แบบจำลองการคำนวณการทำงานของไตในผู้ป่วยเบาหวาน

รุย หู ¹และแอนนิต้า เลย์ตัน^1,2,*

เชิงนามธรรม:เมื่อเริ่มเป็นเบาหวานไตมีขนาดใหญ่ขึ้นและอัตราการกรองไตจะสูงผิดปกติ การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและการไหลเวียนโลหิตเหล่านี้ส่งผลต่อการทำงานของไตและอาจนำไปสู่การพัฒนาของโรคไตเรื้อรัง เป้าหมายของการศึกษานี้คือการวิเคราะห์วิธีการไตการทำงานจะเปลี่ยนไปในผู้ป่วยเบาหวานและผลต่อไตของการรักษาด้วยยาต้านน้ำตาลในเลือดสูงที่ยับยั้งโซเดียม-กลูโคสโคทรานสพอร์ตเตอร์ 2 (SGLT2) ในหลอดอาหารส่วนต้นที่สลับซับซ้อน

เพื่อให้บรรลุเป้าหมายนั้น เราได้พัฒนาแบบจำลองการคำนวณของไตทำงานในผู้ป่วยเบาหวานและทำการจำลองเพื่อศึกษาผลกระทบของโรคเบาหวานและการยับยั้ง SGLT2 ต่อการขนส่งตัวละลายและน้ำตามแนวไต ผลการจำลองบ่งชี้ว่าการกรองมากเกินไปที่เกิดจากโรคเบาหวานและการขยายตัวของท่อช่วยเสริมการขนส่ง Na plus โดยเฉพาะอย่างยิ่งตามท่อส่วนต้นและแขนขาที่หนาขึ้น การจำลองเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการยับยั้ง SGLT2 อาจลดทอนไฮเปอร์ฟิลเตรชันของไตโดยการจำกัดการขนส่งกลูโคสด้วย Na บวก เพิ่มความสว่าง [Cl一 ] ที่จุดภาพชัด ฟื้นฟูสัญญาณป้อนกลับของทูบูโลโกลเมอรูลาร์ ซึ่งจะช่วยลดอัตราการกรองไตของไตเดียว

คำสำคัญ:สารยับยั้ง SGLT2; การขนส่งเยื่อบุผิว การขนส่งโซเดียม การขนส่งกลูโคส natriuresis; ขับปัสสาวะ

ติดต่อ:ali.ma@wecistanche.com

คลิกเพื่อ Cistanche วิตามินสำหรับโรคไต

1. บทนำ

ความชุกของโรคเบาหวานกำลังเพิ่มสูงขึ้นทั่วโลก โดยปัจจุบันคาดว่าจะอยู่ที่ 9.3 เปอร์เซ็นต์ (463 ล้านคน) และคาดว่าจะถึง 10.2% (578 ล้านคน) ภายในปี 2573 และ 10.9 เปอร์เซ็นต์ (700 ล้านคน) ภายในปี 2588 [1] ในประเทศที่พัฒนาแล้ว โรคเบาหวานประเภท 2 เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของโรคเรื้อรังไตโรค [2] และปัจจัยสำคัญที่ทำให้เกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ [3] แม้ว่าวิถีทางที่เชื่อมโยงโรคเบาหวานกับโรคไตเรื้อรังจะยังคงเข้าใจไม่ครบถ้วน เป็นที่ทราบกันดีว่าโรคเบาหวานทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิสรีรวิทยาในไต เมื่อเริ่มเป็นเบาหวานไต มีขนาดใหญ่ขึ้นและอัตราการกรองของไต (GFR) เกินปกติ [4] การเปลี่ยนแปลงทางโครงสร้างและการไหลเวียนโลหิตเหล่านี้ส่งผลต่อการทำงานของไตและอาจนำไปสู่โรคไตเรื้อรังในที่สุด

ทั่วอาณาจักรสัตว์ไตเป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่ามีหน้าที่ในการกรอง ขจัดของเสียจากการเผาผลาญและสารพิษออกจากเลือดเพื่อขับออกทางปัสสาวะ แต่ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ไตมีความเชี่ยวชาญในการทำหน้าที่ควบคุมที่จำเป็นอื่นๆ รวมถึงน้ำ อิเล็กโทรไลต์ และความสมดุลของกรด-เบส [5] ในมนุษย์คู่ของไตอยู่ในช่องท้อง โดยแต่ละข้างของกระดูกสันหลัง ไตของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมสามารถแบ่งออกเป็นส่วนนอก (cortex) และส่วนภายใน (medulla) ไตแต่ละคนมีโกลเมอรูไลประมาณหนึ่งล้าน ซึ่งเป็นกระจุกของเส้นเลือดฝอยที่แต่ละไตได้รับเลือดจากหลอดเลือดแดงส่วนปลายที่แตกแขนงออกจากหลอดเลือดแดงภายในไต ขับเคลื่อนโดยแรงดันไฮโดรสแตติกของหลอดเลือด ส่วนหนึ่งของน้ำและตัวละลายในเลือดนั้นจะถูกกรองผ่านโกลเมอรูลัสและกลายเป็นท่อไตของเนฟรอน ไตปรับเนื้อหาของไตกรองผ่านกระบวนการดูดซับและความลับซึ่งไกล่เกลี่ยโดยการขนส่งเมมเบรนและช่องทางบนเซลล์เยื่อบุผิวท่อไต ดังนั้น,

สิ่งที่เริ่มต้นที่โกลเมอรูลัสเมื่ออัลตราฟิลเตรตของพลาสมาถูกเปลี่ยนเป็นปัสสาวะที่ปลายไต [5] ระเบียบของกระบวนการขนส่งเยื่อบุผิวที่จับคู่ปัสสาวะที่ส่งออกไปยังทั้งการบริโภค fluids และตัวถูกละลาย เช่นเดียวกับการผลิตผลิตภัณฑ์ของเสียเป็นเรื่องของความพยายามในการทดลองและทฤษฎีจำนวนมาก [6–9] แบบจำลองการคำนวณได้รับการพัฒนาขึ้นเพื่อคลี่คลายกระบวนการละลายของไตและการขนส่งทางน้ำในมนุษย์ [10] และหนู ภายใต้การควบคุมอาหาร [11-13] และการบำบัดรักษา [14–16] และภายใต้สภาวะทางพยาธิสรีรวิทยา [17–19]

ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ โรคเบาหวานเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญสำหรับไตโรค. นั่นเป็นหนึ่งในหลาย ๆ เหตุผลที่ผู้ป่วยโรคเบาหวานสามารถควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้ ยาลดน้ำตาลในเลือดกลุ่มใหม่คือตัวยับยั้งโซเดียม - กลูโคสโคทรานสพอร์ตเตอร์ 2 (SGLT2) ซึ่งช่วยเพิ่มการขับกลูโคสในปัสสาวะและลดระดับน้ำตาลในเลือดภายหลังตอนกลางวันโดยกำหนดเป้าหมายการดูดซึมซ้ำตามท่อส่วนต้น [20] ในฐานะผู้ขนส่งร่วม SGLT2 จะเป็นสื่อกลางในการขนส่งกลูโคสในกระบวนการที่ควบคู่ไปกับการขนส่ง Na plus; ดังนั้นการยับยั้ง SGLT2 ยังช่วยลด Na plus และ fluid reabsorption และกระตุ้นให้เกิด natriuresis และ diuresis นอกเหนือจากฤทธิ์ต้านน้ำตาลในเลือดสูงแล้ว ยังมีรายงานสารยับยั้ง SGLT2 ที่ช่วยลดความดันโลหิตและปกป้องผู้ป่วยโรคเบาหวานจากภาวะหัวใจล้มเหลว [21,22] ผลกระทบของไต การเผาผลาญและหัวใจและหลอดเลือดของการยับยั้ง SGLT2 ได้รับการตรวจสอบในเอกสารอ้างอิง [23,24].

ก่อนหน้านี้เราได้ทำการจำลองแบบจำลองเพื่อตรวจสอบไตทำงานในผู้ป่วยเบาหวานและการทำงานของไตจากการยับยั้ง SGLT2 [15–17] อย่างไรก็ตาม แบบจำลองการคำนวณที่ใช้ในการศึกษานั้นใช้ไตของหนู ดังนั้น แม้ว่าการทำนายแบบจำลองบางตัวจะสอดคล้องกับการสังเกตในผู้ป่วยเบาหวาน ค่าการแปลของการค้นพบเหล่านั้นอาจยังคงมีจำกัด ดังนั้น เป้าหมายของการศึกษาปัจจุบันคือการวิเคราะห์การทำงานของไตในผู้ป่วย (มนุษย์) ที่เป็นโรคเบาหวานและผลของการยับยั้ง SGLT2 โดยใช้แบบจำลองการคำนวณของไตของมนุษย์ที่เราเพิ่งเผยแพร่ [10,25]

2. ผลลัพธ์

2.1. การทำงานของไตในสภาวะที่ไม่เป็นเบาหวานและเป็นเบาหวาน

เราเปรียบเทียบการขนส่งทางน้ำกับตัวถูกละลายในหลอดไตในสารที่ไม่เป็นเบาหวานและผู้ป่วยเบาหวานไต. ผลลัพธ์ที่สำคัญได้สรุปไว้ในรูปที่ 1 และ 2 ในการจำลองนี้ เราเลียนแบบผลกระทบของไตของโรคเบาหวานตามที่อธิบายไว้ในวัสดุและวิธีการ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โรคเบาหวานทำให้เกิดการกรองมากเกินไปของไตและการขยายตัวของหลอดอาหาร GFR ที่ยกระดับจะถูกปรับใหม่บนโหลดของตัวถูกกรองที่กรองแล้ว ในขณะที่การโตเกินของท่อจะถูกนำมาใช้ใหม่ในการขนส่งขั้นสูง ดูด้านล่าง

ภายใต้สภาวะที่ไม่เป็นเบาหวาน กลูโคสที่กรองแล้วทั้งหมดจะถูกดูดกลับตามท่อใกล้เคียง โดยที่ท่อที่ซับซ้อนใกล้เคียงและส่วน S3 จะดูดกลับ 97 เปอร์เซ็นต์และ 2.6 เปอร์เซ็นต์ของกลูโคสที่กรองแล้วตามลำดับ ดูรูปที่ 1C ในการจำลองโรคเบาหวานระดับปานกลาง ความเข้มข้นของกลูโคสในพลาสมาคาดว่าจะเพิ่มขึ้นจาก 5 เป็น 8.6 มม. ซึ่งเมื่อรวมกับ GFR ที่เพิ่มขึ้นจะทำให้ได้โหลดที่กรองแล้ว 1.52 โมลต่อวัน 1 กลูโคส แม้ว่ากลูโคสที่กรองแล้วจะเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่าโดยประมาณ แต่การขนส่งกลูโคสในท่อใกล้เคียงก็ยังไม่ถูกครอบงำ โดยที่ท่อที่ซับซ้อนใกล้เคียงและส่วน S3 ดูดกลับ 99.6 เปอร์เซ็นต์และ 04 เปอร์เซ็นต์ของกลูโคสที่กรองตามลำดับ โดยไม่ทิ้งน้ำตาลที่จำเป็น ปัสสาวะสอดคล้องกับการขาดกลูโคซูเรียที่สังเกตได้ในผู้ป่วยเบาหวานระดับปานกลาง [26] ในการจำลองโรคเบาหวานขั้นรุนแรง ระดับกลูโคสในพลาสมาจะเพิ่มขึ้นอีกเป็น 20 มิลลิโมลาร์ ส่งผลให้มีปริมาณน้ำตาลกลูโคสที่กรองแล้ว 3.75 โมลวัน一1 ซึ่งเกินความสามารถในการขนส่งกลูโคสของท่อใกล้เคียง การดูดกลับกลูโคสแบบเศษส่วนโดยท่อที่ซับซ้อนใกล้เคียงและส่วน S3 คาดว่าจะอยู่ที่ร้อยละ 73.7 และร้อยละ 9.1 ตามลำดับ ส่วนปลายน้ำไม่มีความสามารถในการขนส่งกลูโคสที่มีนัยสำคัญ ด้วยเหตุนี้ แบบจำลองผู้ป่วยโรคเบาหวานจึงทำนายการขับกลูโคสแบบสัมบูรณ์และแบบเศษส่วนเป็น 0.6 โมลวัน一1 และ 16 เปอร์เซ็นต์ ตามลำดับ

สัมพันธ์กับคนไม่เป็นเบาหวานไต, แบบจำลองเบาหวานระดับปานกลางถือว่า GFR เพิ่มขึ้น 10 เปอร์เซ็นต์ และกรอง Na plus ซึ่งให้ผลรวมเพิ่มขึ้น 10 เปอร์เซ็นต์ที่สอดคล้องกัน

นาพลัสขนส่ง. การเพิ่มขึ้นของ Na plus reabsorption นั้นใหญ่ที่สุดในส่วนของท่อที่เบาหวานทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการแสดงออกของ Na plus transporters โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การขนส่ง Na plus เพิ่มขึ้น 11.8 เปอร์เซ็นต์ตามท่อที่ซับซ้อนใกล้เคียง ซึ่งการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากไฮเปอร์ฟิลเตรชันในแรงบิดจะเพิ่มความหนาแน่นของตัวขนส่งข้ามเซลล์ทั้งหมด โรคเบาหวานยังช่วยเพิ่มความหนาแน่นของ NKCC2 ในแขนขาที่หนาขึ้นของไขกระดูก [17] ส่งผลให้ Na เพิ่มขึ้น 35 เปอร์เซ็นต์พร้อมการดูดซึมกลับ การขนส่ง Na plus ที่ได้รับการปรับปรุงจะช่วยชดเชย Na บวกโหลดที่เพิ่มขึ้นในโรคเบาหวานเพื่อให้ Na plus ขับถ่ายคล้ายกับผู้ที่ไม่เป็นเบาหวานไต(รูปที่ 2 แผง A1–A3) การดูดซึม Na ที่เพิ่มขึ้นบวกกับการดูดซึมซ้ำตามด้วยการเพิ่มขึ้นในการดูดกลับของ Cl- และน้ำ (รูปที่ 2 แผง C3 และ D3) เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่เป็นเบาหวาน คาดว่าการขับถ่าย Cl- ปัสสาวะจะสูงขึ้นในผู้ป่วยเบาหวาน 25 เปอร์เซ็นต์ ในขณะที่ปัสสาวะออกสูงกว่า 35 เปอร์เซ็นต์ (รูปที่ 2 แผง C2 และ D2) คล้ายกับ Na plus โหลด K plus ที่ผ่านการกรองสูงกว่าจะช่วยเพิ่มการดูดกลับของท่อตามท่อส่วนต้นและแขนขาที่หนาขึ้น (รูปที่ 2(B3)) ปัจจัยที่แข่งขันกันเหล่านี้ส่งผลให้เกิด kaliuresis โดยที่การขับถ่ายของ K plus คาดว่าจะสูงขึ้น 48% ในโรคเบาหวาน (รูปที่ 2 (B2))

ในรูปแบบโรคเบาหวานขั้นรุนแรง GFR และ Na plus ที่กรองแล้วทั้งสองเพิ่มขึ้น 24 เปอร์เซ็นต์ ส่งผลให้มีการขนส่ง Na plus เพิ่มขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่ง 22.5 เปอร์เซ็นต์ตามท่อส่วนต้น และ 47.4 เปอร์เซ็นต์พร้อมกับแขนขาที่หนาขึ้น ในกรณีของโรคเบาหวานระดับปานกลาง การขนส่ง Na plus ที่ได้รับการปรับปรุงจะชดเชย Na plus load ที่กรองในระดับสูงในโรคเบาหวานเพื่อให้การขับ Na plus คล้ายกับผู้ที่ไม่ใช่เบาหวานไต(รูปที่ 2 แผง A1–A3) แบบจำลองการคาดการณ์ของการขนส่ง Cl นั้นคล้ายคลึงกับการทำนายสำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวานระดับปานกลาง (รูปที่ 2(C2)) เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่เป็นเบาหวาน คาดว่าการขับถ่าย Cl- ปัสสาวะจะสูงขึ้น 48.8 เปอร์เซ็นต์ในผู้ป่วยเบาหวาน แบบจำลองนี้คาดการณ์ว่าการขับปัสสาวะที่รุนแรงมากขึ้น โดยปริมาณปัสสาวะที่คาดการณ์ว่าจะสูงกว่าผู้ป่วยที่ไม่เป็นเบาหวานถึง 115 เปอร์เซ็นต์ (รูปที่ 2 (D2)) และภาวะ kaliuresis ที่รุนแรงกว่าด้วยการขับถ่ายของ K บวก คาดการณ์ว่าจะเพิ่มขึ้น 63.4 เปอร์เซ็นต์ (รูปที่ 2 (รูปที่ 2 (รูปที่ 2) ข2)).

2.2. การยับยั้ง SGLT2 ในไตที่ไม่เป็นเบาหวาน

ในสภาพแวดล้อมที่ไม่เป็นเบาหวาน พบว่าการปิดล้อม SGLT2 ทำให้เกิดการลด GFR เล็กน้อย: ร้อยละ 3 ในผู้ป่วยที่ไม่เป็นเบาหวานที่ได้รับคานากลิโอซินหรือดาพากลิโซซินเป็นเวลา 4 วัน [17] ดังนั้น เราถือว่าในการจำลองการยับยั้งเฉียบพลัน SNGFR ของไตทั้งหมดลดลง 3 เปอร์เซ็นต์ นอกจากนี้ ในสภาวะที่ไม่เป็นเบาหวาน มีรายงานว่าการปิดล้อมของ SGLT2 ทำให้มีการขับกลูโคสในปัสสาวะที่ประมาณ 45 เปอร์เซ็นต์ของปริมาณที่กรอง [27] ในการศึกษานี้ เราถือว่าการยับยั้ง SGLT2 ร้อยละ 90 ในเนฟรอนทั้งหมด ซึ่งส่งผลให้มีการขับกลูโคสที่กรองออกมาร้อยละ 40 [27] แบบจำลองคาดการณ์ว่าเศษส่วนเล็ก ๆ (14.5 เปอร์เซ็นต์) ของปริมาณกลูโคสที่กรองแล้วจะถูกดูดกลับพร้อมกับส่วนท่อที่ซับซ้อนใกล้เคียง โดยเป็นสื่อกลางโดย SGLT2 ที่เหลือและผ่านทางเส้นทางพาราเซลลูลาร์ และร้อยละ 39.7 ในส่วน S3 ซึ่งส่วนใหญ่ข้าม SGLT1. ดูรูปที่ 3

ในรูปที่ 3 และ 4 กรณีที่ไม่เป็นเบาหวานและผู้ป่วยเบาหวานที่ไม่มีผลการปิดล้อม SGLT2 (แสดงว่า "ND" และ "D") จะเหมือนกับในรูปที่ 1 และ 2 แต่นำเสนอต่างกัน แทนที่จะใช้ค่าจริง เราปรับอัตราการกรองและการขนส่งแบบแบ่งส่วนให้เป็นมาตรฐานตามค่า ND ที่เกี่ยวข้อง สำหรับอัตราการขับถ่าย เราทำให้ปกติโดยค่า D เพราะภายใต้สภาวะที่ไม่เป็นเบาหวาน การขับกลูโคสจะเป็นศูนย์โดยพื้นฐานแล้ว โดยการคำนวณอัตราส่วนเหล่านี้ เราสามารถเข้าใจได้ดีขึ้นว่าปริมาณแต่ละชนิดเปลี่ยนแปลงไปในโรคเบาหวานหลังจากการยับยั้ง SGLT2 มากน้อยเพียงใด อย่างไรก็ตาม การเปรียบเทียบข้าม (เช่น ระหว่างการกรองและการขับถ่าย) ไม่มีความหมายเนื่องจากค่าอ้างอิงที่แตกต่างกัน

พิจารณาผลการยับยั้ง SGLT2 ที่ไม่เป็นเบาหวานอีกครั้ง ตามที่เราอธิบายไว้ก่อนหน้านี้ [16,17] การยับยั้ง SGLT2 กระตุ้นการขับปัสสาวะของออสโมติกในท่อใกล้เคียง ซึ่งจะช่วยลดการขนส่งแบบพาสซีฟผ่านเส้นทางพาราเซลในส่วนนั้น กระแสไฟที่ส่องสว่างสูงจะกระตุ้นการขนส่งแบบแอคทีฟในทางกลับกัน (โดยการเพิ่มขึ้นของแรงบิดที่เกิดจากการแสดงออกของตัวขนส่งข้ามเซลล์ [18]) แต่การลดลงในการขนส่งแบบพาสซีฟนั้นมากกว่า ดังนั้นตาข่าย

Na plus reabsorption ลดลงใน proximal tubule โดย 10.3 เปอร์เซ็นต์ ผลการจำลองแนะนำว่าการลดลงในการขนส่งของท่อใกล้เคียง Na บวกกับการขนส่งนั้นได้รับการชดเชยบางส่วนสำหรับปลายน้ำ การดูดซึม Na บวกที่เพิ่มขึ้นตามท่อเชื่อมต่อจะมาพร้อมกับการหลั่ง K plus ที่ปรับปรุงแล้ว (รูปที่ 4(B3)) ดังนั้น การยับยั้ง SGLT2 ในผู้ป่วยเบาหวานไตกระตุ้นให้เกิด diuresis, natriuresis และ kaliuresis โดยมีปริมาณปัสสาวะเพิ่มขึ้น 207 เปอร์เซ็นต์ การขับ Na บวก 308 เปอร์เซ็นต์ และ K บวกการขับถ่าย 184 เปอร์เซ็นต์ (รูปที่ 4 แผง A2–D2)

2.3. การยับยั้ง SGLT2 ในไตเบาหวาน

การยับยั้ง SGLT2 ลดทอนไฮเปอร์ฟิลเตรชั่นที่ลดเบาหวาน [28] ดังนั้น เมื่อจำลองผลกระทบของการปิดล้อม SGLT2 เราจึงลด GFR ให้อยู่ในระดับที่ไม่เป็นเบาหวานที่ 151.2 L.day一1 เราพิจารณาการให้ยาแบบเฉียบพลัน ดังนั้นความเข้มข้นของกลูโคสในพลาสมาจะถูกเก็บไว้ที่ 8.6 และ 20 มิลลิโมลาร์ในผู้ป่วยเบาหวานระดับปานกลางและรุนแรงตามลำดับ ขั้นแรก ให้พิจารณาการขนส่งกลูโคสในผู้ป่วยเบาหวานระดับปานกลาง ด้วยสมมติฐาน GFR ข้างต้น การยับยั้ง SGLT2 ช่วยลดปริมาณกลูโคสที่กรองจาก 1.52 เป็น 1.3 โมล. วัน一1 คาดว่าการขับกลูโคสจะเท่ากับ 0.69 mol.day一1 นั่นคือ 53.1 เปอร์เซ็นต์ของกลูโคสที่กรองแล้ว การขับกลูโคสที่คาดการณ์ไว้อยู่ในช่วงของค่าที่รายงาน [29] ท่อที่ซับซ้อนใกล้เคียงและเซ็กเมนต์ S3 ดูดกลับ 0.23 และ 0.38 โมลกลูโคส.วัน一1 ตามลำดับ ในการเปรียบเทียบ ในกรณีที่ไม่มีการยับยั้ง SGLT2 ท่อที่ซับซ้อนใกล้เคียงและ S3 จะดูดกลับ 1.51 และ 0.01 โมลกลูโคสตามลำดับวัน一1 ดูรูปที่ 3

ในกรณีเบาหวานขั้นรุนแรง คาดว่าการขับกลูโคสจะอยู่ที่ 2.02 โมลวัน一1 (รูปที่ 3B) ซึ่งสอดคล้องกับ 66.8 เปอร์เซ็นต์ของกลูโคสที่กรองภายในช่วงของค่าที่รายงาน [29] ท่อที่ซับซ้อนใกล้เคียงและเซ็กเมนต์ S3 ดูดกลับ {{10}}.5 และ 0.5 โมลกลูโคสต่อวัน 一1 ตามลำดับ เทียบกับอัตราตามลำดับที่ 2.8 และ 0.34 โมลกลูโคส. วัน 1 วันโดยไม่มีการยับยั้ง SGLT2 ( รูปที่ 3C) เป็นที่น่าสังเกตว่าในขณะที่มีการหลั่งกลูโคสผ่านรอยต่อที่แน่นหนาในกรณีที่ไม่มีการรักษา วิถีทางพาราเซลลูลาร์จะไกล่เกลี่ยการดูดซึมกลูโคสกลับคืนเมื่อ SGLT2 ถูกยับยั้ง (เนื่องจากความเข้มข้นของกลูโคสในลูมินัลสูงขึ้น) ผลลัพธ์ทั้งหมดนี้ชี้ให้เห็นว่าด้วยการยับยั้ง SGLT2 ร้อยละ 90 SGLT1 แทบจะไม่สามารถชดเชยการปิดกั้น SGLT2 ในผู้ป่วยเบาหวานได้ เนื่องจากภาวะน้ำตาลในเลือดสูงและปริมาณกลูโคสในท่อที่เพิ่มขึ้นนั้นใช้ความสามารถในการขนส่งของ SGLT1 อย่างเต็มที่แล้วโดยที่ไม่มีการยับยั้ง SGLT2

การยับยั้ง SGLT2 ถูกคาดการณ์ว่าจะทำให้ Na บวกกับการขนส่งลดลงอย่างมีนัยสำคัญ โดยหลักแล้ว เนื่องจากจะทำให้ GFR เป็นปกติและโหลด Na plus ที่กรองแล้ว การจำลองของเราแนะนำว่า เช่นเดียวกับกรณีที่ไม่เป็นเบาหวาน การปิดกั้น SGLT2 ทำให้เกิดการขับปัสสาวะด้วยออสโมติกในท่อใกล้เคียง ซึ่งจะช่วยลดการขนส่งพาราเซลลูลาร์ อันที่จริง แบบจำลองคาดการณ์ว่าทิศทางของการขนส่ง Na บวกกับพาราเซลลูลาร์จะกลับกันใน S3: เนื่องจากการขับปัสสาวะแบบออสโมติก (osmotic diuresis) การไล่ระดับความเข้มข้นของ Na ร่วมกับการไล่ระดับความเข้มข้นของ Na บวกกับ Na บวกกับการหลั่งเข้าไปในลูเมนผ่านทางทางแยกที่แน่นหนา ดังนั้น ในกรณีเบาหวานระดับปานกลาง การขับถ่าย Na บวกเพิ่มขึ้น 2.2 เท่า และปริมาณปัสสาวะออก 1.7 เท่า; ในกรณีเบาหวานขั้นรุนแรง นาบวกการขับถ่ายและปัสสาวะออกเพิ่มขึ้น 4.9 และ 1.9 เท่าตามลำดับ (ภาพที่ 4 แผง A2 และ C2) Na บวก flow ที่สูงกว่าตามส่วนปลายท่อจะเพิ่มการหลั่ง K บวก ทำให้ K บวกการขับถ่ายเพิ่มขึ้น 1.02 และ 1.9 เท่า ในผู้ป่วยเบาหวานระดับปานกลางและรุนแรงตามลำดับ (รูปที่ 4 แผง B2) การเพิ่มขึ้นที่คาดการณ์ไว้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในปัสสาวะออก สูงกว่าค่าที่รายงาน [30] ปัสสาวะออกมากเกินไปอาจส่งผลให้ปริมาตรลดลง ซึ่งจะกระตุ้นกลไกต่างๆ เพื่อลดการผลิตปัสสาวะ กลไกเหล่านี้ไม่ได้แสดงอยู่ในแบบจำลอง ซึ่งอาจอธิบายถึงปริมาณปัสสาวะที่สูงและการทำนายการขับถ่าย

3. อภิปราย

เป้าหมายหลักของการศึกษานี้คือการขยายแบบจำลองการคำนวณของมนุษย์ไตและนำแบบจำลองนั้นไปศึกษาผลกระทบของโรคเบาหวานและการยับยั้ง SGLT2 ต่อการขนส่งตัวถูกละลายและทางน้ำตามแนวไต โรคเบาหวานทำให้เกิดภาวะ hyperfiltration ของไตและยั่วยวนของท่อ [31] เป็นผลให้เบาหวานเพิ่มการดูดซึมของ Na plus และกลูโคสผ่าน SGLT2 cotransporter โซเดียม - กลูโคสในท่อส่วนต้นของเยื่อหุ้มสมองไตในระยะแรกและในระดับที่น้อยกว่าผ่าน SGLT1 ในส่วน S3 ของไขกระดูกของไต

โหลดตัวละลายและการขนส่งทางน้ำที่เพิ่มขึ้นทำให้การขนส่ง Na plus (TNa) เพิ่มขึ้น การศึกษาแบบจำลองก่อนหน้าของหนูไต[17] คาดการณ์ว่า TNa โดยรวมจะเพิ่มขึ้น 50 เปอร์เซ็นต์ โดย TNa ที่ใช้งานอยู่จะเพิ่มขึ้นอย่างไม่สมส่วน (64 เปอร์เซ็นต์) Active TNa อาศัย Na plus /K plus -ATPase เป็นสื่อกลางและต้องการการใช้ออกซิเจน โรคเบาหวานเพิ่มการเผาผลาญกรดไขมัน ส่งผลให้ประสิทธิภาพการเผาผลาญลดลง [32] รวมถึงการเพิ่มปริมาณออกซิเจนที่จำเป็นในการขนส่ง Na plus ในปริมาณที่กำหนด ด้วยเหตุนี้ ปริมาณการใช้ออกซิเจนเพื่อรองรับ TNa ที่ใช้งานอยู่จึงเพิ่มขึ้นเกือบสองเท่า (เพิ่มขึ้น 88 เปอร์เซ็นต์ [17])

มนุษย์ปัจจุบันไตแบบจำลองคาดการณ์ว่าการเพิ่มขึ้นของ TNa ที่เกิดจากโรคเบาหวานมากที่สุดจะเกิดขึ้นตามท่อใกล้เคียงและแขนขาที่หนาขึ้น (ภาพที่ 2 (A3)) ในขณะที่ท่อที่ซับซ้อนใกล้เคียงอยู่ในเยื่อหุ้มสมองของไตที่มีการกระจายตัวอย่างดี S3 และแขนขาที่ขึ้นหนาของไขกระดูกนั้นอาศัยอยู่ในไขกระดูกชั้นนอกซึ่งความตึงเครียดของออกซิเจนต่ำกว่าในเยื่อหุ้มสมองอย่างมาก [33,34] อันที่จริง เป็นที่ทราบกันดีว่ากลุ่มเหล่านี้มีความเสี่ยงต่อการบาดเจ็บจากภาวะขาดออกซิเจน ด้วยเหตุนี้ ความต้องการเมตาบอลิซึมที่เพิ่มขึ้นจากโรคเบาหวานอาจทำให้เกิดความเครียดเป็นพิเศษสำหรับกลุ่มเหล่านี้ เมื่อนำมารวมกัน แบบจำลองปัจจุบันคาดการณ์ ในผู้ป่วยเบาหวานระดับปานกลางและรุนแรง จะเพิ่มขึ้น 17 เปอร์เซ็นต์ และ 24 เปอร์เซ็นต์ ตามลำดับ การเพิ่มขึ้นของ TNa โดยรวม และเพิ่มขึ้น 29.4 เปอร์เซ็นต์ และ 37.5 เปอร์เซ็นต์ใน TNa ที่ใช้งานอยู่ ระดับน้ำตาลในเลือดสูงในผู้ป่วยเบาหวานชนิดรุนแรงมีความคล้ายคลึงกับแบบจำลองหนู [17] อย่างไรก็ตาม แบบจำลองปัจจุบันคาดการณ์ว่า TNa จะเพิ่มขึ้นเล็กน้อย ความแตกต่างดังกล่าวสามารถนำมาประกอบกับ GFR ที่เกิดจากโรคเบาหวานที่มีขนาดเล็กลง และด้วยเหตุนี้จึงกรอง Na บวกกับการเพิ่มโหลดในมนุษย์ อย่างไรก็ตาม TNa ที่ออกฤทธิ์สูง ร่วมกับการลดประสิทธิภาพการเผาผลาญที่เกิดจากโรคเบาหวาน มีแนวโน้มว่าจะทำให้ความต้องการออกซิเจนเพิ่มขึ้นอย่างมาก หากไม่มีปริมาณออกซิเจนเพิ่มขึ้น ความต้องการเมตาบอลิซึมที่สูงขึ้นอาจส่งผลให้เกิดภาวะขาดออกซิเจนในไต ซึ่งเชื่อกันว่าเป็นกลไกสำคัญในการพัฒนาผู้ป่วยเบาหวานไตโรคภัยไข้เจ็บ [35].

Vallon และเพื่อนร่วมงานเสนอว่าในผู้ป่วยเบาหวานระยะแรก การดูดซึมกลับที่เพิ่มขึ้นตามท่อใกล้เคียง ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งเนื่องมาจากการเพิ่มขึ้นของ Na plus -glucose cotransport มีบทบาทหลักในการเพิ่มขึ้นของ SNGFR: การขนส่งท่อส่วนต้นที่เพิ่มขึ้นลดลง tubeloglomerular feedback signal เช่น luminal [Cl一 ] ที่รับรู้โดยเซลล์ macula densa ส่งผลให้ SNGFR เหนี่ยวนำให้เกิดการป้อนกลับเพิ่มขึ้น สมมติฐาน "tubule-centric" นั้นได้รับการสนับสนุนโดยการทดลองเจาะขนาดเล็กในหนูแรท [36,37] คำทำนายของมนุษย์ในปัจจุบันไตแบบจำลองนี้สอดคล้องกับสมมติฐานที่มีท่อนำเป็นศูนย์กลางนี้: การขนส่งหลอดใกล้เคียงที่เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยเบาหวานคาดว่าจะลดระดับลูมินัล [Cl一 ] ที่จุดจุดภาพชัด 24–27 เปอร์เซ็นต์ในผู้ป่วยเบาหวานระดับปานกลาง และ 32–52 เปอร์เซ็นต์ในผู้ป่วยที่มีอาการรุนแรง ผู้ป่วยเบาหวาน เทียบกับผู้ป่วยที่ไม่เป็นเบาหวานไตขึ้นอยู่กับชนิดของเนฟรอน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง luminal [Cl- ] ที่จุดภาพชัดของเนฟรอนผิวเผินคาดว่าจะเป็น 28.3, 21.3 และ 18.6 มม. ในผู้ป่วยเบาหวานที่ไม่เป็นเบาหวาน ระดับปานกลาง และเบาหวานขั้นรุนแรงตามลำดับ หาก GFR ถูกตั้งค่าเป็นระดับที่ไม่เป็นเบาหวานในผู้ป่วยเบาหวานระดับปานกลางและรุนแรง ค่า macula densa luminal ที่คาดการณ์ไว้ [Cl一 ] จะลดลงที่ 17.7 และ 15.6 mM ตามลำดับ ดังนั้นหากมีข้อเสนอแนะของ tubuloglomerular ในมนุษย์ไตผลของสัญญาณการขยายหลอดเลือดที่คาดการณ์ในผู้ป่วยเบาหวานอาจส่งผลต่อการกรองของไต แม้ว่า SNGFR จะถือว่าเป็นที่รู้จักในลำดับต้นๆ ในการจำลอง แต่ฟังก์ชันการป้อนกลับเชิงลบสามารถกำหนดได้ซึ่งทำให้ได้ค่า SNGFR ที่สมมติขึ้นโดยให้ค่าความสว่างที่คาดการณ์ไว้ [Cl一 ] ที่ macula densa

นอกจากนี้ แบบจำลองคาดการณ์ว่า โดยการจำกัด Na บวก -การขนส่งกลูโคส การยับยั้ง SGLT2 จะเพิ่ม macula densa luminal [Cl一 ] อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งอาจลดทอนไฮเปอร์ฟิลเตรชันของไตผ่านการป้อนกลับของ tubuloglomerular โดยเฉพาะอย่างยิ่ง หลังการให้สารยับยั้ง SGLT2 กับแบบจำลองโรคเบาหวานระดับปานกลาง macula densa luminal [Cl一 ] ตามแนวผิวเผิน nephron ถูกคาดการณ์ว่าจะเท่ากับ 39.2 mM โดยมีผลการลด GFR ที่คาดไว้ และ 51.4 mM โดยไม่มี การคาดคะเนที่สอดคล้องกันสำหรับแบบจำลองโรคเบาหวานขั้นรุนแรงคือ 36.4 และ 48.1 มิลลิโมลาร์ ตามลำดับ โดยมีและไม่มีผลการลด GFR พบแนวโน้มที่คล้ายกันใน nephrons ที่ตีบกัน ผลลัพธ์เหล่านี้สอดคล้องกับข้อมูลทางคลินิกที่แสดงให้เห็นว่าการยับยั้ง SGLT2 แบบเรื้อรังทำให้ eGFR ลดลงในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 แม้กระทั่งในกลุ่มที่เป็นโรคไตเรื้อรัง [38] การลดไฮเปอร์ฟิลเตรชั่นของไตในระดับเนฟรอนเดี่ยวโดยการยับยั้ง SGLT2 อาจให้ผลดีในระยะยาวในผู้ป่วยเบาหวานไต. คำถามหนึ่งคือ การยับยั้ง SGLT2 ช่วยลด Na แบบท่อ บวกกับการขนส่งและการใช้ออกซิเจนในเนฟรอนได้มากน้อยเพียงใด แบบจำลองคาดการณ์ว่าการให้สารยับยั้ง SGLT2 ในผู้ป่วยเบาหวานไตลด TNA โดยรวมลง 21.8 เปอร์เซ็นต์ แต่การลดลงส่วนใหญ่เกิดขึ้นผ่านวิถีทางพาราเซลลูลาร์และเมื่อ TNA ออกฤทธิ์ลดลงเพียง 3 เปอร์เซ็นต์

โดยสรุป เราได้พัฒนาแบบจำลองการคำนวณครั้งแรกของการขนส่งเยื่อบุผิวที่มีรายละเอียดในไตของผู้ป่วยเบาหวาน แบบจำลองคาดการณ์ว่าคล้ายกับสัตว์ฟันแทะ การงอกของท่อมากเกินไปในมนุษย์อาจมีส่วนทำให้เกิดการกรองเกินของไตผ่านทางสัญญาณตอบรับของท่อ (สมมุติฐาน) ของท่อ [36] ซึ่งจะส่งผลให้โหลดการขนส่งและความต้องการเมตาบอลิซึมเพิ่มขึ้นอย่างมาก แบบจำลองนี้สามารถใช้ในการประเมินผลกระทบของยาอื่นๆ ที่สั่งจ่ายโดยทั่วไป เช่น ตัวบล็อกของระบบ angiotensin II ต่อการทำงานของไตในโรคเบาหวาน และเพื่อประเมินขอบเขตที่ผลกระทบเหล่านั้นแปลเป็นไตด้วยจำนวน nephron ที่ลดลงและการทำงานบกพร่อง

เป็นที่น่าสังเกตว่าแบบจำลองปัจจุบันได้นำข้อสมมติหลายข้อที่ทำขึ้นใน aไตหุ่นจำลองหนูตัวผู้ [14,16,39] พฟิสซึ่มทางเพศที่สำคัญได้รับการเปิดเผยในความอุดมสมบูรณ์ของตัวขนส่งอิเล็กโทรไลต์ ช่องทาง และ claudins ในหนูตัวผู้และตัวเมีย [40,41] ผลการวิจัยโดย Veritas et al. บ่งชี้ว่า เมื่อเทียบกับไตหนูเพศผู้ ไตหนูเพศเมียแสดงกิจกรรมที่ต่ำกว่าของ Na plus ที่สำคัญและตัวขนส่งทางน้ำตามแนวท่อไตที่อยู่ใกล้เคียง (proximal tubule) ส่งผลให้มีการส่ง Na plus เศษส่วนที่มีขนาดใหญ่ขึ้นอย่างมีนัยสำคัญและน้ำไปยัง nephron ปลายน้ำ ส่วนในไตของผู้หญิง พร้อมกับส่วนปลายของเนฟรอนตัวเมียไตแสดงปริมาณ Na ที่สำคัญบวกกับผู้ขนส่งมากกว่าเมื่อเทียบกับผู้ชาย ส่งผลให้มีการขับปัสสาวะระหว่างเพศที่คล้ายคลึงกัน ความแตกต่างทางเพศบางส่วนในการทำงานของไตของหนูอาจส่งผลต่อมนุษย์ เป็นที่ทราบกันดีว่าผู้ชายมีความดันโลหิตสูงเมื่อเทียบกับผู้หญิงที่มีอายุก่อนวัยหมดประจำเดือน [42,43] เนื่องจากไตมีบทบาทสำคัญในการควบคุมความดันโลหิต ความแตกต่างทางเพศที่สังเกตได้จากความชุกของความดันโลหิตสูงอาจเนื่องมาจากความแตกต่างในโครงสร้างและการทำงานของไต [44–46] ความแตกต่างที่สำคัญระหว่างหนูกับมนุษย์ไตอย่างไรก็ตาม แบบจำลองการคำนวณของไตของผู้หญิงที่ได้รับแรงบันดาลใจจากรูปแบบการขนส่งไตในหนูเพศเมีย [47–49] อาจมีประโยชน์ในการวิเคราะห์การทำงานของไตของผู้ป่วยหญิงที่เป็นโรคเบาหวานและในการระบุกลไกที่อธิบายเพศที่สังเกตได้ ความแตกต่างของโรคไตจากเบาหวาน [50]

4. วัสดุและวิธีการ

ก่อนหน้านี้เราได้พัฒนาแบบจำลองการขนส่งตัวละลายไปตามเซลล์เยื่อบุผิวตามเนฟรอนของมนุษย์ไต[10,25]. ในการศึกษานี้ เราขยายแบบจำลองดังกล่าวเพื่อจำลองไตของผู้ป่วยเบาหวาน แบบจำลองนี้เป็นตัวแทนของ nephrons หกประเภท: nephron ผิวเผินซึ่งหันไปที่ขอบเขตของไขกระดูกชั้นนอกและชั้นในของ nephrons ห้าฟองซึ่งไปถึงระดับที่แตกต่างกันของไขกระดูกชั้นใน เนฟรอนผิวเผินคิดเป็น 85 เปอร์เซ็นต์ของประชากร nephron และขยายจากแคปซูลของโบว์แมนไปยังปลาย papillary ส่วนที่เหลืออีก 15 เปอร์เซ็นต์ของ nephrons เป็น nephrons ที่อยู่ข้างเคียงซึ่งมีลูปของ Henle ที่มีความลึกต่างกันในไขกระดูกชั้นใน ลูปยาวส่วนใหญ่จะหมุนภายในไขกระดูกชั้นใน เนฟรอนแต่ละรุ่นจะถูกแสดงเป็นท่อที่เรียงรายไปด้วยชั้นของเซลล์เยื่อบุผิว โดยมีตัวลำเลียงส่วนปลายและข้างใต้ที่แตกต่างกันไปตามประเภทเซลล์ แบบจำลองนี้อนุมานว่าท่อเชื่อมต่อจะรวมตัวกันภายในคอร์เทกซ์อย่างต่อเนื่อง ส่งผลให้อัตราส่วนของท่อรวบรวมแบบลูปต่อคอร์เทกซ์เท่ากับ 10:1 [51] แบบจำลองที่รวบรวมท่อจะเคลื่อนที่ผ่านไขกระดูกชั้นนอก และเมื่อพวกมันไปถึงไขกระดูกชั้นใน ท่อรวบรวมจะรวมตัวกันอีกครั้งตามลำดับ แผนผังสำหรับแบบจำลองแสดงไว้ในรูปที่ 5 ในไตที่ไม่เป็นเบาหวาน อัตราการกรองไตด้วยไตเดี่ยว (SNGFR) ถูกตั้งค่าเป็น 100 และ 133 ลิตร/นาทีสำหรับไตชั้นตื้นและไตข้างเคียง ตามลำดับ สมมติว่ามีทั้งหมด 1 ล้าน nephrons ในแต่ละไต, นี้ให้ผลเดียว-ไตGFR 105 มล./นาที

โมเดลนี้มีตัวละลาย 15 ชนิดต่อไปนี้: Na plus , K plus , Cl一, HCO3 一, H2CO3, CO2, NH3, NH4 plus , HPO42一, H2PO4 一, H plus , HCO2 一, H2CO2, ยูเรีย และกลูโคส แบบจำลองนี้กำหนดสูตรสำหรับสภาวะคงตัวและประกอบด้วยระบบขนาดใหญ่ของสมการเชิงอนุพันธ์สามัญคู่และสมการพีชคณิต [10] สารละลายแบบจำลองอธิบายการไหลของของไหลในลูมินัล ความดันไฮโดรสแตติก ความเข้มข้นของตัวถูกละลายในลูมินัล และ ยกเว้นส่วนแขนขาจากมากไปน้อย ความเข้มข้นของตัวถูกละลายในเซลล์ ศักย์ของเมมเบรน และฟลักซ์ข้ามเซลล์และพาราเซลลูลาร์ พารามิเตอร์แบบจำลองที่อธิบายผู้ป่วยที่ไม่เป็นเบาหวานไตสามารถพบได้ในอ้างอิง [10].

4.1. การขนส่งกลูโคสในท่อใกล้เคียง

ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา ปริมาณกลูโคสที่กรองแล้วจะถูกดูดกลับคืนอย่างสมบูรณ์ในท่อส่วนต้นผ่านทาง SGLT ที่ด้านปลายและตัวอำนวยความสะดวกในการขนส่งกลูโคส (GLUT) ที่ด้านเบสโซไซด์ ท่อที่ซับซ้อนใกล้เคียงแสดง SGLT2 ที่มีความจุสูงและมีความสัมพันธ์ต่ำร่วมกับ GLUT2 แบบพื้นฐานในขณะที่ส่วน S3 แสดงความจุที่ต่ำกว่า SGLT1 ตัวขนส่งความสัมพันธ์ที่สูงกว่าและ GLUT1 แบบเบส ระดับการแสดงออกของ SGLT1 ถูกเลือกในลักษณะที่ว่าหลังจากการยับยั้ง SGLT2 แบบจำลองที่ไม่เป็นเบาหวานทำนายการขนส่งที่เป็นสื่อกลางของ SGLT1- ~60 เปอร์เซ็นต์ของกลูโคสที่กรอง [52] แบบจำลองของกลูโคสและ Na บวก fluxes ในสารสื่อร่วม SGLT2 และ SGLT1 และกลูโคส fluxes ใน GLUT1 และ GLUT2 ได้รับการอธิบายในการศึกษาก่อนหน้านี้ของเรา [14,16,17,39]

4.2. จำลองไตเบาหวาน

เราจำลองภาวะเบาหวาน 2 อย่าง ภาวะหนึ่งที่ระดับน้ำตาลในเลือดเพิ่มขึ้นจากค่าที่ไม่เป็นเบาหวานที่ 5 mM เป็น 8.6 mM (ซึ่งเราเรียกว่า "ผู้ป่วยเบาหวานปานกลาง") และอีกกรณีหนึ่งมีระดับน้ำตาลในเลือด 20 mM ( "ผู้ป่วยเบาหวานขั้นรุนแรง") โรคเบาหวานทำให้เกิดการโตมากเกินไปของไต การกรองมากเกินไป และการเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของผู้ขนส่ง ดังนั้น นอกเหนือจากการเพิ่มความเข้มข้นของกลูโคสในพลาสมาแล้ว เราจึงจำลองสภาวะของโรคเบาหวานโดยการเพิ่ม SNGFR ขึ้น 27 และ 10 เปอร์เซ็นต์ [4] ในไตชั้นตื้นและไตข้างเคียง ตามลำดับ ในผู้ป่วยระดับปานกลางและรุนแรง เพื่อจำลองการขยายตัวของท่อ เราได้เพิ่มเส้นผ่านศูนย์กลางของท่อและความยาวของท่อที่ใกล้เคียงขึ้น 10 เปอร์เซ็นต์ในกรณีที่ปานกลางและ 28 เปอร์เซ็นต์ในกรณีที่รุนแรง และเราเพิ่มเส้นผ่านศูนย์กลางและความยาวของส่วนปลายขึ้น 18 และ 7 เปอร์เซ็นต์ ตามลำดับ ในกรณีปานกลาง และ 42 และ 7 เปอร์เซ็นต์ ตามลำดับ ในกรณีที่รุนแรง [17,53] นอกจากนี้ กิจกรรมของ SGLT2 ยังได้รับการควบคุมโดยบวก 38 เปอร์เซ็นต์ GLUT2 เพิ่มขึ้น 50 เปอร์เซ็นต์ และ NKCC เพิ่มขึ้น 10 เปอร์เซ็นต์ กิจกรรม SGLT1 ลดลง 一33 เปอร์เซ็นต์ กิจกรรม Na/K-ATPase เพิ่มขึ้นอีก 10 เปอร์เซ็นต์พร้อมกับทุกส่วนของ nephron ยกเว้นแขนขาที่หนาขึ้นและท่อรวบรวมไขกระดูกด้านใน กิจกรรม Na/K-ATPase เพิ่มขึ้นอีก 20 เปอร์เซ็นต์ ร่วมกับแขนขาที่หนาขึ้น สำหรับท่อเก็บไขกระดูกชั้นใน กิจกรรมของ Na/K-ATPase จะเพิ่มขึ้นอีก 50 เปอร์เซ็นต์ ร่วมกับ 2/3 ระยะแรก และบวก 150 เปอร์เซ็นต์ ร่วมกับส่วนที่เหลือของเซกเมนต์ในผู้ป่วยเบาหวานระดับปานกลาง และเพิ่มขึ้น 150 เปอร์เซ็นต์ตาม ทั้งกลุ่มในโรคเบาหวานขั้นรุนแรง การซึมผ่านของน้ำข้ามเซลล์ได้รับการปรับปรุงควบคู่ไปกับส่วนท่อเก็บเยื่อหุ้มสมองและไขกระดูกภายใน 55 และ 40 เปอร์เซ็นต์ตามลำดับ [17]

ผลงานของผู้เขียน:แนวความคิด อัล; วิธีการ อัล; ซอฟต์แวร์ RH; การตรวจสอบ AL และ RH; การวิเคราะห์อย่างเป็นทางการ AL และ RH; การสอบสวน AL และ RH; ทรัพยากร อลาบาม่า; การจัดการข้อมูล AL; การเขียน—การเตรียมร่างต้นฉบับ AL; การเขียน—ทบทวนและแก้ไข AL และ RH; การสร้างภาพ, RH; การกำกับดูแล AL; การบริหารโครงการ อลาบาม่า; การจัดหาเงินทุน AL ผู้เขียนทั้งหมดได้อ่านและตกลงที่จะเผยแพร่ต้นฉบับของต้นฉบับ

เงินทุน:งานวิจัยนี้ได้รับการสนับสนุนโดยโครงการประธานการวิจัยของแคนาดา 150 และโดยสภาวิจัยวิทยาศาสตร์และวิศวกรรมธรรมชาติแห่งแคนาดา ผ่านรางวัล Discovery (RGPIN-2019-03916) ถึง AL

คำชี้แจงของคณะกรรมการพิจารณาสถาบัน:ไม่สามารถใช้ได้.

คำชี้แจงความยินยอมที่ได้รับแจ้ง:ไม่สามารถใช้ได้.

คำชี้แจงเกี่ยวกับความพร้อมใช้งานของข้อมูล:รหัสคอมพิวเตอร์จะเปิดเผยต่อสาธารณะเมื่อยอมรับต้นฉบับนี้

ผลประโยชน์ทับซ้อน:ผู้เขียนประกาศไม่มีความขัดแย้งทางผลประโยชน์ ผู้ให้ทุนไม่มีบทบาทในการออกแบบการศึกษา ในการรวบรวม วิเคราะห์ หรือตีความข้อมูล ในการเขียนต้นฉบับหรือในการตัดสินใจเผยแพร่ผลงาน

อ้างอิง

1. แซ่ดี, ป.; ปีเตอร์สัน, ฉัน.; สาละ, ป.; มาลันดา บี.; Karuranga, S.; Unwin, N.; Colagiuri, S.; กวาริกัวตา, L.; โมทาลา เอเอ; Ogurtsova, K.; และคณะ ประมาณการความชุกของโรคเบาหวานทั่วโลกและระดับภูมิภาคสำหรับปี 2019 และการคาดการณ์สำหรับปี 2030 และ 2045: ผลลัพธ์จาก International Diabetes Federation Diabetes Atlas เบาหวาน Res. คลินิก ปฏิบัติ 2019, 157, 107843.

2. โฟลีย์ อาร์เอ็น; Collins, AJ โรคไตวายเรื้อรังระยะสุดท้ายในสหรัฐอเมริกา: ข้อมูลล่าสุดจาก United States Renal Data System แยม. ซ. เนฟรอล 2550, 18, 2644–2648.

3. Koye, DN; มักลิอาโน ดีเจ; เนลสัน อาร์จี; Pavkov, ME ระบาดวิทยาระดับโลกของโรคเบาหวานและโรคไต โฆษณา โรคไตเรื้อรัง 2018, 25, 121–132.

4. Mogensen, C. อัตราการกรองไตและพลาสมาของไตในเบาหวานระยะสั้นและระยะยาว สแกนดิ. เจ. คลิน. แล็บ. สำรวจ 2514, 28, 91–100.

5. Eaton, DC; พูเลอร์ เจ.; Vander, AJ Vander's Renal Physiology, 7th ed.; McGraw-Hill Medical: นิวยอร์ก, นิวยอร์ก, สหรัฐอเมริกา, 2552

6. เฮอนิก ส.ส.; Zeidel, ML Homeostasis, the milieu Interieur และภูมิปัญญาของ nephron คลินิก แยม. ซ. เนฟรอล 2014, 9, 1272–1281.

7. แดนท์เลอร์, WH; แพนนาเบกเกอร์, TL; เลย์ตัน AT; Layton, HE กลไกการตั้งสมาธิของปัสสาวะในไขกระดูกด้านในของไตของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม: บทบาทของสถาปัตยกรรมสามมิติ แอคตาฟิสิโอล. 2011, 202, 361–378. [ข้ามอ้างอิง]

8. พาลเมอร์, แอลจี; Schnermann, J. การควบคุมแบบบูรณาการของการขนส่ง Na ตามเนฟรอน คลินิก แยม. ซ. เนฟรอล 2015, 10, 676–687.

9. Layton, AT ไดนามิกที่อาศัยคำติชมเป็นสื่อกลางในแบบจำลองของแขนขาที่หนาขึ้นตามข้อกำหนด คณิตศาสตร์. ชีวะ. 2010, 228, 185–194.

10. เลย์ตัน AT; Layton, HE แบบจำลองการคำนวณของ Epithelial Solute และการขนส่งทางน้ำตาม Nephron ของมนุษย์ ป.ล. คอมพิวเตอร์ ไบโอล. 2018, 15, e1006108.

11. Weinstein, AM แบบจำลองทางคณิตศาสตร์ของไตของหนู: K plus - เหนี่ยวนำให้เกิด natriuresis เป็น. เจ. ฟิสิออล. ไต ฟิสิโอล. 2017, 312, F925–F950.

12. เลย์ตัน AT; เอ็ดเวิร์ดส, A.; Vallon, V. การจัดการโพแทสเซียมในไตในหนูที่มีการตัดไตโดยรวม: การสร้างแบบจำลองและการวิเคราะห์ แอมเจ ฟิสิออล ไต ฟิสิโอล. 2017, 314, F643–F657.

13. เอ็ดเวิร์ดส, A.; คาสทรอป, เอช.; Laghmani, K.; วาลลอน, วี.; Layton, AT ผลกระทบของการควบคุมไอโซฟอร์ม NKCC2 ต่อการขนส่ง NaCl ในแขนขาขึ้นหนาและมาคูลาเดนซา: การศึกษาแบบจำลอง เป็น. เจ. ฟิสิออล. ไต ฟิสิโอล. 2014, 307, F137–F146.

14. เลย์ตัน AT; Laghmani, K.; วาลลอน, วี.; Edwards, A. การขนส่งตัวทำละลายและการใช้ออกซิเจนตามแนวไต: ผลของ Na บวกกับสารยับยั้งการขนส่ง เป็น. เจ. ฟิสิออล. ไต ฟิสิโอล. 2016, 311, F1217–F1229.

15. เลย์ตัน AT; Vallon, V. SGLT2 การยับยั้งในไตด้วยจำนวน Nephron ที่ลดลง: การสร้างแบบจำลองและการวิเคราะห์การขนส่งและการเผาผลาญของตัวถูกละลาย เป็น. เจ. ฟิสิออล. ไต ฟิสิโอล. 2018, 314, F969–F984.

16. เลย์ตัน AT; วาลลอน, วี.; Edwards, A. การสร้างแบบจำลองการใช้ออกซิเจนในท่อใกล้เคียง: ผลของการยับยั้ง NHE และ SGLT2 เป็น. เจ. ฟิสิออล. ไต ฟิสิโอล. 2015, 308, F1343–F1357.

17. เลย์ตัน AT; วาลลอน, วี.; Edwards, A. ทำนายผลที่ตามมาของโรคเบาหวานและการยับยั้ง SGLT ต่อการขนส่งและการใช้ออกซิเจนตามเนฟรอนของหนู เป็น. เจ. ฟิสิออล. ไต ฟิสิโอล. 2016, 310, F1269–F1283.

18. เลย์ตัน AT; วาลลอน, วี.; Edwards, A. Adaptive Changes ใน GFR, สัณฐานวิทยาของท่อและการขนส่งในไต Nephrectomized รวมย่อย: การสร้างแบบจำลองและการวิเคราะห์ เป็น. เจ. ฟิสิออล. ไต ฟิสิโอล. 2017, 313, F199–F209.

19. Sgouralis ฉัน.; อีแวนส์ อาร์จี; การ์ดิเนอร์, BS; สมิ ธ เจเอ; ทอด, BC; Layton, AT การไหลเวียนโลหิตของไต การทำงาน และการให้ออกซิเจนในระหว่างการผ่าตัดหัวใจที่ดำเนินการบายพาสหัวใจและปอด: การศึกษาแบบจำลอง ฟิสิออล ตัวแทน. 2015, 3, e12260.

20. เลย์ตัน AT ความสำเร็จอันแสนหวาน? สารยับยั้ง SGLT2 และโรคเบาหวาน เป็น. เจ. ฟิสิออล. ไต ฟิสิโอล. 2018, 314, F1034–F1035.

21. นีล บี.; เพอร์โควิช วี.; มาฮาฟฟีย์ KW; เดอ Zeeuw, D.; ฟุลเชอร์, G.; Erondu, N.; ชอว์, ว.; กฎหมาย G.; เดไซ, ม.; Matthews, DR Canagliflozin และเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดและไตในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 น. อังกฤษ. เจ เมด 2017, 377, 644–657.