การฉีดวัคซีนเป็นมาตรการป้องกันที่เอื้อต่อการสร้างภูมิคุ้มกัน

บทบาทใหม่สำหรับวัคซีน

ประชากรโลกกำลังสูงวัย ผลจากการป้องกันโรคติดเชื้ออย่างมีประสิทธิภาพในวัยเด็กและเด็กปฐมวัยในประเทศที่มีทรัพยากรดี ภาระโรคที่ป้องกันได้ด้วยวัคซีนมีสัดส่วนมากที่สุดในตอนนี้ในผู้สูงอายุ ตัวอย่างเช่น จำนวนผู้ใหญ่ที่เสียชีวิตจากโรคที่ป้องกันได้ด้วยวัคซีน ปัจจุบันโรคระบาดในสหรัฐอเมริกา 350-มีจำนวนมากกว่าจำนวนผู้เสียชีวิตในเด็กถึง 1 เท่า เมื่อประชากรมีอายุมากขึ้น "การสูงวัยอย่างมีสุขภาพดี" ซึ่งกำหนดโดยองค์การอนามัยโลก (WHO) ว่าเป็น "กระบวนการพัฒนาและรักษาความสามารถในการทำงานที่ช่วยให้มีความเป็นอยู่ที่ดีในวัยสูงอายุ" 2 กำลังมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อความยั่งยืนทางสังคมและเศรษฐกิจในทศวรรษที่ 20 - ศตวรรษที่หนึ่ง ด้วยเหตุนี้ การบรรลุ 'การสูงวัยอย่างมีสุขภาพดี' จึงกลายเป็นประเด็นสำคัญด้านสาธารณสุข2

ด้วยการพัฒนาของสังคมและการพัฒนาทางการแพทย์อย่างต่อเนื่อง อายุขัยเฉลี่ยของมนุษย์จึงยืนยาวขึ้นเรื่อย ๆ และปรากฏการณ์ความชราก็มีมากขึ้นเรื่อย ๆ ทั่วโลก อย่างไรก็ตาม เมื่อคนเรามีอายุมากขึ้น ภูมิคุ้มกันของร่างกายจะค่อยๆ อ่อนแอลง ซึ่งสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของอายุที่เพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตาม เราควรมองในแง่บวกที่ความสัมพันธ์ระหว่างความชราและภูมิคุ้มกันเพื่อค้นหาผลในเชิงบวกและปัจจัยในเชิงบวก

ประการแรก เมื่ออายุมากขึ้น ภูมิต้านทานต่อโรคจะลดลงและอ่อนแอต่อโรคมากขึ้น แต่ในความเป็นจริงแล้ว สิ่งนี้ยังส่งเสริมความสนใจของผู้คนต่อวิถีชีวิตที่มีสุขภาพดีและการป้องกันโรค ให้ความสำคัญกับการออกกำลังกาย การควบคุมอาหาร และนิสัยด้านสุขอนามัย เพื่อรักษาสุขภาพให้ดียิ่งขึ้น

ประการที่สอง ในขณะที่ภูมิคุ้มกันของผู้สูงอายุอ่อนแอลง พวกเขามักจะมีเวลาว่างมากขึ้นและสามารถจัดการกับสุขภาพกายและสุขภาพจิตได้ดีขึ้น ตัวอย่างเช่น ผู้สูงอายุสามารถใช้เวลามากขึ้นในการค้นคว้าเกี่ยวกับอาหารเพื่อสุขภาพและการรักษาด้วยสมุนไพรเพื่อรักษาสุขภาพให้แข็งแรงและชะลอความชราของร่างกาย

ในที่สุดวงสังคมของผู้สูงอายุจะกว้างขึ้นซึ่งช่วยส่งเสริมการสื่อสารทางอารมณ์และลดความเครียดและส่งเสริมการรักษาสุขภาพกายและสุขภาพจิต และปฏิสัมพันธ์ทางสังคมที่ดีแบบนี้ยังส่งผลดีอย่างมากต่อภูมิคุ้มกันของผู้สูงอายุอีกด้วย

โดยสรุป แม้ว่าความชราและภูมิคุ้มกันที่อ่อนแอจะมีความเกี่ยวข้องกัน แต่เราไม่ควรมองว่าสิ่งนี้เป็นปัจจัยเชิงลบ ในทางกลับกัน หากมองอย่างสมดุลเราควรเจาะลึกถึงปัจจัยบวกและอิทธิพลเชิงบวก เพื่อส่งเสริมการรักษาสุขภาพกายและใจของผู้สูงอายุและการพัฒนาสังคม จากมุมมองนี้ เราจำเป็นต้องปรับปรุงภูมิคุ้มกันของเรา Cistanche สามารถปรับปรุงภูมิคุ้มกันได้อย่างมีนัยสำคัญก่อน เนื่องจากโพลีแซคคาไรด์ในเนื้อสัตว์สามารถควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของระบบภูมิคุ้มกันของมนุษย์ ปรับปรุงความสามารถในการรับความเครียดของเซลล์ภูมิคุ้มกัน และทำให้เซลล์ภูมิคุ้มกันแข็งแรงขึ้น ฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย

คลิกอาหารเสริม cistanche Deserticola

โครงการฉีดวัคซีนสำหรับทารกและเด็กปฐมวัยตั้งแต่ทศวรรษที่ 1940 ก่อให้เกิดประโยชน์มากมายแก่สังคมโดยการป้องกันการเสียชีวิตและความพิการเนื่องจากการติดเชื้อในเด็กที่พบบ่อยก่อนหน้านี้ พร้อมผลกระทบทางเศรษฐกิจเชิงบวกในระยะยาว3 ในศตวรรษที่ 21 บทบาทของการฉีดวัคซีนกำลังพัฒนา โดยขยายจากจุดเน้นหลักในการป้องกันการเสียชีวิตก่อนวัยอันควรไปสู่การปรับปรุงสุขภาพโดยรวมและความเป็นอยู่ที่ดีตลอดชีวิต4 แนวทางนี้มักเรียกว่าการให้วัคซีนตลอดชีวิต มีจุดมุ่งหมายเพื่อให้บุคคลได้รับประโยชน์จากการป้องกันโรคและประโยชน์ด้านสุขภาพทางอ้อมที่เกี่ยวข้องกับการฉีดวัคซีนตลอดทุกช่วงอายุของชีวิต5

คนส่วนใหญ่ทั่วโลกได้รับวัคซีนอย่างน้อยในช่วงวัยทารก วัยเด็ก วัยรุ่น และ/หรือเป็นผู้ใหญ่ วัคซีนมีส่วนช่วยให้สุขภาพแข็งแรงโดยป้องกันโรคที่อาจก่อให้เกิดความพิการหรือถึงแก่ชีวิตได้ แต่พวกเขามีส่วนร่วมด้วยวิธีอื่นหรือไม่? ผลทางอ้อมอื่น ๆ ของวัคซีนต่อระบบภูมิคุ้มกันสามารถส่งผลต่อสุขภาพในระยะยาวได้หรือไม่? แม้ว่าอายุจะมาพร้อมกับการลดลงของภูมิคุ้มกัน (อิมมูโนเซนเซนซ์) แต่ระบบภูมิคุ้มกันยังคงรักษาความเป็นพลาสติกและความหลากหลายในระดับหนึ่งเพื่อตอบสนองต่อความท้าทายภายนอก แม้ในวัยชรา ในบทความนี้ เราจะพูดถึงแนวคิดของ "ภูมิคุ้มกันที่ดี" และวิธีการสร้างระบบภูมิคุ้มกันที่ยืดหยุ่นเพื่อสุขภาพที่ดีขึ้น คุณสมบัติที่สำคัญสองประการของระบบภูมิคุ้มกันที่สามารถปรับความยืดหยุ่นของภูมิคุ้มกันในวัยสูงอายุคือ ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกมาแต่กำเนิดอันเป็นผลมาจากการเขียนโปรแกรมซ้ำของอีพิเจเนติกส์6,7 และการขยายตัวของการตอบสนองของทีเซลล์และบีเซลล์ซึ่งจะจำกัดตามอายุที่เพิ่มขึ้น เราโต้แย้งว่าวัคซีนอาจส่งผลดีต่อสมรรถภาพทางภูมิคุ้มกัน ซึ่งนิยามอย่างหลวม ๆ คือความสามารถในการปรับตัวเข้ากับความท้าทายภายนอกโดยการติดตั้งและควบคุมการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่เหมาะสม ในวิธีที่เพิ่งจะเริ่มเข้าใจ และการฉีดวัคซีนตลอดชีวิตอาจเป็นพื้นฐาน เครื่องมือสำหรับการบรรลุความชราอย่างมีสุขภาพดี

ธรรมชาติและปัจจัยของการสูงวัยอย่างมีสุขภาพดี

อิมมูโนเซนเซนซ์หมายถึงการลดลงอย่างค่อยเป็นค่อยไปทั่วโลกของระบบภูมิคุ้มกันหลายด้านที่มาพร้อมกับกระบวนการชราตามปกติ (รูปที่ 1) 8. ส่วนประกอบทางโครงสร้างของระบบภูมิคุ้มกัน เช่น ไขกระดูกและต่อมไทมัสจะควบคุมและลดปริมาณลง เซลล์ภูมิคุ้มกันที่ไร้เดียงสาจะลดลงอย่างเห็นได้ชัดตามอายุ การตอบสนองของ T-cell และ B-cell จะลดลง โดยมีสารตั้งต้นที่มีอยู่น้อยลงและสัดส่วนของเซลล์หน่วยความจำที่เป็นเนื้อเดียวกันสูงขึ้น Epigenetic dysregulation ในเซลล์ B และ T ซึ่งมีลักษณะโดย DNA methylation และการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของฮิสโตนและ acetylation นั้นมีส่วนทำให้เกิดสภาพแวดล้อมที่มีการอักเสบ ('การอักเสบ') โดยมีแนวโน้มเพิ่มขึ้นในการกระตุ้นปฏิกิริยาในวงกว้างและไม่เฉพาะเจาะจงที่ส่งเสริมการพัฒนา ของการอักเสบเรื้อรัง โรคแพ้ภูมิตัวเอง และมะเร็ง (กรอบที่ 1) 8–11 การตั้งโปรแกรมใหม่ของ Epigenetic ในช่วงอายุอาจลดความสามารถในการตอบสนองต่อความท้าทายของภูมิคุ้มกันเช่นการติดเชื้อหรือการฉีดวัคซีน 10

ความเร็วและขอบเขตของการสร้างภูมิคุ้มกันนั้นไม่คงที่ และระบบภูมิคุ้มกันอาจคงความเป็นพลาสติกในระดับสูงในช่วงอายุที่มากขึ้น ในหนูพบว่าการขาดดุลเฉพาะใน glycolysis ของเซลล์และเมตาบอลิซึมของไมโทคอนเดรียลหนึ่งคาร์บอนถูกระบุใน T เซลล์ที่มีอายุมาก อย่างไรก็ตาม อย่างมีนัยสำคัญ การเพิ่มผลิตภัณฑ์ของเมแทบอลิซึมที่มีคาร์บอน 1 คาร์บอนช่วยปรับปรุงการกระตุ้น T-cell และการทำงานของ ex vivo ซึ่งบ่งชี้ว่าการเปลี่ยนแปลงของเซลล์บางอย่างที่มาพร้อมกับการชราภาพของภูมิคุ้มกันสามารถย้อนกลับหรือป้องกันได้

แม้ว่าอายุตามลำดับความสัมพันธ์อย่างมากกับสุขภาพของภูมิคุ้มกัน แต่ก็ไม่จำเป็นต้องเป็นปัจจัยที่สำคัญที่สุด อายุทางชีวภาพของแต่ละบุคคล (หน้าชีวประวัติ) เป็นตัวบ่งชี้ที่แม่นยำยิ่งขึ้นของอายุขัยที่มีสุขภาพดีที่เหลืออยู่และอายุขัยที่แอคทีฟ8,13,14 ไบโอเอจเป็นหน้าที่ของอิทธิพลทั้งภายในและภายนอกมากมาย เช่น การปรุงแต่งทางพันธุกรรม โรคที่มีอยู่ก่อนและที่เป็นอยู่ การสัมผัสสิ่งแวดล้อม (สารพิษ ยา การสูบบุหรี่ แอลกอฮอล์ ฯลฯ) การรับประทานอาหาร กิจกรรมทางกาย และพฤติกรรมการใช้ชีวิตและความเสี่ยงอื่นๆ8 Epigenetic biomarkers ของความชรา ('epigenetic clocks') ตามระดับ DNA methylation ถูกสร้างขึ้นโดย Horvath, Hannum และ Levine15 DNAm PhenoAge epigenetic biomarker ของ Levine มีความสัมพันธ์กับการเสียชีวิต การเจ็บป่วย และปัจจัยภายนอก เช่น อาหาร ดัชนีมวลกาย การออกกำลังกาย และระดับการศึกษา รวมถึงลายเซ็นภูมิคุ้มกันที่สอดคล้องกับสมมติฐานการอักเสบ16 อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีวิธีการที่เป็นมาตรฐานและผ่านการรับรองในการหาปริมาณอายุทางชีวภาพอย่างน่าเชื่อถือโดยใช้ไบโอมาร์คเกอร์หรือการวัดการทำงานของร่างกาย14,17,18 อย่างไรก็ตาม การประมาณอายุชีวภาพเป็นการทำนายการตอบสนองต่อวัคซีน การรอดชีวิต และการทำงานของสมองในวัยชรา 14,17–19 ปี แม้ว่าทั้งปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อมจะกำหนดรูปร่างของสิ่งมีชีวิต แต่อิทธิพลที่เกิดจากปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมส่งผลต่ออัตราการเปลี่ยนแปลงของไบโอเอจ และผลของอิทธิพลเหล่านั้นจะเพิ่มขึ้นตามอายุ 18,20 ปี สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า bioage คล้อยตามการจัดการจากภายนอกในระดับ epigenetic โดยอาจมีผลในเชิงบวกหรือเชิงลบ

สถานะภูมิคุ้มกันของแต่ละบุคคลคือผลรวมของการสร้างพันธุกรรมและอิทธิพลภายนอกทั้งหมดที่พวกเขาเคยประสบ เช่น อิมมูโนไบโอกราฟี11 ระบบภูมิคุ้มกันเป็นพลาสติกสูง สามารถรับรู้และตอบสนองต่อความท้าทายทางภูมิคุ้มกันทั้งภายในและภายนอกอย่างต่อเนื่อง11 ดังนั้น อิมมูโนไบโอกราฟจึงสามารถถูกมองว่าเป็นผลรวมของการตอบสนองทั้งหมดต่อชนิด ปริมาณ และลำดับของการรับสารแอนติเจนที่เกิดขึ้นในช่วงชีวิตของแต่ละคน การติดเชื้อ การฉีดวัคซีน และการสัมผัสกับสิ่งแวดล้อมแต่ละครั้งมีส่วนช่วยในการศึกษาของระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติและการปรับตัวซึ่งรองรับการตอบสนองต่อการสัมผัสที่ตามมาทั้งหมด ความแปรปรวนอย่างมากมายนี้สะท้อนให้เห็นในความสามารถในการสร้างภูมิคุ้มกันที่แตกต่างกันอย่างมากซึ่งพบได้ในผู้ใหญ่ และเป็นหลักฐานของระบบภูมิคุ้มกันที่พัฒนาอย่างต่อเนื่อง21

ฟีโนไทป์ของภูมิคุ้มกันแตกต่างกันอย่างชัดเจนระหว่างบุคคลในวัยเดียวกัน รวมถึงแฝดโมโนไซโกติกที่เหมือนกันทางพันธุกรรม การศึกษาแฝดได้ให้เบาะแสที่สำคัญเกี่ยวกับอิทธิพลของสิ่งแวดล้อมที่มีต่อฟีโนไทป์ของภูมิคุ้มกัน แม้ว่าจะเริ่มต้นชีวิตด้วยโปรไฟล์ epigenetic ที่คล้ายกันมาก แต่เมื่อเวลาผ่านไป ระดับของ DNA methylation และ histone acetylation นั้นแตกต่างกันอย่างชัดเจนในฝาแฝด อาจเป็นเพราะอิทธิพลของสิ่งแวดล้อมที่แตกต่างกันและ 'การเลื่อนลอย' ของ epigenetic ส่งผลให้ฟีโนไทป์ของเซลล์แตกต่างกันมากขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป ในแฝด monozygotic ความแปรปรวนของการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อการฉีดวัคซีนไข้หวัดใหญ่ และความแปรผันของประชากรของเซลล์เฉพาะ ระดับของ interleukins ในซีรั่ม และโปรตีนในซีรั่มอื่น ๆ ส่วนใหญ่เป็นผลจากอิทธิพลที่ไม่สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้

รายการอิทธิพลของสิ่งแวดล้อมที่หล่อหลอมอิมมูโนไบโอกราฟีนั้นไม่มีขีดจำกัดอย่างแท้จริง23 นอกเหนือจากอายุและเพศแล้ว อิทธิพลที่เด่นชัดคือการติดเชื้อเรื้อรังที่เกิดจากไซโตเมกาโลไวรัส (CMV) ไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องของมนุษย์ (HIV) หรือวัณโรค และไมโครไบโอม—ที่ทราบกันดีว่ามีการเชื่อมโยงอย่างซับซ้อนกับสภาวะสมดุลของระบบภูมิคุ้มกัน24 ไมโครไบโอมมีวิวัฒนาการอย่างต่อเนื่องเพื่อตอบสนองต่อปัจจัยภายนอก เช่น อาหาร การรับประทานยาและเชื้อโรค และการสัมผัสกับสิ่งแวดล้อมอื่นๆ เช่น ความใกล้ชิดกับสัตว์เลี้ยง ปศุสัตว์ สารพิษ และกิจกรรมทางกาย16,25,26 Dysbiosis (ไมโครไบโอมที่ไม่สมดุล) เป็นเหตุการณ์ที่ทำให้เกิดโรคที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองของภูมิต้านทานเกินในลำไส้ เพิ่มการซึมผ่านของลำไส้ และการก่อกวนของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันทั้งระบบ25 การพัฒนาหรือการกำเริบของโรคอักเสบหลายชนิด เช่น โรคลำไส้อักเสบ โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ เบาหวาน โรคผิวหนังภูมิแพ้ โรคหอบหืด ตลอดจนโรคอ้วน กลุ่มอาการเมตาบอลิซึม และมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก ล้วนเกี่ยวข้องกับภาวะ dysbiosis และการสูญเสียความสมบูรณ์ของภูมิคุ้มกันของ เยื่อบุลำไส้26.

ระบบภูมิคุ้มกันจึงถูกตั้งโปรแกรมโดยการสัมผัสกับสิ่งแวดล้อมที่มีผลกระทบต่อสุขภาพในระยะยาว23,27 ดังนั้นจึงเป็นไปตามที่คำแนะนำอาจปรับระบบภูมิคุ้มกันเพื่อเพิ่มผลลัพธ์ด้านสุขภาพที่เป็นประโยชน์สูงสุด และควรเป็นไปได้ที่จะใช้ประโยชน์จากความสามารถในการปรับตัวของระบบภูมิคุ้มกันเพื่อปรับปรุงสุขภาพที่มีภูมิคุ้มกันตลอดชีวิต27

ภูมิคุ้มกันออกกำลังกาย

สมรรถภาพทางภูมิคุ้มกันสามารถกำหนดได้ว่าเป็นสภาวะที่ระบบภูมิคุ้มกันของแต่ละคนมีความยืดหยุ่น มีความสามารถที่แท้จริงในการปรับตัวให้เข้ากับความท้าทายภายนอกโดยการพัฒนาและควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เหมาะสม28 ความยืดหยุ่นคือความสามารถของระบบภูมิคุ้มกันในการกลับสู่สภาวะสมดุลหลังจากเผชิญกับความท้าทายจากภายนอก กล่าวอีกนัยหนึ่ง สมรรถภาพทางภูมิคุ้มกันคือความสามารถในการเพิ่มการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เหมาะสมขั้นต่ำซึ่งจำเป็นต่อการจัดการกับแหล่งที่มาของการกระตุ้นภูมิคุ้มกันอย่างมีประสิทธิภาพ เพื่อให้มั่นใจว่าแต่ละคนมีสุขภาพที่ดี ในทำนองเดียวกับที่การออกกำลังกายก่อให้เกิดสมรรถภาพทางกายโดยทั่วไป สมรรถภาพทางภูมิคุ้มกันสามารถถูกมองว่าเป็นสภาวะทั่วไปที่ไม่รับประกันสุขภาพ แต่ช่วยลดความเสี่ยงต่อสุขภาพ

การสร้างระบบภูมิคุ้มกันที่ "พอดี" ขึ้นอยู่กับความบกพร่องทางพันธุกรรมในระดับหนึ่ง แต่ปัจจัยภายนอกที่มีอิทธิพลในเชิงบวกและฝึกฝนระบบภูมิคุ้มกันเพื่อสุขภาพระยะยาวดูเหมือนจะมีความสำคัญมากกว่า20 การศึกษาเกี่ยวกับระบบภูมิคุ้มกันเริ่มต้นก่อนคลอดผ่านการรับประทานอาหารของมารดาและการสัมผัสยาปฏิชีวนะ เชื้อโรค หรือสารพิษในมดลูก ในเวลาต่อมา วิธีการคลอด การให้นม การสัมผัสกับสัตว์เลี้ยงและปศุสัตว์ การสืบทอดจุลินทรีย์จากสมาชิกในครัวเรือน และการสัมผัสกับยาปฏิชีวนะ ยา และสารพิษ ล้วนส่งผลต่อการพัฒนาระบบภูมิคุ้มกันและมีอิทธิพลต่อการตอบสนองต่อการสัมผัสแอนติเจนในอนาคต รวมทั้งการฉีดวัคซีน29– 32. อิทธิพลของสิ่งแวดล้อมที่สำคัญที่ทราบกันดีต่อระบบภูมิคุ้มกันในวัยผู้ใหญ่ ได้แก่ การรับประทานอาหาร การออกกำลังกาย การติดเชื้อเรื้อรัง และการสัมผัสกับสารมลพิษทั่วไป เช่น การสูบบุหรี่ สามในสี่เหล่านี้อยู่ภายใต้การควบคุมของบุคคลในระดับมาก ค่อนข้างคล้อยตามการเปลี่ยนแปลง และรวมอยู่ในพีระมิดการดำเนินชีวิตเพื่อสุขภาพที่เสนอโดย Philip และคณะ ซึ่งรวมถึงการสร้างภูมิคุ้มกันตลอดชีวิตเป็นองค์ประกอบหลัก เพื่อสร้างภูมิคุ้มกันให้แข็งแรง (รูปที่ 2)

อาหารที่ดีต่อสุขภาพเป็นหัวใจสำคัญในการรักษาไมโครไบโอมที่ดีต่อสุขภาพ ซึ่งมีความสำคัญต่อสภาวะสมดุลของภูมิคุ้มกัน ป้องกันการล่าอาณานิคมและการบุกรุกของเชื้อโรค ส่งเสริมความทนทานต่อการเพิ่มจำนวนของแบคทีเรีย และรักษาความสมบูรณ์ของสิ่งกีดขวางเยื่อเมือกในลำไส้

การออกกำลังกายสามารถมีผลในเชิงบวกอย่างมากต่อระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวและโดยกำเนิด34 ในผู้สูงอายุ การออกกำลังกายจะเพิ่มการเพิ่มจำนวนทีเซลล์ เพิ่มจำนวนและการทำงานของนิวโทรฟิลและเซลล์ NK ปรับปรุงการทำงานของโมโนไซต์/มาโครฟาจ และดูเหมือนว่าจะแก้ไขสภาวะการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับการชราภาพภูมิคุ้มกันผ่านการลดการหลั่งของไซโตไคน์ที่มีการอักเสบ34 ,35. การออกกำลังกายทันทีก่อนการฉีดวัคซีนจะช่วยเพิ่มการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน และอัตราการป้องกันซีโรโพรเทกที่สูงขึ้นต่อวัคซีนไข้หวัดใหญ่พบได้ในผู้สูงอายุที่เข้าร่วม10-โปรแกรมการฝึกหัวใจและหลอดเลือด36,37 เดือน

ในระหว่างการติดเชื้อเรื้อรัง เช่น ไวรัสตับอักเสบบี ไวรัสตับอักเสบซี และเอชไอวี แอนติเจนจะถูกนำเสนอต่อระบบภูมิคุ้มกันอย่างต่อเนื่อง ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นภูมิคุ้มกันอย่างต่อเนื่องของเซลล์ CD8 บวก T เซลล์ที่จำเพาะต่อไวรัสซึ่งสามารถหมดฤทธิ์ได้38 ความอ่อนล้าของภูมิคุ้มกันมีลักษณะเฉพาะโดยการเพิ่มจำนวนในระยะยาวของทีเซลล์เพื่อตอบสนองต่อการปรากฏตัวของแอนติเจนอย่างต่อเนื่อง โดยสูญเสียเอฟเฟกเตอร์และการทำงานของหน่วยความจำ ต้านทานต่อการตายของเซลล์ และเร่งการชราภาพทางภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับการเสื่อมของเทโลเมียร์38 หนึ่งในการติดเชื้อเรื้อรังที่พบบ่อยที่สุดคือ CMV ซึ่งเป็นไวรัสเริมที่แพร่หลายซึ่งมีระยะ "ระอุ" ที่แฝงอยู่ซึ่งสามารถควบคุมได้โดยการเฝ้าระวังภูมิคุ้มกันอย่างต่อเนื่องเท่านั้น การติดเชื้อ CMV ที่ควบคุมได้ (การรักษาสถานะแฝง) ดูเหมือนจะให้ประโยชน์ทางภูมิคุ้มกันบางอย่าง รวมถึงการตอบสนองต่อวัคซีนไข้หวัดใหญ่ที่ดีขึ้น และลดความเสี่ยงของมะเร็งบางชนิด40 อย่างไรก็ตาม การเปิดใช้งานภูมิคุ้มกันระดับต่ำอย่างต่อเนื่องซึ่งมาพร้อมกับการเปิดใช้งาน CMV ใหม่จากเวลาแฝงทำให้เกิดการขยายตัวแบบโคลนของเซลล์หน่วยความจำ CD8 บวก T เฉพาะ CMV ที่มีความสามารถในการจำลองแบบบกพร่อง ความหลากหลายของตัวรับที่ลดลง และลดความสามารถในการตอบสนองต่อภัยคุกคามใหม่ การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้คล้ายกับที่พบในภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง และมีการแนะนำว่า CMV ทำหน้าที่เร่งอายุทางชีวภาพในบุคคลที่ติดเชื้อ41 การออกกำลังกายระดับปานกลางดูเหมือนจะปรับปรุงการควบคุมภูมิคุ้มกันของ CMV แม้ว่าจะยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่าการเปลี่ยนแปลงระบบภูมิคุ้มกันที่เกิดจาก CMV ที่มีอยู่สามารถย้อนกลับได้ด้วยการออกกำลังกายหรือไม่40

วัคซีนส่งผลกระทบต่อระบบภูมิคุ้มกันทั้งทางตรงและทางอ้อม ผลกระทบโดยตรงที่ได้รับการศึกษามากที่สุดคือการเหนี่ยวนำการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่จำเพาะต่อแอนติเจนที่สามารถป้องกันโรคที่เป็นเป้าหมายได้ เป็นที่ทราบกันดีว่าวัคซีนสามารถส่งผลกระทบทางอ้อมต่อความเจ็บป่วยอื่น ๆ แม้ว่าการวัดผลกระทบเหล่านี้ในเชิงปริมาณและปรับเปลี่ยนอย่างมีสติเพื่อประโยชน์ของแต่ละบุคคลนั้นยังไม่ใช่วิธีปฏิบัติทั่วไป42

"ผลข้างเคียงเชิงบวก" ของการฉีดวัคซีนเป็นที่ทราบกันมานานแล้ว การศึกษาเชิงประจักษ์จำนวนมากจากปี 1800 รายงานว่าการฉีดวัคซีนฝีดาษทำให้ผื่นและการติดเชื้อเรื้อรังดีขึ้น และทำให้บุคคลอ่อนแอต่อโรคหัด ไข้อีดำอีแดง ไอกรน และซิฟิลิส43 เดิมเรียกว่า "ภูมิคุ้มกันพารา" ปรากฏการณ์นี้ถูกสำรวจในไวรัสฝีโดย Mayr et al ในเยอรมนีที่ระบุการเพิ่มขึ้นของไซโตไคน์และผู้ไกล่เกลี่ยของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เฉพาะเจาะจงและต่อเนื่องหลังจากการฉีดวัคซีนด้วยไวรัสโรคอีสุกอีใสในสัตว์ที่ลดทอนลงอย่างมาก43 มีการเสนอว่าวัคซีนที่กระตุ้นการสร้างภูมิคุ้มกันสามารถนำมาใช้เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน ไม่ว่าจะผ่านการกระตุ้น การควบคุม หรือการยับยั้ง เพื่อวัตถุประสงค์ในการป้องกันหรือการรักษา43

ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝน

ก่อนหน้านี้เชื่อกันว่าระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติไม่สามารถพัฒนาหรือรักษาความทรงจำของภูมิคุ้มกันในระยะยาวได้ ตอนนี้เราทราบแล้วว่าเซลล์ที่มีมาแต่กำเนิด (เช่น โมโนไซต์, มาโครฟาจ, เซลล์เพชฌฆาตธรรมชาติ [NK] เป็นต้น) สามารถตั้งโปรแกรมใหม่ได้โดยกระตุ้นภูมิคุ้มกันเฉพาะ ซึ่งอาจทำให้พวกเขาตอบสนองแตกต่างออกไปเมื่อได้รับสัมผัสในภายหลัง (รูปที่ 3) 6, 44.

ซึ่งแตกต่างจากหน่วยความจำที่เหนี่ยวนำให้เกิดในการตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝนไม่ได้ขึ้นอยู่กับการขยายตัวของโคลน แต่ขึ้นอยู่กับการตั้งโปรแกรมการทำงานใหม่ที่ค่อนข้างเสถียรของเซลล์โดยธรรมชาติที่ทำให้พวกมันมีปฏิกิริยามากหรือน้อยต่อสิ่งเร้าบางอย่าง การสัมผัสกับสิ่งกระตุ้นภูมิคุ้มกันอาจทำให้การเผาผลาญพลังงานในเซลล์โดยธรรมชาติเปลี่ยนจากออกซิเดทีฟฟอสโฟรีเลชั่นไปเป็นไกลโคไลซิสแบบใช้ออกซิเจน โดยมีการเปลี่ยนแปลงอื่นๆ ในการสังเคราะห์คอเลสเตอรอล เมแทบอลิซึมของกลูตามีน และวิถีทางอื่นๆ ที่อาจยังไม่ระบุ7 การเปลี่ยนแปลงทางเมแทบอลิซึมสามารถส่งผลให้เกิดการเขียนโปรแกรมซ้ำของ epigenetic ผ่านการดัดแปลงเป็นฮิสโตน, DNA methylation, การกำหนดค่าใหม่ของโครมาติน และการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของตัวรับการจดจำรูปแบบ (PRRs) บนพื้นผิวเซลล์7,45 ฮีสโตนที่เกี่ยวข้องกับโปรโมเตอร์ของยีนที่รับผิดชอบในการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อการอักเสบและสปีชีส์ออกซิเดชันที่เกิดปฏิกิริยานั้นถูกดัดแปลงโดยอะซิติเลชัน ซึ่งนำไปสู่การถอดรหัสที่เพิ่มขึ้น ในขณะที่เมทิลเลชันมักจะยับยั้งการถอดรหัส ดังนั้น ธรรมชาติและขนาดของการกระตุ้นภูมิคุ้มกันจะกำหนดว่าการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝนจะเป็นหนึ่งในความอดทนของภูมิคุ้มกันหรือภูมิคุ้มกันเป็นอัมพาตเพื่อลดความเสียหายของเนื้อเยื่อ หรือของการอักเสบอย่างรุนแรงเพื่อปรับปรุงการตอบสนองต่อภัยคุกคามรวมถึงการติดเชื้อและมะเร็ง6 ตัวอย่างเช่น Bacillus Calmette–Guérin (BCG) และ -glucan สามารถฝึกการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติเพื่อเพิ่มการตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่ไม่เกี่ยวข้อง ในขณะที่การได้รับ lipopolysaccharide ซ้ำๆ อาจกระตุ้นภูมิคุ้มกันด้วยความสามารถในการตอบสนองต่อการจำลองในอนาคตที่ลดลง45 . เมื่อเปรียบเทียบกับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝนนั้นมีอายุค่อนข้างสั้นและคิดว่าคงอยู่หลายเดือนแทนที่จะเป็นปี46 แต่คงอยู่ได้นานกว่าภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดแบบดั้งเดิม ซึ่งโดยทั่วไประยะเวลาจะใช้เวลาไม่กี่ชั่วโมง ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝนนั้นดูเหมือนจะได้รับการบำรุงรักษาโดยการสร้างโปรแกรมใหม่โดยตรงของต้นกำเนิดเม็ดเลือดและเซลล์ต้นกำเนิดในไขกระดูกที่ช่วยให้สามารถถ่ายทอดฟีโนไทป์ของพวกมันลงไปตามสายเลือดได้

ดังนั้นจึงมีเหตุผลที่จะตั้งสมมติฐานว่าการปรับภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝนอาจถูกใช้เป็นเครื่องมือในการรักษา ตัวอย่างเช่น เพื่อย้อนกลับสภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องที่สามารถนำไปสู่โรคต่างๆ เช่น ภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดหรือมะเร็ง หรือเพิ่มการตอบสนองต่อการอักเสบเมื่อสัมผัสกับสารติดเชื้อ47 .

ภูมิคุ้มกันที่ผ่านการฝึกอบรมเป็นกลไกหนึ่งที่ได้รับการแนะนำเพื่ออธิบายผลกระทบของการติดเชื้อและวัคซีนบางชนิดที่นอกเหนือจากโรคที่เป็นเป้าหมาย ผลกระทบของการฉีดวัคซีนบีซีจีหรือการฉีดวัคซีนโรคหัดต่อสุขภาพโดยรวมได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางที่สุดในบริบทนี้

การฉีดวัคซีน BCG มีผลในเชิงบวกต่างกันต่อการตาย พัฒนาการทางความคิด และอุบัติการณ์ของมะเร็ง การเสียชีวิตจากทุกสาเหตุในเด็กอายุต่ำกว่า 5 ปีลดลงร้อยละ 30 หลังการฉีดวัคซีนบีซีจีในการศึกษาทางคลินิก และร้อยละ 53 ในการศึกษาเชิงสังเกต ซึ่งเป็นผลที่เหนือกว่าที่สามารถอธิบายได้ด้วยการป้องกันวัณโรคเพียงอย่างเดียว48 เมื่อเร็วๆ นี้ การติดตามผล 60-ปีของผู้เข้าร่วมการทดลองวัคซีน BCG ที่ควบคุมด้วยยาหลอกซึ่งเริ่มในปี 1935 ในสหรัฐอเมริกา รายงานว่าอุบัติการณ์ของมะเร็งปอดในผู้รับ BCG ลดลง 25-เท่าตัว มากกว่าผู้รับยาหลอก และไม่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อวัณโรคมาก่อน49

การฉีดวัคซีน BCG เมื่อแรกเกิดมีอิทธิพลต่างกันต่อระดับของการตอบสนองต่อวัคซีนประจำที่ตามมาซึ่งให้ในวัยทารก การศึกษาชิ้นหนึ่งในออสเตรเลียแสดงให้เห็นระดับแอนติบอดีที่สูงขึ้นในทารกที่ได้รับ BCG เมื่อแรกเกิดจนถึงการให้บาดทะยัก toxoid และต่อ pneumococcal และ Haemophilus influenzae type b polysaccharides ในวัคซีนคอนจูเกต แต่การตอบสนองต่อไวรัสตับอักเสบบี 50 ต่ำกว่า ในทางตรงกันข้าม การศึกษาก่อนหน้านี้ในแกมเบียพบว่าการให้ BCG เมื่อแรกเกิดหรือในช่วงเวลาของการฉีดวัคซีนหลักจะเพิ่มแอนติบอดีและการตอบสนองของเซลล์ต่อวัคซีนตับอักเสบบี แต่มีผลจำกัดหรือไม่มีผลกระทบต่อการตอบสนองต่อบาดทะยักหรือท็อกซอยด์คอตีบ51 ผลลัพธ์ที่ไม่สอดคล้องกันเหล่านี้อาจเป็นผลมาจากความแตกต่างพื้นฐานในด้านชาติพันธุ์ กำหนดการฉีดวัคซีนหลัก (วัคซีนไอกรนชนิดไม่มีเซลล์ในออสเตรเลียเทียบกับวัคซีนไอกรนชนิดเซลล์เต็มในแกมเบีย) หรือปัจจัยอื่น ๆ และเน้นความท้าทายในการคลายตัวที่มีอิทธิพลต่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันจำนวนมาก .

การวิเคราะห์อภิมานสองครั้งที่จัดทำขึ้นตามคำร้องขอขององค์การอนามัยโลก สรุปได้ว่าการให้วัคซีนบีซีจีมีแนวโน้มที่จะส่งผลดีต่อเนื่อง อย่างไรก็ตาม คุณภาพของการศึกษาบางชิ้นยังถูกตั้งคำถาม และเน้นย้ำว่าจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อสรุปความเชื่อมโยง48

จากการสังเกตในระยะแรกว่าการเจ็บป่วยและการเสียชีวิตของโควิด-19 ดูเหมือนจะต่ำกว่าในประเทศที่มีนโยบายปัจจุบันหรือล่าสุดสำหรับการฉีดวัคซีนบีซีจีสากล52,53 ขณะนี้การศึกษากำลังดำเนินการเพื่อทดสอบสมมติฐานที่ว่าการสร้างภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝนโดยบีซีจีสามารถให้ผลบางอย่างได้ การป้องกันโควิด-19

กลไกของภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝนซึ่งเหนี่ยวนำให้เกิด BCG ดูเหมือนจะผ่านการดัดแปลงโปรโมเตอร์ H3K4me3 ของยีนที่เข้ารหัส IL-6, TLR4 และ TNFɑ ในเซลล์ NK และมาโครฟาจ (กล่องที่ 2) 45. BCG เพิ่มการแสดงออกของ PRR ที่จำเพาะบน monocytes และการแสดงออกของการตอบสนองของไซโตไคน์ที่มีการอักเสบต่อแบคทีเรีย เชื้อรา และไวรัสที่ทำให้เกิดโรคนั้นดีขึ้นในบุคคลที่ได้รับวัคซีน BCG ซึ่งคงอยู่เป็นเวลาอย่างน้อย 3 เดือนหลังการฉีดวัคซีน 54,55 นอกจากนี้ ในบรรดาบุคคลที่มีสุขภาพแข็งแรงซึ่งได้รับวัคซีนไข้เหลืองเป็นต้นแบบของการติดเชื้อไวรัสในมนุษย์ ผู้ที่ได้รับวัคซีน BCG ก่อนหน้า 1 เดือนจะมีภาวะ viremia ลดลงอย่างมีนัยสำคัญและการตอบสนองต้านไวรัสดีขึ้นเมื่อเทียบกับอาสาสมัครที่ได้รับการฉีดวัคซีนหลอก56

BCG ยังเป็นการบำบัดทางชีวภาพที่ได้รับการอนุมัติเป็นครั้งแรกและยังคงใช้เป็นวิธีการรักษามะเร็งกระเพาะปัสสาวะที่ประสบความสำเร็จผ่านผลการปรับภูมิคุ้มกันซึ่งส่งผลให้เกิดการฆ่าเซลล์มะเร็งโดยตรง 57

วัคซีนโรคหัดยังดูเหมือนจะมีศักยภาพเป็นพิเศษในการฝึกการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด (ตารางที่ 1) การวิเคราะห์อภิมานพบว่าอัตราการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุในเด็กหลังจากได้รับวัคซีนที่มีส่วนผสมของหัดลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (ลดลงร้อยละ 49) ในการศึกษาเชิงสังเกต 18 ชิ้น (แม้ว่าจะมีการสังเกตผลเพียงเล็กน้อยที่ไม่สำคัญในการทดลองทางคลินิกซึ่งโดยทั่วไปไม่ ขับเคลื่อนด้วยผลที่ไม่เฉพาะโรคในใจ)48. ในทางตรงกันข้าม การติดเชื้อโรคหัดเฉียบพลันมีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุในช่วงหลายปีหลังการติดเชื้อ อาจเป็นผลมาจากการกดภูมิคุ้มกันที่เกิดจากโรคหัดผ่านการกดเซลล์เม็ดเลือดขาวและการลดลงซึ่งอาจคงอยู่เป็นเวลาหลายปีหลังจากการติดเชื้อชนิดป่า58 ผลตรงข้ามของการฉีดวัคซีนกับการติดเชื้อตามธรรมชาติต่อระบบภูมิคุ้มกันน่าจะสะท้อนถึงความแตกต่างในประเภทหรือขนาดของการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่เหนี่ยวนำ รวมถึงการตายของเซลล์ที่ทำเครื่องหมายไว้ในกลุ่มลิมโฟไซต์ระหว่างการติดเชื้อหัดซึ่งไม่สังเกตได้หลังการฉีดวัคซีน อาจเป็นเพราะวัคซีนและสายพันธุ์หัดป่า ได้รับการยอมรับจาก PRR ที่แตกต่างกัน TLR2 สำหรับโรคหัดป่าเทียบกับ TLR3 สำหรับวัคซีนสายพันธุ์ 60 ประโยชน์ของการรอดชีวิตที่ชัดเจนที่เกี่ยวข้องกับการฉีดวัคซีนโรคหัดดูเหมือนจะเป็นผลรวมของการป้องกันการเจ็บป่วยด้วยโรคหัดเฉียบพลันและการกดภูมิคุ้มกันเป็นเวลานานและความไวต่อการติดเชื้อ และผลทางอ้อมของภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝนซึ่งช่วยเพิ่มการตอบสนองต่อ เชื้อโรคอื่นๆ

ประโยชน์ต่อเนื่องของการฉีดวัคซีนเหล่านี้ไม่ได้จำกัดเฉพาะการฉีดวัคซีนโรคหัดหรือการฉีดวัคซีนในวัยเด็ก การศึกษากลุ่มผู้ใหญ่ในประเทศกินี-บิสเซาที่ฉีดวัคซีนป้องกันไข้ทรพิษระหว่างอายุ 16 ถึง 18 ปี พบว่ามีความเสี่ยงต่ำกว่าร้อยละ 40 ของการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ เมื่อเทียบกับบุคคลที่ไม่มีแผลเป็นจากไข้ทรพิษ จึงสันนิษฐานว่าเป็น ไม่ได้รับวัคซีน ในกรณีนี้ ไม่สามารถอธิบายผลได้ด้วยการป้องกันไข้ทรพิษ เนื่องจากโรคนี้ถูกกำจัดไปนานแล้วก่อนที่จะมีการศึกษา61

ผลกระทบจากปลายน้ำทั้งหมดไม่ได้เป็นไปในเชิงบวก ตัวอย่างเช่น การตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่เกิดจากวัคซีนไวรัสทางเดินหายใจที่หยุดการทำงานของฟอร์มาลินที่ทดสอบในเด็กในช่วงทศวรรษที่ 1960 ทำให้เกิดโรคทางเดินหายใจที่รุนแรงขึ้นเมื่อได้รับเชื้อ RSV62 ซ้ำ

ไม่ค่อยมีใครรู้เกี่ยวกับผลต่อเนื่องของวัคซีนอื่น ๆ และการค้นพบนี้ไม่ชัดเจนเสมอไป ส่วนหนึ่งเป็นเพราะความยากลำบากในการควบคุมอคติในการศึกษาเชิงสังเกต48,63 และสิ่งนี้ยังคงเป็นพื้นที่ของการศึกษาต่อเนื่อง

Adjuvants เป็นตัวกระตุ้นที่ใช้ในวัคซีนเพื่อเพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน ในอดีต บทบาทของพวกเขาคือการเพิ่มขนาดของการตอบสนองของแอนติบอดีต่อวัคซีนที่มีแอนติเจนซึ่งมีภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติจำกัด64 ตามเนื้อผ้า การพัฒนาแบบเสริมเป็นแบบเชิงประจักษ์ อย่างไรก็ตาม ขณะนี้ กลไกการออกฤทธิ์ของสารเสริมกำลังถูกเปิดเผย และการพัฒนาสารเสริมใหม่และระบบสารเสริม (การรวมกันของสารกระตุ้นภูมิคุ้มกัน) ได้เปิดประตูสู่บทบาทที่กว้างขึ้นสำหรับสารเสริมในการควบคุมและเสริมสร้างแอนติบอดีและการตอบสนองภูมิคุ้มกันของเซลล์ Adjuvant Systems เช่น AS01 ที่ใช้ในวัคซีน Recombinant Zoster Vaccine (RZV: Shingrix, GSK) และ AS04 ที่ใช้ในวัคซีนไวรัสตับอักเสบ B recombinant (Fendrix, GSK) และวัคซีน recombinant human papillomavirus (Cervarix, GSK) ใช้การส่งสัญญาณ PRR ผ่าน TLR4 และออกแรงโดยการปรับระบบภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติให้เหมาะสม65,66 MF59 และ AS03 เป็นอิมัลชั่นน้ำมันในน้ำที่มีสควาลีน (AS03 มีวิตามินอีด้วย) ที่ใช้ในวัคซีนไข้หวัดใหญ่ตามฤดูกาลและ/หรือโรคระบาด MF59- วัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่ตามฤดูกาลแบบเสริมได้รับใบอนุญาตสำหรับผู้ใหญ่ที่มีอายุมากกว่า 60 ปี MF59 และ AS03 เปิดใช้งานวิถีภูมิคุ้มกันและเซลล์ dendritic ผ่านกลไกที่ไม่ขึ้นกับ TLR67–69

AS01-ที่มี RZV ระบุไว้เพื่อป้องกันเริมงูสวัดในผู้ใหญ่อายุ 50 ปีขึ้นไปเป็นวัคซีนชนิดแรกที่กระตุ้นให้เกิดการป้องกันที่ไม่ขึ้นกับอายุ และแสดงให้เห็นว่าภูมิคุ้มกันที่ลดลงตามอายุในผู้ใหญ่ที่มีอายุมากสามารถเกิดขึ้นได้ เอาชนะ70. วัคซีนป้องกันไวรัสตับอักเสบบีที่มี CpG ซึ่งเป็นตัวรับโทลไลต์ (TLR9) agonist ได้รับอนุญาตในเวลาต่อมาในสหรัฐอเมริกา (Heplisav-B, Dynavax) วัคซีนเสริมนี้ยังแสดงให้เห็นการสร้างภูมิคุ้มกันที่ดีขึ้นในผู้สูงอายุ โดยร้อยละ 91.6 ของผู้ที่มีอายุ 60-70 ปี ได้รับการป้องกันด้วยซีโรโพรเทคชั่น เมื่อเทียบกับร้อยละ 72.6 ที่ได้รับวัคซีนป้องกันไวรัสตับอักเสบบีแบบเสริมสารส้ม71 ไม่ว่า AS01, CpG หรือสารเสริมอิมัลชันจะกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกแล้วก็ตาม ต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติม คำใบ้ที่น่าสนใจมาจากการสังเกตว่าการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ เช่น การตอบสนองที่เชื่อมโยงกับอินเตอร์เฟอรอน แกมมา จะรุนแรงขึ้นหลังจากได้รับวัคซีนเสริมครั้งที่สองเมื่อเทียบกับโดสแรก 72 ภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝนได้รับการเสนอเป็นคำอธิบายหนึ่งที่เป็นไปได้72 ที่น่าสนใจคือ วัคซีนไข้หวัดใหญ่ตามฤดูกาลแบบเสริมมีประสิทธิภาพมากกว่าวัคซีนแบบเสริมในการป้องกันการรักษาตัวในโรงพยาบาลเนื่องจากโรคปอดบวม/ไข้หวัดใหญ่73 หรือการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุและโรคปอดบวม74 การศึกษาทางคลินิกระยะที่ 1 ที่กำลังดำเนินอยู่กำลังตรวจสอบ (i) ผลของการฉีดวัคซีน RZV ต่อภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝน และ (ii) การทำเช่นนี้อาจส่งผลให้เกิดโรคที่เกี่ยวข้องกับไข้หวัดใหญ่ ปอดบวม และโควิดน้อยลงหรือไม่-19 (NCT04523246)

บทบาทของสารเสริมในการสร้างความจำภูมิคุ้มกันได้แสดงให้เห็นแล้วสำหรับวัคซีนไข้หวัดใหญ่ เมื่อเผชิญกับความหลากหลายของแอนติเจน กระบวนการสร้างความสามารถในการปรับตัวของบีเซลล์นั้นขับเคลื่อนโดยเซลล์หน่วยความจำ CD4 บวกปฏิกิริยาข้าม เช่น เซลล์ตัวช่วย T ฟอลลิคูลาร์ที่จำเพาะต่อแอนติเจนซึ่งได้มาจากการติดเชื้อหรือการฉีดวัคซีนครั้งก่อน ความสามารถในการปรับตัวของบีเซลล์กับสายพันธุ์ต่างสายพันธุ์ได้รับการปรับปรุงอย่างมากเมื่อการฉีดวัคซีนหลักกับสายพันธุ์เริ่มต้นนั้นมาพร้อมกับวัคซีนไข้หวัดใหญ่แบบเสริม75 วัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่แบบเสริม AS03 และ MF59- กระตุ้นเซลล์ CD4 บวกทีเซลล์และบีเซลล์ไร้เดียงสาที่มุ่งเป้าหมายที่อีพิโทปที่หลากหลายด้วยการผลิตแอนติบอดีที่มีตำแหน่งการจับที่หลากหลาย และเพิ่มความต้องการเมื่อเปรียบเทียบกับวัคซีนที่ไม่ได้เสริม พร้อมความสามารถในการปรับตัวที่เพิ่มขึ้นของ หน่วยความจำเซลล์ B เพื่อความจำเพาะที่มากขึ้นสำหรับสายพันธุ์ใหม่ (การแพร่กระจายของ epitope)76–78 ในทางปฏิบัติ การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นอย่างชัดเจนว่าการเปลี่ยนแปลงสภาพแวดล้อมระดับจุลภาคซึ่งการรับรู้แอนติเจนเกิดขึ้นนั้นมีผลอย่างมากต่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่ตามมา และการฉีดวัคซีนที่ 'ถูกต้อง' สามารถกระตุ้นการตอบสนองของ CD4 บวกทีเซลล์ ซึ่งเตรียมระบบภูมิคุ้มกันให้พร้อมสำหรับการตอบสนองที่มีประสิทธิภาพยิ่งขึ้น แม้ว่า ต่อแอนติเจนจากสายพันธุ์โรคต่างชนิดกัน

สอดคล้องกับการค้นพบเหล่านี้ เป็นที่ถกเถียงกันอยู่ว่าเป็นผลมาจากการลดลงของจำนวน T เซลล์ที่ไร้เดียงสา การทำงาน และความหลากหลายของละครที่เกี่ยวข้องกับอายุ เซลล์ T หน่วยความจำแบบ cross-reactive ทำหน้าที่เป็นสื่อกลางที่สำคัญมากขึ้นในการป้องกันการติดเชื้อใหม่ในผู้สูงอายุ79 . ข้อกำหนดที่เข้มงวดน้อยกว่าสำหรับการเปิดใช้งานหน่วยความจำ T เซลล์บอกเป็นนัยว่าการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่เป็นสื่อกลางโดยเซลล์ที่มีความอยากอาหารต่ำกว่าที่คัดเลือกจากพูลหน่วยความจำอาจล่าช้า อ่อนแอ และอาจถูกจำกัดอย่างมากเนื่องจากผลกระทบของการขยายเซลล์โคลนในการตอบสนองต่อการติดเชื้อเรื้อรัง (เช่น CMV ) และขอบเขตของอิมมูโนไบโอกราฟีแต่ละตัว ความหลากหลายของเซลล์ B นั้นหมดไปในทำนองเดียวกันเมื่อเวลาผ่านไป ด้วยการขยายตัวของโคลนของเซลล์ที่มีประสบการณ์กับแอนติเจน80 วัคซีนบางชนิด เช่น วัคซีนงูสวัดแบบลดทอนที่มีชีวิต ได้รับการแสดงเพื่อขยายการทำงานของทีเซลล์ในผู้สูงอายุ81 และหน้าที่หนึ่งของวัคซีนเสริมคือเพิ่มความกว้างของการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน76,77 ดังนั้น กลยุทธ์ต่างๆ เช่น การเลือกสารเสริมที่สามารถปรับปรุงความสามารถในการปรับตัวของเซลล์หน่วยความจำ T อาจเป็นประโยชน์อย่างยิ่งต่อผู้สูงอายุที่มีกลุ่มของ T เซลล์ไร้เดียงสาที่จำกัด และในผู้ที่สามารถนำเซลล์หน่วยความจำ B ที่มีอยู่ก่อนหน้านี้มาใช้ประโยชน์เพื่อสร้างแอนติบอดีที่มีสัมพรรคภาพสูงด้วยความช่วยเหลือ ของทีเซลล์ที่มีอยู่แล้ว

การติดเชื้อมักตามมาด้วยภาวะแทรกซ้อนที่อาจไม่รู้จักว่าเกี่ยวข้องกัน แต่เกิดจากการปรับเปลี่ยนภูมิคุ้มกันที่เกิดจากการติดเชื้อ หรือเป็นผลมาจากความเครียดเพิ่มเติมของการติดเชื้อในระบบต่างๆ ของร่างกายที่อาจถูกทำลายไปแล้ว สำหรับโรคที่ป้องกันได้ด้วยวัคซีน การป้องกันผลกระทบต่อเนื่องเหล่านี้มีส่วนสำคัญต่อคุณค่าของการฉีดวัคซีน และได้รับการยอมรับมากขึ้นว่ามีความสำคัญต่อการวิเคราะห์ความคุ้มค่าและการสร้างแบบจำลองทางเศรษฐศาสตร์ของผลกระทบของการฉีดวัคซีน82

ตัวอย่างเช่น บุคคลที่เป็นโรคเริมงูสวัดมีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นโรคหลอดเลือดสมอง โดยเฉพาะอย่างยิ่งใน 4 สัปดาห์แรกหลังการติดเชื้อ และเหตุการณ์เกี่ยวกับหัวใจเป็นเวลานานกว่าหนึ่งปีหลังการติดเชื้อ83–85

โรคระบบทางเดินหายใจและการเสียชีวิตเนื่องจากโรคระบบไหลเวียนเลือดล้วนเพิ่มขึ้นในช่วงฤดูไข้หวัดใหญ่86–88 และการฉีดวัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้สูงอายุ ส่งผลเชิงบวกต่ออัตราการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลสำหรับโรคระบบทางเดินหายใจและหัวใจและหลอดเลือด และลดการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ89,90

การฉีดวัคซีนในวัยเด็กก่อให้เกิดประโยชน์ต่อสุขภาพในเชิงบวก ซึ่งแสดงออกถึงความสามารถในการรับรู้ที่ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในวัยรุ่น เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่ได้รับการฉีดวัคซีน อาจเป็นเพราะการติดเชื้อน้อยลงในช่วงวัยเด็ก91 ดังนั้น การฉีดวัคซีนจึงถือเป็นการแทรกแซงที่ทำหน้าที่รักษาสภาวะสมดุลของร่างกายโดยป้องกันโรคหลัก (การติดเชื้อเป้าหมาย) และโรครอง (โรคอื่น ๆ ที่เกิดจากการติดเชื้อหลัก) ในกรณีที่ไม่มีการฉีดวัคซีน การติดเชื้อจากโรคที่ป้องกันได้ด้วยวัคซีนสามารถมีผลกระทบระยะยาวที่สำคัญ ส่งผลต่อพัฒนาการทางความคิดของเด็ก ลดผลผลิตตลอดชีวิต และเพิ่มความเสี่ยงของโรคอื่นๆ ส่วนใหญ่ ระบบทางเดินหายใจ หลอดเลือดหัวใจ และหลอดเลือดสมอง โดยมีการเจ็บป่วย การตาย และค่ารักษาพยาบาลที่เกี่ยวข้อง และค่าใช้จ่ายทางเศรษฐกิจที่เกี่ยวข้อง

หลักสูตรวัคซีนชีวิตเพื่อสร้างภูมิคุ้มกันให้แข็งแรงและสุขภาพแข็งแรง

อิทธิพลภายนอกของการควบคุมอาหารและการออกกำลังกาย รวมกับสุขอนามัยที่ดี และการหลีกเลี่ยงสารพิษ เช่น การสูบบุหรี่ มีผลกระทบต่อสุขภาพอย่างกว้างขวางรวมถึงสุขภาพของภูมิคุ้มกัน ตอนนี้เราเข้าใจแล้วว่าการฉีดวัคซีนเป็นเหตุการณ์ภูมิคุ้มกันที่มีความสำคัญคล้ายคลึงกัน ซึ่งสามารถให้ความรู้และปรับเปลี่ยนระบบภูมิคุ้มกัน ปรับเปลี่ยนการตอบสนองต่อการรับสัมผัสที่ตามมาและอาจไม่เกี่ยวข้อง21 วัคซีนสามารถสร้างคุณูปการหลายแง่มุมต่อการสูงวัยอย่างมีสุขภาพดี ซึ่งสามารถออกฤทธิ์ในเชิงบวกและ/หรือเชิงลบตามอายุ เพศ ภูมิต้านทาน และลักษณะของวัคซีนเอง รวมถึงการมีอยู่ของสารเสริมและลำดับของวัคซีน

การฉีดวัคซีนสำหรับทารกเป็นตัวปรับภูมิคุ้มกันในระยะเริ่มต้น และการบริหารวัคซีนเพื่อฝึกภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติที่จุดสำคัญตลอดชีวิตมีศักยภาพในการป้องกันความชราของภูมิคุ้มกันและส่งผลดีต่อสุขภาพในวัยชรา ผลกระทบเชิงบวกของวัคซีนต่อนาฬิกาอีพิเจเนติกส์นั้นคาดว่าจะเป็นทางอ้อม โดยส่วนใหญ่มาจากการป้องกันการติดเชื้อไวรัสเรื้อรังซึ่งได้รับการอธิบายเพื่อเร่งอายุทางชีวภาพที่วัดโดยนาฬิกาอีพิเจเนติก41,92–94 ถึงกระนั้นก็ตาม การวางแผนการใช้วัคซีนเฉพาะเพื่อใช้ประโยชน์จากระบบภูมิคุ้มกันเพื่อให้มีสุขภาพโดยรวมที่ดีที่สุดนั้นยังคงเป็นไปตามทฤษฎี (รูปที่ 4) ในทำนองเดียวกัน การป้องกันโรคติดเชื้อตลอดชีวิต ไม่ว่าจะโดยผลโดยตรงหรือผลต่อเนื่องของการฉีดวัคซีน ดูเหมือนจะช่วยป้องกันผลด้านลบของการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับโรคเหล่านั้น แต่ยังไม่ได้ถูกนำมาใช้โดยเจตนาเพื่อจุดประสงค์นี้ ในขณะที่มีการอธิบายถึงผลกระทบของการอักเสบเรื้อรังระดับต่ำที่เกี่ยวข้องกับอายุที่มากขึ้นต่อการตอบสนองของวัคซีน11 ไม่ค่อยมีใครรู้ว่าการฉีดวัคซีนสามารถส่งผลกระทบโดยตรงต่อการอักเสบโดยการป้องกันหรือปรับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่ไม่เหมาะสม หลักฐานเบื้องต้นบ่งชี้ว่ายาที่ออกฤทธิ์โดยตรงกับกลไกที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการชราภาพอาจช่วยเพิ่มสมรรถภาพของร่างกาย ดังที่เห็นได้จากการศึกษา 2 ชิ้นโดยการตอบสนองต่อวัคซีนไข้หวัดใหญ่ที่เพิ่มขึ้น การควบคุมการแสดงออกของยีนต้านไวรัส และอัตราการติดเชื้อที่ลดลงในผู้สูงอายุที่ได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้ง mTOR95 96. การยับยั้ง sestrins (โปรตีนที่ตรวจจับความเครียด) ที่นำไปสู่การเพิ่มกิจกรรมของ T เซลล์ในวงกว้างเป็นอีกวิธีหนึ่งที่แสดงสัญญาล่วงหน้า 97

บทสรุป

โปรแกรมการฉีดวัคซีนในปัจจุบันมุ่งเน้นไปที่การฉีดวัคซีนในวัยเด็กเป็นหลัก แต่หลักฐานที่กล่าวถึงในที่นี้บ่งชี้ว่าจำเป็นต้องมีการพัฒนาเพื่อให้ทุกคนได้รับประโยชน์จากผลกระทบเฉพาะของเชื้อโรคและผลต่อเนื่องของวัคซีนสำหรับทุกคนตลอดชีวิต แทนที่จะใช้เลนส์แบบดั้งเดิมของข้อกำหนดการให้วัคซีนตามอายุเป้าหมาย การฉีดวัคซีนตลอดชีวิตมองว่าการให้วัคซีนเป็นกิจกรรมต่อเนื่องตลอดชีวิต คล้ายกับการออกกำลังกาย ซึ่งมีจุดมุ่งหมายเพื่อสร้างและรักษาสุขภาพโดยรวมให้ดีขึ้น98 วัคซีนสามารถส่งผลในเชิงบวกต่อความแข็งแรงของภูมิคุ้มกันผ่านการตอบสนองโดยกำเนิดและแบบปรับตัวที่ปรับปรุงและรักษาความยืดหยุ่นของระบบภูมิคุ้มกัน ไม่ว่าจะโดยการเขียนโปรแกรม epigenetic ของเซลล์โดยธรรมชาติใหม่หรือโดยการใช้ประโยชน์จากหน่วยความจำที่มีอยู่แล้วซึ่งสร้างขึ้นโดยการสร้างภูมิคุ้มกันก่อนหน้านี้ วัคซีนรักษาสภาวะสมดุลของภูมิคุ้มกันโดยการป้องกันโรคเป้าหมายและการเจ็บป่วยและความตายที่เกี่ยวข้องซึ่งเกิดจากการติดเชื้อที่ส่งผลกระทบระยะยาวต่อสุขภาพ

การระบาดใหญ่ของโควิด-19 ในปัจจุบันทำให้ผู้สูงอายุมีความเสี่ยงสูงต่อโรคติดเชื้อรุนแรง การทำความเข้าใจเกี่ยวกับองค์ประกอบเฉพาะของระบบภูมิคุ้มกันที่เพิ่มความเปราะบางของผู้สูงอายุเมื่อเทียบกับผู้ที่อายุน้อยกว่านั้นมีความสำคัญอย่างยิ่งในการระบุการรักษาหรือวัคซีนป้องกันโควิดที่มีประสิทธิภาพ-19 และใช้ได้กับการป้องกันและรักษาโรคติดเชื้ออื่นๆ99 อย่างเท่าเทียมกัน ข้อสังเกตที่น่าสนใจที่ว่าการฉีดวัคซีนป้องกันไข้หวัดใหญ่หรือนิวโมคอคคัสก่อนหน้านี้สัมพันธ์กับความน่าจะเป็นที่ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติของการทดสอบ SARS-CoV ในเชิงบวก-2 ในผู้สูงอายุ ทำให้ความเชื่อที่ว่าการให้วัคซีนสามารถให้ประโยชน์ที่กว้างกว่าภูมิคุ้มกันเฉพาะของเชื้อโรค100 . เราอยู่ท่ามกลางการปฏิวัติวิทยาภูมิคุ้มกัน ซึ่งเป็นไปได้โดยการวิเคราะห์การตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่ระดับเซลล์เดียวโดยใช้เทคโนโลยีขั้นสูง เช่น การวิเคราะห์ลำดับตัวรับทีเซลล์ และการทำโปรไฟล์ epigenetic ของการดัดแปลงฮิสโตนโดยใช้ไซโตเมทรีโดย Time-Of-Flight (EpiTOF)101 ความเข้าใจที่เพิ่มมากขึ้นเกี่ยวกับกลไกที่ซับซ้อนซึ่งเป็นรากฐานของสุขภาพและโรคของมนุษย์กำลังเปิดประตูสู่การแทรกแซงที่สามารถกำหนดเป้าหมายสมรรถภาพทางภูมิคุ้มกันได้

โดยสรุป มีความจำเป็นมากขึ้นในการปรับเปลี่ยนกระบวนทัศน์ในการดูและส่งเสริมการฉีดวัคซีน นอกเหนือจากบทบาทดั้งเดิมแล้ว วัคซีนอาจมีส่วนช่วยในเชิงบวกต่อความแข็งแรงของภูมิคุ้มกันในรูปแบบที่เพิ่งจะเข้าใจได้ แม้ว่าการมีส่วนร่วมดังกล่าวอาจจำเป็นต้องได้รับการศึกษาเพิ่มเติม

การยืนยันผลกระทบต่อเนื่องของวัคซีนจะสนับสนุนบทบาทของการให้วัคซีนในการส่งเสริมสุขภาพและความจำเป็นในการเพิ่มวัคซีนในกล่องเครื่องมือเพื่อสุขภาพที่ดี ร่วมกับการรับประทานอาหารที่มีประโยชน์ ออกกำลังกาย และงดสูบบุหรี่102–104

อ้างอิง

Poland, GA, Jacobson, RM & Ovsyannikova, IG Trends ที่ส่งผลต่ออนาคตของการพัฒนาและการส่งมอบวัคซีน: บทบาทของข้อมูลประชากร วิทยาการด้านกฎระเบียบ การเคลื่อนไหวต่อต้านวัคซีน และวัคซีน วัคซีน 27, 3240–3244 (2552).

2. องค์การอนามัยโลก. กลยุทธ์ระดับโลกและแผนปฏิบัติการด้านผู้สูงอายุและสุขภาพ

3. Ozawa, S. และคณะ ผลกระทบทางเศรษฐกิจโดยประมาณของการฉีดวัคซีนในประเทศที่มีรายได้น้อยและปานกลาง 73 ประเทศ 2001-2020 วัว. องค์การอนามัยโลก 95, 629–638 (2017)

4. เทต เจ และคณะ แนวทางการใช้ชีวิตในการฉีดวัคซีน: ใช้ประโยชน์จากการฉีดวัคซีนตลอดชีวิต วัคซีน 37, 6581–6583 (2019)

5. Philip, RK, Attwell, K., Breuer, T., Di Pasquale, A. & Lopalco, PL การฉีดวัคซีนตลอดชีวิตเป็นประตูสู่สุขภาพ ผู้เชี่ยวชาญ Rev. Vaccines 17, 851–864 (2018)

6. Mourits, VP, Wijkmans, JC, Joosten, LA & Netea, MG ฝึกฝนภูมิคุ้มกันเป็นกลยุทธ์การรักษาแบบใหม่ สกุลเงิน ความคิดเห็น ฟาร์มา 41, 52–58 (2561).

7. Sohrabi, Y., Godfrey, R. & Findeisen, HM เมแทบอลิซึมของเซลล์ที่เปลี่ยนแปลงจะกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝน แนวโน้มต่อมไร้ท่อ เมตาบ 29, 602–605 (2018).

8. เดล จิวดิซ จี และคณะ การต่อสู้กับศัตรูโปรตีน: ภูมิคุ้มกัน วัคซีน และการสูงวัยอย่างมีสุขภาพดี NPJ Aging Mech โรค 4, 1 (2018).

9. Grolleau-Julius, A., Ray, D. & Yung, RL บทบาทของ epigenetics ในการแก่ชราและภูมิต้านทานผิดปกติ คลิน. Rev. โรคภูมิแพ้อิมมูนอล 39, 42–50 (2553).

10. Goronzy, JJ, Hu, B., Kim, C., Jadhav, RR & Weyand, CM Epigenetics ของการแก่ตัวของ T เซลล์ เจ. เลอคอค. ไบโอล 104, 691–699 (2018).

11. Franceschi, C. และคณะ ชีวประวัติภูมิคุ้มกันและความหลากหลายของการตอบสนองของภูมิคุ้มกันในผู้สูงอายุ: มุ่งเน้นไปที่การอักเสบและภูมิคุ้มกันที่ได้รับการฝึกฝน อิมมูนอลส่วนหน้า. 8, 982 (2017).

12. รอน-ฮาเรล, N. และคณะ การหายใจบกพร่องและเมแทบอลิซึมของคาร์บอน 1 คาร์บอนมีส่วนทำให้การกระตุ้นทีเซลล์ไร้เดียงสาบกพร่องในหนูอายุมาก โพรซี ณัฐพล อคาเดมี วิทย์ สหรัฐอเมริกา 115, 13347–13352 (2018)

13. Fourati, S. และคณะ การอักเสบก่อนการฉีดวัคซีนและการส่งสัญญาณ B-cell ทำนายการตอบสนองที่เกี่ยวข้องกับอายุต่อการฉีดวัคซีนป้องกันไวรัสตับอักเสบบี ณัฐ. ชุมชน 7, 10369 (2559). 14. Yoo, J., Kim, Y., Cho, ER & Jee, SH อายุทางชีวภาพเป็นดัชนีที่มีประโยชน์ในการทำนายการอยู่รอดและการเสียชีวิตในอายุสิบเจ็ดปีของชาวเกาหลี BMC ผู้สูงอายุ 17, 7 (2017).

15. Horvath, S. & Raj, K. ไบโอมาร์คเกอร์ที่ใช้ DNA methylation และทฤษฎีนาฬิกา epigenetic ของความชรา ณัฐ. รายได้ Genet 19, 371–384 (2018)

 For more information:1950477648nn@gmail.com