พลวัตการถอดเสียงเฉพาะแอลกอฮอล์ของการรวมหน่วยความจำและการกำเริบของโรค ตอนที่ 1

การกำเริบของโรคซึ่งเป็นปัญหาร้ายแรงในการติดแอลกอฮอล์สามารถบรรเทาลงได้โดยการรบกวนความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับแอลกอฮอล์ ความทรงจำคิดว่าจะไม่เสถียรชั่วคราวเมื่อดึงข้อมูลกลับมาในระหว่างกระบวนการรวมบัญชีใหม่

ความสัมพันธ์ระหว่างการติดแอลกอฮอล์และความทรงจำเป็นหัวข้อที่ถกเถียงกันอย่างถึงพริกถึงขิง หลายคนเชื่อว่าการใช้แอลกอฮอล์ในทางที่ผิดสามารถทำลายการทำงานของสมองและทำให้สูญเสียความทรงจำได้ แต่ความจริงแล้วไม่ง่ายอย่างนั้น

แอลกอฮอล์เป็นพิษต่อระบบประสาท และการดื่มมากเกินไปสามารถทำลายเซลล์สมอง ส่งผลให้การรับรู้ลดลงและสภาวะที่เป็นไปได้ เช่น ความจำเสื่อม อย่างไรก็ตาม การดื่มในปริมาณปานกลางอาจเป็นประโยชน์ต่อความจำได้ การศึกษาพบว่าการดื่มไวน์แดงหนึ่งถึงสองแก้วทุกวันสามารถช่วยเพิ่มทักษะด้านความรู้ความเข้าใจและความจำได้

ส่วนผสมในไวน์แดงสามารถเสริมสร้างสุขภาพของหลอดเลือด ปรับปรุงการไหลเวียนของเลือด และเพิ่มปริมาณออกซิเจน ซึ่งมีความสำคัญมากต่อสุขภาพสมอง นอกจากนี้ แอลกอฮอล์สามารถกระตุ้นเซลล์สมองให้ผลิตเซลล์ประสาทใหม่ เร่งกระบวนการฟื้นฟูเส้นประสาท และเพิ่มความสามารถในการเชื่อมต่อของสมองและการเรียนรู้ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความจำ แต่สิ่งนี้ใช้ได้เฉพาะในปริมาณที่พอเหมาะเท่านั้น การดื่มมากเกินไปอาจทำให้สมองเสียหายได้

ดังนั้น หากคุณเป็นคนติดแอลกอฮอล์และต้องการพัฒนาความจำ ควรหยุดดื่มหรือลดปริมาณการดื่มลง ในเวลาเดียวกัน คุณยังสามารถรับประกันการรับประทานอาหารที่ดีต่อสุขภาพได้ด้วยการรับประทานอาหารมากขึ้นซึ่งช่วยเพิ่มความจำ เช่น ถั่วเหลือง ปลา มะนาว ผักใบเขียว ฯลฯ และฝึกจิตอย่างถูกต้อง เช่น การเรียนรู้ทักษะใหม่ ๆ และการอ่านหนังสือ เพื่อ ส่งเสริมการทำงานของสมองและความสามารถในการจดจำ สิ่งนี้จะไม่เพียงทำให้สุขภาพของผู้ติดสุราดีขึ้น แต่ยังช่วยให้สมองมีสุขภาพที่ดีขึ้นและปรับปรุงคุณภาพชีวิตอีกด้วย จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche Deserticola เป็นยาแผนโบราณของจีนที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ประสิทธิภาพของเนื้อสับมาจากส่วนผสมออกฤทธิ์ต่างๆ เช่น กรด โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ เป็นต้น ส่วนผสมเหล่านี้สามารถส่งเสริมสุขภาพสมองได้หลายวิธี

คลิกรู้ 10 วิธีปรับปรุงความจำ

ที่นี่ เราจัดเตรียมหลักฐานสำหรับการเปลี่ยนแปลงการถอดเสียงที่เป็นเอกลักษณ์ซึ่งสนับสนุนการรวมหน่วยความจำแอลกอฮอล์ใหม่ ด้วยการใช้ขั้นตอนการปรับสภาพด้วยเมาส์ เราแสดงให้เห็นว่าการดึงหน่วยความจำแอลกอฮอล์เพิ่มการแสดงออกของ mRNA ของยีนระยะเริ่มแรกทันทีในฮิบโปแคมปัสหลังและพรีฟรอนทัลคอร์เทกซ์อยู่ตรงกลาง และการแสวงหาแอลกอฮอล์ถูกยกเลิกโดยการยับยั้งการถอดรหัสยีนแบบไม่เฉพาะเจาะจงหลังการดึงข้อมูล หรือ โดยการลดการแสดงออกของ ARC โดยใช้ antisense-oligodeoxynucleotides

อย่างไรก็ตาม เนื่องจากการเรียกคืนความทรงจำเพื่อรับรางวัลตามธรรมชาติ (ซูโครส) ยังเพิ่มการแสดงออกของยีนตั้งแต่เนิ่นๆ เช่นเดียวกัน เราจึงสำรวจการเปลี่ยนแปลงการถอดรหัสเฉพาะแอลกอฮอล์โดยใช้การจัดลำดับ RNA

เราเปิดเผยลายนิ้วมือการถอดเสียงที่เป็นเอกลักษณ์ซึ่งเปิดใช้งานโดยความทรงจำแอลกอฮอล์ เนื่องจากการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับความเป็นพลาสติกชุดนี้ไม่ได้รับการเปลี่ยนแปลงโดยการดึงหน่วยความจำซูโครส
ผลลัพธ์ของเราแนะนำว่าความทรงจำแอลกอฮอล์อาจเปิดใช้งานโปรแกรมถอดรหัสสองโปรแกรมขนาน: โปรแกรมหนึ่งเกี่ยวข้องกับการรวมหน่วยความจำโดยทั่วไป และอีกโปรแกรมหนึ่งถูกเปิดใช้งานโดยเฉพาะในระหว่างการประมวลผลหน่วยความจำแอลกอฮอล์

การแนะนำ

ความผิดปกติของการใช้แอลกอฮอล์ (AUD) เป็นโรคทางจิตเวชที่เป็นอันตรายซึ่งมีภาระทางการแพทย์ สังคม และเศรษฐกิจที่รุนแรง [1] แต่การรักษาด้วยยาก็มีจำกัด [2] เกือบ 70% ของผู้ป่วยกลับเป็นซ้ำภายในปีแรกของการเลิกบุหรี่ [3] ถือว่าการกลับเป็นซ้ำถือเป็นความท้าทายทางคลินิกที่สำคัญ

การกลับเป็นซ้ำมักเกิดจากความอยากดื่มแอลกอฮอล์ เกิดจากสภาพแวดล้อมและสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับแอลกอฮอล์ก่อนหน้านี้ [4] ดังนั้นการหยุดชะงักของความทรงจำที่ทำให้เกิดพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับแอลกอฮอล์คาดว่าจะช่วยลดหรือป้องกันการกำเริบของโรคด้วยคิวได้ [5, 6]
เป็นที่ยอมรับกันมากขึ้นว่าความทรงจำที่รวบรวมไว้อย่างดีสามารถเปิดใช้งานได้อีกครั้งเมื่อถูกดึงกลับมา

ความทรงจำที่ดึงมาจะเกิดความไม่เสถียรชั่วคราวและการทำให้เสถียรอีกครั้งในเวลาต่อมา เรียกว่าการรวมตัวใหม่ [7–11] ดังนั้น การเปิดใช้งานหน่วยความจำใหม่จะเริ่มต้น "หน้าต่างการรวมข้อมูลใหม่" ชั่วคราว ซึ่งกินเวลาไม่กี่ชั่วโมง ในระหว่างที่หน่วยความจำไม่สามารถใช้งานได้สำหรับการปรับเปลี่ยนบางอย่าง[7, 8, 11, 12]

แท้จริงแล้ว การแทรกแซงการรวมตัวของความทรงจำของยานั้นแสดงให้เห็นว่าลดการแสดงออกที่ตามมาและการกำเริบของโรคที่เกิดจากคิว ดังนั้นจึงเป็นกลยุทธ์ที่มีศักยภาพในการป้องกันการกำเริบของโรค [13, 14]

แม้ว่ากลไกที่แน่นอนที่สนับสนุนการประมวลผลความทรงจำของยาที่ถูกกระตุ้นใหม่นั้นยังไม่ได้มีลักษณะเฉพาะ แต่การรวมความทรงจำของยาและแอลกอฮอล์กลับคืนมาโดยทั่วไปแสดงให้เห็นว่าถูกขัดจังหวะโดยการยับยั้ง NMDA [15–17] orbeta-adrenergic receptors [17, 18]; หรือป้องกันการสังเคราะห์โปรตีน [5, 10, 15]

จากการศึกษาเกี่ยวกับความกลัวและความจำเกี่ยวกับยาเมื่อเร็วๆ นี้ การรวมหน่วยความจำใหม่ไม่เพียงต้องการการสังเคราะห์โปรตีนเท่านั้น แต่ยังต้องอาศัยการถอดรหัสยีนด้วย [19] ยิ่งไปกว่านั้น การถอดความของยีนระยะเริ่มแรก (IEGs) บางตัว รวมถึงอาร์ค การเข้ารหัสโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโครงร่างโครงร่างที่ควบคุมกิจกรรม และการเข้ารหัสปัจจัยการถอดรหัส Egr1 (Zif268) มีส่วนเกี่ยวข้องในการรวมหน่วยความจำประเภทต่างๆ ใหม่ ซึ่งหมายความว่า การเปลี่ยนแปลงที่คล้ายกันอาจควบคุมการรวมตัวกันของความทรงจำเกี่ยวกับแอลกอฮอล์

ในทำนองเดียวกัน ก่อนหน้านี้เราได้แสดงให้เห็นว่าการยับยั้งเป้าหมายทางกลไกของ rapamycin complex 1(mTORC1) ซึ่งควบคุมการสังเคราะห์เซตย่อยของ dendriticproteins [23] ขัดขวางการรวมตัวใหม่ของความทรงจำเกี่ยวกับแอลกอฮอล์[5] และการศึกษาเพิ่มเติมได้แสดงให้เห็นว่ามันยังขัดขวางอีกด้วย การรวมตัวกันของความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับความกลัว [24] หรือสารอาหารหลังการกิน [25]

อย่างไรก็ตาม ยังมีหลักฐานว่ากลไกบางอย่างที่เกี่ยวข้องกับการแสวงหาเครื่องดื่มแอลกอฮอล์อาจแตกต่างจากกลไกการควบคุมการแสวงหารางวัลตามธรรมชาติ [5, 26–28] นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่าความทรงจำสำหรับรางวัลที่แตกต่างกัน (รวมถึงการเสพยาที่แตกต่างกัน) ได้รับการประมวลผลต่างกัน [29–32]

ดังนั้น การรวมหน่วยความจำแอลกอฮอล์ใหม่อาจมีคุณลักษณะพิเศษโดยโปรไฟล์การถอดเสียงที่มีลักษณะเฉพาะ

ด้วยเหตุนี้ เราจึงพยายามที่จะกำหนดพลวัตการถอดความที่รองรับการรวมหน่วยความจำแอลกอฮอล์ภายใน dorsal hippocampus (DH) และ prefrontalcortex ตรงกลาง (mPFC) [5, 33, 34] บริเวณสมองที่เกี่ยวข้องกับแอลกอฮอล์ที่ใช้ผิดปกติ [35, 36] และในรูปแบบ การเก็บรักษาและการแสดงออกของความทรงจำของยา [5, 37, 38]

ผลลัพธ์

การรวมหน่วยความจำแอลกอฮอล์ใหม่ขึ้นอยู่กับการถอดรหัสยีนเดอโนโวใน DH

แม้ว่าจะมีการพิสูจน์แล้วว่าการรวมความทรงจำของแอลกอฮอล์เข้าด้วยกันนั้นจำเป็นต้องมีการสังเคราะห์โปรตีนเดอโนโว [5, 15] แต่ก็ยังไม่ชัดเจนว่ามันขึ้นอยู่กับการถอดรหัสยีนเดอโนโวด้วยหรือไม่

ดังนั้นเราจึงประเมินบทบาทของการถอดรหัสยีนในระหว่างการรวมหน่วยความจำแอลกอฮอล์ภายใน DH ซึ่งเป็นบริเวณสมองที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติในการใช้แอลกอฮอล์ [35] และเกี่ยวข้องกับการสร้างหน่วยความจำยา การเก็บรักษา และการแสดงออก [37, 38] นอกเหนือจากการรวมหน่วยความจำใหม่ [39, 40 ]

เพื่อสร้างความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับแอลกอฮอล์ เราใช้กระบวนทัศน์การกำหนดสถานที่ซึ่งมีแอลกอฮอล์ (CPP)

กระบวนทัศน์นี้ถูกนำมาใช้เพื่อตรวจสอบคุณสมบัติของแอลกอฮอล์ เช่นเดียวกับการสำรวจการประมวลผลและการบำรุงรักษาความทรงจำที่กระตุ้นให้เกิดอาการกำเริบของการค้นหาแอลกอฮอล์ในสัตว์ฟันแทะ [41, 42] โดยเฉพาะใน DH [43]

เพื่อประเมินบทบาทของการถอดรหัสยีนฮิปโปแคมปัสในการรวมหน่วยความจำแอลกอฮอล์ใหม่ เราได้สร้างความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับแอลกอฮอล์ในขั้นตอนแอลกอฮอล์ -CPP โดยการปรับสภาพหนึ่งช่องของอุปกรณ์ CPP ให้เป็นแอลกอฮอล์ (รูปที่ 1A การออกแบบการทดลอง)

หนึ่งวันหลังจากยืนยันความพึงพอใจอย่างมากสำหรับช่องที่จับคู่แอลกอฮอล์ในการทดสอบ CPP หนูจะถูกนำกลับมาที่ช่องที่จับคู่แอลกอฮอล์อีกครั้งเป็นเวลา 3 นาทีเพื่อดึงความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับแอลกอฮอล์ ดังที่เราแสดงให้เห็นก่อนหน้านี้ [44, 45]

ทันทีหลังจากการดึงหน่วยความจำ แอกติโนมัยซิน D (4 ไมโครกรัม/ไมโครลิตร; 0.5 ไมโครลิตรด้าน) หรือกระสายยาถูกฉีดเข้าไปใน DH [19] ในการทดสอบการเก็บรักษาที่ดำเนินการ 24 ชั่วโมงต่อมา เราพบว่าหนูที่ได้รับแอคติโนมัยซิน D หลังการรักษาไม่แสดงแอลกอฮอล์-CPP ในขณะที่การตั้งค่าช่องที่เกี่ยวข้องกับแอลกอฮอล์ยังคงอยู่ในระดับสูงในหนูที่ได้รับการรักษาด้วยยานพาหนะ (รูปที่ 1B; ดูรูปที่ S1 สำหรับข้อมูลส่วนบุคคล) .

ดังนั้น การยับยั้งการถอดรหัสยีนใน DH หลังจากการดึงหน่วยความจำทำให้เกิดการสูญเสียแอลกอฮอล์-CPP โดยเสนอแนะว่าการรวมหน่วยความจำแอลกอฮอล์ใหม่จำเป็นต้องมีการถอดรหัสยีน denovo ใน DH

รูปที่ 1 การยับยั้งการถอดความในการดึงความทรงจำหลังแอลกอฮอล์ของฮิปโปแคมปัสส่วนหลังขัดขวางการแสดงออกของการตั้งค่าสถานที่ที่มีแอลกอฮอล์ (CPP) ภาพประกอบแผนผังของการออกแบบการทดลองและไทม์ไลน์

Actinomycin D (4 ไมโครกรัม/ไมโครลิตร) ถูกฉีดเข้าไปในฮิบโปแคมปัสด้านหลังของหนูทั้งสองข้างทันทีหลังจากการดึงความทรงจำเกี่ยวกับแอลกอฮอล์ B คะแนนความชอบของสถานที่ แสดงเป็นค่าเฉลี่ย ± SEM ของเปอร์เซ็นต์ของเวลาที่ใช้ในช่องที่จับคู่แอลกอฮอล์

หนูที่แสดงค่า CPP แอลกอฮอล์สูง (t(17)=8.31, p < 0.0001) สูญเสียการตั้งค่าสถานที่ดื่มแอลกอฮอล์เมื่อดึงหน่วยความจำ ตามด้วยการปล่อยให้แอกติโนมัยซินD ซึมเข้าใน DH และไม่ใช่กระสายยา (การวิเคราะห์ความแปรปรวนแบบผสม: การบำบัดทดสอบ X(F(1,16) {{10}}.97, p < 0.01) หลังเฉพาะกิจ: การทดสอบ CPP 2 (p < 0.05)) *พี < 0.05,**พี < 0.05; n=9 ต่อกลุ่ม)

เพื่อประเมินบทบาทของการถอดรหัสยีนฮิปโปแคมปัสในการรวมหน่วยความจำแอลกอฮอล์ใหม่ เราได้สร้างความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับแอลกอฮอล์ในขั้นตอนแอลกอฮอล์ -CPP โดยการปรับสภาพหนึ่งช่องของอุปกรณ์ CPP ให้เป็นแอลกอฮอล์ (รูปที่ 1A การออกแบบการทดลอง)

หนึ่งวันหลังจากยืนยันความพึงพอใจอย่างมากสำหรับช่องที่จับคู่แอลกอฮอล์ในการทดสอบ CPP หนูจะถูกนำกลับมาที่ช่องที่จับคู่แอลกอฮอล์อีกครั้งเป็นเวลา 3 นาทีเพื่อดึงความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับแอลกอฮอล์ ดังที่เราแสดงให้เห็นก่อนหน้านี้ [44, 45]
ทันทีหลังจากการดึงหน่วยความจำ แอกติโนมัยซิน D (4 ไมโครกรัม/ไมโครลิตร; 0.5 ไมโครลิตรด้าน) หรือกระสายยาถูกฉีดเข้าไปใน DH [19] ในการทดสอบการเก็บรักษาที่ดำเนินการ 24 ชั่วโมงต่อมา เราพบว่าหนูที่ได้รับแอคติโนมัยซิน D หลังการรักษาไม่แสดงแอลกอฮอล์-CPP ในขณะที่การตั้งค่าช่องที่เกี่ยวข้องกับแอลกอฮอล์ยังคงอยู่ในระดับสูงในหนูที่ได้รับการรักษาด้วยยานพาหนะ (รูปที่ 1B; ดูรูปที่ S1 สำหรับข้อมูลส่วนบุคคล) .

ดังนั้น การยับยั้งการถอดรหัสยีนใน DH หลังจากการดึงหน่วยความจำทำให้เกิดการสูญเสียแอลกอฮอล์-CPP โดยเสนอแนะว่าการรวมหน่วยความจำแอลกอฮอล์ใหม่จำเป็นต้องมีการถอดรหัสยีน denovo ใน DH

การดึงความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับแอลกอฮอล์ทำให้เกิดการควบคุม Arc และ Egr1 ขึ้นอยู่กับเวลา แต่ไม่ใช่การแสดงออกของ Bdnf mRNA ใน DH และ mPFC

ต่อไปเราจะประเมินว่าการเรียกคืนหน่วยความจำแอลกอฮอล์เปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนที่เคยเกี่ยวข้องก่อนหน้านี้ในการรวมความทรงจำใหม่หรือไม่ ได้แก่ กิจกรรมที่ควบคุมโครงร่างโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโปรตีน (Arc) [5, 22, 46, 47] ปัจจัยการถอดรหัส Egr1 (หรือที่เรียกว่า Zif268) [19, 21, 48] และปัจจัย neurotrophic ที่ได้มาจากสมอง (Bdnf) [49] ใน DH และ mPFC บริเวณสมองที่เกี่ยวข้องในการรวมความทรงจำของยาเข้าด้วยกัน [5, 33, 34, 39, 40, 50]

ในการประเมินการแสดงออกของ Arc, Egr1 และ Bdnf mRNA หลังจากการดึงหน่วยความจำแอลกอฮอล์ เราได้ฝึกหนูสำหรับแอลกอฮอล์-CPP ก่อน (รูปที่ 2A, B) ยี่สิบสี่ชั่วโมงต่อมา หนูถูกสัมผัสอีกครั้งไปยังช่องจับคู่แอลกอฮอล์ (กลุ่มการดึงข้อมูล) หรือถูกจัดการ (ไม่มีกลุ่มการดึงข้อมูล)

เราเลือกที่จะไม่เปิดเผยสัตว์ควบคุมกับบริบทที่จับคู่น้ำเกลืออีกครั้งเพื่อป้องกันการดึงความทรงจำที่ไม่เกี่ยวกับแอลกอฮอล์ซึ่งมีลักษณะเฉพาะโดยการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของ IEGs [46, 47, 50–52] หรือการดึงข้อมูลของ Pavlovianinhibitory หน่วยความจำแอลกอฮอล์เนื่องจากช่องจับคู่น้ำเกลือเกี่ยวข้องกับการไม่มีแอลกอฮอล์ เนื้อเยื่อสมองถูกรวบรวมที่จุดเวลาที่แตกต่างกันห้าจุดหลังจากการดึงหน่วยความจำ และวิเคราะห์ระดับ mRNA เป้าหมาย

For more information:1950477648nn@gmail.com