บทบาทของ CD8 บวก T Cells ในการเกิดพังผืดของไตคืออะไร

ติดต่อ:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

กลไกของ CD8 บวก T Cells เพื่อลดการสะสม Myofifibroblasts ระหว่างการเกิดพังผืดของไต

Min Gao, Jing Wang, Jianghua Zang, Yina An และ Yanjun Dong

1. บทนำ

ประกอบด้วยโฆษณาคั่นระหว่างหน้าพังผืดและ glomerulosclerosisไตพังผืดมักพบในระยะสุดท้ายของโรคไตเรื้อรัง (CKD) และถือเป็นพารามิเตอร์ทั่วไปของ CKD ประเภทต่างๆ ลักษณะทางพยาธิวิทยาที่สำคัญและเหตุการณ์สำคัญของพังผืดของไตคือการกระตุ้นไฟโบรบลาสต์คั่นระหว่างหน้าของไตและการขยายตัวของ myofibroblast ในโรคไตอุดกั้นและการสะสมที่ผิดปกติและมากเกินไปของเมทริกซ์นอกเซลล์พยาธิสภาพที่ก่อให้เกิดการทำลายท่อไตปกติและโครงสร้างคั่นระหว่างหน้า สิ่งเร้าและการบาดเจ็บต่างๆ (รวมถึง Ang I ระดับสูงของกลูโคส ภาวะขาดออกซิเจน การขาดเลือด เอ็นโดหรือนิวโรทอกซินจากภายนอก และโมเลกุลภูมิคุ้มกัน) สามารถกระตุ้นความเสียหายของเซลล์เนื้อเยื่อและการแสดงออกของผลิตภัณฑ์ระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้อง[1] ซึ่งถือว่าเป็นตัวกระตุ้นที่สำคัญสำหรับ การอักเสบหลังจากได้รับบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลัน (AKI) [2]. หลังการบาดเจ็บ เซลล์อักเสบที่เกี่ยวข้องจะถูกคัดเลือกไปยังบริเวณที่ได้รับบาดเจ็บโดยการไล่ระดับความเข้มข้นของปัจจัยเคมี [3] ซึ่งรวมถึงนิวโทรฟิล ลิมโฟไซต์ โมโนไซต์/มาโครฟาจ เซลล์เดนไดรต์ และแมสต์เซลล์ ในกระบวนการนี้ การคัดเลือกเซลล์ภูมิคุ้มกันได้รับการสนับสนุนโดยการควบคุมโมเลกุลการยึดเกาะที่หลั่งออกมาจากเซลล์หลายประเภทภายในไตที่ได้รับบาดเจ็บ [4] ชุดเหตุการณ์นี้ก่อให้เกิดความเข้มข้นสูงของไซโตไคน์เฉพาะที่ และสร้างสภาพแวดล้อมจุลภาคที่มีการอักเสบอย่างต่อเนื่อง จากนั้นจึงทำการไพรม์ไฟโบรบลาสต์และไมโอไฟโบรบลาสต์เพื่อรับการกระตุ้นและการขยายตัว ในที่สุดก็นำไปสู่การสร้างพังผืดของไตและการสะสมและการสะสมของเมทริกซ์ที่มากเกินไปนอกเซลล์ (ECM) Myofibroblasts และ fibroblasts เป็นเซลล์เอฟเฟกเตอร์หลักสำหรับการผลิต ECM ECM เป็นโครงสร้างที่มีไดนามิกสูงซึ่งทำหน้าที่เป็นโครงรองรับเซลล์เนื้อเยื่อไต ความสมดุลระหว่างการสะสมและการเสื่อมสลายของ ECM จำเป็นต่อการรักษาสภาวะสมดุลของเนื้อเยื่อ ในขณะที่การแตกของความสมดุลนี้ทำให้เกิดพังผืดของไต.

cistanche สำหรับขาย

การอักเสบปกติทำหน้าที่เป็นกระบวนการป้องกันที่ช่วยขจัดความเสียหายและส่งเสริมการซ่อมแซมไต อย่างไรก็ตาม การอักเสบที่ไม่ได้รับการแก้ไขทำให้เกิดและเริ่มต้นขึ้นพังผืดของไต. เพื่อตอบสนองต่อคีโมไคน์ที่ปล่อยออกมาจากเซลล์ไตที่อาศัยอยู่ที่ได้รับบาดเจ็บ ทีเซลล์ที่ต่างกันจะถูกดึงดูดไปยังไตที่ได้รับบาดเจ็บในรูปแบบพังผืดของไต[5-9]. จนถึงปัจจุบัน บทบาทของทีเซลล์ได้รับการศึกษาโดยเฉพาะโดยใช้เทคนิคการพร่องต่างๆ [10-13] การศึกษาที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นว่าเซลล์ δT เซลล์ Th17 และเซลล์ CD4 บวก T มีผล profibrotic ต่อไตที่ได้รับบาดเจ็บ [11,14] ในขณะที่ Tregs ปกป้องไตจากการบาดเจ็บและพังผืด[15]. ข้อสังเกต Tregs สามารถฆ่าเซลล์ภูมิคุ้มกันที่ถูกกระตุ้นได้ผ่านแกรนไซม์ B หรือ Fas-FasL[16-18] และควบคุมมาโครฟาจการเปลี่ยนแปลงฟีโนไทป์เพื่อป้องกันการอักเสบและส่งเสริมการซ่อมแซมเนื้อเยื่อ [19-21] บทบาทของCD8 บวกทีเซลล์ในการอักเสบของไตและพังผืดมีการกำหนดน้อยกว่า ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่าการแทรกซึมของCD8 บวกทีเซลล์มีอยู่ตลอดกระบวนการทั้งหมดของการอักเสบของไตและพังผืดและมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการสะสมของ myofibroblasts ในไตที่ได้รับบาดเจ็บ

cistanche ประโยชน์ชาย

2. Myofibroblast สะสมในไตพังผืด

Myofibroblasts เกี่ยวข้องกับโรค fibrotic และ scarring จำนวนมากหลังจากได้รับบาดเจ็บ การใช้เมาส์นักข่าวแปลงพันธุ์ที่แสดงโปรตีนเรืองแสงสีเขียว (GFP) ที่ได้รับการปรับปรุงซึ่งควบคุมโดยโปรโมเตอร์คอลลาเจนชนิดที่ 1 อัลฟ่า 1 (คอลลาล) Lin et al ระบุต้นกำเนิดของคอลลา1-การผลิตเซลล์ในไต ผลการวิจัยพบว่าเซลล์ที่แสดง -SMA มีค่าประมาณ 75 เปอร์เซ็นต์ของเซลล์ที่เป็นบวกของ GFP [22] ดังนั้นจึงแสดงให้เห็นว่า Myofibroblasts เป็นแหล่งสำคัญของการผลิต ECM ในรอยโรคเหล่านี้ ในขณะที่ไฟโบรบลาสต์ยังเป็นสาเหตุหลักของ ECM ของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน หน้าที่ที่สำคัญอีกประการหนึ่งของ myofibroblasts และไฟโบรบลาสต์คือการบำรุงรักษา ECM แบบ homeostatic ของไตที่พวกมันอาศัยอยู่ ไฟโบรบลาสต์ผลิต MMP และ TIMP ซึ่งควบคุมการย่อยสลายและการสะสมของ ECM ในระหว่างการสร้างไตใหม่และการแก้ไขการอักเสบ การแสดงออกของ MMP และ TIMP จะเปลี่ยนความสมดุลเพื่อให้เกิดการสะสม ECM ในสภาพแวดล้อมที่ย่อยสลายเมทริกซ์ และต่อมา myofibroblasts จะถูกกำจัดโดยอะพอพโทซิส [23] ไฟโบรบลาสต์ที่เหลือซึ่งแสดงสถานะสงบอาจมาจากมัยโอไฟโบรบลาสต์ที่กลับคืนสภาพและไฟโบรบไซต์ในเลือดส่วนปลาย [24]

ต้นกำเนิดที่แท้จริงของ myofibroblasts ในช่วงพังผืดของไตเป็นที่ถกเถียงกันอย่างมาก การวิจัยที่สำคัญเกี่ยวกับต้นกำเนิดของ myofibroblasts ในช่วงพังผืดของไตได้ใช้เทคโนโลยีการติดตามการสืบเชื้อสายและการระบุตำแหน่งเครื่องหมาย และในที่สุดก็แนะนำว่าไมโอไฟโบรบลาสต์อาจมาจากเซลล์ต้นกำเนิดที่หลากหลาย (รูปที่ 1) ปัจจุบัน ต้นกำเนิดที่ระบุได้หลายอย่างรวมถึงการกระตุ้นของไฟโบรบลาสต์ที่อาศัยอยู่ [25,26] การเพิ่มจำนวนหรือ/และการสร้างความแตกต่างของเพอริไซต์ [22] ,27,28], การเปลี่ยนเยื่อบุผิว-มีเซนไคม์ (EMT)[29-31], การเปลี่ยนแปลงเยื่อบุผนังหลอดเลือด-มีเซนไคม์ (Endo-MT)[32,33] และเซลล์ที่ได้มาจากไขกระดูก [10,34-40 ] ซึ่งการกระตุ้นไฟโบรบลาสต์ที่มีถิ่นที่อยู่เป็นปัจจัยสำคัญ [26] การศึกษาเพิ่มเติมและคลาสสิกพบว่า 35 เปอร์เซ็นต์ของ myofibroblasts ในรูปแบบการอุดตันของท่อไตข้างเดียว (UUO) ของพังผืดของไตได้มาจากไขกระดูก [41] เมื่อเร็ว ๆ นี้ได้มีการแสดงให้เห็นแล้วว่าสัดส่วนประกอบด้วยการสร้างความแตกต่างของเซลล์ต้นกำเนิดจากเยื่อหุ้มเซลล์ (MSCs) [42], การเปลี่ยนผ่านของไฟโบรไซต์เป็นไฟโบรบลาสต์ [36,37] และการเปลี่ยนแปลงของมาโครฟาจเป็นไมโอไฟโบรบลาสต์ (MMT)[39,43] นอกจากนี้ยังมีการมีส่วนร่วมของ EMT(5 เปอร์เซ็นต์ ), Endo-MT(10 เปอร์เซ็นต์ ) และไฟโบรบลาสต์คั่นระหว่างหน้า (50 เปอร์เซ็นต์ ) เครื่องหมายทั่วไปของ pericytes เช่น PDGFR- และ NG2 ไม่ได้จำเพาะเจาะจงกับ pericytes ทั้งหมด ดังนั้นไม่ว่า pericytes ที่ระบุและ interstitial fibroblasts เป็นประชากรเดียวกันหรือไม่ยังคงต้องระบุ [44] นอกจากนี้ ไฟโบรบลาสต์ที่อาศัยอยู่ เซลล์ที่ได้มาจากไขกระดูก และเยื่อหุ้มปอดในหลอดเลือดมีแนวโน้มที่จะเป็นแหล่งสำคัญของไฟโบรบลาสต์ที่ถูกกระตุ้นและมัยโอไฟโบรบลาสต์ในชั่วโมงแรกหลัง UUO [22] ในขณะที่ไมโอไฟโบรบลาสต์ที่ได้มาจาก EMT และจากเอนโด-เอ็มที จะปรากฏจนถึงเจ็ดวันหลังจาก UUO สิ่งสำคัญคือต้องสังเกตว่าคอลลาเจนเมทริกซ์มีความอ่อนไหวต่อการสลายโปรตีนในระยะแรกของพังผืดของไต. ดังนั้นในระยะแรกพังผืดสามารถย้อนกลับได้และป้องกันพังผืดอาจเป็นส่วนที่มีประสิทธิภาพในการรักษา ประเด็นสำคัญอีกประการหนึ่งคือการรักษาด้วยความเย็นโดยใช้ MSC กำลังดึงดูดความสนใจที่เพิ่มขึ้นเนื่องจากความสามารถของ MSCs ที่จะทำหน้าที่ป้องกันพังผืดในโรคไต [45].

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง MMT และไฟโบรบลาสต์เป็นหลักฐานที่แสดงว่า myofibroblasts เปลี่ยนจากเซลล์ที่ได้มาจากไขกระดูก MMT อาจเป็นจุดตรวจสำคัญสำหรับความก้าวหน้าของการอักเสบที่ไม่ได้รับการแก้ไขในไตที่ทำให้เกิดโรคพังผืด. ปัญหาที่สำคัญอีกประการหนึ่งคือการเปลี่ยนผ่านของไฟโบรไซต์เป็นไฟโบรบลาสต์ในพังผืดของไตการเกิดโรค คำถามที่มีมาอย่างยาวนานในด้านนี้คือความสัมพันธ์ระหว่างไฟโบรไซต์ที่ได้มาจากไขกระดูกและมาโครฟาจที่ผลิตคอลลาเจน เนื่องจากขาดเครื่องหมายเฉพาะสำหรับเซลล์เหล่านี้ การระบุไฟโบรไซต์จากโมโนไซต์ มาโครฟาจ ไฟโบรบลาสต์ และไมโอไฟโบรบลาสต์จึงเป็นปัญหาโดยเฉพาะอย่างยิ่ง การสังเกตล่าสุดเป็นแรงผลักดันเพิ่มเติมสำหรับการอธิบายว่าไฟโบรไซต์สามารถแยกแยะได้อย่างไรโดย Gr1CD115-Collagen It ฟีโนไทป์จากเซลล์อื่น ๆ และคิดว่าจะพัฒนาในไขกระดูกจากเซลล์ตั้งต้นของไมอีลอยด์และย้ายไปยังบริเวณที่บาดเจ็บซึ่งแยกความแตกต่างออกเป็น ไฟโบรบลาสต์และส่งเสริมพังผืดของไต [35,37,46].

รูปที่ 1 ต้นกำเนิดเซลล์ของ myofibroblasts ในการเกิดพังผืดของไต

กระบวนการของพังผืดของไตส่วนใหญ่ควบคุมที่ระดับการถอดรหัสยีนเพื่อตอบสนองต่อสัญญาณไฟโบรติกนอกเซลล์หลายสัญญาณ ปัจจัยการเจริญเติบโตที่สำคัญ ได้แก่ ปัจจัยการเจริญเติบโตที่เปลี่ยนแปลง (TGF-) ปัจจัยการเจริญเติบโตจากเกล็ดเลือด (PDGF) ปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์ขั้นพื้นฐาน (FGF2) ปัจจัยการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (CTGF) ปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง (EGF) และ angiotensin II TGF- 1 ได้รับการพิจารณาให้ทำหน้าที่เป็นสื่อกลางที่สำคัญของพยาธิวิทยาของพังผืดของไตในขณะที่ interferon- (IFN- ), hepatocyte growth factor (HGF) และ bone morphogenetic protein 7 (BMP-7) ยับยั้งการผลิตส่วนประกอบเมทริกซ์โดยหลักแล้วต่อต้านการกระทำ TGF- 1 [47-53 ]. นอกจากนี้ มัยโอไฟโบรบลาสต์และไฟโบรบลาสต์ยังอาจหลั่งปัจจัยการอักเสบที่นำไปสู่การพัฒนาสภาพแวดล้อมขนาดเล็กที่มีการอักเสบ [54,55] เช่น TGF- 1, IL-1 , อินเตอร์ลิวคิน-6 (IL -6), IL-13, IL-33 และคีโมไคน์ [56,57] ดังนั้น สภาวะแวดล้อมจุลภาคที่อักเสบจึงมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นการสะสมของไมโอไฟโบรบลาสต์ในพังผืดของไต.

3. ฟีโนไทป์ที่หลากหลายของ CD8 บวก T Cells ในการอักเสบของไตและการเกิดพังผืด

ในสภาพแวดล้อมจุลภาคของการอักเสบ ปัจจัยกระตุ้นการอักเสบต่างๆ เช่น TNF- , IFN- , IL-6, IL-1 , IL-23, IL-17, C3, C5a, C5b และสารไกล่เกลี่ยต้านการอักเสบซึ่งรวมถึง IL-4, TGF- , IL-10, heme oxygenase 1, การละลายและปกป้อง D1 ถูกคัดหลั่งโดยประชากรเซลล์ที่อาศัยอยู่และคัดเลือก การแสดงออกและผลกระทบของปัจจัยการอักเสบเหล่านี้แสดงลักษณะของการพึ่งพาเวลาและความเข้มข้น ซึ่งเป็นปัจจัยสำคัญของระยะการบาดเจ็บและการซ่อมแซม [58] ความสมดุลระหว่างตัวกลางระหว่างโปรและต้านการอักเสบมีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อขอบเขตของการบาดเจ็บและการซ่อมแซมเนื้อเยื่อ กำหนดทิศทางอย่างต่อเนื่องระหว่างการอักเสบที่ไม่ได้รับการแก้ไขและระยะการแก้ปัญหา และในที่สุดก็นำไปสู่ไตพังผืดหรือการฟื้นฟูสมรรถภาพ จากมุมมองทางคลินิก หมายถึงความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับการควบคุมความสมดุลในไตที่ได้รับบาดเจ็บ ซึ่งอาจก่อให้เกิดแนวทางการแทรกแซงที่เกี่ยวข้องมากขึ้นโดยกำหนดเป้าหมายพังผืดและรอยแผลเป็น

ในช่วงการอักเสบในระยะเริ่มต้นของพังผืดของไต, CD8 บวกทีเซลล์มีบทบาทสำคัญในความสมดุลของสภาวะแวดล้อมจุลภาคอักเสบ ในการตอบสนองต่อการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันและเรื้อรัง การรับสมัครและการกระตุ้น T lymphocytes มักจะมาก่อนการไหลเข้าของมาโครฟาจในไตที่ได้รับบาดเจ็บ [12] ในขณะเดียวกัน ไขกระดูกจะเพิ่มการผลิตและการปลดปล่อย monocytes ไปสู่การไหลเวียนส่วนปลาย 59] การสะสมของ CD8 T เซลล์เพิ่มขึ้นตั้งแต่วันที่ 1 และถึงจุดสูงสุดในวันที่ 5 หลังจากการบาดเจ็บของ UUO [60] เป็นที่น่าสังเกตว่าการไม่มีCD8 บวกทีเซลล์ไม่ส่งผลต่อการแสดงออกของ MCP-1, MIP-1a, MIP-1 และ RANTES ในหนูที่ได้รับการบำบัดด้วย UUO [13] เนื่องจากประชากรย่อยของทีเซลล์อื่นๆ สามารถชดเชยการหายไปได้ CD4 บวกทีเซลล์และCD8 บวกทีเซลล์ผลิตคีโมไคน์หลายชนิดเพื่อกระตุ้นการจัดหาโมโนไซต์ เช่น KC, MCP-1, MIP-1 , MIP-1 และ RANTES[12,54] ในการตอบสนองต่อปัจจัยกระตุ้นอาณานิคม 1 (CSF1) โมโนไซต์ที่คัดเลือกมาสามารถเพิ่มจำนวนในไต ซึ่งขยายการตอบสนองต่อการอักเสบ [61-63] IFN- และ TNF- หลั่งโดยCD8 บวกทีเซลล์เริ่มต้นเส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องเพื่อกระตุ้นโพลาไรเซชันของมาโครฟาจไปสู่ฟีโนไทป์ M1 ซึ่งสามารถผลิตไซโตไคน์ที่มีการอักเสบในระดับที่สูงขึ้น เช่น TNF- และ IL-1 , IL-6 และคีโมไคน์เช่น MCP-1[ 64].CD8 บวกทีเซลล์และเซลล์ Th2 จะหลั่ง IL-4 และ IL-13 ต่อมากระตุ้นฟีโนไทป์ของ Ml ที่แทรกซึมเข้าไปเพื่อเปลี่ยนเป็นมาโครฟาจโปรไฟโบรติก M2 ที่เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซมและฟื้นฟูไต ซึ่งเป็นแหล่งสำคัญของ TGF และต้านการอักเสบ ไซโตไคน์ เช่น IL-10, IL-1 [65] การกระตุ้นอย่างต่อเนื่องของ TGF- กระตุ้นการเปลี่ยนแปลงมาโครฟาจจากฟีโนไทป์ของ M2a เป็น myofibroblasts ภายในไตที่ได้รับบาดเจ็บ (MMT)[38,39,66-69] โปรดทราบว่ามาโครฟาจ M2 เป็นเซลล์เอฟเฟกเตอร์หลักสำหรับการผลิต TGF- 1 ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการกระตุ้นไฟโบรบลาสต์ภายในและการสะสมของ myofibroblasts ผ่านการขับ EMT [53,70-73], Endo- MT [74-76], การเปลี่ยนแปลงของไฟโบรไซต์เป็นไฟโบรบลาสต์ [10,35-37, การเปลี่ยนแปลงมาโครฟาจเป็นไมโอไฟโบรบลาสต์ (MMT)[39,43,66,77] และการเพิ่มจำนวนเพอริไซต์ [22,27] . นอกจากนี้ มาโครฟาจ M2 จะคัดหลั่ง IGF-1 และ PDGF เพื่อรักษาการอยู่รอดของมัยโอไฟโบรบลาสต์และอำนวยความสะดวกในการเพิ่มจำนวนและการกระตุ้นไฟโบรบลาสต์ที่อาศัยอยู่ [78,79] นิทรรศการฟีโนไทป์ต่างๆ ของเซลล์ CD8t ในการอักเสบและพังผืดนำนักวิจัยไประบุชุดย่อยที่แตกต่างกันของ CD8 plus เซลล์ในพังผืดของไตและเปิดเผยหน้าที่ของตน

4. บทบาทของ CD8 บวก T Cells ใน Renalพังผืด

การศึกษาในปี 2010 พบว่าไม่มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อCD8 บวกทีเซลล์ในพังผืดของไต[9]. Tappeiner และคณะ ได้แสดงให้เห็นว่า CD4 บวก T เซลล์ แต่ไม่ใช่CD8 บวกทีเซลล์ฟื้นฟูความรุนแรงของ UUO ที่เหนี่ยวนำให้เกิดพังผืด. หลังจากสร้าง RAG-/7 หนูหนูใหม่ด้วย CD4 บวก T เซลล์หรือCD8 บวกทีเซลล์ในรูปแบบไตที่อุดตัน การสร้างใหม่ด้วย CD4 บวก T เซลล์กลับคืนมาพังผืดแต่เป็นการคืนสภาพของ RAG-/-mice ด้วยCD8 บวกทีเซลล์ไม่มีอิทธิพลอย่างมีนัยสำคัญไตพังผืด. กำลังพิจารณาสร้างขึ้นใหม่CD8 บวกทีเซลล์อาจขาดปฏิสัมพันธ์กับเซลล์ CD4 บวก T เพื่อกระตุ้นผลกระทบ ในร่างกาย, Tapmeier et al สันนิษฐานว่าCD8 บวกทีเซลล์มีบทบาทในการต้านการเกิดพังผืดในแบบจำลอง UUO

หลักฐานล่าสุดจากกลุ่มของเราและคนอื่นๆ สนับสนุนแนวคิดที่เพิ่มการแทรกซึมของCD8 บวกทีเซลล์ลดทอนไตพังผืดในหนู การขาด CD8 ทำให้รุนแรงขึ้นไตพังผืดในขณะที่การถ่ายโอนบุญธรรมของCD8 บวกทีเซลล์เป็นหนู CD8 KO ลดลงพังผืดของไตในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย UUO 【13,60】 Zhao และคณะ แนะนำว่า IFN- -กำลังผลิตCD8 บวกทีเซลล์สะสมในไตอุดกั้นเพื่อป้องกัน UUO ที่เหนี่ยวนำให้เกิดพังผืดของไต[80]. แอสตาแซนธินทำให้เกิดการรับสมัครและการแทรกซึมของCD8 บวกทีเซลล์โดยการปรับ CCL5 ข้อมูลจาก Prediman และคณะ เผยให้เห็นว่าการพร่องของCD8 บวกทีเซลล์เพิ่มการแสดงออกของยีนไฟโบรติกในไตใน angiotensin I(AngII)-infused apoE-/7miceCD8 บวกทีเซลล์ควบคุมโดยวัคซีน p210 (เปปไทด์ที่เกี่ยวข้อง apoB-100) สามารถบรรเทาความดันโลหิตสูงที่เกิดจาก AngIl และไตพังผืด[81]. การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นถึงบทบาทการต่อต้านการเกิดพังผืดและการป้องกันไตที่อาจเกิดขึ้นได้ของCD8 บวกทีเซลล์และสนับสนุนความจำเป็นในการกำหนดบทบาทและทำความเข้าใจกลไกของ CD8 บวก T เซลล์ในพังผืดของไต. ข้อมูลจาก Liu et al.suggests ว่า CD4 plus T lymphocytes โดยเฉพาะเซลล์ Th2 มีส่วนทำให้เกิดความก้าวหน้าของพังผืดของไต[11]. การศึกษาก่อนหน้านี้หลายชิ้นชี้ให้เห็นว่า IL-2, TNF-a, IFN- และ IL-12 สามารถยับยั้งการพัฒนาของไฟโบรไซต์ของมนุษย์และของหนู ในขณะที่ I-4, IL-13 ส่งเสริมความแตกต่างของไฟโบรไซต์จากต้นกำเนิดของพวกมัน [10,82,83] CD4 บวกทีเซลล์ที่แยกได้จากไตที่อุดตันของหนู CD8 KO ส่งเสริมการเปลี่ยนจากโมโนไซต์เป็นไฟโบรบลาสต์ในหลอดทดลองมากกว่า CD4 บวกทีเซลล์ที่แยกได้จากไตที่อุดตันของหนูเมาส์ WT . เพื่อตรวจสอบว่าCD8 บวกทีเซลล์โต้ตอบกับเซลล์ CD4 บวก T เพื่อให้เกิดผลระหว่างพังผืด, CD4 บวก T เซลล์ถูกทำให้หมดลงในหนูเมาส์ CD8 KO หรือหนู CD8 KO ที่สร้างเซลล์ใหม่ด้วย CD8 T โดยใช้โมโนโคลนัล CD4 Ab เพื่อตรวจสอบบริเวณที่เป็นไฟโบรติกและพังผืดระดับโปรตีนที่เกี่ยวข้องใน UUOkidneys [13] สอดคล้องกับผลลัพธ์ของ Tapmeier เราพบว่าCD8 บวกทีเซลล์ไม่ส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญพังผืดในกรณีที่ไม่มีเซลล์ CD4 บวก T การพร่องของ CD4 บวก T เซลล์ลดลงพังผืดในไตที่อุดกั้นไม่ว่าจะมีหรือไม่มีCD8 บวกทีเซลล์.

cistanche ประโยชน์ชาย

5. IFN- -การผลิต CD8 บวก T Cells ในภาวะไตวาย

การศึกษาก่อนหน้านี้หลายชิ้นยังชี้ให้เห็นว่า CD8 บวก T lymphocytes อาจมีบทบาทในการสร้างภูมิคุ้มกัน Th1 และในการยับยั้งการตอบสนองของ Th2 [84-86] รายงานก่อนหน้านี้ของเราชี้ให้เห็นว่าการขาด CD8 เพิ่มขึ้นพังผืดโดยส่งเสริมความแตกต่างของ CD4 บวก T เซลล์เป็น Th2 [13] เราแยกเซลล์ CD4 บวก T ออกจากไตที่ถูกกีดขวางของหนูเมาส์ WT และ CD8 KO และตรวจสอบการแสดงออกของ mRNA ของเครื่องหมาย Th1 IFN-y และ T-bet และของเครื่องหมาย Th2 IL-4 และ GATA3 การแสดงออกของ IFN-y และ T-bet mRNA ลดลง ในขณะที่การแสดงออกของ IL-4 และ GATA3 เพิ่มขึ้นใน CD4 บวก T เซลล์ที่แยกจากไต CD8 KO UUO ที่เปรียบเทียบกับ WT CD4 บวก T เซลล์ ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าการพร่องของCD8 บวกทีเซลล์ส่งเสริมความแตกต่างของ CD4 บวกทีเซลล์เป็นฟีโนไทป์ Th2

การศึกษาในช่วงต้นแสดงให้เห็นว่า IFN-y ที่หลั่งโดยเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (เซลล์ NK) ยับยั้งการกระตุ้นของไฟโบรบลาสต์ไปยังฟีโนไทป์ของ myofibroblast และลดพังผืดของไต[87]. อย่างต่อเนื่อง Fariba และคณะ แนะนำ IFN-y-peptidomimetic fibro Feron ที่กำหนดเป้าหมายไปที่ PDGF R-overexpressing myofibroblastsพังผืดของไต[88]. Ryo และคณะ พบว่าอินเตอร์เฟอรอนช่วยเพิ่มฤทธิ์ต้านการเกิดพังผืดของเซลล์ต้นกำเนิดมีเซนไคมอล (MSC) ในการทดลองพังผืดของไตและผ่านการหลั่งของพรอสตาแกลนดิน E2 ที่ MSCs สามารถให้ผลในการป้องกันหนูที่ได้รับบาดเจ็บจากการขาดเลือดกลับคืน (IRI) และ UUO[89] ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การศึกษาจาก Patricia et al. แนะนำว่า นอกจาก NK(ผ่าน IFN-y) และเซลล์เดนไดรต์(ผ่าน IL-12), CD8 บวก T ลิมโฟไซต์ ซึ่งเป็นอีกแหล่งหนึ่งของ IFN-y ยังช่วยเพิ่มการพัฒนาฟีโนไทป์ของ CD4 บวก Th1 【90】.IFN- ในทำนองเดียวกัน สนับสนุนการสร้างความแตกต่างของเซลล์ Th1 ของ CD4 บวก T เซลล์ และยับยั้งการสร้างความแตกต่างของเซลล์ Th2 [91,92] ข้อสังเกตCD8 บวกทีเซลล์สร้างระดับ IFN ที่สูงกว่า CD4 บวก T เซลล์หลังจากเปิดใช้งาน TCR 【90】 นอกจากนี้ IFN- ยังให้ฤทธิ์ต้านการเกิดพังผืดในไตที่ได้รับบาดเจ็บผ่านการยับยั้งการกระตุ้นและการแพร่กระจายของไฟโบรบลาสต์และลดการสังเคราะห์คอลลาเจน [93] อาจเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการปรับปรุงความเข้าใจในกลไกและการรักษาของพังผืดของไตเพื่อตรวจสอบลักษณะการแสดงออกของไซโตไคน์ในระหว่างกระบวนการทางพยาธิวิทยา ข้อมูลจากการศึกษาครั้งก่อนของเราชี้ให้เห็นถึงบทบาทของCD8 บวกทีเซลล์ในการอักเสบของไตและพังผืดโดยที่ IFN- มีบทบาทสำคัญในกลไกควบคุม CD8 บวก T เซลล์ในกระบวนการทางพยาธิวิทยา [13] เราโดดเดี่ยวCD8 บวกทีเซลล์จากหนู IFN-y KO แล้วฉีดหรือ WTCD8 บวกทีเซลล์ลงในหนู CD8 KO ผลปรากฏว่า WTCD8 บวกทีเซลล์สามารถลดความแตกต่างของ CD4 บวก T ถึงเซลล์ Th2 และพังผืดของไตในขณะที่สร้างใหม่โดย IFN- KOCD8 บวกทีเซลล์ไม่ได้ทำให้เสียพังผืดหรือการเปลี่ยนแปลงของ Th1 เป็นฟีโนไทป์ Th2 ข้อมูลบางส่วนอย่างต่อเนื่องโดยกลุ่มของเราและอื่น ๆ ระบุว่า IFN-y ถูกซ่อนโดยCD8 บวกทีเซลล์ยับยั้งการเปลี่ยนผ่านของเซลล์ Th1 ไปเป็น Th2cells และทำให้ M2 macrophage polarization และการเปลี่ยนแปลงของ macrophage-to-myofibroblast หรือการเปลี่ยนแปลงของ monocyte-to-fibroblastพังผืดของไต(รูปที่ 2) [11,13].

6. หน้าที่ของ CD8 plus T Cell Subsets ซึ่งระบุโดย CD44, CD25 และ CD62L บน Myofibroblasts ที่สะสมในไตพังผืด

ปัจจุบัน cytolytic CD8 บวก T effector เซลล์ถูกแบ่งออกเป็นสองกลุ่มย่อยตามการคัดหลั่งของไซโตไคน์ ประเภท 1CD8 บวกทีเซลล์（Tc1）secrete IFN- ในขณะที่ประเภท2CD8 บวกทีเซลล์(Tc2) ส่วนใหญ่หลั่ง IL-4 และ IL-5 [94] แม้ว่าประชากรย่อยของเซลล์เอฟเฟกต์ทั้งสองจะถูกระบุในเลือดส่วนปลายของมนุษย์และในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติทางคลินิกต่างๆ [95-99] บทบาทและผลกระทบต่อการอักเสบของไตและพังผืดยังคงไม่ได้กำหนดไว้ค่อนข้าง เราระบุชุดย่อยของ CD8 บวก T เซลล์สองชุดในแบบจำลองเมาส์ของ UUO ที่เกิดจาก UUOพังผืดของไต, Tc1 (CD44 บวก CD25-CD62L-)และ Tc2 (CD44 บวก CD25highCD62Llow) ซึ่งให้ผลที่หลากหลายในการสร้างสภาพแวดล้อมที่มีการอักเสบและเกิดพังผืด ในช่วงเริ่มต้นของการอักเสบ เซลล์ Tcl เป็นประชากรหลัก Tcl และ Tc2 จะหลั่งคีโมไคน์ที่รับมาโครฟาจ นอกจากนี้ Tcl และ Tc2 สามารถเพิ่มการหลั่งของคีโมไคน์ของมาโครฟาจและไฟโบรบลาสต์ที่แทรกซึม ตามการพัฒนาของพังผืด, CD8 บวก T เซลล์เปลี่ยนเป็นฟีโนไทป์ของ Tc2 ซึ่งหลั่ง IL-4 และ IL-13 ในระดับที่สูงกว่า Tc1 เพื่อกระตุ้นการสะสมของมาโครฟาจ M2 และมัยโอไฟโบรบลาสต์ในไตที่อุดตัน (รูปที่ 2) ผลลัพธ์ของเราแสดงให้เห็นว่ามาโครฟาจที่บำบัดด้วย Tc1-กระตุ้นไฟโบรบลาสต์เพื่อหลั่งปัจจัยการอักเสบและผลิต ECM มากเกินไป เป็นที่น่าสังเกตว่า Ic1 และ Tc2 ต่างก็หลั่ง IFN-y เพื่อยับยั้งการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ CD4* T ไปเป็นฟีโนไทป์ของ Th2 และด้วยเหตุนี้จึงลดการแสดงออกของ IL-4 และ IL-13 และการสะสมของ M2a มาโครฟาจฟีโนไทป์และไมโอไฟโบรบลาสต์ [67,68,100] นอกจากนี้ การศึกษาบางชิ้นแสดงให้เห็นว่าประชากรย่อยของเซลล์ Th1 ที่ผลิต IFN- ดูเหมือนจะเกี่ยวข้องกับผลที่เป็นพิษต่อเซลล์ของCD8 บวกทีเซลล์ [101].

7. ผลต่อเซลล์เป็นพิษของ CD8 บวก T Cells ต่อไฟโบรบลาสต์

Cytotoxic T lymphocytes สามารถฆ่าเซลล์มะเร็ง เซลล์ที่ติดเชื้อ และเซลล์ที่เสียหายได้ เซลล์ CD8 T เป็นพิษต่อเซลล์ในหลาย ๆ ตัวพังผืดโรคต่างๆ เช่น ตับพังผืด[102], ระบบเส้นโลหิตตีบ [103], ปอดพังผืด[104] การรักษาบาดแผล [105] และเนื้องอก [106] ข้อมูลบางส่วนแสดงให้เห็นว่าทีเซลล์สามารถกระตุ้นการตายของเซลล์ไฟโบรบลาสต์ [107-110] อย่างไรก็ตาม ไม่ว่าผลของพิษต่อเซลล์จะลดลงหรือไม่พังผืดของไตไม่ได้รับการศึกษาอย่างดี

มีสองลักษณะโดยตรงสำหรับความเป็นพิษต่อเซลล์ที่อาศัย CTL กับเซลล์เป้าหมาย ทีเซลล์ CD8 T ที่ถูกกระตุ้นจะสร้างลิแกนด์ FAS ที่ทำปฏิกิริยากับ FAS บนเซลล์เป้าหมาย ส่งผลให้เกิดการตายของเซลล์เป้าหมายโดยการกระตุ้นของแคสเปส-8และแคสเปส-3 ลักษณะอื่นๆ ที่ CD8 บวกกับเซลล์เอฟเฟกเตอร์ที่เป็นพิษต่อเซลล์คือผ่านการปลดปล่อยที่ขึ้นกับแคลเซียมของแกรนูล lytic เฉพาะซึ่งรวมถึงเพอร์ฟอรินและแกรนไซม์เป็นหลัก เพอร์ฟอรินรวมตัวเพื่อสร้างรูพรุนของเมมเบรนในเยื่อหุ้มเซลล์เป้าหมาย ทำให้เกิดการแพร่กระจายของแกรนไซม์เข้าไปในไซโทซอล จึงเป็นการเริ่มต้นการตายของเซลล์เป้าหมายโดยการกระตุ้นแคสเปส-3 [111,112]

CD11c เป็นเครื่องหมายที่ใช้ในการระบุและกำหนดลักษณะชุดย่อยของเซลล์เดนไดรต์ (DC) [113] ในปี พ.ศ. 2530 มีงานวิจัยชิ้นหนึ่งรายงานว่ามีพิษต่อเซลล์CD8 บวกทีเซลล์สามารถแสดงออก CD1lc [114] CD1lctCD8 บวกทีเซลล์แสดงผลพิษต่อเซลล์ที่มีศักยภาพ ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย [115] เฉินและคณะ พบว่าตอบสนองต่อการติดเชื้อแบคทีเรีย CD11ctCD8 บวกทีเซลล์ประกอบด้วยประชากรที่แตกต่างกันซึ่งสามารถแบ่งออกเป็น CD11chihigh . เพิ่มเติมCD8 บวกทีเซลล์และ CD11clowCD8 บวกทีเซลล์. สารแรกสามารถฆ่า CD4 บวกทีเซลล์ที่ถูกกระตุ้นโดยตรงทั้ง ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย ในขณะที่อย่างหลังสามารถคัดหลั่ง IFN ที่อุดมสมบูรณ์ และชักนำให้เกิดอะพอพโทซิสของเซลล์เป้าหมาย EL4(EG7) ที่ทรานส์เฟกด้วย OVA ผ่านทางเพอร์ฟอริน [107 ในทำนองเดียวกัน เราแยก CD11c'CD8 บวก T เซลล์ และ CD11c-CD8 บวก T เซลล์ออกจากไตในหนูทดลองที่อยู่ภายใต้ UUO ตรวจพบการแสดงออกของ mRNA ของยีนที่เกี่ยวข้องกับความเป็นพิษต่อเซลล์ เช่น เพอร์ฟอร์ริน 1, แกรนไซม์ A, แกรนไซม์ B และลิแกนด์ FAS ใน เซลล์ CD8T สองเซลล์และระบุว่าเซลล์ใดได้รับการตายของเซลล์ ผลปรากฏว่าCD8 บวกทีเซลล์กระจายอยู่รอบๆ ไฟโบรบลาสต์ และเกี่ยวข้องกับการตายของเซลล์ไฟโบรบลาสต์ CD1lctCD8 บวกทีเซลล์สามารถแสดงยีนที่เกี่ยวข้องกับความเป็นพิษต่อเซลล์ในระดับที่สูงกว่า CD11c-CD8 บวกทีเซลล์. ข้อสังเกต CD1lctCD8 บวกทีเซลล์มีบทบาทสำคัญในการฆ่าไฟโบรบลาสต์ (รูปที่ 2) แม้ว่า CD1lc-CD8 บวก T เซลล์ก็สามารถกระตุ้นการตายของเซลล์ไฟโบรบลาสต์ได้เช่นกัน น่าเสียดาย ที่เราไม่ได้ระบุเพิ่มเติมว่าเซลล์ทั้งสองนั้นแสดงผลกระทบต่อเซลล์ที่เป็นพิษต่อไฟโบรบลาสต์ตามลำดับอย่างไร จำเป็นต้องมีความเข้าใจมากขึ้นเกี่ยวกับการกำหนดเป้าหมายการตายของเซลล์ไฟโบรบลาสต์ที่กระตุ้นและ myofibroblasts เพื่อพัฒนามาตรการการรักษาสำหรับการลดทอนพังผืดของไต.

8. ข้อ จำกัด บางประการของการวิจัยและมุมมองที่มีอยู่

CD8 บวกทีเซลล์มีบทบาทสำคัญในการตอบสนองภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว การกระตุ้นของ CD8 บวก T เซลล์เกิดขึ้นผ่านการจดจำคลาส I (pMHC-I) ของเปปไทด์ที่สำคัญซึ่งได้มาจากเชื้อก่อโรค (pMHC-I) ของเซลล์ที่สร้างแอนติเจน (APC)[116] อย่างไรก็ตาม กลไกของCD8บวกทีเซลล์l การเปิดใช้งานในพังผืดของไตที่เกิดจากการอักเสบที่ปราศจากเชื้อจะไม่อธิบายได้ชัดเจน ฟีโนไทป์และหน้าที่ของCD8 บวกทีเซลล์เปลี่ยนแปลงไปตามสภาวะแวดล้อมจุลภาคอักเสบ ข้อจำกัดหนึ่งของการวิจัยในปัจจุบันคือความสมดุลของCD8 บวกทีเซลล์ชุดย่อยในหนูด้วยพังผืดของไตไม่ชัดเจน วิธีทำให้ดีขึ้นพังผืดของไตโดยการทรงตัวCD8 บวกทีเซลล์ส่วนย่อยอาจเป็นคำถามที่ต้องพิจารณา ข้อมูลจากชูมัคเกอร์และคณะ แสดงให้เห็นว่าความสามารถในการรับรู้เนื้องอกที่ตัวเองมีจำกัดอยู่ที่ประมาณ 10 เปอร์เซ็นต์ของการแทรกซึมของเนื้องอกCD8 บวกทีเซลล์[117]. การวิจัยก่อนหน้านี้ยืนยันว่า CD11c บวก CD8 plus เซลล์คิดเป็น 58 เปอร์เซ็นต์ของCD8 บวก T เซลล์ประชากรในไตที่อุดตัน ลักษณะที่จำกัดของทั้ง CD1lctCD8 บวกทีเซลล์และ CD1lc-CD8 บวกทีเซลล์ประชากรตามฟีโนไทป์พื้นฐานของพวกมันเป็นข้อจำกัดเพิ่มเติม แท้จริงแล้ว เราไม่ได้ยืนยันว่าประชากรเหล่านี้เป็นทีเซลล์ที่เป็นพิษต่อเซลล์ที่ทำงานได้ทั้งหมด และไม่สามารถระบุได้ว่าจำนวนเซลล์เหล่านี้จำเป็นต้องสัมพันธ์กับจำนวนเซลล์ทีเป็นพิษต่อเซลล์ CD1lctCD8 บวกทีเซลล์อาจแสดงเครื่องหมายอื่นๆ และทำหน้าที่อื่นๆ CD8 บวก T เซลล์สามารถฆ่าเซลล์เนื้องอกได้ผ่านผลของพิษต่อเซลล์ เราพบว่าเซลล์ CD8 บวก T ยังแสดงผลพิษต่อเซลล์ไฟโบรบลาสต์ แต่ไม่ทราบว่าผลกระทบต่อเซลล์นั้นมีความเฉพาะเจาะจงหรือไม่ เราตั้งสมมติฐานว่า TCR ของ T cytotoxic T เซลล์รับรู้รอบ ๆ myofibroblasts ซึ่งอยู่ในสถานะที่มีการกระตุ้นมากเกินไปและมีอายุมากขึ้น การวิเคราะห์ RNA-seg เซลล์เดียวและแมสสเปกโตรเมทรีอาจช่วยเปิดโปงความลึกลับเหล่านี้โดยการเปรียบเทียบความหลากหลายทางพันธุกรรมและการทำงานของชุดย่อยของ CD8 T ที่หลากหลาย

รูปที่ 2 ระเบียบของการเปลี่ยนแปลงมาโครฟาจเป็นไมโอไฟโบรบลาสต์(1) เพื่อตอบสนองต่ออาการบาดเจ็บที่ไต ไขกระดูกจะเพิ่มการผลิตและการปลดปล่อยโมโนไซต์เข้าสู่กระแสเลือด เซลล์โมโนไซต์ที่หมุนเวียนจะถูกคัดเลือกไปยังไตที่ได้รับบาดเจ็บ ซึ่งเป็นกระบวนการที่ขึ้นอยู่กับคีโมไคน์ที่หลั่งออกมาบางส่วนโดยเซลล์ทีลิมโฟไซต์และมาโครไซต์ [118,119] monocytes ที่คัดเลือกมาสามารถเพิ่มจำนวนในไตเพื่อขยายการตอบสนองต่อการอักเสบ (2) IFN- ที่ผลิตโดย Th1 และ CD8 บวกกับ T lymphocytes ส่งเสริมการโพลาไรซ์ของมาโครฟาจไปสู่ ​​M1 pheno-type ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ [85,90] (3)มาโครฟาจที่แทรกซึมนำมาใช้ฟีโนไทป์ของ M2 ที่ต้านการอักเสบในการตอบสนองต่อ IL4 และ IL13 ซึ่งแสดงออกโดยเซลล์ Th2 และ Tc2 [82] การกระตุ้นอย่างต่อเนื่องของ TGF- กระตุ้นการเปลี่ยนแปลงมาโครฟาจจากฟีโนไทป์ของ M2a เป็น myofibroblasts ภายในไตที่ได้รับบาดเจ็บ (MMT)[38,39,66-69] myofibroblasts ที่ได้จาก MMT เหล่านี้ทำให้เกิดการสะสมและการสะสมของ ECM และต่อมาก็ส่งเสริมการพัฒนาของพังผืดของไต[38,39,43]. (4) ในระหว่างกระบวนการนี้ ชุดย่อยสองชุดของCD8 บวกทีเซลล์, เซลล์ Tcl และ Tc2 จะหลั่ง IFN-y เพื่อยับยั้งการสร้างความแตกต่างของเซลล์ Th2 ซึ่งสามารถป้องกันไม่ให้เซลล์ M2a เกิดโพลาไรเซชันที่มากเกินไปซึ่งเกิดจากเซลล์ Th2 [34] (5) เซลล์ Tc1 และ Tc2 สามารถหลั่งปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับความเป็นพิษต่อเซลล์เพื่อกระตุ้นการตายของเซลล์ไฟโบรบลาสต์ ภายหลังการยับยั้งการขยายตัวของ myofibroblasts

cistanche ประโยชน์ชาย

9. บทสรุป

การศึกษาก่อนหน้านี้ของเราเปิดเผยว่าCD8 บวกทีเซลล์มีส่วนร่วมในการอักเสบของไตทั้งหมดและพังผืดกระบวนการและลดการสะสมของ myofibroblasts ในช่วงไตพังผืดในสองวิธี:(1)IFN-y-productingCD8 บวกทีเซลล์ลดความแตกต่างของ CD4 plus T cells เป็น Th2 cells เพื่อควบคุมการอักเสบและพังผืด. (2) CD11ctCD8 บวกทีเซลล์ในไตที่อุดตันอาจทำให้เกิดการตายของเซลล์ไฟโบรบลาสต์ อาจเป็นประโยชน์ในการป้องกันและรักษาพังผืดของไตเพื่อควบคุมจำนวนและการทำงานของเซลล์ CD8T ในช่วงเวลาต่างๆ ของการเกิดพังผืด การวิจัยเพิ่มเติมเกี่ยวกับผลกระทบของCD8 บวกทีเซลล์เพื่อควบคุมการอักเสบของไตและลดทอนพังผืดจะมีความจำเป็น

อ้างอิง

1. Kurzhagen, JT;Dellepiane,S.Cantaluppi, V.; Rabb, H.AKI: ปัจจัยเสี่ยงที่เป็นที่รู้จักมากขึ้นสำหรับการพัฒนาและความก้าวหน้าของ CKD จ.เนฟรอล.2020, 33, 1171-1187. [CrossRef] [PubMed]

2. Chen, GY;Nunez, G.Sterile การอักเสบ: การตรวจจับและตอบสนองต่อความเสียหายNat.Rev.Immunol.2010,10,826-837 [CrossRef] [PubMed]

3.Chung, ACK;Lan, HY Chemokines ในไตวาย .เป็น. Soc.Nephrol.2011,22,802-809.[CrossRef][PubMed]

4. Ratliff, บีบี; ราบาดี MM; Vasko, ร.; ยสุดา, ก.; Goligorsky, MS Messengers ไร้พรมแดน: ผู้ไกล่เกลี่ยของการตอบสนองต่อการอักเสบอย่างเป็นระบบใน AKI เจ.แอม. ซ. Nephrol.2013, 24,529-536. [CrossRef] [PubMed]

5. โรเบิร์ตสัน, เอช.; อาลีเอส.; แมคดอนเนลล์ บีเจ; เบิร์ต โฆษณา; Kirby, JA ความผิดปกติของ allograft ไตเรื้อรัง: บทบาทของเยื่อบุผิวท่อที่อาศัยเซลล์ T ต่อการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ mesenchymal เจ.แอมซ็อก Nephrol.2004,15, 390-397. [ข้ามอ้างอิง][PubMed]

6. คิตากาว่า, K.; วาดา, ที; ฟุรุอิจิ, K.; ฮาชิโมโตะ, H.; Ishiwata, Y: อาซาโนะ, เอ็ม.; ทาเคดา, ม.; Kuziel, วอชิงตัน; มัตสึชิมะ, K.; Mukaida N.; และคณะ การปิดล้อมของ CCR2 ช่วยเยียวยาความก้าวหน้าพังผืดในไต เป็น. จ. ปทุม.2004,165, 237-246. [ข้ามอ้างอิง]

7. Eis, V.; ลัคโค บี.; Vielhauer และคณะ Chemokine Receptor CCR1 แต่ไม่ใช่ CCR5 ไกล่เกลี่ยการสรรหาเม็ดเลือดขาวและที่ตามมาไตพังผืดหลังจากการอุดตันของท่อไตข้างเดียว แยม. ซ. Nephrol.2004,15, 337-347. [ข้ามอ้างอิง]

8. พี แอนเดอร์ส, เอช.เจ.; วิเอลฮาวเออร์, วี; ฟริงค์, เอ็ม; Linde Y et al, CCR ตัวรับคีโมไคน์ -1 ปฏิปักษ์ลดลงพังผืดของไตหลังจาก ligation ท่อไตข้างเดียว เจ. คลิน. สำรวจ 2002, 109,251-259. [ข้ามอ้างอิง]

9. แทปไมเออร์ TT; กลัว A.; บราวน์, K.; เชาว์ดูรี, พี; กระสอบ SH; Sheerin, NS; Wong, W.Pivotal role of CD4 plus T cells ในพังผืดของไตหลังการอุดตันของท่อไต ไตอินเตอร์ 2010, 78, 351-362. [ข้ามอ้างอิง]

10. Niedermeier, M;Reich, B.∶Gomez, MR;Denzel, A.; Schmidbauer, K.;Göbel,N.;Talke, Y.;Schweda, F;Mack, M. CD4 plus T เซลล์ควบคุมความแตกต่างของ Grl บวก monocytes เป็นไฟโบรไซต์ Proc. Natl.Acad.Sci.USA 2009, 106, 17892-17897. [ข้ามอ้างอิง]

11. หลิว แอล.; คู พี; เซง, คิว; เป่ยจี .; หลี่ วาย; เหลียง, เอช; ซู, จี.; Chen, S.CD4 บวก T Lymphocytes โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Th2 Cells มีส่วนทำให้เกิดความก้าวหน้าของไตพังผืด. เป็น. เจ. Nephrol.2012, 36, 386-396. [ข้ามอ้างอิง]

12. เป้ง X.; เสี่ยว Z .; จางเจ.; ลี่, วาย.; ดง Y; Du, J.IL-17A ที่ผลิตโดยเซลล์ δ T และ Th17 ส่งเสริมพังผืดของไตผ่านการแทรกซึมของเม็ดเลือดขาวที่เป็นสื่อกลาง RANTES หลังจากการอุดตันของไต I. ปทุม. 2015.235,79-89. [ข้ามอ้างอิง]

13. ดง, วาย.; ยาง, ม.; จางเจ.; เป็ง X.; เฉิงเจ .; ชุย, ต.; Du, J. การพร่องของCD8 บวก T Cellsทำให้ CD4 บวกกับ T Cell-Induced Monocyte-to-Fibroblast Transition ในไตพังผืด. I. อิมมูนอล 2559. 196.1874-1881. [ข้ามอ้างอิง]

14. กร, ต.;Betelli,E.; Oukka, M;Kuchroo, VKIL-17 และ Th17 Cells.Annu.Rev.Immunol.2009, 27, 485-517 [ข้ามอ้างอิง]

15. Do Valle Duraes, F;Lafont, A.;Beibel, M.;Martin, K.; Darribat, K.;Cuttat,R.; Waldt, A.; Naumann, U.; Wieczorek, G.; กอลลิช, เอส.; และคณะ การจัดสวนเซลล์ภูมิคุ้มกันเผยให้เห็นบทบาทการป้องกันสำหรับเซลล์ T ควบคุมระหว่างการบาดเจ็บที่ไตและพังผืด.JCI Insight 2020,5. [ข้ามอ้างอิง]

16. กอนเด็ค ดีซี; ลู, LF; เกซาดา SA; Sakaguchi, S.; Noelle, RJ คมตัด: การปราบปรามการสัมผัสโดยสื่อกลางโดย CD4 บวก CD25 บวกกับเซลล์ควบคุมเกี่ยวข้องกับกลไกที่ขึ้นกับกรานไซม์ B และไม่ขึ้นกับเพอร์ฟอริน I. อิมมูนอล 2005,174,1783-1786.[CrossRefl

17. เจิ้ง, แอล.; ชาร์มา, อาร์.; แกสกิ้น, เอฟ; ฟู เอสเอ็ม; Ju, STA บทบาทใหม่ของ IL-2 ในการอักเสบของภูมิต้านทานผิดปกติเฉพาะอวัยวะที่อยู่นอกเหนือจุดตรวจทีเซลล์ควบคุม: ทั้งการกลายพันธุ์ของ IL-2 และการกลายพันธุ์ของ Fas ช่วยยืดอายุการใช้งานของหนูเมาส์ Scurfy แต่ด้วยกลไกที่ต่างกัน เจ. อิมมูนอล.2007, 179, 8035-8041.[CrossRef]

18. Strauss, L.;Bergmann, C.;Whiteside,TL CD4 หมุนเวียนของมนุษย์ บวก CD25highFoxp3 บวกกับ T กฎข้อบังคับ ฆ่า CD8 ของตนเอง บวกแต่ไม่ใช่ CD4 บวกเซลล์ตอบสนองโดยการตายของเซลล์โดย Fas-mediated J.Immunol.2009,182, {{9 }}.[ข้ามอ้างอิง]

บันทึก:ข้างต้นไม่ใช่รายการอ้างอิงทั้งหมด