามรายการเป็นเครื่องมือทางพันธุกรรมที่แตกต่างกัน (IVCRP และ IV Asian) ตัวแปรเครื่องมือทั้งสองตัวสำหรับ hs-CRP ไม่สัมพันธ์กับระดับ eGFR ในการวิเคราะห์ MR สองตัวอย่าง ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าไม่มีความสัมพันธ์เชิงสาเหตุที่มีนัยสำคัญระหว่าง hsCRP และ eGFR ในประชากรกลุ่มนี้

เราพบว่า IVCRP ไม่สัมพันธ์กับ eGFR อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งบ่งชี้ว่าไม่มีความสัมพันธ์เชิงสาเหตุระหว่างการกำหนดทางพันธุกรรมการอักเสบและการทำงานของไต ในการศึกษานี้ เราใช้ SNP สี่ตัว (rs3093077, rs1205, rs1130864 และ rs1800947) ภายในยีน CRP เป็นตัวแปรเครื่องมือ การศึกษาก่อนหน้านี้รายงานว่า SNP ทั้งสี่นี้ได้รับเลือกให้เป็นชุดของการติดแท็ก SNPs ในยีน CRP 17 หนึ่งในการศึกษา MR ก่อนหน้านี้ในคนผิวขาวรายงานว่า CRP ที่กำหนดโดยพันธุกรรมไม่สัมพันธ์กับ eGFR ที่ใช้ครีเอตินีนอย่างมีนัยสำคัญ (=0 .004; 95 เปอร์เซ็นต์ CI, −0.01 ถึง 0.02) ที่น่าสนใจคือ การศึกษาก่อนหน้านี้ใช้ชุด SNP เดียวกัน (IVCRP) เช่นเดียวกับในการศึกษานี้ และขนาดผลของ IV ต่อ eGFR นั้นใกล้เคียงกับที่พบในการศึกษาปัจจุบัน ดังนั้น ความเชื่อมโยงที่ไม่มีนัยสำคัญระหว่างระดับ CRP ที่กำหนดโดยพันธุกรรมและ eGFR จึงมีแนวโน้มที่จะสอดคล้องกันในกลุ่มชาติพันธุ์ต่างๆ

SNPs ใน IVCRP ได้รับการคัดเลือกจากบุคคลที่มีเชื้อสายยุโรป นอกจากนี้ เป็นที่ทราบกันดีว่าระดับ CRP ในประชากรเอเชียต่ำกว่าของคนผิวขาว31 ดังนั้นเราจึงพยายามพัฒนา IV ที่เฉพาะเจาะจงสำหรับคนเอเชียและเลือก SNP ที่เกี่ยวข้องกับ CRP สามรายการ (rs3093068, rs7553007 และ rs7310409) ใน GWAS ก่อนหน้าในประชากรเอเชีย18–20 อย่างไรก็ตาม ไม่พบหลักฐานว่า IV Asian เกี่ยวข้องกับ eGFR ในประชากรที่ศึกษา

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IV Asian was relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfies the assumption of IV (F-statistic >10) ผลลัพธ์มีแนวโน้มที่จะตรวจสอบได้เชิงประจักษ์สำหรับสมมติฐานที่เกี่ยวข้อง เมื่อพิจารณาว่าเรานำ SNP ที่เกี่ยวข้องที่มีนัยสำคัญอันดับต้นๆ มาใช้เป็น IVs ของ CRP ซึ่งไม่เกี่ยวข้องกับการทำงานของไต การมีส่วนร่วมของ CRP ที่กำหนดทางพันธุกรรมต่อความเสี่ยงต่อโรคไตอาจค่อนข้างจำกัดเมื่อเทียบกับปัจจัยเสี่ยงหลายประการของโรคที่ซับซ้อนนี้32 ,33

ข้อสันนิษฐานที่สำคัญอีกประการหนึ่งสำหรับการวิเคราะห์ MR คือ ข้อสมมติข้อจำกัดการยกเว้น34 การทบทวนระเบียบวิธีวิจัยนี้มีสถานการณ์ที่ละเมิดสมมติฐานหลายประการ (เช่น คำจำกัดความฟีโนไทป์ไม่เพียงพอและการเปิดรับแสงที่เปลี่ยนแปลงตามเวลา) สำหรับสถานการณ์ที่คำจำกัดความฟีโนไทป์ไม่เพียงพอและข้อผิดพลาดในการวัด เราใช้ระดับ hs-CRP เป็นตัวแปรการรับแสง นี่คือคำจำกัดความที่ชัดเจนของการสัมผัสและสามารถนำไปสู่ข้อผิดพลาดในการวัดน้อยลงเมื่อเทียบกับฟีโนไทป์ตามแบบสอบถาม สำหรับสถานการณ์สมมติสำหรับการมีอยู่ของ LD เราได้แยก SNP ตัวใดตัวหนึ่งออกจาก LD อย่างระมัดระวัง ซึ่งดูเหมือนว่าจะแก้ไขปัญหาได้อย่างเพียงพอแล้ว สถานการณ์ของการเปิดรับแสงที่แปรผันตามเวลาและความเป็นเหตุเป็นผลสัมพันธ์กันอย่างใกล้ชิดและมักจะน่าเป็นห่วงสำหรับการศึกษาแบบควบคุมกรณีศึกษาย้อนหลัง โดยจะรวบรวมข้อมูลเกี่ยวกับการรับสัมผัสหลังจากการวินิจฉัยผลลัพธ์ ดังที่กล่าวข้างต้น เราได้แก้ไขปัญหาเหล่านี้อย่างเพียงพอ หรือการวิเคราะห์ของเราไม่มีความเป็นไปได้อย่างมากที่จะเป็นไปตามสถานการณ์เหล่านี้ นอกเหนือจากสถานการณ์เหล่านี้ pleiotropy แนวนอนอาจละเมิดสมมติฐานข้อจำกัดการยกเว้น IV Asian ประกอบด้วย SNPs ไม่เพียงแต่ในยีน CRP แต่ใน HNF1A แม้ว่าการศึกษาก่อนหน้านี้ชี้ให้เห็นว่า SNP ใน HNF1A อาจมี pleiotropies อื่น ๆ การวิเคราะห์ความไว 35–37 (วิธี MR-Egger และ WM) ในการศึกษานี้ระบุว่าการประมาณ IVW ไม่ได้เอนเอียงโดยผล pleiotropic แนวนอนโดยเฉลี่ย (เรียกว่า pleiotropy ทิศทาง)

จุดแข็งหลักของการศึกษานี้คือ เราใช้ IV สำหรับประชากรเอเชียโดยเฉพาะ เนื่องจากระดับ CRP แตกต่างกันไปในแต่ละประชากร การสร้าง IV Asian อาจให้วิธีการที่มีความหมายในการอนุมานเชิงสาเหตุในประชากรเอเชีย การศึกษานี้ยังมีข้อจำกัดที่จะกล่าวถึง อันดับแรก เราสร้าง IVAsian ในการศึกษานี้ แต่ได้ตรวจสอบความสัมพันธ์ในประชากรชาวญี่ปุ่นเท่านั้น ดังนั้นจึงยังไม่ชัดเจนว่าผลลัพธ์นี้สอดคล้องกันในกลุ่มเอเชียหรือไม่ จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบความสัมพันธ์นี้ในกลุ่มประชากรเอเชียอื่นๆ ประการที่สอง จำนวนของ SNP ที่ใช้ใน IVs มีน้อย IVs ทั้งสองชนิดตรงตามสมมติฐานที่เกี่ยวข้องของ IV ใน MR แต่ค่อนข้างอ่อนแอ เนื่องจากความแปรปรวนของระดับ CRP ในเลือดค่อนข้างต่ำและการมีอยู่ของปัจจัยกำหนด CRP อื่นๆ ในสภาพแวดล้อมของมนุษย์ เช่น การติดเชื้อแบคทีเรียหรือโรคอักเสบอื่นๆ ที่ไม่ได้มาจากระดับ CRP ที่สืบทอดมา การมีส่วนร่วมของระดับ CRP ในเลือดที่กำหนดโดยพันธุกรรมอาจถูกจำกัด ในการพัฒนาโรคไตของมนุษย์ มีความเป็นไปได้ที่จำนวน SNP ใน IV ที่มากขึ้น ความแปรปรวนของการได้รับแสงที่อธิบายก็จะยิ่งมากขึ้น ในทางตรงกันข้าม เมื่อ SNPs เพิ่มขึ้นใน IV เอฟเฟกต์ pleiotropic ก็จะเพิ่มขึ้นเช่นกัน ในรายงานฉบับล่าสุด นักวิจัยแนะนำว่าไม่จำเป็นต้องแยก SNP ที่มีผล pleiotropic 37,38 ในการศึกษานี้ เราจัดลำดับความสำคัญในการเลือก SNP ภายในยีน CRP มากกว่าอัตราการอธิบาย (เช่น จำนวนของ SNP ใน IV ). ในการศึกษาในอนาคต การเลือก IV จะมีความสำคัญมากขึ้น ประการที่สาม ขนาดกลุ่มตัวอย่างในการศึกษาค่อนข้างใหญ่ในประชากรเอเชีย แต่ขนาดตัวอย่างนี้อาจนำไปสู่พลังงานที่จำกัดสำหรับ MR สองตัวอย่าง (eMaterials 1) ดังนั้น ผลลัพธ์จะต้องได้รับการตรวจสอบในชุดข้อมูลที่ใหญ่ขึ้น นอกจากนี้ เป็นการยากที่จะสรุปว่าไม่มีสาเหตุระหว่าง hs-CRP และ eGFR เนื่องจากค่าสัมประสิทธิ์โดยประมาณในการวิเคราะห์แบบเดิมรวมอยู่ในช่วงความเชื่อมั่นของวิธี MR

โดยสรุป การวิเคราะห์ MR ในปัจจุบันได้ตรวจสอบความสัมพันธ์เชิงสาเหตุระหว่าง hs-CRP และการทำงานของไต การวิเคราะห์ MR ตัวอย่างสองตัวอย่างของเราที่มี IV ที่แตกต่างกันสองแบบไม่สนับสนุนผลกระทบเชิงสาเหตุของ hs-CRP ต่อ eGFR ในประชากรกลุ่มนี้

กิตติกรรมประกาศ

ผู้เขียนขอขอบคุณ Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi และสมาชิกคนอื่นๆ ของ Laboratory for Genotyping Development, Center for Genomic Medicine, RIKEN สำหรับความช่วยเหลือเกี่ยวกับการสร้างยีน ผู้เขียนรู้สึกขอบคุณ Yoko Mitsuda และ Keiko Shibata จาก Department of Preventionive Medicine, Nagoya University Graduate School of Medicine สำหรับความช่วยเหลือด้านเทคนิคของพวกเขา และขอขอบคุณ Dr. Hideo Tanaka ที่ Kishiwada City Public Health Center และ Dr. Nobuyuki Hamajima ที่ Department of Healthcare Administration, Nagoya University Graduate School of Medicine สำหรับดูแล J-MICC Study ในฐานะอดีตผู้วิจัยหลัก

สมาชิกคณะกรรมการของกลุ่มนี้ (กลุ่มศึกษา J-MICC): Kenji Wakai,3 Kenji Takeuchi,3 Asahi Hishida,3 Takashi Tamura,3 Keitaro Matsuo,6,7 Keitaro Tanaka,9 Katsuyuki Miura,10 Yoshikuni Kita,10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki,12 Hiroki Nagase,13 Haruo Mikami,13 Hiroaki Ikezaki,14 Kiyonori Kuriki,15 Ritei Uehara,16 Kokichi Arisawa,17 and Hiroto Narimatsu19 (บริษัทในเครือในรายชื่อผู้แต่ง ยกเว้น 19Cancer Prevention and Cancer Control Division, Kanagawa Cancer Center, สถาบันวิจัย 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-Ku, Yokohama 241-0815 ประเทศญี่ปุ่น)

เงินทุน: การศึกษานี้ได้รับการสนับสนุนโดย Grants-in-Aid for Scientific Research for Priority Areas of Cancer [grant number: 17015018] และ Innovative Areas [grant number: 221S0001] และโดย JSPS KAKENHI Grants [หมายเลขทุน: 16H06277, 15H02524, 19K21461, และ 19K10659] จากกระทรวงศึกษาธิการ วัฒนธรรม กีฬา วิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีของญี่ปุ่น การศึกษานี้ได้รับการสนับสนุนส่วนหนึ่งจากการระดมทุนสำหรับโครงการ BioBank Japan จากหน่วยงานวิจัยและพัฒนาทางการแพทย์ของญี่ปุ่นตั้งแต่เดือนเมษายน 2015 และกระทรวงศึกษาธิการ วัฒนธรรม กีฬา วิทยาศาสตร์ และเทคโนโลยี ตั้งแต่เดือนเมษายน 2546 ถึงมีนาคม 2558

ผลงานของผู้เขียน (ต้องระบุชื่อเป็นชื่อย่อ): ความรับผิดชอบของผู้เขียนมีดังนี้—KW ดูแลการศึกษาตามรุ่นการทำงานร่วมกันนี้ RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW และ J-MICC Study Group ดำเนินการวิจัยในแต่ละสถานที่ศึกษา RF จัดระเบียบข้อมูลจากการศึกษาแต่ละครั้ง AH และ MN จัดระเบียบข้อมูลสำหรับการวิเคราะห์ทางพันธุกรรม RF กำหนดแนวคิดและวิเคราะห์ข้อมูล RF เขียนร่างต้นฉบับ; AH, TN, KM, TC และ KW ได้ตรวจสอบต้นฉบับอย่างมีวิจารณญาณสำหรับเนื้อหาทางปัญญาที่สำคัญ RF มีหน้าที่หลักสำหรับเนื้อหาสุดท้าย และผู้เขียนทุกคนอ่านและอนุมัติต้นฉบับสุดท้าย

ผลประโยชน์ทับซ้อน:Dr. Nakatochi รายงานเงินช่วยเหลือจาก Boehringer Ingelheim นอกงานที่ส่งมา

ข้อมูลอ้างอิง

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP และอื่น ๆ ความแปรปรวนทางพันธุกรรม ระดับโปรตีนสร้างสรรค์ และอุบัติการณ์ของโรคเบาหวาน โรคเบาหวาน. 2550; 56:872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM โปรตีน C-reactive และความเสี่ยงของการเกิดความดันโลหิตสูง จามา. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. การอักเสบ แอสไพริน และความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดในผู้ชายที่สุขภาพดีอย่างเห็นได้ชัด N Engl เจ เมด 1997;336:973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID และอื่น ๆ กลไกที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบในการทำนาย ความก้าวหน้า และผลลัพธ์ของโรคไตเรื้อรัง เจ อิมมูนอล เรส 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H และอื่น ๆ เซรั่มอัลบูมินและโปรตีน C-reactive ความไวสูงเป็นปัจจัยเสี่ยงที่เป็นอิสระจากโรคไตเรื้อรังในคนญี่ปุ่นวัยกลางคน: ความเสี่ยงของระบบไหลเวียนโลหิตในการศึกษาในชุมชน เจ หลอดเลือดแดง Thromb. 2016;23:1089– 1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF และอื่น ๆ ความสัมพันธ์ของโปรตีน C–reactive กับโรคไตเรื้อรังในชาวอเมริกันเชื้อสายแอฟริกัน: การศึกษาของ Jackson Heart บีเอ็มซี เนโฟรล 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, โอ้ HY กลุ่มอาการเมตาบอลิซึม โปรตีน C-reactive และโรคไตเรื้อรังในผู้ใหญ่ที่ไม่เป็นเบาหวานและไม่ความดันโลหิตสูง แอม เจ ไฮเปอร์เทนส์. 2007;20:1189– 1194.

8. Ross R. Atherosclerosis—โรคอักเสบ N Engl เจ เมด 1999;340:115–126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K และอื่น ๆ โปรตีน C-reactive ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิว-มีเซนไคม์ผ่าน Wnt= -การส่งสัญญาณ catenin และ ERK ในโรคไตจากเบาหวานที่เกิดจากสเตรปโตโซซิน FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, ฉิน LQ ผลของการเสริมวิตามินดีต่อระดับการหมุนเวียนโปรตีน C-reactive ความไวสูง: การวิเคราะห์เมตาของการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม สารอาหาร 2014;6:2206–2216.

11. Smith GD, Ebrahim S. 'Mendelian randomization: ระบาดวิทยาทางพันธุกรรมสามารถช่วยให้เข้าใจปัจจัยแวดล้อมของโรคได้หรือไม่? อินท์ เจ เอพิเดมิออล 2546;32:1–22.

12. Dehghan A, Dupuis J, Barbalic M, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies in >80 000 ผู้รับการทดลองระบุตำแหน่งหลายตำแหน่งสำหรับระดับโปรตีนที่ทำปฏิกิริยากับ C การไหลเวียน 2011;123:731–738.

13. Ridker PM, Pare G, Parker A และอื่น ๆ Loci เกี่ยวข้องกับวิถีทางเมแทบอลิซึมของซินโดรมรวมถึง LEPR, HNF1A, IL6R และ GCKR เชื่อมโยงกับโปรตีน C-reactive ในพลาสมา: การศึกษาด้านสุขภาพจีโนมของผู้หญิง แอม เจ ฮุม เจเน็ต. 2008;82:1185–1192.

14 Retterstol L, Eikvar L, Berg K. การศึกษา C-Reactive Protein คู่แฝดเมื่อเปรียบเทียบกับปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ สำหรับโรคหลอดเลือดหัวใจ หลอดเลือด 2003;169:279–282.

15. Prins BP, Abbasi A, Wong A และอื่น ๆ การตรวจสอบความสัมพันธ์เชิงสาเหตุของโปรตีน C-reactive กับผลลัพธ์ทางกายและทางจิตเวชที่ซับซ้อน 32 อย่าง: การศึกษาแบบสุ่ม Mendelian ข้ามกลุ่มขนาดใหญ่ PLoS เมด 2016;13:e1001976.

16. Hartwig FP, Borges MC, Horta BL, Bowden J, Davey Smith G. ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ทำให้เกิดการอักเสบและความเสี่ยงของโรคจิตเภท: 2-ตัวอย่างการศึกษาแบบสุ่มของ Mendelian JAMA จิตเวช. 2017;74:1226– 1233.

17. ความร่วมมือทางพันธุศาสตร์ CRP CHD การวิเคราะห์ร่วมกันของข้อมูลเกี่ยวกับตัวแปรของยีนโปรตีน C-reactive และโรคหลอดเลือดหัวใจ: การตัดสินเชิงสาเหตุโดยการสุ่ม Mendelian ยูร์ เจ เอพิเดมิออล 2008;23:531–540. 18. Kanai M, Akiyama M, Takahashi A และอื่น ๆ การวิเคราะห์ทางพันธุกรรมของลักษณะเชิงปริมาณในประชากรญี่ปุ่นเชื่อมโยงประเภทเซลล์กับโรคที่ซับซ้อนของมนุษย์ แนท เจเนท. 2018;50:390–400.

19. Okada Y, Takahashi A, Ohmiya H และอื่น ๆ การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมสำหรับระดับโปรตีนที่ทำปฏิกิริยากับ C ระบุความสัมพันธ์ของ pleiotropic ใน IL6 locus ฮัม โมล เจเนท. 2011;20:1224–1231.

20. Vinayagamoorthy N, Hu HJ, Yim SH และอื่น ๆ ตัวแปรใหม่รวมถึงพหุสัณฐาน ARG1 ที่เกี่ยวข้องกับระดับโปรตีนปฏิกิริยา C ที่ระบุโดยการเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนมและการวิเคราะห์วิถี ป.ล. หนึ่ง 2014;9:e95866.

21. ฮามาจิมะ เอ็น; กลุ่มศึกษา J-MICC. Japan Multi-Institutional Collaborative Cohort Study (J-MICC Study) เพื่อตรวจหาปฏิกิริยาระหว่างยีนและสิ่งแวดล้อมสำหรับมะเร็ง Asian Pac J Cancer ก่อนหน้า 2550; 8:317–323.

22. Takeuchi K, Naito M, Kawai S และอื่น ๆ ประวัติการศึกษาของ Japan Multi-institutional Collaborative Cohort Study (J-MICC) เจ เอพิเดมิออล. 2020. ดอย:10.2188=jea.JE20200147. 23. Pierce BL, Burgess S. การออกแบบที่มีประสิทธิภาพสำหรับการศึกษาแบบสุ่มของ Mendelian: ตัวอย่างย่อยและ2-ตัวประมาณค่าตัวแปรเครื่องมือตัวอย่าง แอม เจ เอพิเดมิออล. 2013;178:1177–1184.

24. Matsuo S, Imai E, Horio M, และคณะ แก้ไขสมการสำหรับ GFR โดยประมาณจาก serum creatinine ในญี่ปุ่น Am J ไต Dis. 2552;53: 982–992.

25. Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. การวิเคราะห์การสุ่ม Mendelian ด้วยตัวแปรทางพันธุกรรมหลายตัวโดยใช้ข้อมูลสรุป ยีนเอพิเดมิออล. 2013;37:658–665.

26. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. การประมาณค่าที่สอดคล้องกันในการสุ่ม Mendelian ด้วยเครื่องมือที่ไม่ถูกต้องบางตัวโดยใช้ตัวประมาณค่ามัธยฐานแบบถ่วงน้ำหนัก ยีนเอพิเดมิออล. 2559; 40:304–314.

27. Bowden J, Davey Smith G, Burgess S. Mendelian สุ่มด้วยเครื่องมือที่ไม่ถูกต้อง: การประมาณผลกระทบและการตรวจจับอคติผ่านการถดถอย Egger อินท์ เจ เอพิเดมิออล 2015;44:512–525.

28. Hemani G, Bowden J, Davey Smith G. การประเมินบทบาทที่เป็นไปได้ของ pleiotropy ในการศึกษาแบบสุ่มของ Mendelian ฮัม โมล เจเนท. 2018;27:R195–R208.

29. Staiger D, Stock J. การถดถอยตัวแปรแบบเครื่องมือวัดด้วยเครื่องมือที่อ่อนแอ เศรษฐมิติ 1997;65:557–586. 30. Yavorska OO, Burgess S. MendelianRandomization: แพ็คเกจ R สำหรับดำเนินการวิเคราะห์ Mendelian randomization โดยใช้ข้อมูลสรุป อินท์ เจ เอพิเดมิออล 2017;46:1734–1739.

31. Kelley-Hedgepeth A, Lloyd-Jones DM, Colvin A และอื่น ๆ ความแตกต่างทางชาติพันธุ์ในความเข้มข้นของโปรตีน C-reactive คลินิกเคมี. 2551; 54:1027–1037.

32. Cheng L, Zhuang H, Yang S, Jiang H, Wang S, Zhang J. การเปิดเผยผลกระทบเชิงสาเหตุของโปรตีน C-reactive ต่อความเสี่ยงของโรคเบาหวานประเภท 2: การศึกษาแบบสุ่มของ Mendelian ยีนด้านหน้า 2018;9:657.

33. C Reactive Protein Coronary Heart Disease Genetics Collaboration (CCGC), Wensley F, Gao P, et al. ความสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนปฏิกิริยา C กับโรคหลอดเลือดหัวใจ: การวิเคราะห์แบบสุ่ม Mendelian ตามข้อมูลผู้เข้าร่วมแต่ละราย บีเอ็ม. 2011;342:d548. 34 VanderWeele TJ, Tchetgen Tchetgen EJ, Cornelis M, Kraft P. วิธีการท้าทายในการสุ่ม Mendelian ระบาดวิทยา 2014;25:427–435.

35. Imamura M, Takahashi A, Yamauchi T และอื่น ๆ การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมในประชากรญี่ปุ่นระบุตำแหน่งนวนิยาย 7 แห่งสำหรับโรคเบาหวานประเภท 2 แนท คอมมูน. 2016;7:10531.

36. Bochud M, Marquant F, Marques-Vidal PM, et al. ความสัมพันธ์ระหว่างโปรตีน C-reactive กับความอ้วนในผู้หญิง เจ คลิน เอนโดครินอล เมตาบ. 2009;94:3969–3977.

37. Wakil SM, Muiya NP, Tahir AI และอื่น ๆ ตำแหน่งความอ่อนแอใหม่สำหรับภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตาย ความดันโลหิตสูง เบาหวานชนิดที่ 2 และภาวะไขมันในเลือดสูงผิดปกติบนโครโมโซม 12q24 ดิสมาร์คเกอร์. 2014;2014: 291419.

38. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Reading การศึกษาแบบสุ่มของ Mendelian: คู่มือ อภิธานศัพท์ และรายการตรวจสอบสำหรับแพทย์ บีเอ็ม. 2018;362:k601