พลวัตการถอดเสียงเฉพาะแอลกอฮอล์ของการรวมหน่วยความจำและการกำเริบของโรค ตอนที่ 3

การใช้ DESeq2 [58] เราระบุชุดของยีน 44 ยีนที่ระดับการแสดงออกมีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญใน DH โดยมี 34 ยีนที่ได้รับการควบคุม และ 10 ยีนถูกลดระดับลง (Padj< 0.05; Fig. 5C, D and Table S2). 

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา นักวิจัยได้ค้นพบว่ายีนมีผลกระทบสำคัญต่อสุขภาพและการพัฒนาของมนุษย์ การลดลงของยีนเกี่ยวข้องกับปัญหาสุขภาพหลายอย่าง เช่น มะเร็ง โรควิตกกังวล อาการซึมเศร้า ฯลฯ ขณะเดียวกัน ยังมีการศึกษาที่แสดงให้เห็นว่าการลดยีนอาจส่งผลต่อความจำของผู้คนได้

อย่างไรก็ตาม เราต้องเห็นว่ามนุษย์มีความสามารถในการปรับตัวที่แข็งแกร่งและสามารถปรับปรุงระดับการแสดงออกของยีนได้ด้วยวิธีการต่างๆ ซึ่งจะช่วยปรับปรุงความจำและความสามารถทางปัญญา

ประการแรก การรักษาสุขภาพที่ดีสามารถช่วยให้เราลดโอกาสที่ยีนจะลดลงได้ ซึ่งรวมถึงการรักษานิสัยการกินเพื่อสุขภาพและหลีกเลี่ยงวิถีชีวิตที่ไม่ดีต่อสุขภาพ เช่น การสูบบุหรี่และการใช้แอลกอฮอล์ในทางที่ผิด นอกจากนี้ การออกกำลังกายเป็นประจำและการฝึกจิตอย่างเหมาะสมยังช่วยเพิ่มความจำและเพิ่มความสามารถทางปัญญาอีกด้วย

ประการที่สอง การรักษาสภาวะทางอารมณ์เชิงบวกสามารถส่งผลเชิงบวกต่อการแสดงออกของยีนได้เช่นกัน การวิจัยแสดงให้เห็นว่าสภาวะทางอารมณ์เชิงบวกสามารถช่วยลดความเครียด บรรเทาอาการซึมเศร้า และปรับปรุงทักษะความจำและการคิด

นอกจากนี้นิสัยเล็กๆ น้อยๆ ในชีวิตประจำวันอาจส่งผลต่อการแสดงออกของยีนด้วย ตัวอย่างเช่น การศึกษาพบว่าทั้งปริมาณการนอนหลับที่เหมาะสมและการสัมผัสกับสภาพแวดล้อมทางธรรมชาติสามารถส่งเสริมการแสดงออกของยีนได้ ดังนั้นเราจึงสามารถปรับปรุงความจำและความสามารถทางปัญญาของเราได้โดยการเปลี่ยนวิถีชีวิตและนิสัยของเรา

กล่าวโดยสรุป ความจำและความสามารถทางปัญญาของมนุษย์สามารถปรับปรุงและรักษาได้อย่างต่อเนื่องผ่านการดำเนินชีวิตที่กระตือรือร้นและนิสัยที่ดีต่อสุขภาพ แม้ว่าการลดระดับยีนอาจส่งผลเสียต่อชีวิตของเรา ตราบใดที่เราตอบสนองในเชิงรุก เราก็สามารถก้าวไปข้างหน้าอย่างมั่นคงบนเส้นทางสู่สุขภาพ อายุยืนยาว และความสุขได้ จะเห็นได้ว่าเราต้องปรับปรุงความจำ และ Cistanche Deserticola สามารถปรับปรุงความจำได้อย่างมาก เนื่องจาก Cistanche Deserticola เป็นยาแผนโบราณของจีนที่มีลักษณะพิเศษมากมาย หนึ่งในนั้นคือการปรับปรุงความจำ ประสิทธิภาพของเนื้อสับมาจากส่วนผสมออกฤทธิ์ต่างๆ เช่น กรด โพลีแซ็กคาไรด์ ฟลาโวนอยด์ เป็นต้น ส่วนผสมเหล่านี้สามารถส่งเสริมสุขภาพสมองได้หลายวิธี

คลิกรู้ 10 วิธีปรับปรุงความจำ

เรายังพบอีกว่าใน mPFC การแสดงออกของยีน 9 ยีนมีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญ (3 ยีนถูกควบคุมและ 6 ยีนถูกควบคุมลดลง); ไม่มียีนเหล่านี้ซ้อนทับกับยีน DH ที่แสดงการแสดงออกที่เปลี่ยนแปลง (รูปที่ 5C)

จากนั้นเรามุ่งเน้นไปที่ยีนที่เคยเกี่ยวข้องในการศึกษาเกี่ยวกับความจำและ/หรือการติดยาเสพติด ดังนั้น เราจึงประเมินการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกหลังการดึงข้อมูลในยีนที่น่าสนใจที่ตรวจพบโดย RNA-seq โดยดำเนินการวิเคราะห์ปฏิกิริยาลูกโซ่รีเวิร์สทรานสคริปต์เทส-โพลีเมอเรส (qRT-PCR) เชิงปริมาณของตัวอย่างสมองที่เก็บจากสัตว์กลุ่มต่างๆ ที่จุดเวลาห้าจุดตามหน่วยความจำแอลกอฮอล์ การดึงข้อมูล โดยรวมแล้วเราทดสอบ 10 ยีนใน DH และ 2 ยีนใน mPFC (ตาราง S2)

เราพบว่าการดึงหน่วยความจำแอลกอฮอล์นำไปสู่การลดลงของการแสดงออกของ mRNA ของ Adcy8 (การเข้ารหัส adenylate cyclase 8) และ Slc8a3 (การเข้ารหัสตระกูลตัวพาตัวถูกละลาย 8 (โซเดียม/ตัวแลกเปลี่ยนแคลเซียม) สมาชิก 3) และการลดลงของ Neto1 (การเข้ารหัส neuropilin (NRP) และการแสดงออกของโทลลอยด์ (TLL) -like 1) ใน DH (รูปที่ 5E – G) เช่นเดียวกับการควบคุมการแสดงออกของ Fkbp5 (การเข้ารหัส FK506 โปรตีนที่มีผลผูกพัน 5) ใน mPFC

สอดคล้องกับผลลัพธ์ qRT-PCR ก่อนหน้านี้ (รูปที่ 2) นิพจน์ Arc และ Egr1 แสดงแนวโน้มของการควบคุมโดยการดึงหน่วยความจำใน DHand mPFC เช่นเดียวกับใน RNA-seq (ตาราง S2) ท้ายที่สุด ได้รับผลลัพธ์ที่คล้ายกันอย่างมากโดยใช้จีโนมอ้างอิงที่ใหม่กว่า mm10 (รูปที่ S6)

ต่อไปเราทดสอบว่าการแสดงออกของยีนเฉพาะที่เราพบว่ามีการเปลี่ยนแปลงในการดึงความทรงจำแอลกอฮอล์นั้นได้รับผลกระทบจากการดึงความทรงจำที่ไม่ใช่แอลกอฮอล์ ที่เกี่ยวข้องกับซูโครสหรือไม่ เช่น การควบคุมการแสดงออกของ Arc และ Egr1 mRNA ทั่วไป (รูปที่ 6A, B)

ดังที่แสดงในรูปที่ 6C – F, Adcy8, Slc8a3, Neto1 และ Fkbp5 mRNA การแสดงออกไม่ได้รับผลกระทบจากการดึงหน่วยความจำซูโครสแม้ว่าแนวโน้มต่อการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ Neto1 mRNA จะถูกบันทึกไว้หลังจากการดึงหน่วยความจำซูโครส 10 นาที กล่าวคือ ในทิศทางตรงกันข้ามกับ การแสดงออกของ mRNA ที่ลดลงเกิดจากการดึงหน่วยความจำแอลกอฮอล์

โดยสรุป การทดลองเหล่านี้ระบุไดนามิกของการถอดรหัสที่ไม่ซ้ำกันซึ่งกระตุ้นโดยการดึงความทรงจำจากแอลกอฮอล์ ซึ่งไม่ใช่เรื่องปกติสำหรับความทรงจำเกี่ยวกับรางวัลตามธรรมชาติ กล่าวคือ ความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับซูโครส

การอภิปราย

เราแสดงให้เห็นที่นี่ว่าการรวมความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับแอลกอฮอล์เข้าด้วยกันนั้นจำเป็นต้องมีการถอดรหัสยีน เดอโนโว และการแสวงหาแอลกอฮอล์สามารถถูกรบกวนได้โดยการยับยั้งการถอดรหัสหลังจากการดึงหน่วยความจำแอลกอฮอล์

ที่สำคัญ การค้นพบของเราชี้ให้เห็นว่าในขณะที่การแสดงออกที่เปลี่ยนแปลงไปของยีนบางตัวนั้นน่าจะเป็นกลไกทั่วไปในการรวมความทรงจำหลายประเภทเข้าด้วยกัน การประมวลผลความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับแอลกอฮอล์ก็มีลักษณะเฉพาะด้วยโปรไฟล์การถอดเสียงที่เป็นเอกลักษณ์

เราพบว่าการดึงความทรงจำเกี่ยวกับแอลกอฮอล์หรือความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับรางวัลตามธรรมชาติ (ซูโครส) ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นที่คล้ายกันในการแสดงออก mRNA ของ IEGs Arc และ Egr1 ใน DH และ mPFC

ในทางตรงกันข้าม การวิเคราะห์ RNA-seq เปิดเผยชุดย่อยของยีน (Adcy8, Slc8a3 และ Neto1 ใน DH และ Fkbp5 ใน PFC) ซึ่งการแสดงออกถูกเปลี่ยนแปลงโดยการคัดเลือกโดยการดึงแอลกอฮอล์ แต่ไม่ใช่โดยความทรงจำรางวัลซูโครส เพิ่มความเป็นไปได้ที่น่าสนใจที่แอลกอฮอล์ -ความทรงจำที่เกี่ยวข้องซึ่งกระตุ้นให้เกิดอาการกำเริบมีกลไกระดับโมเลกุลที่เป็นเอกลักษณ์ซึ่งสามารถกำหนดเป้าหมายเพื่อรบกวนความจำเหล่านั้นได้

เราแสดงให้เห็นว่าการลดลงของ ARC ไม่นานหลังจากการดึงหน่วยความจำแอลกอฮอล์จะยกเลิกการแสวงหาแอลกอฮอล์ (การแสดงออกของแอลกอฮอล์ CPP) ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทที่สำคัญสำหรับการแสดงออกของ hippocampal ARC ในการรวมความทรงจำแอลกอฮอล์อีกครั้ง Arc เป็น IEG ที่ควบคุมโดย aCREB ซึ่งถูกกระตุ้นอย่างรวดเร็วจากการทำงานของเซลล์ประสาท และเป็นที่รู้จักในการควบคุมความเป็นพลาสติกของซินแนปติกและเป็นสื่อกลางในการสร้างความทรงจำ [56]

ก่อนหน้านี้เราแสดงให้เห็นแล้วว่าการยับยั้งกลไกการแปลที่ควบคุมการสังเคราะห์โปรตีน ARC ขัดขวางการรวมตัวของหน่วยความจำแอลกอฮอล์ และป้องกันการกลับมาดื่มสุราซ้ำในกระบวนทัศน์การจัดการตนเองของหนู [5] อันที่จริง Arc ได้รับการอธิบายว่าเป็นผู้เล่นหลักในการรวมความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับยา [5, 13, 22] - และความกลัว [46, 47]

เราพบว่าการแสดงออกของ Arc mRNA สูงสุดในการดึงหน่วยความจำหลังแอลกอฮอล์ 30 นาที และกลับสู่ระดับพื้นฐานภายใน 30 นาทีถัดไป ตามด้วยการเพิ่มขึ้นของระดับโปรตีน ARC ชั่วคราว โดยสูงสุด 1 ชั่วโมงหลังจากการดึงหน่วยความจำ

ARCdynamics ชั่วคราวเหล่านี้บอกเป็นนัยว่าการดึงหน่วยความจำแอลกอฮอล์ทำให้เกิดการย่อยสลายอย่างรวดเร็วของ mRNA [59] และโปรตีน [60] ดังนั้นเราจึงพบว่าการรวมหน่วยความจำแอลกอฮอล์ใหม่หยุดชะงักเมื่อเราทำให้การแสดงออกของ ARC 1 ชั่วโมงลดลง แต่ไม่ใช่การดึงข้อมูลภายหลังความทรงจำ 3 หรือ 9 ชั่วโมง

เป็นที่ยอมรับกันว่า "หน้าต่างการรวมข้อมูลใหม่" ใช้เวลาประมาณ 5–6 ชั่วโมง เนื่องจากการยักย้ายดำเนินการ 5–6 ชั่วโมงหลังจากการดึงหน่วยความจำไม่ส่งผลกระทบต่อพฤติกรรมเป้าหมาย [7, 10, 11] ดังนั้นผลลัพธ์ของเราแนะนำว่าหน้าต่างการรวมใหม่อาจแคบกว่า 5 ชั่วโมง อย่างน้อยที่สุดเมื่อจำเป็นต้องมีการควบคุมการแสดงออกของโปรตีน ARC สำหรับการรักษาเสถียรภาพของหน่วยความจำอีกครั้ง

การค้นพบนี้เน้นย้ำแนวคิดที่ว่าระยะเวลาของ lability ของหน่วยความจำหลังการดึงข้อมูลจะแตกต่างกันไปในการตั้งค่าการทดลอง ขึ้นอยู่กับการยักย้ายและเหตุการณ์ทางโมเลกุลที่น่าสนใจ

ในขณะที่เราแปลบทบาทเชิงสาเหตุของ ARC ในการรวมหน่วยความจำแอลกอฮอล์เข้ากับ DH แต่บริเวณสมองก่อนหน้านี้มีส่วนเกี่ยวข้องในการรวมความทรงจำของยาตามบริบทใหม่ [39, 40, 48, 50] การแสดงออกของ Arc และ Egr1 mRNA ก็ได้รับการควบคุมใน mPFC เช่นกัน

ทั้งภูมิภาคย่อย prelimbic และ infralimbic prefrontal มีส่วนเกี่ยวข้องในการรวมหน่วยความจำยาใหม่ [33, 34] โดยแนะนำว่า mPFC จะเป็นบริเวณสมองของผู้สมัครที่ควบคุมการค้นหาแอลกอฮอล์ผ่านกลไกการรวมตัวใหม่

การค้นพบในปัจจุบันของเราสอดคล้องกับการสังเกตระดับโปรตีน ARC ที่ได้รับการควบคุมในพื้นที่สมองนี้หลังจากการเรียกค้นหน่วยความจำแอลกอฮอล์ในกระบวนการจัดการแอลกอฮอล์ด้วยตนเองของผู้ปฏิบัติงาน [5]

For more information:19450477648nn@gmail.com